CN102050744B - 一种盐酸金刚烷胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸金刚烷胺的合成方法，该方法经过氢化、异构化和胺化、水解、精制等步骤制备得到盐酸金刚烷胺成品。与现有技术相比，本发明在异构化和胺化步骤中使用三氯乙烷作溶剂，并去掉了溴化，显著减轻了对大气的污染，有效解决了传统工艺在盐酸金刚烷胺合成过程中对环境的污染问题，没有污染，环保性好，具有较好的市场应用前景。

Description

一种盐酸金刚烷胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸金刚烷胺的合成方法，属于药品技术领域。
背景技术
盐酸金刚烷胺(Amantadine Hydrochloride，8-38)是一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳抑制其繁殖，具有较好的治疗和预防病毒性感染的作用。目前，盐酸金刚烷胺在国内普遍的合成工艺包括氢化、异构化、溴化、胺化和精制工序，各工序为：(1)、氢化：二聚环戊二烯在镍触媒的催化下，加氢反应，在控制反应压力1.5～1.8MPa，反应温度110～155℃，前期温度110～140℃，当反应不吸氢时，继续保温保压8小时，得四氢二聚环戊二烯。(2)、异构化：四氢二聚环戊二烯和三氯化铝按重量比1∶0.7投料，搅拌30分钟后，开始滴加水，温度提至80～90℃，从温度升至80℃开始计时，保温反应5小时，降温至45℃，加入适量的水破坏剩余的三氯化铝，水汽蒸馏得金刚烷。收率38～42％。(3)、溴化：金刚烷和溴素按重量比1∶1.8投料，静止反应2小时后，缓慢平稳升温到100～110℃，于110～116℃保温反应10小时以上。降温至65℃以下开始滴加焦亚硫酸钠水溶液进行除溴，于50～60℃放料至料槽内，用饮用水浸泡5～6小时，甩滤洗涤装盘干燥，得溴代金刚烷。收率96～98％。(4)、胺化：将温度升到165～175℃，将重量比为1∶0.353混合均匀的溴代金刚烷及尿素投入，激烈反应结束后停止加热及搅拌，自然降温，罐温降至120℃以下，加饮用水控制温度在100～110℃，完全溶解后，抽入蒸馏罐蒸馏，以液碱调试PH值等于14，开汽升温蒸馏，一般在95～105℃时开始出馏，将馏出胺化物收集一起，离心过滤，得金刚烷胺粗品。收率85～90％。(5)、精制：将金刚烷胺投入用纯化水配制的稀盐酸溶解罐中，升温至50℃左右，用盐酸调至pH 3～4，升温到70～80℃搅拌一小时后复查pH，开冷却水冷却至室温。复查pH加活性炭脱色搅拌30分钟，经压滤器至静止罐，盐水冷却静置2小时以上。循环压滤，抽入浓缩罐进行减压浓缩到干粥状时出料，冷却，离心过滤，丙酮浸泡4小时后，离心过滤、干燥，得盐酸金刚烷胺成品。其化学反应过程为：
Figure BDA0000039388640000021
这种合成工艺主要是通过过量的溴和金刚烷溴代再与尿素反应，不仅溴价格较贵，成本高，而且腐蚀性较强，难以回收、污染严重。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种对环境无污染、环保性好的盐酸金刚烷胺的合成方法，从而克服现有技术的不足。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案：一种盐酸金刚烷胺的合成方法。该方法包括以下步骤，
1)、氢化：二聚环戊二烯在镍触媒的催化下，加氢反应，控制反应压力1.5～1.8MPa，反应温度110℃～155℃，前期温度110℃～140℃，当反应不吸氢时，继续保温保压8小时，得四氢二聚环戊二烯；
2)、异构化、胺化：四氢二聚环戊二烯50～70克，以10～30克的三氯化铝为主催化剂，110～130毫升的三氯乙烷为溶剂，在30℃时反应30～40分钟，缓慢升温至80～90℃，保温4～5小时；温度降至-10℃左右，开始滴加10％三氯化氮-三氯乙烷溶液，保持滴加温度在-10℃左右；均匀滴加约1小时，继续在-10℃反应1小时，得胺化反应液；
3)、水解：将27％盐酸100毫升，在20～30℃时慢慢加入胺化反应液中，加毕，在30～35℃继续反应1小时；将反应液冷却至0℃左右，过滤，滤饼用12％盐酸充分洗去铝盐，抽干得金刚烷胺粗品；
4)、精制：将金刚烷胺粗品投入用纯化水配制的稀盐酸溶解罐中，升温至50℃左右，用盐酸调至pH 3～4，升温到70～80℃，搅拌一小时后复查pH，开冷却水冷却至室温；复查pH加活性炭脱色搅拌30分钟，经压滤器至静止罐，盐水冷却静置至少2小时；循环压滤，抽入浓缩罐进行减压浓缩到干粥状时出料，冷却，离心过滤，丙酮浸泡4小时后，离心过滤、干燥，得盐酸金刚烷胺成品。
上述的盐酸金刚烷胺的合成方法中，准确的说，步骤2)是这样的：四氢二聚环戊二烯60克，以三氯化铝为主催化剂20克，三氯乙烷为溶剂120毫升，在30℃时反应30分钟，缓慢升温至80℃，保温5小时；温度降至-10℃左右，开始滴加10％三氯化氮-三氯乙烷溶液，保持滴加温度在-10℃左右；均匀滴加约1小时，继续在-10℃反应1小时，得胺化反应液。
本发明的有益效果：反应机理：(1)、无溶剂反应时，加入无水三氯化铝催化剂后由于反应过于剧烈，导致局部过热，部分原料受热发生缩聚反应生成焦油覆盖于催化剂三氯化铝表面，导致催化剂有效使用量减少。而使用溶剂进行反应时，反应物浓度得到了稀释，反应剧烈程度降低，避免了焦油的产生，因此使用卤代烃(三氯乙烷、1，2-二氯乙烷)和环烷烃作溶剂时，异构化反应转化率、收率同无溶剂反应时相比有较大提高。(2)、对烷烃异构化反应的研究表明，使用路易士酸(三氯化铝)作催化剂的催化异构化反应为正碳离子链传递机理，链传递步骤中包括正碳离子从烷烃分子上夺取负氢离子的反应。当有烷基卤化物存在时，路易士酸将从该卤化物分子中除去卤素离子而生成正碳离子，如AlCI3与烷基卤化物作用R-CI+AICI3→R++AICI4，使用1，2-二氯乙烷、氯苯作溶剂反应时，与三氯化铝发生反应，提供了异构化反应链引发所需的引发剂正碳离子，正碳离子引入系统后通过负氢转移使链反应连续进行，进一步促进了异构化反应，转化率、收率更高。(3)、三氯化氮胺化合成机理，此反应过程较为复杂，不同阶段温度要求控制不同，其反应过程为：
Figure BDA0000039388640000051
与现有技术相比，本发明具有以下特点：1)、使用三氯乙烷作溶剂，同无溶剂反应相比，杂质金刚烷的生成量减少且无焦油产生。2)、整个反应步骤缩短，异构化、胺化反应中部分试剂共用，溶剂(三氯乙烷)可回收重复利用，降低了成本。3)、反应设备较现有工艺大幅缩减，减少了设备投资。4)、反应污染物减少，异构化副产减少；溴化去掉后，没有溴素污染，而且在胺化工序不添加尿素，没有氨气产生，显著减轻了对大气的污染，有效解决了传统工艺在盐酸金刚烷胺合成过程中对环境的污染问题，没有污染，环保性好，具有较好的市场应用前景。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
具体实施方式
实施例。盐酸金刚烷胺的合成方法，包括以下步骤，1)、氢化：二聚环戊二烯在镍触媒的催化下，加氢反应，控制反应压力1.5～1.8MPa，反应温度110～155℃，前期温度110～140℃，当反应不吸氢时，继续保温保压8小时，得四氢二聚环戊二烯；2)、异构化、胺化：按照以下重量配比：四氢二聚环戊二烯60克，三氯化铝20克，三氯乙烷120毫升，在30℃时反应30分钟，其中三氯化铝为主催化剂，三氯乙烷为溶剂，然后缓慢升温至80℃，保温5小时；温度降至-10℃左右，开始滴加10％三氯化氮-三氯乙烷溶液，保持滴加温度在-10℃左右；均匀滴加约1小时，继续在-10℃反应1小时，得胺化反应液；3)、水解：将27％盐酸100毫升，在20～30℃时慢慢加入胺化反应液中，加毕，在30～35℃继续反应1小时；将反应液冷却至0℃左右，过滤，滤饼用12％盐酸充分洗去铝盐，抽干得金刚烷胺粗品；4)、精制：将金刚烷胺粗品投入用纯化水配制的稀盐酸溶解罐中，升温至50℃左右，用盐酸调至pH 3～4，升温到70～80℃，搅拌一小时后复查pH，开冷却水冷却至室温；复查pH加活性炭脱色搅拌30分钟，经压滤器至静止罐，盐水冷却静置至少2小时；循环压滤，抽入浓缩罐进行减压浓缩到干粥状时出料，冷却，离心过滤，丙酮浸泡4小时后，离心过滤、干燥，得盐酸金刚烷胺成品。其化学反应过程为：
Figure BDA0000039388640000061
反应中的三氯乙烷可回收处理；异构化、氨化、水解总收率46-50％。
本发明的实施方式不限于上述实施例，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种变化均属于本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种盐酸金刚烷胺的合成方法，其特征在于：包括以下步骤，
1)、氢化：二聚环戊二烯在镍触媒的催化下，加氢反应，控制反应压力为1.5～1.8MPa，反应温度为110℃～155℃，前期温度为110℃～140℃，当反应不吸氢时，继续保温保压8小时，得四氢二聚环戊二烯；
2)、异构化、胺化：四氢二聚环戊二烯50～70克，以10～30克三氯化铝为主催化剂，110～130毫升三氯乙烷为溶剂，在30℃时反应30～40分钟，缓慢升温至80～90℃，保温4～5小时；温度降至-10℃，开始滴加10％三氯化氮-三氯乙烷溶液，保持滴加温度在-10℃；均匀滴加1小时，继续在-10℃反应1小时，得胺化反应液；
3)、水解：将27％盐酸100毫升，在20～30℃时慢慢加入胺化反应液中，加毕，在30～35℃继续反应1小时；将反应液冷却至0℃，过滤，滤饼用12％盐酸洗去铝盐，抽干得金刚烷胺粗品；
4)、精制：将金刚烷胺粗品投入用纯化水配制的稀盐酸溶解罐中，升温至50℃，用盐酸调至pH 3～4，升温到70～80℃，搅拌一小时后复查pH，开冷却水冷却至室温；复查pH加活性炭脱色搅拌30分钟，经压滤器至静止罐，盐水冷却静置至少2小时；循环压滤，抽入浓缩罐进行减压浓缩到干粥状时出料，冷却，离心过滤，丙酮浸泡4小时后，离心过滤、干燥，得盐酸金刚烷胺成品。
2.根据权利要求1所述的盐酸金刚烷胺的合成方法，其特征在于：所述的步骤2)为，四氢二聚环戊二烯60克，以20克三氯化铝为主催化剂，120毫升三氯乙烷为溶剂，在30℃时反应30分钟，缓慢升温至80℃，保温5小时；温度降至-10℃，开始滴加10％三氯化氮-三氯乙烷溶液，保持滴加温度在-10℃；均匀滴加1小时，继续在-10℃反应1小时，得胺化反应液。
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