WO2023022625A1 - Применение гемоглобина полимеризованного для мобилизации крови из депо при кровопотерях - Google Patents
Применение гемоглобина полимеризованного для мобилизации крови из депо при кровопотерях Download PDFInfo
- Publication number
- WO2023022625A1 WO2023022625A1 PCT/RU2022/050243 RU2022050243W WO2023022625A1 WO 2023022625 A1 WO2023022625 A1 WO 2023022625A1 RU 2022050243 W RU2022050243 W RU 2022050243W WO 2023022625 A1 WO2023022625 A1 WO 2023022625A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- blood
- hemoglobin
- polymerized
- polymerized hemoglobin
- group
- Prior art date
Links
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 93
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 title description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 108010036302 hemoglobin AS Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 103
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 103
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 10
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 claims description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 abstract 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 8
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 7
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 6
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 108010003320 Carboxyhemoglobin Proteins 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 108010002255 deoxyhemoglobin Proteins 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-7-methyl-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC(C)=CC=C2C(O)=CC=1C1=CC=CO1 INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 101100243025 Arabidopsis thaliana PCO2 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016761 Haem oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108050006318 Haem oxygenases Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- -1 TCO2 Chemical compound 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010070577 polymerized bovine hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/41—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
- A61K38/42—Haemoglobins; Myoglobins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Definitions
- invention relates to medicine and can be used in transfusiology as a means for mobilizing blood from a depot in case of acute blood loss in urgent and emergency situations, field conditions, disaster medicine during surgical operations, in acute hypoxia.
- the invention also relates to veterinary medicine and can be used to treat domestic animals with piroplasmosis, injuries, surgical interventions accompanied by blood loss and hypoxia.
- Known drug "Gelenpol” /RU 2132687, A61K 35/18, 10.07.1999/ which is a mixture of hemoglobin tetramer and oligomers with different chain lengths. Oligomers are obtained by cross-linking hemoglobin tetramers with glutaraldehyde and modified with glutamic acid.
- polymerized hemoglobin preparations are represented by polymerized hemoglobin. It is known that polymerized hemoglobin is a mixture of hemoglobin tetramer and oligomers with different chain lengths and is an oxygen carrier. However, until now they have not been considered as inducers of the restoration of the body's natural compensatory mechanisms in addition to the effect of a substitution action - oxygen transfer, which polymerized hemoglobin has. In particular, as an exogenous inducer of endogenous production of the most important low-molecular mediator - carbon monoxide (CO), which modulates vascular tone and release of blood from the depot during massive blood loss.
- CO low-molecular mediator - carbon monoxide
- the technical problem to be solved by the claimed invention is the expansion of the arsenal of agents that simultaneously have oxygen transport and mobilize blood elements from the depot properties at low concentrations and doses of polymerized hemoglobin.
- the present invention proposes the use of polymerized hemoglobin as an agent with oxygen transport properties and properties for mobilizing blood cells from blood-depositing organs, which increases the chances of survival of the victim in the first hours after massive blood loss due to the restoration of hemodynamic and hematological parameters.
- Polymerized hemoglobin is a lyophilisate for solution for infusion.
- the content of polymerized hemoglobin with a molecular weight in the range of 192000-320000 Da is at least 90%, and the concentration of methemoglobin in its composition is not more than 5%.
- hemoglobin is polymerized by glutaraldehyde.
- a method of using polymerized hemoglobin is also proposed, in which it is administered to patients from 1 to 12 g per day from 1 to 4 times per day.
- Fig. 1 change in the number of erythrocytes
- fig. 2- average hemoglobin content fig. 3 - degree of saturation of erythrocytes with hemoglobin.
- the drug is a modified hemoglobin polymerized with glutaraldehyde, obtained from the blood of animals, in the form of a lyophilizate and contains at least 90% polymerized hemoglobin with a molecular weight in the range of 192000-320000 Da, and the content of methemoglobin in the blood substitute is no more than 5%.
- polymerized hemoglobin (a lyophilizate for preparing a solution for infusion) consisting of polymerized hemoglobin with a molecular weight in the range of 192,000-320,000 Da, not less than 90%, can be used as a means for mobilizing blood from the depot in case of acute blood loss, and methemoglobin with a content of not more than 5%.
- Example 1 Oxygen-polymerized hemoglobin as a means to mobilize blood from a depot in case of blood loss was evaluated in a hemorrhagic shock model on 30 CD (Sprague-Dawley) male rats with a blood loss level of 40% of the circulating blood volume (CBV).
- the volume of total circulating blood was calculated from the ratio of 6 ml of blood per 100 g of body weight in rats.
- the body weight of rats before the operation was 362-376 g.
- the animals Prior to the experiment, the animals were implanted with catheters in the carotid artery, femoral artery, and femoral vein. 24-28 hours after surgery in rats connected to the Hemodynamics unit. Registration of blood pressure, heart rate was carried out through the femoral artery. Initially, background hemodynamic parameters were recorded. Then the animals were subjected to a blood sampling procedure of 40% of the total circulating blood volume. The blood sampling procedure was carried out at the same time. 20 minutes after blood sampling, the animals were injected with physiological saline, 1% polymerized hemoglobin solution, or 4% polymerized hemoglobin solution in saline (depending on the group affiliation). The introduction of substances was carried out through the femoral vein for 5 minutes.
- Blood samples (the volume of one sample is 250 ⁇ l) for analysis on the RapidPoint 405 device (Siemens) were taken from the femoral artery and femoral vein before the start of hemorrhagic shock simulation, after the end of blood replacement after 5, 15, 30, 60, 90, 120 minutes and for the next days after hemorrhagic shock simulation.
- the content of the reduced form of hemoglobin - deoxyhemoglobin did not change in the arterial blood of animals of all groups after blood sampling / blood replacement relative to its own initial values, but increased compared to the initial values in venous blood (Table 8).
- a decrease in the content of deoxyhemoglobin was found 30 minutes after blood substitution compared with the control group and the group that received a 1% solution.
- FCTHb oxygenated hemoglobin
- Example 2 Oxygen polymerized hemoglobin as a means for mobilizing blood from the depot in case of blood loss was evaluated in model experiments on pigs with a blood loss level of 30% of the circulating blood volume (BCV).
- BCV circulating blood volume
- the experiment was carried out on 5 pigs weighing 45-50 kg.
- first control point Before the start of the main experiment (first control point), venous blood was taken from the left BV for a clinical blood test, similarly, venous blood was taken before the animal was taken out of the experiment (second control point).
- BA was isolated over a length of 5 cm.
- 10% lidocaine solution was applied to the vessels with a spray to eliminate BA spasm.
- the diameter of the BA was measured, and after atraumatic proximal and distal clamping of the artery with vascular clamps, an arteriotomy (6.0 mm in diameter) was performed using a vascular wall puncher.
- vascular clamps were removed from the BA and after 45 seconds of free bleeding (blood was collected with napkins and an electric suction, weighed), MTS was applied according to the instructions, followed by compression for 3 minutes.
- MAP mean arterial pressure
- blood loss was carried out in the amount of 30% of the BCC by the method described above.
- an intravenous infusion of polymerized hemoglobin was performed at the rate of 4 g in 500 ml of saline per animal.
- Polymerized hemoglobin was injected intravenously (20 ml in 10 minutes).
- Blood for analysis was taken at the following time points: 1) before administration (background before blood loss); 2) after blood loss; 3) 1 hour after hemoglobin administration polymerized; 4) 2 hours after the injection of polymerized hemoglobin; 5) 3 hours after the injection of polymerized hemoglobin; 6) 4 hours after the injection of polymerized hemoglobin.
- the hematocrit index the level of which sharply decreased after blood loss, also returned to normal and was even higher than the control two hours after the injection of polymerized hemoglobin. It is likely that polymerized hemoglobin induces the release of mature erythrocytes and other blood cells from the depot.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в трансфузиологии как средство, обеспечивающее мобилизацию крови из депо при острых кровопотерях в неотложных и чрезвычайных ситуациях, полевых условиях, медицине катастроф при хирургических операциях. Также может быть использовано в профилактике и лечение ишемических заболеваний для увеличения времени терапевтического окна при инфаркте миокарда или ишемическом инсульте, в комплексной терапии пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями для лечения анемии. Предлагается применение гемоглобина полимеризованного в качестве средства, обладающего кислородтранспортными и мобилизующими клетки крови из органов ее депонирующих свойствами.
Description
ПРИМЕНЕНИЕ ГЕМОГЛОБИНА ПОЛИМЕРИЗОВАННОГО ДЛЯ МОБИЛИЗАЦИИ КРОВИ ИЗ ДЕПО ПРИ КРОВОПОТЕРЯХ
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в трансфузиологии как средство, обеспечивающее мобилизацию крови из депо при острых кровопотерях в неотложных и чрезвычайных ситуациях, полевых условиях, медицине катастроф при хирургических операциях, при острой гипоксии. Изобретение также относится к ветеринарии и может быть использовано для лечения домашних животных при пироплазмозе, травмах, хирургических вмешательствах, сопровождающихся кровопотерей и гипоксией.
Известен препарат «Геленпол» /RU 2132687, А61К 35/18, 10.07.1999/, представляющий собой смесь тетрамера гемоглобина и олигомеров с различной длиной цепи. Олигомеры получены путем сшивания тетрамеров гемоглобина глутаровым альдегидом и модифицированы глутаминовой кислотой.
Известен препарат фирмы Biopure на основе гемоглобина, полученного, в том числе, из эритроцитов крови крупного рогатого скота /патенты US 5084558, С07К14/805, опубл. 28.01.1992 и US 6506725, С07К14/805, 14.01.2003.
Известен препарат по патенту RU 2203087, А61К38/42, опубл. 20.08.2000 полученный из донорской крови.
Известен препарат с функцией переноса кислорода [Патент РФ №2340354, .С07К14/805, опубл. 10.12.2008].
Известен агент защиты клеток крови и восстановления кроветворной системы и фармакологическая комбинация для лечения онкологических больных [Патент №2328304, А61К 38/42, опубл.10.07.2008].
Известен полимеризованный гемоглобин с функцией переноса кислорода [Патент РФ №2340354, А61К 38/42, опубл. 10.12.2008 и Патент РФ №2361608, А61К 38/42, опубл. 20.07.2009]. Указанный полимеризованный глутаровым
альдегидом гемоглобин, получают из крови животных, представляет собой лиофилизат и содержит не менее 90% полимеризованного гемоглобина с молекулярной массой в диапазоне 192000-320000 Да, а содержание метгемоглобина составляет не более 5%. Для всех вышеуказанных препаратов не показана функция повышения чувствительности опухолевых клеток к воздействию химиотерапии.
Указанные препараты представлены полимеризованным гемоглобином. Известно, что полимеризованный гемоглобин представляет смесь тетрамера гемоглобина и олигомеров с различной длиной цепи и является переносчиком кислорода. Однако до сих пор они не рассматривались как индукторы восстановления естественных компенсаторных механизмов организма в дополнение к эффекту заместительного действия - переноса кислорода, которым обладает полимеризованный гемоглобин. В частности, как экзогенного индуктора эндогенной продукции важнейшего низкомолекулярного медиатора - оксида углерода (СО), модулирующего сосудистый тонус и выброс крови из депо при массивных кровопотерях.
Технической проблемой, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является расширение арсенала средств, обладающих одновременно кислородтранспортными и мобилизующими элементы крови из депо свойствами при низких концентрациях и дозах введения полимеризованного гемоглобина.
Для достижения технического результата в настоящем изобретении предлагается применение гемоглобина полимеризованного в качестве средства, обладающего кислородтранспортными свойствами и свойствами по мобилизации клеток крови из органов депонирующих кровь, что позволяет увеличить шансы на выживаемость пострадавшего в первые часы после
массивной кровопотери за счет восстановления гемодинамических и гематологических показателей.
Гемоглобин полимеризованный представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Содержание полимеризованного гемоглобина с молекулярной массой в диапазоне 192000-320000 Да составляет не менее 90%, а концентрация метгемоглобина в его составе составляет не более 5%. При этом гемоглобин полимеризован глутаровым альдегидом.
Предлагается также способ применения гемоглобина полимеризованного , при котором его вводят пациентам от 1 до 12 г в сутки от 1 до 4 раз в сутки.
Заявленное изобретение иллюстрируется следующими фигурами, на которых показано изменение гематологических показателей крови после введения гемоглобина полимеризованного при острой кровопотере у свиней in vivo: фиг. 1 - изменение кол-ва эритроцитов; фиг. 2- среднее содержание гемоглобина; фиг. 3 - степень насыщения эритроцитов гемоглобином.
Сущность изобретения поясняется примерами конкретного выполнения, в которых: препарат составляет собой модифицированный полимеризованный глутаровым альдегидом гемоглобин, полученный из крови животных, в виде лиофилизата и содержит не менее 90% полимеризованного гемоглобина с молекулярной массой в диапазоне 192000-320000 Да, а содержание метгемоглобина в кровезаменителе составляет не более 5%.
В результате проведенных нами экспериментальных исследований обнаружено неизвестное до сих пор свойство гемоглобина полимеризованного (лиофилизата для приготовления раствора для инфузий) стимулировать
процессы мобилизации крови из депо при острых кровопотерях, что позволяет в первые часы восстановить гемодинамические и гематологические показатели организма.
Наличие у гемоглобина полимеризованного дополнительных свойств по восстановлению гемодинамических и гематологических показателей крови делает его очень важным и доступным препаратом при острой и массивной кровопотере, оперативно мобилизуя собственные ресурсы организма.
Свойство гемоглобина полимеризованного усиливать процессы мобилизации крови из депо при геморрагическом шоке является для специалиста фактом неочевидным и не вытекает из уровня техники в данной области, не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.
Вышеуказанное свойство гемоглобина полимеризованного может быть использовано в практическом здравоохранении и ветеринарии для повышения качества лечения. Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критериям патентоспособности изобретения, а именно «новизна», «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».
Обнаруженное в ходе исследования на крупных лабораторных животных значительное влияние введения гемоглобина полимеризованного на гемодинамику крови и кровенаполнение и вазодилатацию микрососудов позволяет рассматривать его как экзогенный индуктор и субстрат для эндогенной продукции важнейшего низкомолекулярного медиатора - СО при активации гемоксигеназ и других ферментных систем организма.
В качестве вероятного механизма можно рассматривать индукцию выброса из депо, в частности селезенки, зрелых эритроцитов и других элементов депонированной крови. Эти данные позволяют рассматривать кровезаменитель на основе гемоглобина полимеризованного как перспективный индуктор активации естественных компенсаторных
механизмов организма в дополнение к эффекту заместительного действия - переноса кислорода, которым обладает полимеризованный гемоглобин.
Новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства для мобилизации крови из депо при острых кровопотерях может применяться гемоглобин полимеризованный (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий), состоящий из полимеризованного гемоглобина с молекулярной массой в диапазоне 192000-320000 Да не менее 90%, и метгемоглобина с содержанием не более 5%.
Статистическая обработка результатов исследований была проведена с применением параметрических и непараметрических методов. Различия между группами считались статистически значимыми при Р<0,05.
Пример 1. Гемоглобин полимеризованный с функцией переноса кислорода как средство для мобилизации крови из депо при кровопотерях оценивался на модели геморрагического шока на 30 крысах-самцах CD (Sprague-Dawley) с уровнем кровопотери 40 % от объема циркулирующей крови (ОЦК). Объем всей циркулирующей крови рассчитывался из соотношения 6 мл крови на 100 г массы тела крыс. Масса тела крыс перед операцией составляла 362-376 г.
Эксперимент проведен на крысах CD, которые были разделены на 3 группы по 10 животных: группа №1 Кровопотеря + физиологический раствор, группа №2 Кровопотеря + 1% раствор гемоглобина полимеризованного, группа №3 Кровопотеря + 4% раствор гемоглобина полимеризованного.
Исследованные на крысах 1% и 4% растворы гемоглобина полимеризованного соответствовали 3,15 и 12,60 г гемоглобина в пересчете на взрослого человека.
До эксперимента животным имплантировали катетеры в сонную артерию, бедренную артерию и бедренную вену. Через 24-28 часов после операции крыс
подключали к установке «Hemodynamics». Регистрацию артериального давления, частоту сердечных сокращений осуществляли через бедренную артерию. Первоначально записывали фоновые параметры гемодинамики. Затем животные были подвергнуты процедуре забора крови 40 % от общего объема циркулирующей крови. Процедура забора крови осуществлялась единовременно. Через 20 минут после забора крови животным вводили физиологический раствор, 1%-ный раствор гемоглобина полимеризованного или 4%-ный раствор гемоглобина полимеризованного в физиологическом растворе (в зависимости от групповой принадлежности). Введение веществ проводили через бедренную вену в течение 5 минут. Регистрацию артериального давления и частоту сердечных сокращений проводили до момента забора крови, во время забора крови и после введения раствора гемоглобина полимеризованного в течение 120 минут. Образцы крови (объем одной пробы 250мкл) для анализа на приборе RapidPoint 405 (Siemens) забирали из бедренной артерии и бедренной вены до момента начала моделирования геморрагического шока, после окончания кровезамещения через 5, 15, 30, 60, 90, 120 минут и на следующие сутки после моделирования геморрагического шока.
Анализ образцов крови осуществлялся на приборе RapidPoint 405 (Siemens), определяемые параметры приведены ниже: pH РСО2 (mmHg) - парциальное давление СО2 РО2 (mmHg) - парциальное давление Ог НСОЗ -act (mmol/L) НСОЗ -std (mmol/L) ВЕ(В) (mmol/L) сдвиг оснований BE(ecf) (mmol/L) ctCO2 (mmol/L) содержание СОг в крови Het (%) - гематокрит tHb (g/L) - общий гемоглобин sC>2 (%) - насыщение Hb кислородом
FO2Hb (%) - процент содержания оксигенированного гемоглобина
FCOHb (%) - содержание карбоксигемоглобина
FMetHb (%) - содержание метгемоглобина
FHHb (%) - содержание дезоксигемоглобина
ВО2 (mL/dL) р50 (mmHg) ctO2 (mL/dL) содержание кислорода в крови
Na (mmol/L)
К (mmol/L)
Са (mmol/L)
Са (7,4) (mmol/L)
Cl (mmol/L)
AnGap (mmol/L) анионный интервал
Результаты проведенного исследования показали, что компенсация кровопотери 1% и 4% растворами гемоглобина полимеризованного приводила к изменениям в развитии гемодинамической реакции, наблюдаемой при геморрагическом шоке в группе контрольных животных. У крыс с введением 1% или 4% гемоглобина полимеризованного не развивалось резкое повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) после окончания кровезамещения. У животных, которым вводился 4% раствор гемоглобина полимеризованного, также не наблюдалось снижение значений среднего артериального давления (САД) в течение 60 минут после кровезамещения.
Как показано в таблице 1 и 2, взятие крови в объеме 40% от общего объема циркулирующей крови приводило к снижению гематокрита и содержания общего гемоглобина по сравнению с начальными значениями, которые наблюдались в ходе эксперимента у животных всех групп (Таблица 1). Через 120 минут после введения животным препаратов было выявлено, что у крыс получавших 4% раствор гемоглобина полимеризованного, гематокрит и общий гемоглобин был выше в артериальной крови относительно контроля и в венозной по сравнению с группой с введением 1% раствора (Таблица 1, 2). Насыщение гемоглобина кислородом и содержание оксигенированного гемоглобина после кровезабора/кровезамещения снижалось в венозной крови
по сравнению с собственными начальными значениями во всех группах животных, однако такой закономерности в артериальной крови выявлено не было (Таблица 3, 4). Для животных получавших 4% раствор гемоглобина полимеризованного было показано более высокое насыщение гемоглобина артериальной крови по сравнению с контролем и группой с введением 1% раствора через 30 минут после проведения кровезамещения. В группе с введением 4% раствора гемоглобина полимеризованного также наблюдалось более высокое содержание кислорода в артериальной крови на 120-й минуте (Таблица 5). В группе животных, у которых кровезамещение осуществлялось 4% раствором гемоглобина полимеризованного отмечено увеличение содержания карбоксигемоглобина (FCOHb) в артериальной крови через 5 минут после введения вещества по сравнению с контролем и группой с введением 1% раствора. Увеличение содержания карбоксигемоглобина в венозной крови было выявлено у крыс, которым вводился 4% раствор через 5 минут по сравнению с контролем и через 5, 30 минут с группой получавшей 1% раствор (Таблица 6). У животных, которым вводился 1% раствор, было выявлено увеличение содержания FCOHb на 120-й минуте по сравнению с контролем и группой получавшей 4% раствор гемоглобина полимеризованного (Таблица 6). Увеличение содержания метгемоглобина в артериальной и венозной крови было выявлено в группе животных, которым вводился 4% раствор гемоглобина полимеризованного, через 5, 30, 90 минут после его введения по сравнению с контролем и другой экспериментальной группой (Таблица 7). Содержание восстановленной формы гемоглобина - дезоксигемоглобина не изменялось в артериальной крови у животных всех групп после проведения кровезабора/кровезамещения относительно собственных начальных значений, но увеличивалось по сравнению с начальными значениями в венозной крови (Таблица 8). У животных,
получавших 4% раствор гемоглобина полимеризованного, было выявлено снижение содержания дезоксигемоглобина через 30 минут после кровезамещения по сравнению с контролем и группой, получавшей 1% раствор.
Таким образом, исследование гемодинамических свойств и газотранспортной функции 1% и 4% растворов гемоглобина полимеризованного показало, что введение 4% раствора компенсировало развитие изменений САД и ЧСС, которые возникали у животных контрольной группы в первые часы эксперимента. Также введение 4% раствора гемоглобина полимеризованного приводило к улучшениям таких параметров газотранспортной функции крови, как общий гемоглобин, насыщенность гемоглобина кислородом, содержание кислорода в артериальной крови. Эффекты 1% раствора были менее выраженными, чем 4%.
Таблица 1 - Изменение гематокрита у крыс
Примечание:
+ - p< 0,05 изменения изучаемого параметра в сравнении с начальными значениями внутри группы
# - р< 0,05 группа с введением 4% гемоглобина полимеризованного относительно группы контрольных животных,
$ - р< 0,05 группа с введением гемоглобина полимеризованного относительно группы с введением 1% гемоглобина полимеризованного (по ANOVA).
Таблица 2 - Изменение показателей общего гемоглобина (tHb) у крыс
Примечание:
+ - р< 0,05 изменения изучаемого параметра в сравнении с начальными значениями внутри группы
# - р< 0,05 группа с введением гемоглобина полимеризованного относительно группы контрольных животных,
$ - р< 0,05 группа с введением 4% гемоглобина полимеризованного относительно группы с введением 1% гемоглобина полимеризованного (по ANOVA).
Таблица 3 - Изменение насыщения гемоглобина кислородом (sCL) у крыс
Примечание:
+ - р< 0,05 изменения изучаемого параметра в сравнении с начальными значениями внутри группы
# - р< 0,05 группа с введением 4% гемоглобина полимеризованного относительно группы контрольных животных,
$ - р< 0,05 группа с введением 4% гемоглобина полимеризованного относительно группы с введением 1% гемоглобина полимеризованного (по ANOVA).
Таблица 4 - Изменение содержания оксигенированного гемоглобина (FCTHb) у крыс
Примечание:
+ - р< 0,05 изменения изучаемого параметра в сравнении с начальными значениями внутри группы (по ANOVA) ид - нет данных.
Таблица 5 - Изменение содержания кислорода в крови (сЮг) у крыс
Примечание:
# - p< 0,05 группа с введением 4% гемоглобина полимеризованного относительно группы контрольных животных (по ANOVA), нд - нет данных.
Таблица 6 - Изменение содержания карбоксигемоглобина (FCQHb) у крыс
Примечание:
# - p< 0,05 группа с введением 4% гемоглобина полимеризованного относительно группы контрольных животных,
$ - р< 0,05 группа с введением 4% гемоглобина полимеризованного относительно группы с введением 1% гемоглобина полимеризованного (по
ANOVA), нд - нет данных.
Таблица 7 - Изменение содержания метгемоглобина (FMetHb) у крыс
Примечание:
# - р< 0,05 группа с введением 4% гемоглобина полимеризованного относительно группы контрольных животных,
$ - р< 0,05 группа с введением 4% гемоглобина полимеризованного относительно группы с введением 1% гемоглобина полимеризованного (по ANOVA), нд - нет данных
Таблица 8 - Изменение содержания дезоксигемоглобина (FHHb) у крыс
Примечание:
+ - р< 0,05 изменения изучаемого параметра в сравнении с начальными значениями внутри группы,
# - р< 0,05 группа с введением 4% гемоглобина полимеризованного относительно группы контрольных животных,
$ - р< 0,05 группа с введением 4% гемоглобина полмеризованного относительно группы с введением 1% гемоглобина полимеризованного (по ANOVA). нд - нет данных
Пример 2. Гемоглобин полимеризованный с функцией переноса кислорода как средство для мобилизации крови из депо при кровопотерях оценивался в модельных экспериментах на свиньях с уровнем кровопотери 30 % от объема циркулирующей крови (ОЦК).
Эксперимент проведен на 5 свиньях с массой тела 45-50 кг.
1. Подготовительный этап эксперимента
За сутки до эксперимента животным лишали корма. В день операции перед транспортировкой из вивария в экспериментальную операционную для индукции анестезии, а также в ходе наркоза внутримышечно вводили 5 мг/кг Zoletil®100. Животное фиксировали на операционном столе в положении «на спине» с разведенными в стороны конечностями, выполняли трахеостомию.
Продольным разрезом длиной 5-7 см над грудиной выполняли доступ к кольцам трахеи. Выкраивали П-образный лоскут, основанием обращенный вниз и вводили интубационную трубку № 8; 9. В течение всего эксперимента проводили искусственную вентиляцию легких аппаратом MinorVet ТН-1А (Китай) в режиме перемежающейся вентиляции с положительным давлением (IPPV), частотой 12-15 вдохов в минуту с ингаляцией 100% кислорода. На вводном наркозе использовали 5 об.%, а для поддержания анестезии - 2-4 об.% изофлурана. В носоглотку устанавливали датчик измерения температуры тела.
В правой паховой области выполняли разрез длиной 10 см, последовательно выделяли бедренную артерию (БА) и бедренную вену (БВ) на протяжении 2-3 см. В правую БА устанавливали интродьюсер 5Fr для инвазивного мониторинга артериального давления (АД) и для проведения ангиографии. Также через интродьюсер из правой БА делали забор артериальной крови для анализа её газового состава (pH, РСОг, РО2, BEecf, НСОз, ТСО2, SO2, Lac) на аппарате VetScan i-STAT 1 (Abaxis) в трех контрольных точках:
- перед началом основного этапа эксперимента;
- через 1 час после снятия компрессии с поврежденной артерии;
- через 3 часа после снятия компрессии с поврежденной артерии.
Из левой БВ до начала основного эксперимента (первая контрольная точка) забирали венозную кровь для клинического анализа крови, аналогичным образом венозную кровь забирали перед выведением животного из эксперимента (вторая контрольная точка).
2. Основной этап эксперимента
За основу методики проведения эксперимента взята действующая общепризнанная методика В. Kheirabadi [J. Trauma. -2011. -Vol. 71 (Suppl. 1). -
P. S139-S146], которая была незначительно модифицирована и состоит из следующих основных этапов:
- выделение БА;
- боковая артериотомия БА (выкусывателем сосудистой стенки) диаметром 6,0 мм;
- время свободного кровотечения 45 с;
- прямое давление на рану после применения местного гемостатического средства (МТС) в течение 3 мин;
- использование второго пакета МТС при неэффективности первого;
- наблюдение за животным в течение 180 минут с контролем гемодинамики и внутривенной инфузией кристаллоидов;
- осуществление механической провокации (сгибание/разгибание поврежденной конечности животного 5 раз) с целью оценки прочности гемостаза;
- проведение ангиографии, для оценки проходимости поврежденного сосуда.
В левой паховой области выполняли разрез длиной 10 см, выделяли БА на протяжении 5 см. На сосуды с помощью спрея наносили 10% р-р лидокаина для устранения спазма БА. Измеряли диаметр БА и после атравматичного проксимального и дистального пережатия артерии сосудистыми зажимами с помощью выкусывателя сосудистой стенки выполняли артериотомию (диаметром 6,0 мм).
После этого с БА снимались сосудистые зажимы и после 45 сек свободного кровотечения (кровь собиралась салфетками и электроотсосом, взвешивалась) применяли МТС согласно инструкции, к нему с последующей компрессией в течение 3 минут.
Тампонирование раны во всех случаях осуществляли прицельно к зоне повреждения артерии. Поверх раны для сведения ее краев накладывали
клипсу iTClamp®50. При возобновлении кровотечения рану перетампонировали вторым пакетом МГС.
Если уровень среднего артериального давления (АДср) составлял величину ниже 55 мм рт.ст., то через 5 минут после применения МГС начинали струйную инфузию теплого (37,0-38,0°С) плазмозамещающего раствора Рингера со скоростью, достаточной для поддержания АДср на уровне не ниже 55 мм рт.ст. При достижении целевого показателя инфузию приостанавливали. В течение трех часов вели наблюдение за подтеканием крови из раны (аспирировали и взвешивали) и мониторировали основные витальные функции. Таким образом, производили оценку объема вторичной кровопотери.
Спустя 3 часа после применения МГС через интродьюсер, установленный в правой БА, под рентгеноскопией (с использованием «С- дуги»), диагностический катетер заводили через бифуркацию аорты в левую подвздошную артерию и выполняли ангиографию для оценки состояния поврежденной БА.
Далее выполняли тест на определение устойчивости гемостаза с помощью 5-ти кратного разгибания и сгибания поврежденной конечности. Фиксировали следующие показатели: выживаемости животных, динамики красной крови, гемодинамики.
В ходе эксперимента осуществляли кровопотерю в объеме 30 % от ОЦК выше описанным методом. На фоне кровопотери проводили внутривенную инфузию гемоглобина полимеризованного из расчета 4 г в 500 мл физиологического раствора на животное. Гемоглобин полимеризованный вводился внутривенно капельно (20 мл за 10 минут). Кровь для анализа брали в следующие временные точки: 1) до введения (фон перед кровопотерей); 2) после кровопотери; 3) через 1 час после введения гемоглобина
полимеризованного; 4) через 2 часа после введения гемоглобина полимеризованного; 5) через 3 часа после введения гемоглобина полимеризованного; 6) через 4 часа после введения гемоглобина полимеризованного .
В ходе исследования установлено, что животные приобретали яркорозовую окраску кожи через 30 минут после введения гемоглобина полимеризованного. Спустя 1 час окраска кожных покровов становилась нормальной.
Результаты проведенного исследования показали, что компенсация кровопотери внутривенной инфузией гемоглобина полимеризованного из расчета 4 г в 500 мл физиологического раствора на животное приводила к изменениям в развитии гемодинамической реакции, наблюдаемой при геморрагическом шоке до его введения. Введение раствора гемоглобина полимеризованного из расчета 4 г в 500 мл физиологического раствора на животное обеспечивало улучшение таких параметров газотранспортной функции крови, как изменение количества эритроцитов (Фиг. 1), среднее содержание (Фиг. 2) и степень их насыщения гемоглобином (Фиг. 3).
Полученные результаты по двум экспериментам на крысах и свиньях свидетельствуют о том, что гемоглобин полимеризованный обеспечивает не только функцию переноса кислорода тканям, подвергающимся гипоксии при кровопотере, но и обладает свойствами оперативной мобилизации крови из депо, которые позволяют восстановить гемодинамические и гематологические показатели первые часы после геморрагического шока. Об этом говорят данные динамики гемодинамических и гематологических показателей, а также газов крови после массивной кровопотери и инфузии гемоглобина полимеризованного. Уровень эритроцитов, гемоглобина и его насыщенность кислородом нормализовался и даже был выше контроля (физиологический
раствор) через два часа после введения гемоглобина полимеризованного. Показатель гематокрита, уровень которого резко снизился после кровопотери, также нормализовался и даже был выше контроля через два часа после введения гемоглобина полимеризованного. Вероятно, гемоглобин полимеризованный обеспечивает индукцию выброса из депо зрелых эритроцитов и других клеток крови. Эти данные позволяют рассматривать гемоглобин полимеризованный как перспективный индуктор и субстрат для восстановления естественных компенсаторных механизмов организма в дополнение к эффекту заместительного действия - переноса кислорода, которым обладает полимеризованный гемоглобин крупного рогатого скота.
Свойство гемоглобина полимеризованного по мобилизации собственной крови из депо при массивной кровопотере и гипоксии позволяет использовать минимальные дозы, быстро в течение нескольких часов достигается нормализация показателей крови.
Claims
Формула изобретения Применение модифицированного гемоглобина полимеризованного в качестве средства, обладающего кислородтранспортными свойствами и свойствами по мобилизации клеток крови из органов депонирующих кровь. Применение по п.1, отличающее тем, что гемоглобин полимеризованный представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Применение по п.1, отличающее тем, что содержание полимеризованного гемоглобина с молекулярной массой в диапазоне 192000-320000 Да составляет не менее 90%, а содержание метгемоглобина в кровезаменителе составляет не более 5%. Применение по п.1, отличающее тем, что гемоглобин полимеризован глутаровым альдегидом. Способ применения гемоглобина полимеризованного по п.1, отличающийся тем, что модифицированный гемоглобин полимеризованный вводят пациентам от 1 до 12 г в сутки. Способ по п.З, отличающийся тем, что модифицированный гемоглобин полимеризованный вводят от 1 до 4 раз в сутки.
24
ЗАМЕНЯЮЩИЕ ЛИСТЫ (ПРАВИЛО 26)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021124656A RU2811253C2 (ru) | 2021-08-19 | Применение гемоглобина полимеризованного для мобилизации крови из депо при кровопотерях | |
| RU2021124656 | 2021-08-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2023022625A1 true WO2023022625A1 (ru) | 2023-02-23 |
Family
ID=85240911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2022/050243 WO2023022625A1 (ru) | 2021-08-19 | 2022-08-07 | Применение гемоглобина полимеризованного для мобилизации крови из депо при кровопотерях |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2023022625A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2162707C2 (ru) * | 1999-03-24 | 2001-02-10 | Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии | Кровезаменитель - переносчик кислорода, состав для его получения и способ получения полимерного модифицированного гемоглобина |
| RU2340354C1 (ru) * | 2007-06-05 | 2008-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Геленпол" | Кровезаменитель с функцией переноса кислорода |
| EA017871B1 (ru) * | 2008-03-18 | 2013-03-29 | Ооо "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Кровезаменитель с функцией переноса кислорода, фармацевтическая композиция (варианты) |
-
2022
- 2022-08-07 WO PCT/RU2022/050243 patent/WO2023022625A1/ru unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2162707C2 (ru) * | 1999-03-24 | 2001-02-10 | Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии | Кровезаменитель - переносчик кислорода, состав для его получения и способ получения полимерного модифицированного гемоглобина |
| RU2340354C1 (ru) * | 2007-06-05 | 2008-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Геленпол" | Кровезаменитель с функцией переноса кислорода |
| EA017871B1 (ru) * | 2008-03-18 | 2013-03-29 | Ооо "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Кровезаменитель с функцией переноса кислорода, фармацевтическая композиция (варианты) |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CLERC Y. ET AL.: "Pyridoxylated polymerized hemoglobin solution processing. Interest of a membrane molecular fractionation step", APPL BIOCHEM BIOTECHNOL, vol. 14, no. 3, April 1987 (1987-04-01), pages 241 - 51, XP009012327, DOI: 10.1007/BF02800311 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gracz et al. | Proximal forearm fistula for maintenance hemodialysis | |
| Paterson et al. | Pulmonary edema after aneurysm surgery is modified by mannitol. | |
| Koestner et al. | Use of recombinant human erythropoietin (r-HuEPO) in a Jehovah's Witness refusing transfusion of blood products: case report | |
| Haimov et al. | General surgery in patients on maintenance hemodialysis | |
| EA030017B1 (ru) | Композиция для наружной обработки ран, способ ее получения, применение переносчика кислорода для наружной обработки ран и способ очистки переносчика кислорода | |
| Hattersley | The treatment of classical hemophilia with cryoprecipitates: laboratory control with readily available tests | |
| POLICE et al. | Pulmonary complications after Fluosol administration to patients with life-threatening blood loss | |
| WO2023022625A1 (ru) | Применение гемоглобина полимеризованного для мобилизации крови из депо при кровопотерях | |
| RU2811253C2 (ru) | Применение гемоглобина полимеризованного для мобилизации крови из депо при кровопотерях | |
| Güven et al. | Proximal arteriovenous fistulas in hemodialysis patients: advantages and disadvantages | |
| TOBIN JR et al. | Pulmonary arteriovenous fistula associated with hereditary hemorrhagic telangiectasis: a report of their occurrence in a father and son | |
| RU2409395C1 (ru) | Способ восполнения массивной периоперационной кровопотери | |
| Border | Death from severe trauma: open fractures to multiple organ dysfunction syndrome | |
| Wang et al. | Revised technique of isolated lung perfusion in the rat | |
| Farman | 5 ANAESTHESIA FOR TRANSPLANT SURGERY | |
| Kitziger et al. | Acute pulmonary edema associated with use of low-molecular weight dextran for prevention of microvascular thrombosis | |
| Wolin | Arteriovenous Shunts for Prolonged Intermittent Hemodialysis: Technique, Survival, and Complications in 57 Patients | |
| RU2500435C1 (ru) | Способ лечения больных раком легкого | |
| RU2228204C2 (ru) | Способ лечения трофических язв на фоне синдрома диабетической стопы | |
| RU2290214C2 (ru) | Способ катетеризации лучевой артерии | |
| RU2135170C1 (ru) | Способ общей анестезии при оперативных вмешательствах у больных с геморрагическим шоком | |
| Weiner et al. | Arginine vasopressin and acute, intravascular volume expansion in the human fetus | |
| Lane et al. | Endoaneurysmorrhaphy for spontaneous innominate artery aneurysm: Report of a case with cure and an important diagnostic complication | |
| Koehler | Articles in PresS. J Appl Physiol (October 4, 2012). doi: 10.1152/japplphysiol. 01079.2012 | |
| SU829116A1 (ru) | Способ лечени аутоиммунной гемолитическойАНЕМии и ТРОМбОциТОпЕНичЕСКОй пуРпуРы |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22858836 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |