CN102026654A - 具有氧气转运功能的血液代用品,药物组合物(任选项) - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药品,特别是基于聚合血红蛋白的血液代用品。本发明可以用于制备血液代用品溶液,其转运气体(氧气的转运)的效率堪比人血液红细胞。本发明的具有氧气转运功能的血液代用品是以来源于动物血液的由戊二醛聚合的血红蛋白为基础,其区别在于它是干物质的形式,且其中不少于90%的聚合血红蛋白的分子量为192,000至320,000Da,且其中正铁血红蛋白的含量等于或低于5%。
Description
技术领域
本发明涉及药品,即基于聚合血红蛋白的血液代用品。本发明可以用于制备血液代用品溶液,其转运气体(氧气的转运)的效率堪比人血液红细胞。
背景技术
聚合血红蛋白的血液代用品(L.R.Sehgal,A.L.Rosen,S.A.Gould,H.L.Sehgal,G.S.Moss/Transfusion.-1983.-V.23.-N 2.-P.158-162)是众所周知的。
所述已知的血液代用品的主要缺陷是其成本较高,这是由于所述血液代用品需使用昂贵的生物活性剂-5-磷酸吡哆醛(PF)所致。并且最终产品中含有游离PF而存在危险性,从而可能导致不良的后果。
还有一种众所周知的血液代用品Gelenpol(RU 2132687,A61K35/18,A61K38/42,1999),是血红蛋白四聚体和不同链长的寡聚体的混合物。寡聚体是由血红蛋白四聚体与戊二醛和改性谷氨酸交联得到的。
Gelenpol的缺点是包装好的红细胞为其配制制剂时要求的保存期限不多于36天,这可能会对捐赠血液的储藏有不利的影响。
其缺点还包括这样的血液代用品含有较大百分比的血红蛋白四聚体,其在血液中解离成对肾脏有危害作用的二聚体。该四聚体还会结合一氧化氮而引发血管收缩效应,并且所述四聚体从血流中迅速消除而未能起到气体转运的作用。
专利RU 2203087中所述的由捐赠血液衍生而来的血液代用品也是熟知的。该血液代用品是吡多昔酯化的、聚合的血红蛋白的水溶液,含有约占16%的分子量约为128的血红蛋白聚合物,约占26%的分子量约为192的血红蛋白聚合物和约占58%的分子量约为256的血红蛋白聚合物。该血液代用品因采用一氧化碳制备,而增加了成本且延长了制备过程;并且,最终产品中混合了有毒的羰基血红蛋白(多达1.5%)。其中所述的技术已经被作者证实可以应用于其他哺乳动物的血液。
还有熟知的由Biopure公司制备的基于血红蛋白的血液代用品,包括来自牛红细胞的血红蛋白,见专利US 5,084,558(1992)和US 6,506,725(2003)。
该血液代用品具有如下参数:大于90%的聚合血红蛋白的分子量分布范围在68,000-500,000道尔顿,聚合血红蛋白的含量大于50%,正铁血红蛋白的含量小于20%,以及内毒素含量小于0.02单位/毫升。
该血液代用品的缺陷是四聚体和正铁血红蛋白的含量较高。四聚体含量高则对肾脏有危害作用且正铁血红蛋白是有毒的。另外,该血液代用品是由脱气溶液制备的,因此当引入处于失血性休克状态的有机体内时,能够在血液内结合溶解氧而引发进一步缺氧。Biopure的产品是血红蛋白在限定介质中(改良的Ringer-Locke乳酸盐溶液)具有固定浓度的即用型产品。在这点上,改变溶液中血红蛋白浓度的可能性受到限制,且在溶剂组成上的改变是不可能的。同时可能存在这样的情形,当所用的溶液并不理想时,一种具有不同性质和不同血红蛋白的血浆代用品可能是最理想的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种避免上述缺陷的血液代用品。
为了解决上述问题,提出了一种具有氧气转运功能且从动物血液衍生的基于聚合戊二醛血红蛋白的血液代用品。所提出的血液代用品的一个显著特征是,其中90%的聚合血红蛋白分子量分布范围为192,000-320,000Da,且正铁血红蛋白的含量低于5%。所提出的血液代用品是制备成例如粉末或颗粒等干物质的形式,其含水量不高于7%。
所提出的血液代用品还可以含有葡萄糖和/或抗坏血酸。
90%的聚合血红蛋白分子量分布范围为192,000-320,000Da且正铁血红蛋白的含量低于5%,通过消除了不必要的副作用而提升了所述血液代用品的质量。众所周知聚合的血红蛋白的协同效应比天然血红蛋白小,从而减少了Hill系数(Preparation andintegral vitro characteristics of polymerized pyridoxylated hemoglobin,L.R.Sehgalet al.,TRANSFUSION,Vol.23,No.2-1983,p.158-162)。该效应的减小可能是由于空间阻碍了氧气到达血红素的通路所致。所述分子量在上述特定的范围分布能够使得血红素与氧气更易接近,从而使得所述血液代用品转运气体的性能更接近天然血红蛋白。
投入葡萄糖是用于冷冻干燥以制备干燥成品,而抗坏血酸能够延长制剂的保存期限。
将血液代用品制备成干物质形式能够延长其保存期限且增强其抗冲击作用。另外,可将其溶于一种相伴的血浆代用品溶液而扩大了特定治疗效果的类型。所述溶液的选择是由需要输入血液代用品的起因、患者的症状和所建议疗法的特性(治疗过程)而决定的。
从而达到了所述的技术效果。
所述血液代用品是采用牛红细胞的渗透性溶血现象制备的。因此,将从稳定的牛血液中分离得到的红细胞物质以注射用水使其发生溶血作用。基质(红细胞膜)采用孔径为50、20、10、5和1微米的过滤器进行微孔过滤分离。滤液加入浓氯化钠溶液以培养非血红素蛋白。得到的溶液再次经孔径为5、1和0.65微米的过滤器过滤,之后采用截留分子量为300kDa的超滤膜进行超滤处理,并进行消毒过滤。
天然血红蛋白及其化学改性产品的浓度是用分光光度法在波长540nm采用氰化正铁血红蛋白衍生物测定的(M.S.Kushakovsky/Clinical forms of damage to thehemoglobin,Leningrad:Medicine,1968.-p.23)。使用试剂级氯化钠(“chemically pure,”GOST 42-2572-88),葡萄糖(FS 42-2419-86),抗坏血酸(HF X,S-6)和等渗溶液(GFXI,First edition,p.175)。
聚合反应:1-10wt%的血红蛋白水溶液去氧后,在温度为4-8℃加入1-5wt%的戊二醛水溶液,其中戊二醛:血红蛋白的摩尔比为(10∶1)-(20∶1)。
反应的终止是加入硼氢化钠水溶液(pH 8-9)。
得到的聚合血红蛋白溶液经由截留分子量450kDa的膜进行超滤,然后浓缩并经渗滤法(diafiltration)洗涤,施于膜上滤掉分子量低于150kDa的聚合物。所述聚合血红蛋白溶液采用渗滤法洗涤除去四聚体和低分子量化合物,然后浓缩至10%聚合血红蛋白并干燥储藏。依据由聚合血红蛋白的馏分组成所决定的所得制剂的质量,通过电泳和凝胶渗透色谱来控制。
在具有血液动力学(抗冲击)作用的制剂中,所述血液代用品采用的溶剂建议采用溶于添加了碘化钾的0.9%氯化钠溶液中的含有分子量为20kDa的1.5%聚乙二醇溶液的聚氧定(polyoxidin)。Polyoxidin具有抗冲击作用,以及自体血液稀释作用(autohemodilution)并能在血流中保持液体状态。Polyoxidin通过其解聚作用可恢复毛细管血流量。
Hemodez是一种分子量为12.6kDa的6%聚乙烯吡咯烷酮溶液,其中添加由离子组分平衡的盐类,可用来作为解毒制剂。
Ringer溶液所含的组分为Na-147,K-4.0,Ca-2.3,Cl-155和HCO3-1.2mmol/l,适宜作为水-盐代谢和酸-碱组合物的调节剂。
Mafusol是一种盐类(氯化钠、氯化钾和氯化镁)和富马酸钠盐溶液,适宜用于多功能(复合功能)制剂。
所述血液代用品在溶液中的适宜浓度为1%。
具体实施方式
实施例1将冷却至+2至+4℃的稳定的牛血液置于10升的塑料容器中,总量为30升,从冷藏室经由通道传送至工作间。血液在蠕动泵的协助下注入运转的分离器AI-FMC的接收器中。于4000rpm进行分离。所得量为12升的红细胞主体注入溶血反应容器中。
将12升红细胞物质置于进行溶血反应的容量为50升的可降解Flexel 3D生物袋(E1)后(所有容器装备有冷却夹套),开启蠕动泵进行搅拌,然后从位于溶液准备室的收集罐中,加入温度为+6至+8℃(温度由palletank储存箱的传感器控制)的36升注射用水(BIA)。溶血反应于40分钟内在搅拌下进行。
所得的溶血产物经泵送依次通过孔径为50、20、10、5和1微米的筒式过滤器,然后送入Flexel生物袋以沉淀非血红蛋白。
过滤后的溶液注入容量为50升的用于沉淀非血红蛋白的生物袋中。在抽吸完全部体积后,0.84kg(BR.6)的浓NaCl溶液(33.3%)注入该容器中。沉淀反应持续30分钟。
在沉淀非血红蛋白后,所得的血红蛋白溶液经泵送依次通过孔径为5、1和0.65微米的筒式过滤器,随后送入用于浓缩血红蛋白溶液的容器中。
从高分子量的混合物中纯化血红蛋白溶液是采用超滤设备,所用超滤膜能过滤掉分子量大于300kDa的物质。所得血红蛋白溶液的浓缩采用超滤设备,所用超滤膜能分离出分子量大于70kDa的物质,得到浓度为10%的血红蛋白。之后采用孔径为0.2微米的同样设备进行消毒过滤。
浓缩后,将23.5升的血红蛋白溶液置于气体涡流(gas-vortex)反应器中。消毒后的氮气流注入反应器中(由转子流量计控制)进行混合和脱氧反应。脱氧反应进行至氧气在平衡气相中的浓度达到1.0-2.0vol%为止(在反应器中放置有氧气浓度传感器)。
将1.83kg的2.5%戊二醛溶液送至装有去氧血红蛋白(TP.3.1.)的反应器R1中,该过程持续40分钟。反应于+6至+8℃的温度下在氮气流中搅拌进行1小时。
终止上述反应是通过向上述装有聚合血红蛋白溶液的反应器中加入0.2kg的硼氢化钠溶液进行的。搅拌30分钟,然后反应混合物通过氮气加压(加压0.5-1atm)泵送进渗滤容器中。
上述反应混合物从生物反应器中通过氮气加压(加压0.5-1atm)泵送入50升的生物袋中。然后聚合血红蛋白溶液经由补给泵进行300kDa的渗滤以除去高分子量化合物(多于6个分子的血红蛋白)。渗滤后,20升所得溶液注入补给泵以进行浓缩并进行100kDa渗滤法洗涤。所得溶液由150升注射用水洗涤,以除去改性血红蛋白(分子内键合的四聚体)和低分子量化合物,然后浓缩至20升。洗涤溶液导入废水处理设备。
4.83升消毒的40%葡萄糖溶液和0.2升消毒的13.6%抗坏血酸溶液通过无菌连接接口加入装有聚合血红蛋白溶液的生物袋中,搅拌溶液。然后将上面配制的溶液经由蠕动泵注入孔径为0.22微米的消毒过滤装置。滤液装入收集器以送至干燥。
所得产品采用冷冻干燥或真空干燥以得到4.8kg无菌粉末制剂。
Hill系数的数值比较如下述表1所列:
表1
所得的血液代用品的治疗效果采用狗的失血性休克模型进行评价。含有葡萄糖和抗坏血酸的消毒冻干后的聚合血红蛋白用于研究。用盐水稀释所述粉末。十只体重为10-20kg的雄性杂交狗用于实验,由急性失血人工导致失血性休克伴随持续性低血压。估计的失血量为45-55ml/kg,持续性低血压是保持在40mmHg的血压水平达60-70分钟。由大量失血和持续性低血压导致的全身血液动力学、氧气转运和体内酸碱状态明显紊乱时静脉注射聚合的戊二醛改性血红蛋白溶液。经本发明所述方法制备得到的该制剂的注射量与失血量相同。10只用于研究的狗中10只存活,这表明了注射低浓度(0.8g/dl)的聚合血红蛋白溶液,不仅能提供持久稳固的全身血液动力学的恢复,还能供给更高水平的组织氧消耗。
当采用标准制剂进行相同实验时,10只动物中的9只存活。
Claims (10)
1.一种具有氧气转运功能且从动物血液衍生的基于戊二醛聚合血红蛋白的血液代用品,其特征是一种干物质,其中至少90%的聚合血红蛋白分子量为192,000-320,000Da,且正铁血红蛋白的含量不大于5%。
2.根据权利要求1所述的血液代用品,其特征在于还含有葡萄糖。
3.根据权利要求1所述的血液代用品,其特征在于还含有抗坏血酸。
4.根据权利要求4所述的血液代用品,其特征在于是含水量不高于7%的粉末。
5.根据权利要求4所述的血液代用品,其特征在于是含水量不高于7%的颗粒。
6.一种药物组合物,含有权利要求1所述的血液代用品,和溶于添加了碘化钾的0.9%氯化钠溶液中、且含有分子量为20kDa的1.5%的聚乙二醇溶液的Polyoxidin。
7.一种药物组合物,含有权利要求1所述的血液代用品,和其中添加由离子组分平衡的盐类且分子量为12.6kDa的6%聚乙烯吡咯烷酮溶液。
8.一种药物组合物,含有权利要求1所述的血液代用品和Ringer溶液。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于所述Ringer溶液含有Na-147,K-4.0,Ca-2.3,Cl-155和HCO3-1.2mmol/l。
10.一种药物组合物,含有权利要求1所述的血液代用品,和氯化钠、氯化钾、氯化镁和富马酸钠盐的溶液。
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