CN102046201B - 镇痛耐受性抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应的药剂，其含有具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分；一种抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应的药剂，其中，该阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应为镇痛耐受性或便秘；一种抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应的药剂，其中，该阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应为镇痛耐受性；等。

Description

镇痛耐受性抑制剂
技术领域
本发明涉及含有具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分的、抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应(例如，镇痛耐受性、痛觉过敏、依赖性、便秘、嗜睡等)的药剂等。
背景技术
阿片类药广泛应用于严重的急性和慢性疼痛。已知阿片类药在显示较强的镇痛效果的同时，也表现出镇痛耐受性、痛觉过敏、便秘、依赖性、嗜睡等不良反应(The Medical Clinics of North America，2007年第91卷，第199页)。以往，作为治疗和/或预防阿片类药引起的镇痛耐受性或痛觉过敏的主要方法，采取增加阿片类药的给药量、阿片类药转换、改变给药途径等方法。但是，增加阿片类药的给药量时，阿片类药自身所具有的便秘、恶心、嗜睡、呼吸抑制、精神错乱、免疫抑制等副作用也变得严重，从综合的观点来看，临床有效性的下降成为问题。另外，转换阿片类药或改变给药途径时，由于疼痛部位或患者的既往症(例如肾功能障碍、肝功能障碍等)，不少情况下可采用的选择受到限制。
作为减轻依赖性等阿片类药的不良反应的方法，例如有如下报道：(1)作为阿片类药与超低用量的阿片类药拮抗药的混合剂的沃息特(Oxytrex；The Journal of Pain，2005年，第6卷，第392页)、恩倍达(Embeda；Annual Meeting of The American Society ofAnesthesiologists，2007年、摘要A1370)，与阿片类药单独给药相比，可以减轻阿片类药的躯体依赖性。(2)甲基纳曲酮可以改善阿片类药给药引起的便秘(The Annals of Pharmacotherapy，2007年，第41卷，第984页)。(3)氨基胍可以抑制吗啡的镇痛耐受性和躯体依赖性(EuropeanJournal of Pharmacology，2006年，第540卷，第60-66页)。(4)非那雄胺可以抑制吗啡的镇痛耐受性和躯体依赖性(Hormones andBehavior，2007年，第51卷，第605页)。(5)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药可以抑制阿片类药的镇痛耐受性或依赖性(Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology，2000年，第361卷，第425页；The Clinical Journal ofPain，2000年，第16卷，第S73-9页)。(6)GM1神经节苷脂的抑制剂可以抑制吗啡的镇痛耐受性或躯体依赖性等(US2004-0087607)。(7)腺苷受体拮抗剂3，7-二甲基-1-炔丙基黄嘌呤(DMPX)可以抑制吗啡引起的精神依赖性(参考非专利文献1)。(8)DMPX可以抑制海洛因引起的精神依赖性(参考非专利文献2、专利文献1)。(9)8-(3-氯苯乙烯基)咖啡因(CSC)可以抑制吗啡引起的精神依赖性(参考非专利文献3)。(10)腺苷受体拮抗剂ZM241385可以对阿片类肽之一的DAMGO引起的兴奋性突触后电流产生影响(参考非专利文献4)。(11)腺苷受体拮抗剂SCH59261与CSC可以抑制吗啡的躯体依赖性(参考非专利文献8)。
另一方面，已知腺苷在生物体内广泛分布，通过其受体对中枢神经系统、心肌、肾脏、平滑肌等显示各种生理作用(参考非专利文献5)。
例如，已知腺苷A1拮抗剂具有促进排便的作用(参考非专利文献6)。另外，已知腺苷A2A受体与中枢神经系统特别相关，已知其拮抗剂可以用作例如帕金森病等的治疗药(参考非专利文献7)，另外，还已知用于治疗不宁腿综合征(RLS)等的包含腺苷A2A受体拮抗剂和阿片类药的组合物等(参考专利文献2和3)。另外，已知使用腺苷A2A受体拮抗剂来减轻酒精或阿片类药等滥用药物引起的慢性消耗等的方法(参考专利文献1和4)、表现慢性肌肉骨骼疼痛的疾病的治疗方法(参考专利文献5)等。另外，也已知腺苷A2B受体拮抗剂可以用作便秘的治疗药(参考专利文献6)。
作为具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物，已知例如下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)、(VIII)等表示的化合物(参考专利文献7～13、非专利文献9～11)。
Figure BPA00001259740900031
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2006/009698号小册子
专利文献2：国际公开第2007/047293号小册子
专利文献3：国际公开第2007/038212号小册子
专利文献4：国际公开第2006/059713号小册子
专利文献5：国际公开第2005/094885号小册子
专利文献6：国际公开第01/080893号小册子
专利文献7：美国专利第5587378号说明书
专利文献8：国际公开00/17201号小册子
专利文献9：国际公开2005/063743号小册子
专利文献10：国际公开2002/055524号小册子
专利文献11：国际公开第2003/011864号小册子
专利文献12：国际公开第2006/032273号小册子
专利文献13：国际公开第2002/055083号小册子
非专利文献
非专利文献1：European Journal of Pharmacology，1999年、第383卷、第107页
非专利文献2：Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States of America，2006年、第103卷、第7877页
非专利文献3：Research Communications in Alcohol and Substancesof Abuse，1997年、第18卷、第141页
非专利文献4：Neuroscience Letters，2005年、第376卷、第102页
非专利文献5：Nature Reviews Drug Discovery，2006年、第5卷、第247页
非专利文献6：Jpn.J.Pharmacol.，1995年、第68卷、第119页
非专利文献7：Progress in Neurobiology，2007年、第83卷、第332页
非专利文献8：Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology，2003年、第368卷、第113页
非专利文献9：European Journal of Pharmacology，1994年、第267卷、第335页
非专利文献10：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2007年、第17卷、第1376页
非专利文献11：Journal of Medicinal Chemistry，1993年、第36卷、第1333页
发明内容
本发明的目的在于提供含有具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分的、用于抑制阿片类药的不良反应(例如，镇痛耐受性、痛觉过敏、便秘、依赖性、嗜睡等)的药剂等。
本发明涉及以下(1)～(93)项。
(1)一种抑制阿片类药的不良反应的药剂，其含有具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分。
(2)如(1)所述的药剂，其中，不良反应为镇痛耐受性、痛觉过敏、便秘、依赖性或嗜睡。
(3)如(1)所述的药剂，其中不良反应为镇痛耐受性或便秘。
(4)如(1)所述的药剂，其中不良反应为镇痛耐受性。
(5)如(1)～(4)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)～(VIII)中的任一个表示的化合物，
Figure BPA00001259740900061
(式中，R1表示氢原子或甲基，R2和R3相同或不同，表示甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基，R4、R5和R6相同或不同，表示氢原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子或溴原子；R7表示甲基、乙基、丙基、丁基或3-甲基丁基、或者表示这些基团由羟基取代后的基团；R8表示苯基、吡啶基、嘧啶基或5，6-二氢-2H-吡啶基甲基、或者表示这些基团由选自氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的1～3个取代基取代后的基团，R9表示吡啶基或四氢吡喃基；R10和R11相同或不同，表示氢原子、氟原子或2-甲氧基乙氧基；R12表示甲基、乙基、丙基或丁基)。
(6)如(1)～(4)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)表示的化合物，
Figure BPA00001259740900062
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自与前述含义相同)。
(7)如(1)～(4)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(II)表示的化合物，
(式中，R7与前述含义相同)。
(8)如(1)～(4)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(III)表示的化合物，
Figure BPA00001259740900072
(式中，R8和R9各自与前述含义相同)。
(9)如(1)～(4)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900081
(10)如(1)～(4)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)或(IB)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900091
(11)如(1)～(4)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IIA)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900092
(12)如(1)～(11)中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德(ァムプロミド)、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷(シルモルファン)、地阿吗啡酮(ジァモルホン)、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼(レボフェナロフェンタニル)、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
(13)如(1)～(11)中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为吗啡、芬太尼或羟考酮。
(14)如(1)～(11)中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为吗啡。
(15)一种治疗和/或预防疼痛的药剂，其中，组合含有(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药。
(16)一种治疗和/或预防疼痛的药剂，以(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药为有效成分，用于将(a)与(b)同时或间隔一定的时间分别给药。
(17)如(15)或(16)所述的药剂，其中，疼痛为选自由伤害感受性疼痛、癌性疼痛、腰背痛、术后疼痛、带状疱疹疼痛、骨关节疼痛、腰背痛、风湿性关节疼痛、骨关节炎伴随的疼痛、纤维肌痛症、肌筋膜痛、内脏疼痛、炎症性疼痛、神经源性疼痛、神经卡压症、带状疱疹后神经痛、糖尿病性疼痛、神经性腰痛、艾滋病毒感染后疼痛、脊髓损伤后疼痛和三叉神经痛组成的组中的疼痛。
(18)如(15)～(17)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)～(VIII)中的任一个表示的化合物，
Figure BPA00001259740900111
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自与前述含义相同)。
(19)如(15)～(17)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)表示的化合物，
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自与前述含义相同)。
(20)如(15)～(17)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(II)表示的化合物，
(式中，R7与前述含义相同)。
(21)如(15)～(17)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(III)表示的化合物，
(式中，R8和R9各自与前述含义相同)。
(22)如(15)～(17)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900131
(23)如(15)～(17)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)或(IB)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900141
(24)如(15)～(17)中任一项所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IIA)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900142
(25)如(15)～(24)中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
(26)如(15)～(24)中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为吗啡、芬太尼或羟考酮。
(27)如(15)～(24)中任一项所述的药剂，其中，阿片类药为吗啡。
(28)一种试剂盒，其特征在于，包含：(a)含有具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐的第一成分和(b)含有阿片类药的第二成分。
(29)如(28)所述的试剂盒，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)～(VIII)中的任一个表示的化合物，
Figure BPA00001259740900151
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自与前述含义相同)。
(30)如(28)所述的试剂盒，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)表示的化合物，
Figure BPA00001259740900161
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自与前述含义相同)。
(31)如(28)所述的试剂盒，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(II)表示的化合物，
Figure BPA00001259740900162
(式中，R7与前述含义相同)。
(32)如(28)所述的试剂盒，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(III)表示的化合物，
Figure BPA00001259740900163
(式中，R8和R9各自与前述含义相同)。
(33)如(28)所述的试剂盒，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物。
(34)如(28)所述的试剂盒，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)或(IB)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900181
(35)如(28)所述的试剂盒，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IIA)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)表示的化合物。
(36)如(28)～(35)中任一项所述的试剂盒，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
(37)如(28)～(35)中任一项所述的试剂盒，其中，阿片类药为吗啡、芬太尼或羟考酮。
(38)如(28)～(35)中任一项所述的试剂盒，其中，阿片类药为吗啡。
(39)一种医药组合物，其含有(a)下式(I)～(VIII)中的任一个表示的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药，
Figure BPA00001259740900191
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自与前述含义相同)。
(40)一种医药组合物，其含有(a)下式(I)表示的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药，
Figure BPA00001259740900201
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自与前述含义相同)。
(41)一种医药组合物，其含有(a)下式(II)表示的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药，
Figure BPA00001259740900202
(式中，R7与前述含义相同)。
(42)一种医药组合物，其含有(a)下式(III)表示的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药，
Figure BPA00001259740900203
(式中，R8和R9各自与前述含义相同)。
(43)一种医药组合物，其含有(a)下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药。
Figure BPA00001259740900211
(44)一种医药组合物，其含有(a)下式(IA)或(IB)表示的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药。
Figure BPA00001259740900221
(45)一种医药组合物，其含有(a)下式(IIC)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)表示的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药。
Figure BPA00001259740900222
(46)如(39)～(45)中任一项所述的医药组合物，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
(47)如(39)～(45)中任一项所述的医药组合物，其中，阿片类药为吗啡、芬太尼或羟考酮。
(48)如(39)～(45)中任一项所述医药组合物，其中，阿片类药为吗啡。
(49)一种抑制阿片类药的不良反应的方法，其中，包括给药有效量的具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐。
(50)如(49)所述的方法，其中，不良反应为镇痛耐受性或便秘。
(51)如(49)所述的方法，其中，不良反应为镇痛耐受性。
(52)如(49)～(51)中任一项所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)～(VIII)中的任一个表示的化合物，
Figure BPA00001259740900241
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自与前述含义相同)。
(53)如(49)～(51)中任一项所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
Figure BPA00001259740900242
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自与前述含义相同)。
(54)如(49)～(51)中任一项所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900251
(55)如(49)～(54)中任一项所述的方法，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
(56)如(49)～(54)中任一项所述的方法，其中，阿片类药为吗啡。
(57)一种疼痛的治疗和/或预防方法，其中，包括组合给药有效量的(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和有效量的(b)阿片类药。
(58)一种疼痛的治疗和/或预防方法，其中，将有效量的(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和有效量的(b)阿片类药同时给药或间隔一定的时间分别给药。
(59)如(57)或(58)所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)～(VIII)中的任一个表示的化合物，
Figure BPA00001259740900271
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自与前述含义相同)。
(60)如(57)或(58)所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
Figure BPA00001259740900272
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自与前述含义相同)。
(61)如(57)或(58)所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900281
(62)如(57)～(61)中任一项所述的方法，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
(63)如(57)～(61)中任一项所述的方法，其中，阿片类药为吗啡。
(64)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐用于制造阿片类药的不良反应的抑制剂的应用。
(65)如(64)所述的应用，其中，不良反应为镇痛耐受性或便秘。
(66)如(64)所述的应用，其中，不良反应为镇痛耐受性。
(67)如(64)～(66)中任一项所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)～(VIII)中的任一个表示的化合物，
Figure BPA00001259740900301
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自与前述含义相同)。
(68)如(64)～(66)中任一项所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
Figure BPA00001259740900302
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自与前述含义相同)。
(69)如(64)～(66)中任一项所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900311
(70)如(64)～(69)中任一项所述的应用，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
(71)如(64)～(69)中任一项所述的应用，其中，阿片类药为吗啡。
(72)(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药的组合用于制造疼痛的治疗和/或预防剂的应用。
(73)(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药用于制造将(a)和(b)同时给药或间隔一定的时间分别给药的疼痛的治疗和/或预防剂的应用。
(74)如(72)或(73)所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)～(VIII)中的任一个表示的化合物，
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自与前述含义相同)。
(75)如(72)或(73)所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其药学上容许的盐，
Figure BPA00001259740900332
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自与前述含义相同)。
(76)如(72)或(73)所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物，
Figure BPA00001259740900341
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自与前述含义相同)。
(77)如(72)～(76)中任一项所述的应用，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
(78)如(72)～(76)中任一项所述的应用，其中，阿片类药为吗啡。
(79)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐，其用于抑制阿片类药的不良反应。
(80)如(79)所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，不良反应为镇痛耐受性或便秘。
(81)如(79)所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，不良反应为镇痛耐受性。
(82)如(79)～(81)中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)～(VIII)中的任一个表示的化合物，
Figure BPA00001259740900361
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自与前述含义相同)。
(83)如(79)～(81)中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
Figure BPA00001259740900362
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自与前述含义相同)。
(84)如(79)～(81)中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900371
(85)如(79)～(84)中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
(86)如(79)～(84)中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，阿片类药为吗啡。
(87)(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药的组合，其用于疼痛的治疗和/或预防。
(88)(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药的组合，其用于将(a)和(b)同时使用或间隔一定的时间分别使用以治疗和/或预防疼痛。
(89)如(87)或(88)所述的组合，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)～(VIII)中的任一个表示的化合物，
Figure BPA00001259740900391
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自与前述含义相同)。
(90)如(87)或(88)所述的组合，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
Figure BPA00001259740900392
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自与前述含义相同)。
(91)如(87)或(88)所述的组合，其中，具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物为下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物。
Figure BPA00001259740900401
(92)如(87)～(91)中任一项所述的组合，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
(93)如(87)～(91)中任一项所述的组合，其中，阿片类药为吗啡。
发明效果
根据本发明，可以提供含有具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分的、抑制阿片类药的不良反应(例如镇痛耐受性、痛觉过敏、便秘、依赖性、嗜睡等)的药剂等。
附图说明
图1是表示本发明的试验例1中的、化合物(IA)对吗啡镇痛耐受性的效果的图。纵轴表示反应潜伏期(秒)，横轴表示给药后的时间(小时)。
图2是表示本发明的试验例2中的、化合物(IA)对吗啡引起的便秘的效果的图。纵轴表示排便量(个数)。柱状图从左边开始分别表示正常组、吗啡给药组、化合物(IA)给药组、联合给药组的结果。
标号说明
1.图1
-◆-：吗啡单次给药组
-▲-：吗啡反复给药组
-●-：联合反复给药组
-■-：化合物(IA)反复给药组
**：P＜0.01[吗啡单次给药组对吗啡反复给药组(Wilcoxn秩和检验)]
##：P＜0.01[吗啡反复给药组对联合反复给药组(Wilcoxn秩和检验)]
#：P＜0.05[吗啡反复给药组对联合反复给药组(Wilcoxn秩和检验)]
2.图2
**：P＜0.01(Wilcoxn秩和检验)
具体实施方式
作为本发明的、或本发明中使用的具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物，只要是具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物则没有特别限制，优选列举对腺苷A2A受体具有选择性拮抗作用的化合物。
具体而言，优选例如下式(I)～(VIII)表示的化合物或其药学上容许的盐，
Figure BPA00001259740900431
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自与前述含义相同)。
更具体而言，优选例如下式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物或其药学上容许的盐。
更优选列举例如下式(IA)或(IB)表示的化合物或其药学上容许的盐。
Figure BPA00001259740900442
另外，还可以列举例如下式(IIA)表示的化合物或其药学上容许的盐。
Figure BPA00001259740900451
另外，还可以列举例如下式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)表示的化合物或其药学上容许的盐。
Figure BPA00001259740900452
本发明的、或本发明中使用的具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐，包含药学上容许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。
作为本发明的、或本发明中使用的具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物的酸加成盐，可以列举例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等有机酸盐；作为药学上容许的金属盐，可以列举例如钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐等；作为药学上容许的铵盐，可以列举例如铵盐、四甲基铵盐等盐；作为药学上容许的有机胺加成盐，可以列举例如吗啉、哌啶等的加成盐；作为药学上容许的氨基酸加成盐，可以列举例如甘氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
本发明的、或本发明中使用的具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐，各自可以通过现有已知的方法来制造。例如，化合物(I)可以通过WO94/01114、US5587378、J.Med.Chem.，1993，36，1333-1342等中记载的方法制造。化合物(II)可以通过WO00/17201等中记载的方法制造。化合物(III)可以通过WO2005/063743等中记载的方法制造。化合物(IV)可以通过WO2001/092264等中记载的方法制造。化合物(V)可以通过WO2002/055524等中记载的方法制造。化合物(VI)可以通过WO2003011864等中记载的方法制造。化合物(VII)可以通过WO2006/032273等中记载的方法制造。化合物(VIII)可以通过WO2002/055083等中记载的方法制造。
本发明的、或本发明中使用的具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物，有时可能存在几何异构体、光学异构体等立体异构体、互变异构体等，在本发明的抑制阿片类药的不良反应的药剂、疼痛的治疗和/或预防剂、试剂盒、医药组合物、抑制阿片类药的不良反应的方法、疼痛的治疗和/或预防方法、用于制造抑制阿片类药的不良反应的药剂的应用、用于制造疼痛的治疗和/或预防剂的应用、以及组合中，包含这些异构体，可以使用所有可能的异构体及它们的混合物，本发明的具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物中包含这些异构体，包含所有可能的异构体及其混合物。
想要得到本发明的、或本发明中使用的具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物的盐时，在以盐的形式得到各化合物时直接进行纯化即可，另外，在以游离形式得到各化合物时，将各化合物溶解或悬浮于适当的溶剂中，并添加酸或碱进行分离、纯化即可。
另外，本发明的、或本发明中使用的具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐，有时也以与水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也可以用于本发明的抑制阿片类药的不良反应的药剂、疼痛的治疗和/或预防剂、试剂盒、医药组合物、抑制阿片类药的不良反应的方法、疼痛的治疗和/或预防方法、用于制造抑制阿片类药的不良反应的药剂的应用、用于制造疼痛的治疗和/或预防剂的应用、以及组合。
作为本发明中可以使用的阿片类药，可以列举例如作用于阿片受体而显示镇痛作用的药物，具体可以列举：阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼等，优选列举吗啡、芬太尼、羟考酮等，更优选列举吗啡等。这些阿片类药可以单独使用或者组合使用。
这些阿片类药有时以药学上容许的盐(作为该药学上容许的盐，包括药学上容许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等，可以列举例如：盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等有机酸盐、钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐等金属盐、铵盐、四甲基铵盐等铵盐、吗啉、哌啶等有机胺的加成盐、甘氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸的加成盐等)或其水合物等形式存在，这些物质也可以用于本发明的疼痛的治疗和/或预防剂、试剂盒、医药组合物、疼痛的治疗和/或预防方法、用于制造疼痛的治疗和/或预防剂的应用、以及组合。
另外，上述例示的阿片类药，可以作为市售品而得到，或者按照现有已知的方法制造而得到。
本发明的抑制阿片类药的不良反应的药剂和具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物，可以与例如上述的阿片类药一同使用，另外，本发明的抑制阿片类药的不良反应的药剂、试剂盒、医药组合物、抑制阿片类药的不良反应的方法以及组合，可以用于例如疼痛的治疗和/或预防。作为本发明的抑制阿片类药的不良反应的药剂、疼痛的治疗和/或预防剂、试剂盒、医药组合物、抑制阿片类药的不良反应的方法、疼痛的治疗和/或预防方法、具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物以及组合能够应用的疼痛，没有特别限制，可以列举例如以往为治疗和/或预防而使用阿片类药的疼痛(例如，慢性疼痛等)，具体可以列举伤害感受性疼痛、神经源性疼痛等。更具体地可以列举例如：伤害感受性疼痛、癌性疼痛、腰背痛、外伤性颈部综合征伴随的疼痛、外伤痛、术后疼痛、烧伤痛、分娩痛、带状疱疹疼痛、头痛、偏头痛、骨关节疼痛、腰背痛、风湿性关节疼痛、骨关节炎伴随的疼痛、纤维肌痛症、肌筋膜痛、内脏疼痛、炎症性疼痛、神经源性疼痛、神经卡压症、幻肢痛、术后持续性疼痛、外伤后持续性疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性疼痛、神经性腰痛、艾滋病毒感染后疼痛、中风后的丘脑痛、脊髓损伤后疼痛、三叉神经痛、舌咽神经痛等，优选列举例如：伤害感受性疼痛、癌性疼痛、腰背痛、术后疼痛、带状疱疹疼痛、骨关节疼痛、腰背痛、风湿性关节疼痛、骨关节炎伴随的疼痛、纤维肌痛症、肌筋膜痛、内脏疼痛、炎症性疼痛、神经源性疼痛、神经卡压症、带状疱疹后神经痛、糖尿病性疼痛、神经性腰痛、艾滋病毒感染后疼痛、脊髓损伤后疼痛、三叉神经痛等。
本发明的阿片类药的不良反应，是指给用例如吗啡、芬太尼、羟考酮等阿片类药时成为问题的症状或副作用等，可以列举例如：给用阿片类药而产生的镇痛耐受性、痛觉过敏、依赖性、便秘、呕吐、食欲不振、嗜睡、步履蹒跚、呼吸抑制、心神不宁、瘙痒、麻痹性肠梗阻、打呵欠、打喷嚏、流泪、出汗、恶心、腹痛、散瞳、头痛、失眠、谵妄、颤抖、全身肌肉痛、全身关节痛、呼吸急促、撤药综合征、气短、呼吸缓慢、不规则呼吸、呼吸异常、精神错乱、肺不张、支气管痉挛、喉头水肿、中毒性巨结肠、心律不齐、血压变动、颜面潮红、眩晕、焦躁不安、兴奋、视觉调节障碍、口渴、出疹、排尿障碍、颅内压增高等症状。通过本发明的抑制阿片类药的不良反应的药剂或抑制阿片类药的不良反应的方法，可以治疗和/或预防例如上述给用阿片类药而产生的上述列举的症状等，其中，可以治疗和/或预防镇痛耐受性、痛觉过敏、依赖性、便秘、呕吐、食欲不振、嗜睡、步履蹒跚、呼吸抑制、心神不宁、瘙痒、麻痹性肠梗阻等，优选治疗和/或预防镇痛耐受性、痛觉过敏、依赖性、便秘、呕吐、食欲不振、嗜睡等，更优选治疗和/或预防镇痛耐受性、痛觉过敏、依赖性、便秘等，进一步优选治疗和/或预防镇痛耐受性、痛觉过敏、便秘等，更进一步治疗和/或预防镇痛耐受性、便秘等。
本发明的抑制阿片类药的不良反应的药剂和抑制阿片类药的不良反应的方法中使用的具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐，可以将上述具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐直接单独给药，通常优选以各种医药制剂的形式提供。另外，这些医药制剂可以用于动物或人。
本发明的抑制阿片类药的不良反应的药剂和抑制阿片类药的不良反应的方法所涉及的医药制剂，可以单独含有、或者以与其它任意用于治疗的有效成分的混合物的形式含有具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐作为活性成分。另外，这些医药制剂可以通过将活性成分与药学上容许的一种以上载体(例如，稀释剂、溶剂、赋形剂等)一起混合，利用制剂学技术领域公知的任意方法来制造。
作为给药途径，优选使用治疗时最有效的途径，可以列举口服或例如静脉内、经皮等非经口途径。
作为给药形态，可以列举例如片剂、注射剂、栓剂、贴剂等。
适合口服的例如片剂等，可以使用乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维等粘合剂等来制造。
适合非经口给药的例如注射剂等，可以使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合液等稀释剂或溶剂等来制造。栓剂、贴剂等也可以通过现有公知的方法制造。
具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐的给药量和给药次数，根据其给药形式、所使用的阿片类药的种类、药效、给药量和/或给药形态、患者的年龄、体重、需要治疗的症状的性质或严重程度等而不同，口服的情况下，通常每个成年人每天在0.01～1000mg、优选0.05～100mg的范围内给药一次至几次。静脉内给药等非经口给药的情况下，通常每个成年人每天一次至几次给药0.001～1000mg、优选0.01～100mg。但是，这些给药量和给药次数，随前述的各种条件而变动。
本发明的医药组合物、或疼痛的治疗和/或预防剂、疼痛的治疗和/或预防方法、用于制造疼痛的治疗和/或预防剂的应用、组合使用的(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药，如果以含有这些各自的有效成分的方式与例如药学上容许的载体一起制成制剂，则既可以以单剂(合剂)的形式也可以以多种制剂的组合的形式使用或给药，其中优选两种以上制剂的组合。以多种制剂的组合形式使用或给药时，可以同时或相隔一定的时间分别使用或给药。另外，这些制剂优选以例如片剂、注射剂、栓剂、贴剂等形态使用。
(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药的用量比(重量/重量)，可以根据所使用的(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药的组合、(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药各自的药效等适当调节，具体而言，例如为1/100000((a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐/(b)阿片类药)～1000/1、优选1/50000～500/1、更优选1/6000～100/1、进一步优选1/4000～15/1、更进一步优选1/1000～10/1、最优选1/100～10/1之间的比。
以多种制剂的组合形式给药时，例如，也可以分别将含有(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐的第一成分和含有(b)阿片类药的第二成分制成制剂，并制成试剂盒，使用该试剂盒将各成分同时或相隔一定的时间、对相同对象以相同的途径或不同的途径给药。
作为该试剂盒，只要是例如保存时不会因外部的温度或光导致内容物成分变性、不产生化学成分从容器中溶出等的容器即可，可以使用由材质、形状等没有特别限制的两个以上容器(例如小药瓶、袋等)和内容物构成，并且作为内容物的上述第一成分和第二成分具有可以通过不同的途径(例如管等)或相同的途径给药的形态的试剂盒。具体而言，可以列举片剂、注射剂等的试剂盒。
如上所述，本发明的医药组合物、疼痛的治疗和/或预防剂、或组合，如果以含有(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药各有效成分的方式制成制剂，则可以以单剂或多种制剂的组合形式使用、给药或制造。这些疼痛的治疗和/或预防剂等优选制成适合片剂等口服给药或注射剂、栓剂、贴剂等非经口给药的单位剂量形式。
这些制剂，可以通过将各有效成分以及药学上容许的一种以上载体(例如，稀释剂、溶剂、赋形剂等)一起混合，利用制剂学技术领域公知的任意方法来制造。
适合口服给药的例如片剂等，可以使用乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂等来制造。
适合非经口给药的例如注射剂等，可以使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合液等稀释剂或溶剂等来制造。栓剂、贴剂等也可以通过现有公知的方法来制造。
出于上述目的而将(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药以多种制剂的组合形式使用或给药的情况下，其各自的用量和给药次数根据各有效成分的药效、给药形式、患者的年龄、体重、症状等而不同，通常优选每天各自以以下的用量给用(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药。
口服给药、例如以片剂形式给药的情况下，每个成年人每天通常以各自为0.1～1000mg和0.1～10000mg、优选0.1～500mg和0.1～5000mg、进一步优选0.5～500mg和1～3000mg、更进一步优选0.5～300mg和1～2000mg的用量，一次或分几次、同时或相隔一定的时间分别给用(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药。
非经口给药、例如以注射剂等形式给药的情况下，每个成年人每天通常以各自为0.1～1000mg和0.1～10000mg、优选0.1～500mg和0.1～5000mg、进一步优选0.5～500mg和1～3000mg、更进一步优选0.5～300mg和1～2000mg的用量，一次或分几次、同时或相隔一定的时间分别给用(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药。
另外，出于上述目的而将(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐和(b)阿片类药以单剂形式使用或给药的情况下，各自的用量和给药次数根据各有效成分的药效、给药形式、患者的年龄、体重、症状等而不同，优选按照上述以多种制剂的组合形式使用或给药时的各自的用量制备成一种制剂来使用或给药。
但是，这些给药量和给药次数，随前述的各种条件而变动。
以下，通过试验例具体地说明具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐对阿片类药的不良反应的抑制效果、以及(a)具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与(b)阿片类药组合给药的效果。
试验例1化合物(I)的吗啡镇痛耐受性抑制作用
实验材料和方法
1.使用的动物
使用体重19～25g的雄性ddY系小鼠(3～4周龄、日本ェスェルシ一公司)，到供给实验之前在室温19～25℃、湿度30～70％、12小时明暗循环(明期：上午7点～下午7点、暗期：下午7点～上午7点)的条件下饲养。饲料和水均使其自由摄取。
2.使用的药剂和制备方法
以下，在使用吗啡时，均根据麻醉药研究者的指导，依照麻醉药操作规程进行试验。吗啡以0.6mg/mL的浓度溶解于生理盐水中，以6mg/kg的用量皮下给药。化合物(IA)以1mg/mL的浓度悬浮于0.5％甲基纤维素(0.5％MC)中，以10mg/kg的用量口服给药。
3.镇痛作用的测定
伤害性疼痛通过热板法测定。将小鼠置于设定为53℃的热板装置(35100、Ugo Basile、Comerio、瓦雷泽、意大利)上，将直到表现逃避行为(舔足、咬足、甩足、跳跃)为止的时间(潜伏期)作为疼痛阈值。实验中，使用给药开始前的反应潜伏期为6～16秒的动物。另外，为了使对刺激部位造成的损伤为最低限度，将截止时间设定为45秒。镇痛作用通过测定反复给药的最后一天(第七天)、给药后、给药30分钟、60和120分钟时的反应潜伏期来进行评价。
4.统计处理
实验结果用平均值±标准差表示。统计学分析使用统计分析软件SAS(SAS Institute Inc.，卡瑞，北卡罗来纳州，美国)进行。两组间的比较进行Wilcoxn秩和检验。P＜0.05作为有显著差异。
5.实验结果
结果如图1所示。七天内反复给药吗啡的组(吗啡反复给药组；一天两次、仅第七天给药一次)与吗啡单次给药组(一天两次反复给用生理盐水六天，仅第七天给药吗啡)相比，反应潜伏期显著缩短，观察到形成镇痛耐受性。吗啡给药前30分钟口服给药化合物(IA)的联合反复给药组与吗啡单次给药组相比，未观察到镇痛作用的减弱，镇痛耐受性的形成受到抑制。另外，在单独反复给药化合物(IA)的组(化合物(IA)反复给药组)中，未观察到对反应潜伏期的影响。
通过上述试验，确认化合物(IA)具有抑制吗啡镇痛耐受性的效果。因此，认为通过将化合物(I)与阿片类药组合使用，可以抑制阿片类药的慢性给药造成的镇痛耐受性的表现。
试验例2化合物(I)对吗啡引发的便秘的抑制作用
实验材料和方法
1.使用的动物
使用体重23～27g的雄性ddY小鼠(5周龄、日本ェスェルシ一公司)，到供给实验之前在室温19～25℃、湿度30～70％、12小时明暗循环(明期：上午7点～下午7点、暗期：下午7点～上午7点)的条件下饲养。饲料和水均使其自由摄取。采便时断食断水。
2.使用的药剂和制备方法
吗啡以0.3mg/mL的浓度溶解于生理盐水中，以3mg/kg的用量皮下给药。化合物(IA)以1mg/mL的浓度悬浮于0.5％MC中，以10mg/kg的用量口服给药。
3.便秘抑制作用的测定
试验当天，为进行个体识别在小鼠的尾巴上编号，并测定体重。根据测定的体重，经口给用0.5％MC或化合物(IA)。0.5％MC或化合物(IA)给用30分钟后，皮下给用生理盐水或吗啡，并开始采便。吗啡给药3小时后采集粪便。排便量通过计数个数来进行评价。
4.统计处理
实验结果用平均值±标准差表示。统计学分析使用统计分析软件SAS(SAS Institute Inc，卡瑞，北卡罗来纳州，美国)进行。两组间的比较进行Wilcoxn秩和检验。P＜0.05作为有显著差异。
5.实验结果
结果如图2所示。吗啡给药组与正常组相比，排便量显著减少，观察到便秘。吗啡给药前30分钟口服给药化合物(IA)的联合给药组与吗啡给药组相比，排便量显著增加，观察到便秘抑制作用。另外，仅给药化合物(IA)的化合物(IA)给药组和给药吗啡和化合物(IA)的联合给药组中，未引起腹泄。
通过上述试验，确认化合物(IA)具有抑制吗啡引起的便秘的效果。即，认为化合物(I)改善吗啡引起的便秘，通过将化合物(I)和阿片类药组合使用，可以改善由于阿片类药的给药而产生的便秘。
试验例3化合物(III)对吗啡镇痛耐受性的抑制作用
实验材料和方法
1.使用的动物
使用体重19～25g的雄性ddY系小鼠(3～4周龄、日本ェスェルシ一公司)，到供给实验之前在室温19～25℃、湿度30～70％、12小时明暗循环(明期：上午7点～下午7点、暗期：下午7点～上午7点)的条件下饲养。饲料和水均使其自由摄取。
2.使用的药剂和制备方法
以下，在使用吗啡时，均根据麻醉药研究者的指导，依照麻醉药操作规程进行试验。吗啡以0.6mg/mL的浓度溶解于生理盐水中，以6mg/kg的用量皮下给药。化合物(IIIB)以0.3mg/mL的浓度悬浮于0.5％MC中，以3mg/kg的用量口服给药。化合物(IIIC)以0.1mg/mL的浓度悬浮于0.5％MC中，以1mg/kg的用量口服给药。
3.镇痛作用的测定
伤害性疼痛通过热板法测定。将小鼠置于设定为53℃的热板装置(35100、Ugo Basile、Comerio、瓦雷泽、意大利)上，将直到表现逃避行为(舔足、咬足、甩足、跳跃)为止的时间(潜伏期)作为疼痛阈值。实验中，使用给药开始前的反应潜伏期为6～16秒的动物。另外，为了使对刺激部位造成的损伤为最低限度，将截止时间设定为45秒。镇痛作用通过测定反复给药的最后一天(第七天)、给药后、给药30分钟、60和120分钟时的反应潜伏期来进行评价。
4.统计处理
实验结果用平均值±标准差表示。统计学分析使用统计分析软件SAS(SAS Institute Inc.，卡瑞，北卡罗来纳州，美国)进行。两组间的比较进行Wilcoxn秩和检验。P＜0.05作为有显著差异。
5.实验结果
结果如表1和表2所示。
表1化合物(IIIB)对吗啡的镇痛耐受性的效果(反应潜伏期(秒))
**P＜0.01，*P＜0.05[吗啡单次给药组对吗啡反复给药组]
##P＜0.01[吗啡反复给药组对联合反复给药组]
表2化合物(IIIC)对吗啡的镇痛耐受性的效果(反应潜伏期(秒))
Figure BPA00001259740900572
**P＜0.01[吗啡单次给药组对吗啡反复给药组]
#P＜0.05[吗啡反复给药组对联合反复给药组]
七天内反复给药吗啡的组(吗啡反复给药组；一天两次、仅第七天给药一次)与吗啡单次给药组(一天两次反复给用生理盐水六天，仅第七天给药吗啡)相比，反应潜伏期显著缩短，观察到形成镇痛耐受性。吗啡给药前30分钟口服给药化合物(IIIB)或(IIIC)的联合反复给药组(联合反复给药组；吗啡反复给药组中各吗啡给药的30分钟前给药化合物(IIIB)或(IIIC))与吗啡单次给药组相比，未观察到镇痛作用的减弱，镇痛耐受性的形成受到抑制。另外，在单独反复给药化合物(IIIB)或(IIIC)的组(化合物(IIIB)反复给药组、化合物(IIIC)反复给药组)中，未观察到对反应潜伏期的影响。
通过上述试验，确认化合物(IIIB)和(IIIC)具有抑制吗啡镇痛耐受性的效果。因此，认为通过将化合物(IIIB)、(IIIC)等化合物(III)与阿片类药组合使用，可以抑制阿片类药的慢性给药引起的镇痛耐受性的表现。
试验例4化合物(IC)和(ID)对吗啡镇痛耐受性的抑制作用
考察化合物(IC)和(ID)对吗啡的镇痛耐受性的效果。实验与试验例3同样地进行。化合物(IC)和(ID)各自以10mg/kg的用量使用。结果如表3所示。在统计学分析中，两组间的比较使用Wilcoxn秩和检验，多组间的比较使用Kruskal-Wallis检验。
表3化合物(IC)和化合物(ID)对吗啡的镇痛耐受性的效果(反应潜伏期(秒))
Figure BPA00001259740900581
**P＜0.01[吗啡单次给药组对吗啡反复给药组]
##P＜0.01，#P＜0.05[吗啡反复给药组对联合反复给药组]
七天内反复给药吗啡的组(吗啡反复给药组；一天两次、仅第七天给药一次)与吗啡单次给药组(一天两次反复给用生理盐水六天，仅第七天给药吗啡)相比，反应潜伏期显著缩短，观察到形成镇痛耐受性。吗啡给药前30分钟口服给药化合物(IC)或(ID)的联合反复给药组(联合反复给药组；吗啡反复给药组中各吗啡给药的30分钟前给药化合物(IC)或(ID))与吗啡反复给药组相比，反应潜伏期的缩短较少，镇痛耐受性的形成受到抑制。另外，在单独反复给药化合物(IC)或(ID)的组(化合物(IC)反复给药组、化合物(ID)反复给药组)中，未观察到对反应潜伏期的影响。
通过上述试验，确认化合物(IC)和(ID)具有抑制吗啡镇痛耐受性的效果。根据本试验和试验例1的结果，认为通过将化合物(IA)、(IB)、(IC)、(ID)等化合物(I)与阿片类药组合使用，可以抑制阿片类药的慢性给药引起的镇痛耐受性的表现。
试验例5化合物(IIA)、(VIA)和(VII)对吗啡镇痛耐受性的抑制作用
考察化合物(IIA)、(VIA)和(VII)对吗啡的镇痛耐受性的效果。实验与试验例3同样地进行。化合物(IIA)以100mg/kg的用量使用，化合物(VIA)以30mg/kg的用量使用，化合物(VII)以60mg/kg的用量使用。结果如表4所示。统计学分析中，两组间的比较使用Wilcoxn秩和检验，多组间的比较使用Kruskal-Wallis检验。
表4化合物(IIA)、化合物(VIA)和化合物(VII)对吗啡的镇痛耐受性的效果(反应潜伏期(秒))
*P＜0.05[吗啡单次给药组对吗啡反复给药组]
七天内反复给药吗啡的组(吗啡反复给药组；一天两次、仅第七天给药一次)与吗啡单次给药组(一天两次反复给用生理盐水六天，仅第七天给药吗啡)相比，反应潜伏期显著缩短，观察到镇痛耐受性的形成。吗啡给药前30分钟口服给药化合物(IIA)、(VIA)或(VII)的联合反复给药组(联合反复给药组；吗啡反复给药组中各吗啡给药30分钟前给药化合物(IIA)、(VIA)或(VII))与吗啡反复给药组相比，反应潜伏期的缩短较少，镇痛耐受性的形成受到抑制。另外，在单独反复给药化合物(IIA)、(VIA)或(VII)的组(化合物(IIA)反复给药组、化合物(VIA)反复给药组、或化合物(VII)反复给药组)中，未观察到对反应潜伏期的影响。
通过上述试验，确认化合物(IIA)、(VIA)和(VII)具有抑制吗啡镇痛耐受性的效果。根据本试验的结果，认为通过将化合物(IIA)等化合物(II)、化合物(VIA)等化合物(VI)或化合物(VII)与阿片类药组合使用，可以抑制阿片类药的慢性给药引起的镇痛耐受性的表现。
试验例6化合物(IVA)和(VIII)对吗啡镇痛耐受性的抑制作用
考察化合物(IVA)和(VIII)对吗啡的镇痛耐受性的效果。实验与试验例3同样地进行。化合物(IVA)和(VIII)各自以30mg/kg的用量使用。结果如表5所示。统计学分析中，两组间的比较使用Wilcoxn秩和检验，多组间的比较使用Kruskal-Wallis检验。
表5化合物(IVA)和化合物(VIII)对吗啡的镇痛耐受性的效果
(反应潜伏期(秒))
Figure BPA00001259740900611
**P＜0.01，*P＜0.05[吗啡单次给药组对吗啡反复给药组]
##P＜0.01，#P＜0.05[吗啡反复给药组对联合反复给药组]
七天内反复给药吗啡的组(吗啡反复给药组；一天两次、仅第七天给药一次)与吗啡单次给药组(一天两次反复给用生理盐水六天，仅第七天给药吗啡)相比，反应潜伏期显著缩短，观察到镇痛耐受性的形成。吗啡给药前30分钟口服给药化合物(IVA)或(VIII)的联合反复给药组(联合反复给药组；吗啡反复给药组中各吗啡给药前30分钟给药化合物(IVA)或(VIII))与吗啡反复给药组相比，反应潜伏期的缩短较少，镇痛耐受性的形成受到抑制。另外，在单独反复给药化合物(IVA)或(VIII)的组(化合物(IVA)反复给药组或化合物(VIII)反复给药组)中，未观察到对反应潜伏期的影响。
通过上述试验，确认化合物(IVA)和(VIII)具有抑制吗啡镇痛耐受性的效果。根据本试验的结果，认为通过将化合物(IVA)等化合物(IV)、或化合物(VIII)与阿片类药组合使用，可以抑制阿片类药的慢性给药引起的镇痛耐受性的表现。
试验例7化合物(IA)对羟考酮镇痛耐受性的抑制作用
实验材料和方法
1.使用的动物
使用体重18～23g的雄性ddY系小鼠(3～4周龄、日本ェスェルシ一公司)，到供给实验之前在室温19～25℃、湿度30～70％、12小时明暗循环(明期：上午7点～下午7点、暗期：下午7点～上午7点)的条件下饲养。饲料和水均使其自由摄取。
2.使用的药剂和制备方法
以下，在使用羟考酮时，均根据麻醉药研究者的指导，依照麻醉药处理规程进行试验。羟考酮以2mg/mL的浓度使用注射用蒸馏水制备，以20mg/kg的用量口服给药。化合物(IA)以1mg/mL的浓度悬浮于0.5％MC中，以10mg/kg的用量口服给药。
3.镇痛作用的测定
伤害性疼痛通过热板法测定。将小鼠置于设定为53℃的热板装置(MK-350B、室町机械)上，将直到表现逃避行为(舔足、咬足、甩足、跳跃)为止的时间(潜伏期)作为疼痛阈值。实验中，使用给药开始前的反应潜伏期为6～16秒的动物。另外，为了使对刺激部位造成的损伤为最低限度，将截止时间设定为45秒。镇痛作用通过测定反复给药的最后一天(第四天)、给药后、给药30分钟、60和120分钟时的反应潜伏期来进行评价。
4.统计处理
实验结果用平均值±标准差表示。统计学分析使用统计分析软件SAS进行。两组间的比较进行Wilcoxn秩和检验。P＜0.05作为有显著差异。
5.实验结果
结果如表6所示。
表6化合物(IA)对羟考酮的镇痛耐受性的效果(反应潜伏期(秒))
**P＜0.01，*P＜0.05[羟考酮单次给药组对羟考酮反复给药组]
四天内反复给药羟考酮的组(羟考酮反复给药组；一天两次，仅第四天给药一次)与羟考酮单次给药组(一天两次反复给用注射用蒸馏水三天，仅第四天给药羟考酮)相比，反应潜伏期显著缩短，观察到镇痛耐受性的形成。羟考酮给药前30分钟口服给药化合物(IA)的联合反复给药组与羟考酮反复给药组相比，反应潜伏期的缩短较少，镇痛耐受性的形成受到抑制。另外，在单独反复给药化合物(IA)的组(化合物(IA)反复给药组)中，未观察到对反应潜伏期的影响。
通过上述试验，确认化合物(IA)具有抑制羟考酮镇痛耐受性的效果。
已知化合物(IA)具有很强的选择性腺苷A2A受体拮抗作用(Eur.J.Pharmacol.，1994，267(3)，335)。另外，公知化合物(I)～(VIII)具有腺苷A2A受体拮抗作用(例如，Nature Reviews 2006，5，247、J.Med.Chem.，1993，36，1333、US5587378、WO00/17201、WO2005/063743、Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，1376、WO2002/055524、WO2003/011864、WO2006/032273、WO2002/055083等)。
因此，根据试验例1和3～7，认为具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物(例如，化合物(I)～(VIII))或其药学上容许的盐具有抑制阿片类药的镇痛耐受性的效果。
另外，根据上述试验例2，认为具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物(例如，化合物(I)～(VIII))或其药学上容许的盐可改善吗啡等阿片类药引起的便秘，通过将具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物(例如，化合物(I)～(VIII))或其药学上容许的盐与阿片类药组合使用，可以改善阿片类药的给药产生的便秘。
即，根据上述的试验例1～7，认为通过将具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物(例如，化合物(I)～(VIII))或其药学上容许的盐与阿片类药组合使用，可以抑制阿片类药的不良反应(例如，镇痛耐受性、便秘等)。另外，认为通过将具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物(例如，化合物(I)～(VIII))或其药学上容许的盐与阿片类药组合使用，可望能够抑制阿片类药给药量的增加，结果可以抑制阿片类药的给药量增加引起的阿片类药的不良反应(例如，嗜睡、步履蹒跚、呼吸抑制、幻觉、心神不宁、瘙痒等)。即，认为具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐与阿片类药的组合使用对阿片类药的不良反应减轻的疼痛的治疗和/或预防有用。因此，本发明的疼痛的治疗和/或预防剂、疼痛的治疗和/或预防方法，对于由于吗啡等阿片类药的不良反应(例如，镇痛耐受性、便秘等)而不能充分得到阿片类药本来的有用效果的患者特别有效。
以下，通过实施例具体地说明本发明的实施方式，但是，本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1
通过常规方法，制备包含以下组成的片剂。将化合物(IA)40g、乳糖286.8g和马铃薯淀粉60g混合，在其中加入羟丙基纤维素的10％水溶液120g。通过常规方法将该混合物捏合，造粒并使其干燥，然后进行整粒，得到压片用颗粒。在该颗粒中加入硬脂酸镁1.2g并混合，使用具有直径8mm的冲的压片机(菊水公司制RT-15型)进行压片，得到片剂(每片含有有效成分20mg)。
表7
配方    化合物(IA)      20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例2
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表8
配方    化合物(IB)      20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例3
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表9
配方    化合物(IIA)     20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例4
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表10
配方    化合物(IIIA)    20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例5
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表11
配方    化合物(IIIB)    20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例6
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表12
配方    化合物(IIIC)    20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例7
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表13
配方    化合物(IVA)     20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例8
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表14
配方    化合物(V)       20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例9
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表15
配方    化合物(VIA)     20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例10
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表16
配方    化合物(VII)     20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例11
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表17
配方    吗啡            20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例12
通过常规方法，制备具有以下组成的片剂。将化合物(IA)40g、吗啡40g、乳糖246.8g和马铃薯淀粉60g混合，在其中加入羟丙基纤维素的10％水溶液120g。通过常规方法将该混合物捏合、造粒并干燥，然后进行整粒，得到压片用颗粒。在该颗粒中加入硬脂酸镁1.2g并混合，使用具有直径8mm的冲的压片机(菊水公司制RT-15型)进行压片，得到片剂(每片含有化合物(IA)20mg和吗啡20mg)。
表18
配方    化合物(IA)      20mg
        吗啡            20mg
        乳糖            123.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例13
与实施例12同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表19
配方    化合物(IB)      20mg
        吗啡            20mg
        乳糖            123.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例14
与实施例12同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表20
配方    化合物(IIA)     20mg
        吗啡            20mg
        乳糖            123.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例15
与实施例12同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表21
配方    化合物(IIIA)    20mg
        吗啡            20mg
        乳糖            123.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                        200mg
实施例16
通过常规方法，制备具有以下组成的注射剂。将化合物(IB)1g添加到注射用蒸馏水中并混合，再添加盐酸和氢氧化钠水溶液将pH调节到7，然后用注射用蒸馏水将总量定为1000mL。将所得混合液每2mL无菌填充到玻璃小瓶中，得到注射剂(每小瓶中含有活性成分2mg)。
表22
配方    化合物(IB)       2mg
        盐酸             适量
        氢氧化钠水溶液   适量
        注射用蒸馏水     适量
                         2.00mL
实施例17
与实施例16同样操作，制备具有以下组成的注射剂。
表23
配方    化合物(IVA)       2mg
        盐酸              适量
        氢氧化钠水溶液    适量
        注射用蒸馏水      适量
                          2.00mL
实施例18
与实施例16同样操作，制备具有以下组成的注射剂。
表24
配方    吗啡                2mg
        盐酸                适量
        氢氧化钠水溶液      适量
        注射用蒸馏水        适量
                            2.00mL
实施例19
通过常规方法，制备具有以下组成的注射剂。将化合物(IB)1g和吗啡1g添加到注射用蒸馏水中并混合，再添加盐酸和氢氧化钠水溶液将pH调节到7，然后用注射用蒸馏水将总量定为1000mL。将所得混合液每2mL无菌填充到玻璃小瓶中，得到注射剂(每小瓶中含有化合物(IB)2mg和吗啡2mg)。
表25
配方    化合物(IB)        2mg
        吗啡              2mg
        盐酸              适量
        氢氧化钠水溶液    适量
        注射用蒸馏水      适量
                          2.00mL
实施例20
与实施例19同样操作，制备具有以下组成的注射剂。
表26
配方    化合物(IB)          2mg
        海洛因              2mg
        盐酸                适量
        氢氧化钠水溶液      适量
        注射用蒸馏水        适量
                            2.00mL
实施例21
与实施例19同样操作，制备具有以下组成的注射剂。
表27
配方    化合物(IVA)       2mg
        海洛因            2mg
        盐酸              适量
        氢氧化钠水溶液    适量
        注射用蒸馏水      适量
                          2.00mL
实施例22
与实施例19同样操作，制备具有以下组成的注射剂。
表28
配方    化合物(V)           2mg
        海洛因              2mg
        盐酸                适量
        氢氧化钠水溶液      适量
        注射用蒸馏水        适量
                            2.00mL
产业实用性
根据本发明，可以提供含有具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分的、抑制阿片类镇痛药(阿片类药)的不良反应的药剂等。

Claims (8)

1.下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物或其药学上容许的盐用于制造作为阿片类药的不良反应的镇痛耐受性的抑制剂的应用，
Figure FSB00000915450700011
2.如权利要求1所述的应用，其中，化合物为下式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物，
Figure FSB00000915450700021
3.如权利要求1所述的应用，其中，化合物为下式(IA)或(IB)表示的化合物，
Figure FSB00000915450700022
4.如权利要求1所述的应用，其中，化合物为下式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)表示的化合物，
Figure FSB00000915450700031
5.如权利要求1所述的应用，其中，化合物为下式(IIIB)或(IIIC)表示的化合物，
Figure FSB00000915450700032
6.如权利要求1至5中任一项所述的应用，其中，阿片类药为选自由阿尼利定、鸦片、安普罗米德、烯丙罗定、阿法罗定、阿芬太尼、异美沙酮、乙甲噻丁、乙基吗啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、内啡肽、脑啡肽、羟考酮、羟吗啡酮、氯尼他秦、凯托米酮、可卡因、可待因、希尔吗啡烷、地阿吗啡酮、吗苯丁酯、地佐辛、强啡肽、二氢可待因、二氢吗啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右吗拉胺、地索吗啡、曲马朵、那碎因、纳洛芬、纳布啡、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片全碱、氢可酮、羟哌替啶、氢化吗啡酮、匹米诺定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非诺啡烷、布托啡诺、丁丙诺啡、丙哌利定、丙氧芬、普罗庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、苄吗啡、喷他佐辛、麦罗啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、吗啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡诺和雷米芬太尼组成的组中的阿片类药。
7.如权利要求1至5中任一项所述的应用，其中，阿片类药为吗啡、芬太尼、羟考酮。
8.如权利要求1至5中任一项所述的应用，其中，阿片类药为吗啡。
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