CN102040498A - 一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法，包括以下步骤：(1)以四氢呋喃或甲基四氢呋喃为反应介质，将邻氟卤苄进行金属化处理，得到邻氟卤苄的金属试剂；金属是Zn，或Zn/LiCl的组合。(2)将制得得邻氟卤苄金属化试剂与环丙基甲酰氯反应，生成环丙基邻氟苄基甲酮，此反应也可以在过渡金属离子存在下进行。过渡金属离子所用试剂是醋酸钯或氯化钯或三苯基膦合钯或无水氯化镍或三苯基膦合氯化镍或三氯化铁或乙酰丙酮铁或氯化铜或氯化亚铜或四氯铜酸锂。本发明的金属化方法使用四氢呋喃或甲基四氢呋喃为反应介质，收率较传统方法高，安全性更好。反应使用价廉易得的环丙基甲酰氯为原料，与金属化的邻氟卤苄反应，成本大大降低。

Description

一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法，属于有机化学领域。
背景技术
化合物环丙基邻氟苄基甲酮，是新一代血小板抑制剂普拉格雷的中间体。该化合物CAS登记号150322-73-9，具体结构如下图所示：
Figure B2009101969473D0000011
关于环丙基邻氟苄基甲酮的合成方法，目前仅少数几篇专利公开报道了其合成方法。
1993年加拿大专利CA2077695报道了一种以邻氟溴苄为起始原料，首先与镁屑于乙醚中反应产生格氏试剂，然后和环丙基甲腈反应得到环丙基邻氟苄基甲酮的合成方法(如下图所示)。
Figure B2009101969473D0000012
该方法使用价格较贵的环丙基甲腈，导致产品成本高。
1997年日本专利JP9031010公开了另外一种合成方法：以邻氟苯乙酸为原料，用在2当量格式试剂存在下与环丙基羧酸甲酯反应，经脱羧得到环丙基邻氟苄基甲酮(如下图所示)。
该方法的主要原料邻氟苯乙酸价格较贵，规模化生产不经济。
之后的国际专利或国际专利申请2002004461、2004098713、2007063928、2007115305、2009062044、2009066326以及中国专利申请公开号CN101177430相继报道了环丙基邻氟苄基甲酮的合成，其方法大体与加拿大专利CA2077695类似，只是有些专利改用邻氟氯苄代替邻氟溴苄。
2009年国际专利申请2009068923报道了另外一种合成方法，以邻氟氯苄为起始原料，首先与镁屑于乙醚中反应产生格氏试剂，然后和再于乙醚/四氢呋喃的混合介质中与N，N-二烷基环丙基甲酰胺反应，得到环丙基邻氟苄基甲酮(如下图所示)：
Figure B2009101969473D0000021
上述公开方法的第一步，都是使用邻氟卤苄为起始原料，以乙醚作为反应介质，制备得到邻氟卤苄的格氏试剂。但在间歇式操作中，乙醚因其高度挥发易燃的特性，其应用受到极大的限制。若改用其他安全性稍优的溶剂如THF、DME来制备邻氟卤苄的格氏试剂，则偶联副反应严重。解决的办法是降低反应温度，并使用大量溶剂稀释反应物，以此降低偶联副反应的比例。这样做的代价是成本增加。
现有的公开合成方法大多使用环丙基甲腈为原料，与邻氟卤苄的格氏试剂反应制备得到环丙基邻氟苄基甲酮。由于环丙基甲腈价格较贵，导致生产成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种环丙基邻氟苄基甲酮的合成方法，以解决现有方法所存在的诸多不足之处。本发明是一种低成本的、安全性好的环丙基邻氟苄基甲酮的合成方法，适用于规模化生产。
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：
一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以四氢呋喃或甲基四氢呋喃为反应介质，将邻氟卤苄进行金属化处理，得到邻氟卤苄的金属试剂；
(2)将制得得邻氟卤苄金属化试剂与环丙基甲酰氯反应，生成环丙基邻氟苄基甲酮。
此反应步骤(2)也可以在过渡金属离子存在下进行。
反应式如下：
Figure B2009101969473D0000031
其中步骤(1)中所述金属是Zn，或Zn/LiCl的组合。
其中优选的金属是Zn/LiCl组合，其中Zn与LiCl的摩尔比为1∶1至1∶3。
其中步骤(2)中所述过渡金属离子所用试剂是醋酸钯或氯化钯或三苯基膦合钯或无水氯化镍或三苯基膦合氯化镍或三氯化铁或乙酰丙酮铁或氯化铜或氯化亚铜或四氯铜酸锂。
其中优选的过渡金属离子所用试剂是四氯铜酸锂。
本发明的关键技术：
1、对邻氟氯苄的金属化方法，使用Zn粉或Zn粉/LiCl的组合，在四氢呋喃或甲基四氢呋喃中对邻氟卤苄进行处理得到金属化的邻氟氯苄。
2、使用邻氟卤苄的锌试剂直接与环丙基甲酰氯反应。
3、使用邻氟卤苄的锌试剂在过渡金属离子存在下与环丙基甲酰氯反应。
本发明的有益效果：
本发明的金属化方法使用四氢呋喃或甲基四氢呋喃为反应介质，金属化收率较传统方法高，安全性更好。
现有的公开合成方法大多使用环丙基甲腈为原料，与邻氟卤苄的格氏试剂反应制备得到环丙基邻氟苄基甲酮。由于环丙基甲腈价格较贵，导致生产成本较高。后续反应使用价廉易得的环丙基甲酰氯为原料，与金属化的邻氟卤苄反应，生成环丙基邻氟苄基甲酮，成本大大降低。
综上所述，本发明能够经济高效地合成得到环丙基邻氟苄基甲酮。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
本发明的合成方法图示如下：
Figure B2009101969473D0000041
实施例1
(1)将15.7g锌粉(1.6eq.)、无水LiCl 9.5g(1.5eq.)加入一500ml干燥的四口反应瓶，加入50ml四氢呋喃、1.4g二溴乙烷(5％mol)，氮气保护下加热回流10min。稍冷后加入1.0M TMS-Cl的四氢呋喃溶液1.5ml(1％mol)，再次加热回流10min。冷至20℃，开始滴加21.7g邻氟氯苄的250ml四氢呋喃溶液，滴加过程中用冰水控制反应温度不超过25℃，大约2小时滴加完毕，继续保温搅拌1.5小时，过滤得0.5M邻氟氯苄的锌试剂。收率近乎定量。
(2)氮气保护下将1.0g无水CuCl2(5％mol)、0.64g无水LiCl(10％mol)加入一500ml四口反应瓶中，加入75ml四氢呋喃，搅拌30min，得四氯铜酸锂溶液。加入17.2g环丙基甲酰氯(1.1eq.)，冰盐水冷至-15℃，开始滴加由21.7g邻氟氯苄制备的锌试剂溶液，控制滴加速度，保持滴加温度不超过-10.0℃。滴加完毕，继续保温搅拌30min，然后升温至室温，继续搅拌1小时。加入125ml 10％氨水，搅拌10min后分层，有机层用75ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩除去溶剂，残余油状物经减压蒸馏，得环丙基邻氟苄基甲酮纯品17.9g。收率67％(按邻氟氯苄计)。
实施例2
(1)将15.7g锌粉(1.6eq.)、无水LiCl 9.5g(1.5eq.)加入一500ml干燥的四口反应瓶，加入50ml四氢呋喃、1.4g二溴乙烷(5％mol)，氮气保护下加热回流10min。稍冷后加入1.0M TMS-Cl的四氢呋喃溶液1.5ml(1％mol)，再次加热回流10min。冷至20℃，开始滴加21.7g邻氟氯苄的250ml四氢呋喃溶液，滴加过程中用冰水控制反应温度不超过25℃，大约2小时滴加完毕，继续保温搅拌1.5小时，过滤得0.5M邻氟氯苄的锌试剂。收率近乎定量。
(2)先按照实验(1)制备21.7g邻氟氯苄的锌试剂溶液，向此溶液加入23.5g(1.5eq.)环丙基甲酰氯，氮气保护下加热回流过夜。冷至室温，加入200ml氨水搅拌处理15min，分层，有机层用100ml饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥处理后浓缩除去溶剂，残余油状物经减压蒸馏得到近乎无色的油状物16.3g。收率61％。
与现有公开合成方法相比，本发明经济高效地合成得到环丙基邻氟苄基甲酮。本发明的金属化方法使用四氢呋喃或甲基四氢呋喃为反应介质，金属化收率较传统方法高，安全性更好。
现有的公开合成方法大多使用环丙基甲腈为原料，与邻氟卤苄的格氏试剂反应制备得到环丙基邻氟苄基甲酮。由于环丙基甲腈价格较贵，导致生产成本较高。后续反应使用价廉易得的环丙基甲酰氯为原料，与金属化的邻氟卤苄反应，生成环丙基邻氟苄基甲酮，成本大大降低。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (6)

1.一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以四氢呋喃或甲基四氢呋喃为反应介质，将邻氟卤苄进行金属化处理，得到邻氟卤苄的金属试剂；
(2)将制得得邻氟卤苄金属化试剂与环丙基甲酰氯反应，生成环丙基邻氟苄基甲酮；
反应式如下：
Figure F2009101969473C0000011
2.根据权利要求1所述的环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)此反应在过渡金属离子存在下进行。
3.根据权利要求1所述的环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法，其特征在于：其中步骤(1)中所述金属是Zn，或Zn/LiCl的组合。
4.根据权利要求3所述的环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法，其特征在于：所述金属是Zn/LiCl组合，其中Zn与LiCl的摩尔比为1∶1至1∶3。
5.根据权利要求2所述的环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法，其特征在于：其中步骤(2)中所述过渡金属离子所用试剂是醋酸钯或氯化钯或三苯基膦合钯或无水氯化镍或三苯基膦合氯化镍或三氯化铁或乙酰丙酮铁或氯化铜或氯化亚铜或四氯铜酸锂。
6.根据权利要求5所述的环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法，其特征在于：所述过渡金属离子所用试剂是四氯铜酸锂。
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