CN102015850A - 改性卤化聚合物表面 - Google Patents
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Abstract
公开了一种制备改性卤化聚合物表面的方法,其包括如下步骤:(a)通过以下步骤将表面通过用聚合引发剂改性而活化:(a1)使卤化聚合物表面与叠氮化钠反应,随后(a2)用炔官能化引发剂进行1,3偶极环加成;或(a3)使卤化聚合物表面与巯基官能化引发剂反应;和(b)使步骤(a1)/(a2)或(a3)中得到的活化表面与可聚合单体单元A和/或B反应。本发明改性卤化聚合物基质显示显著的性能。
Description
本发明涉及一种制备改性卤化聚合物表面的方法和根据此方法由卤化聚合物制备的表面改性卤化聚合物基质。
聚合材料的表面性能对于许多它们的应用是重要的。
由于显微技术在很多科学应用中稳定增长的重要性,发展允许分子与表面相互作用的系统是关键问题。这种相互作用包括可以从试样中除去特异性分子,以例如促进它们的分析/检测,以及可以使分子在表面上呈现,因此允许进行随后的反应。分子固定的这些原理可应用于传感器或色谱系统或通常用于提供改性表面。
最近几年中,存在大量制造传感器芯片的方法,所述传感器芯片基于将试样分子直接或间接结合在传感器表面的双官能分子的自组装单层(SAM)。通常,这些双官能分子带有硅烷或硫醇/二硫化物结构部分以实现与无机表面和与试样分子相互作用的其它官能团(例如氨基或环氧化物基团)的键合,该其它官能团通常以寡核苷酸、蛋白质或多糖等形式含在生物试样中。
所需聚合物表面通常不可由材料本身得到,而是改性得到。
聚合物表面的改性可通过各种物理和化学方法得到。
熟知的现有技术为可通过使用用于聚合物的溶剂和非溶剂的混合物或通过使用相转移催化剂如nBu4NBr在水溶液中湿化学处理而用小分子如硫醇盐或叠氮化物借助氯原子亲核取代将PVC膜在表面上改性和官能化(J.Sacristán,C.Mijangos,H.Reinecke,Polymer 2000,41 5577-5582;A.Jayakrishnan,M.C.Sunny,Polymer 1996,37,5213-5218)。
通过湿化学改性方法将塑化PVC膜改性的方法公开于J.Sacristán,C.Mijangos,H.Reinecke,Polymer 2000,41,5577-5582;J.Reyes-Labarta,M.Herrero,P.Tiemblo,C.Mijangos,H.Reinecke,Polymer 2003,44,2263-2269;M.Herrero,R.Navarro,N.García,C.Mijangos,H.Reinecke,Langmuir,2005,21,4425-4430中。
所述改性PVC膜不包括具有键合在PVC膜上的低聚或聚合单元的PVC膜。
已开发了便于控制分子量、端基官能度和结构的活性聚合体系[Webster,O.Science,1991,251 887]。
最显著的是,这些体系包括离子聚合。当这些聚合体系性质上为离子性时,成功进行聚合所要求的反应条件包括从反应介质中完全排除水。离子活性聚合的另一问题是可成功聚合的单体数有限。另外,由于增长离子中心的高化学选择性,如果不是不可能的话,非常难以得到两种或更多种单体的无规共聚物;通常形成嵌段共聚物。
自由基聚合是最广泛使用的由宽范围乙烯基单体制备高聚物的方法之一。尽管乙烯基单体的自由基聚合非常有效,但它不便于直接控制分子量(DPn≠Δ[单体]/[引发剂]o)、控制链端官能度或控制链结构,例如线性、支化或接枝聚合物。在过去五年里,大量关注开发性质上为自由基,但同时便于在离子活性体系中发现的高度控制的聚合体系。
先前已公开了确实提供分子量、端基和链结构的控制且性质上为自由基的聚合体系(K.Matyjaszewski,J.-S.Wang,Macromolecules 1995,28,7901-7910;K.Matyjaszewski,T.Patten,J.Xia,T.Abernathy,Science 1996,272,866-868;US 5,763,548;US 5,807,937;US 5,789,487),在此将其内容引入作为参考。该方法称作原子转移自由基聚合(ATRP)。ATRP利用含可自由基转移的原子或基团的化合物的可逆活化和去活化,以通过自由基和具有可自由基转移基团(X)的过渡金属络合物(Mt n-1)之间的氧化还原反应形成增长自由基(R·)。
可控聚合通过使用或形成含可自由基转移的原子或基团的分子而引发。先前的工作关注使用与可稳定所形成自由基的基团相邻的烷基卤。其它引发剂可含有也可参与原子转移的无机/拟卤素基团,例如氮、氧、磷、硫、锡等。
方案1:
方案1所示反应的最重要方面为建立活性自由基与固定物种,R-X(固定聚合物链=Pn-X)之间的平衡。该平衡的理解和控制在控制自由基聚合中非常重要。如果平衡移向固定物种太远,则将不存在聚合。然而,如果平衡移向活性自由基太远,则形成太多自由基,导致自由基之间不希望的双分子终止。这将导致不可控的聚合。这类不可逆氧化还原引发的实例为在铁(II)存在下使用过氧化物。通过得到保持低,但几乎恒定的自由基浓度的平衡,可抑制生长自由基之间的双分子终止,这得到高聚物。
令人惊讶的是,已发现可通过在可控聚合反应中将自由基引发剂共价键合在卤化聚合物表面上,随后将所述组成的聚合物接枝在此改性卤化聚合物表面上而得到改性卤化聚合物表面。
以此方式改性的卤化聚合物表面显示新的性能。
因此,本发明涉及一种制备改性卤化聚合物表面的方法,其包括如下步骤:
(a)通过以下步骤将表面通过用聚合引发剂改性而活化:
(a1)使卤化聚合物表面与叠氮化钠反应,随后
(a2)用炔官能化引发剂进行1,3偶极环加成;或
(a3)使卤化聚合物表面与巯基官能化引发剂反应;和
(b)使步骤(a1)/(a2)或(a3)中得到的活化表面与可聚合单体单元A和/或B反应。
在第一反应步骤(a1)中,以本身已知的方式,例如如A.Jayakrishnan,M.C.Sunny,Polymer 1996,37,5213-5218所述将卤化聚合物基质用叠氮化钠处理。
在此反应步骤中,叠氮基将共价键合在卤化聚合物表面上。
此反应优选在1-25%叠氮化钠水溶液中在20-100℃,优选60-90℃的温度下进行。
反应时间为0.1-2小时,优选1-4小时。
反应优选在相转移催化剂的存在下,更优选在四正丁基溴化铵的存在下进行。
由于叠氮化物的强IR活性,该表面活化可通过IR光谱法控制。
卤化聚合物基质的改性度取决于反应参数如反应时间、温度、溶剂和试剂浓度。
反应(a1)包括聚合物基质表面与反应介质相互作用(a1a)的步骤,这预计使溶剂扩散在表面上部,第二步是将改性剂转移至聚合物的官能团中(a1b),第三步是该反应本身(a1c)。
反应步骤(a1)可通过以下反应方案说明:
HalPol=卤化聚合物
反应步骤(a2)表示与炔官能化引发剂的铜催化1,3偶极环加成。此反应称作Huisgen反应或卡搭(click)反应。
反应步骤(a2)可通过以下反应方案说明:
在此反应步骤中,适合的引发剂键合在卤化聚合物基质上。
此反应优选在相应炔在异丙醇中的0.1-10%溶液中在20-100℃,优选50-80℃的温度下进行。
反应时间为0.1-24小时,优选10-16小时。
反应优选在铜催化剂和碱的存在下,更优选在Cu[MeCN]4PF6和2,6-卢剔啶的存在下进行。
由于羰基结构部分的强IR活性,该反应可通过IR光谱法控制。
卤化聚合物的实例包括:
卤代聚合物包括含卤化基团的有机聚合物,例如氯代聚合物、氟代聚合物和氟氯代聚合物。卤代聚合物的实例包括氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、氟芳基、二氟芳基、三氟芳基、全氟烷基、全氟芳基、氯烷基、二氯烷基、三氯烷基、氯芳基、二氯芳基、三氯芳基、全氯烷基、全氯芳基、氯氟烷基、氯氟芳基、一氯二氟烷基和二氯一氟烷基。卤代聚合物还包括氟烃聚合物,例如聚偏氟乙烯(“PVDF”)、聚氟乙烯(“PVF”)、聚四氟一氯乙烯(“PCTFE”)、聚四氟乙烯(“PTFE”)(包括膨胀型PTFE(“ePTFE”)体)。其它卤代聚合物包括氟代聚合物全氟树脂,例如全氟硅氧烷、全氟苯乙烯、全氟氨基甲酸酯及含四氟乙烯的共聚物和其它全氟含氧聚合物如全氟-2,2-二甲基-1,3-二氧化物(其以商品名TEFLON-AF出售)。可用于本发明实践中的其它卤代聚合物包括全氟烷氧基取代的氟代聚合物,例如MFA(可由Ausimont USA(Thoroughfare,N.J.)获得)或PFA(可由Dupont (Willmington,Del.)获得)、聚四氟乙烯-共聚-六氟丙烯(“FEP”)、乙烯三氟一氯乙烯共聚物(“ECTFE”)和聚酯基聚合物,其实例包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯,及其类似物和共聚物。
含卤素的聚合物包括聚氯丁二烯、氯化橡胶、异丁烯-异戊二烯的氯化和溴化共聚物(卤代丁基橡胶)、氯化或磺氯化聚乙烯、乙烯和氯化乙烯的共聚物、表氯醇均聚物和共聚物,尤其是含卤素乙烯基化合物的聚合物,例如聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚氟乙烯、聚偏氟乙烯以及其共聚物如氯乙烯/偏氯乙烯、氯乙烯/乙酸乙烯酯或偏氯乙烯/乙酸乙烯酯共聚物。
术语“聚氯乙烯”意指其聚合物为氯乙烯均聚物的组合物。均聚物可化学改性,例如通过氯化改性。
它们特别是通过氯乙烯与含烯属可聚合键的单体如乙酸乙烯酯、偏氯乙烯;马来酸或富马酸或其酯;烯烃如乙烯、丙烯或己烯;丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯;苯乙烯;乙烯基醚如乙烯基十二烷基醚共聚得到的聚合物。
本发明组合物也可以含有基于含微量其它聚合物如卤化聚烯烃或丙烯腈/丁二烯/苯乙烯共聚物的氯化聚合物的混合物。
共聚物通常含有至少50重量%氯乙烯单元,优选至少80重量%这种单元。
任何类型的聚氯乙烯通常都适合,不考虑它的制备方法。因此,可使用本发明组合物稳定例如通过进行本体、悬浮或乳液方法得到的聚合物,不考虑聚合物的特性粘度。
优选引发剂表示能够在活化可控自由基聚合的催化剂存在下引发烯键式不饱和单体聚合的聚合引发剂片段。
引发剂优选选自C1-C8烷基卤、C6-C15芳烷基卤、C2-C8卤代烷基酯、芳烃磺酰氯、卤代链烷腈、α-卤代丙烯酸酯和卤代内酯。
具体引发剂选自α,α’-二氯-或α,α’-二溴二甲苯、对甲苯磺酰氯(PTS)、六(α-氯-或α-溴甲基)苯、1-苯乙基氯或1-苯乙基溴、2-氯-或2-溴丙酸甲酯或2-氯-或2-溴丙酸乙酯、2-溴-或2-氯异丁酸甲酯或2-溴-或2-氯异丁酸乙酯,和相应的2-氯-或2-溴丙酸、2-氯-或2-溴异丁酸、氯-或溴乙腈、2-氯-或2-溴丙腈、α-溴苯乙腈、α-溴-γ-丁内酯(=2-溴-二氢-2(3H)-呋喃酮)及衍生自1,1,1-(三羟甲基)丙烷和上式季戊四醇的引发剂。
ATRP引发剂
ATRP引发剂可通过多种方法制备。由于ATRP引发剂最需要的为可自由基转移的原子或基团如卤素,所以标准有机合成技术可用于制备ATRP引发剂。这里将描述一些制备ATRP引发剂的通常方法。通常引发剂可具有通式:Y-(X)n,其中Y为分子芯,X为可自由基转移的原子或基团。数n可以为1或更高的任何数,取决于芯基团Y的官能度。例如,当Y为苄基且X为溴,其中n=1时,所得化合物为苄基溴。如果Y为具有连接在苯环各个碳上的CH2基团的苯基结构部分且X为Br,其中n=6,该化合物为六(溴甲基)苯,即可用于由单一引发剂制备六个聚合物链的六官能引发剂。
作为引发剂类型的第一区分,存在两类,小分子和大分子。小分子引发剂可为市售的,例如苄基卤、2-卤代丙酸酯和2-卤代异丁酸酯、2-卤代丙腈、α-卤代丙二酸酯、甲苯磺酰卤、四卤化碳、三卤化碳等。当然,这些官能团可结合入其它小分子中。这些官能团的结合可以作为单取代进行,或者小分子可以具有多于一个ATRP引发位点。例如,含有多于1个羟基的分子可以经受酯化反应以产生可引发ATRP的α-卤代酯。当然可根据需要引入其它引发剂残基。引发剂所附着的小分子可为有机或无机基;只要引发剂不毒化催化剂或与增长自由基反向相互作用,则可使用它。用作引发位点附着基础的小分子的一些实例为聚二甲基硅氧烷立方体、环三磷腈(cyclotriphosphazene)环、2-三(羟乙基)乙烷、葡糖基化合物等。另外,异氰酸三氯甲酯可用于将引发剂残基附着在任何含有羟基、硫醇、胺和/或酰胺基团的物质上。
大分子引发剂可以采取许多不同形式,且可通过不同方法制备。大分子引发剂可以为可溶性聚合物、不可溶/交联聚合物载体、表面或固体无机载体。一些制备大分子引发剂的通常方法包括现有原料改性、AB*单体通过ATRP/非ATRP法(共)聚合,或使用含有ATRP引发剂残基的引发剂(或用于其它类型聚合)。大分子化合物/基质改性以产生ATRP引发位点也是原料/聚合物改性领域技术人员明了的。例如,苯环上具有卤甲基的交联聚苯乙烯(用于固相肽合成)、附着在硅石表面上的官能分子、溴化可溶性聚合物(例如异戊二烯、苯乙烯和其它单体的(共)聚合物),或附着在聚合物链上的含有ATRP引发剂的小分子均可用作大分子引发剂。如果一个或多个引发位点在聚合物链末端,则制备嵌段(共)聚合物;如果引发位点沿着聚合物链分散,则将形成接枝(共)聚合物。
AB*单体,或含有ATRP引发剂残基的任何类型单体可通过除ATRP外的基本任何聚合方法与或不与其它单体(共)聚合以制备具有B*侧基的线性聚合物。唯一的要求是ATRP引发剂残基在聚合期间和以后保持完整。然后,当存在适合的乙烯基单体和ATRP催化剂时,该聚合物可用于引发ATRP。当ATRP用于使AB*单体(共)聚合时,将产生(超)支化聚合物。当然,大分子也可用于引发ATRP。
也可使用用于其它类型聚合体系,即常规自由基、阳离子开环等的官能化引发剂。另外,聚合机理应不包括与ATRP引发位点反应。另外,为得到纯嵌段共聚物,大分子引发剂的各个链必须通过原始官能化引发剂引发。这类引发剂的一些实例将包括官能化偶氮化合物和过氧化物(自由基聚合)、官能化转移剂(阳离子、阴离子、自由基聚合)和用于四氢呋喃阳离子开环聚合的2-溴丙酰溴/三氟甲磺酸银。
可设计ATRP引发剂以在用于引发ATRP反应以后执行特定功能。例如,可生物降解的(大分子)引发剂可用作将共聚物再循环或降解成可再使用的聚合物片段的方法。其实例为使用二官能可生物降解引发剂制备遥爪聚合物。由于遥爪聚合物(假定适当官能化)可用于逐步增长聚合中,所以可以制备沿着聚合物链具有多个可生物降解位点的线性聚合物。在适当条件,即湿度、酶等下,可生物降解片段可断裂,且乙烯基聚合物片段恢复并再循环。另外,含硅氧烷引发剂可用于制备具有硅氧烷端基/嵌段的聚合物。这些聚合物可用于溶胶-凝胶法中。
也可使用具有一个或多个ATRP引发位点和一个或多个能够引发非ATRP聚合的引发位点的多官能引发剂。非ATRP聚合可包括任何聚合机理,包括但不限于阳离子、阴离子、自由基、复分解、开环和配位聚合。典型的多官能引发剂包括但不限于2-溴丙酰溴(对于阳离子或开环聚合和ATRP);卤化AIBN衍生物或卤过氧化物衍生物(对于自由基和ATRP聚合);和2-溴丙酸2-羟乙酯(对于阴离子和ATRP聚合)。
反ATRP为通过使用常规自由基引发剂和与可自由基转移配体(X)结合的较高氧化态过渡金属如Cu(II)Br2原位产生含有可自由基转移基团和较低氧化态过渡金属的引发剂,其中使用卤化铜作为模型。当常规自由基引发剂分解时,形成的自由基可开始增长或可直接与Mn-1XyL(如增长链所能够的)反应以形成烷基卤和MnXy-1L。在大多数引发剂/Mn-XyL消耗以后,主要存在烷基卤和较低氧化金属物种;然后,这两者可开始ATRP。
先前Cu(II)X2/bpy和AIBN已用作反ATRP催化剂体系(US 5,763,548,K,Matyjaszewski,J.-S.Wang,Macromolecules 1995,28,7572-7573)。然而,分子量难以控制且多分散性高。Cu(II)与AIBN之比也高,为20∶1。本发明提供改进的反ATRP方法,其使用dNbpy,以溶解催化剂,这导致聚合控制的显著改善和所需Cu(II)量的减少。
反ATRP现在可成功地用于单体如苯乙烯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯腈的“活性”聚合。所得聚合物分子量满足理论且多分散性非常低,Mw/Mn.=1.2。由于通过使用dNbpy作为配体提高了Cu(II)的溶解性,Cu(II)∶AIBN之比可大大降低至1∶1。不像标准AIBN引发的聚合,反ATRP引发的聚合物都具有相同的2-氰基丙基(来自AIBN分解)头基团和卤素尾基团,所述尾基团可进一步转化成其它官能团。另外,自由基引发剂上的取代基可用于将其它官能性引入分子中。
用于反ATRP中的自由基引发剂可以为任何常规自由基引发剂,包括但不限于有机过氧化物、有机过硫酸盐、无机过硫酸盐、过二硫酸盐、偶氮化合物、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、高氯酸盐、过酸、过氧化氢及其混合物。这些引发剂也可以任选含有不干扰ATRP的其它官能团。
作为选择,通过用聚合引发剂改性而活化卤化聚合物表面可通过硫醇取代的引发剂进行(反应步骤(a3))。在这种情况下,硫作为亲核体且相应引发剂可通过氯原子取代而键合在卤化聚合物表面上。
可通过以下反应方案说明反应步骤(a3):
在反应步骤(b)中,可聚合单体单元A和B优选通过在步骤(a1)/(a2)或(a3)中所得活化表面的引发剂参与的原子转移自由基聚合(ATRP)共聚。
ATRP法能够在改性卤化聚合物表面上制备所谓的“聚合物刷”,即具有低多分散性且没有交联的具有限定组成的共价键合聚合物链。应当注意本发明中形成的聚合物刷也可通过本领域中标准的包括但不限于RAFT、NMP和ROMP的其它聚合方法形成。
原则上可以与单体单元A进行聚合,随后与单体单元B反应。
也可以与单体单元A和B的混合物进行聚合反应。
使根据反应步骤(a1)、(a2)或(a3)改性的膜形式的卤化聚合物基质在另一反应步骤(b)中在合适条件下与相应单体反应。
可通过以下反应方案说明反应步骤(b):
该反应优选在20-100℃,优选20-60℃的温度下在相应单体在水与醇的混合物或醇中的5-50%溶液中进行。
反应时间为0.1-24小时,优选1-4小时。
反应优选在催化剂体系的存在下,更优选在CuBr、Cubr2和Bipyridin的存在下进行。
单体
用于本聚合方法中的单体可为任何可自由基(共)聚合的单体。在本发明上下文中,术语“可自由基(共)聚合单体”表示可以通过自由基聚合均聚或可以与其它单体自由基共聚的单体,即使所述单体本身不能自由基均聚。这种单体通常包括任何烯键式不饱和单体,包括但不限于苯乙烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈、异丁烯、二烯、乙酸乙烯酯、N-环己基马来酰亚胺、丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯和含氟乙烯基单体。这些单体可任选被任何不干扰该聚合方法的取代基如烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、苄基、乙烯基、烯丙基、羟基、环氧基、酰胺、醚、酯、酮、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、亚砜、缩水甘油基或甲硅烷基取代。
聚合物可由多种单体制备。特别有用的一类水溶性或水分散性单体特征为具有下式的丙烯酰胺单体:
其中R4为H或烷基;且R5和R6独立地选自卤素、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷氧基、芳氧基及其组合;R5和R6可一起参与包括杂环结构的环状环结构中,并且可与它稠合成其它饱和或芳族环。尤其优选的实施方案为其中R5和R6独立地选自羟基取代的烷基、多羟基取代的烷基、氨基取代的烷基、多氨基取代的烷基和异硫氰酸根取代的烷基。在优选实施方案中,聚合物包括衍生自单体如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基丙烯酰胺(例如N-甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺和N-正丁基丙烯酰胺)、N-烷基甲基丙烯酰胺(例如N-叔丁基甲基丙烯酰胺和N-正丁基甲基丙烯酰胺)、N,N-二烷基丙烯酰胺(例如N,N-二甲基丙烯酰胺)、N-甲基-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、N,N-二烷基甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基酰胺及其组合的丙烯酰胺基重复单元。在另一优选实施方案中,聚合物包括衍生自选自N-烷基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N,N-二烷基丙烯酰胺和N,N-二烷基甲基丙烯酰胺的单体的丙烯酰胺重复单元。优选的重复单元尤其可衍生自丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺和叔丁基丙烯酰胺。
共聚物可包含两种或更多种基于上述丙烯酰胺的重复单元。共聚物也可包含例如一种或多种基于上述聚丙烯酰胺的重复单元与一种或多种其它重复单元的组合。
通常而言,在本发明一些实施方案中,单体可由下式表示:
P为在自由基(例如碳碳双键)存在下聚合的官能团,且E为可与感兴趣的探针反应并与其形成化学键的基团。
在E或其部分与探针之间形成的键在多数情况下为共价的或具有共价性质。然而,应当注意本发明还包括其它类型的键或结合(例如氢键、离子键、金属配位或其组合)。后者的一个实例为,当基团E含有可通过杂配物结合蛋白的金属络合剂时,E可以例如为配体,例如可以通过Ni杂配物结合组氨酸标记蛋白的亚氨基二乙酸。
E可例如为,但不限于异硫氰酸酯、异氰酸酯、acylacyde、醛、胺、磺酰氯、环氧化物、碳酸酯、酰基氟、酰基氯、酰基溴、酸酐、酰基咪唑、硫醇、烷基卤、马来酰亚胺、氮丙啶类和环氧乙烷类。
在另一实施方案中,E为苯基硼酸结构部分,其可强络合在含某些多元醇分子(例如1,2-顺式二醇或其它相关化合物)的生物探针上。在一个优选实施方案中,E为亲电基团,其一旦与存在于探针中的亲核点反应就与探针形成化学键。这种活化单体包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺、甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、对硝基苯磺酸盐、甲磺酸盐等。在其它实施方案中,亲电基团由一旦与亲核体反应就打开的3-5元环组成。这种环状亲电体包括但不限于环氧化物、氧杂环丁烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、环硫化物、2-唑啉-5-酮等。在又一些实施方案中,亲电基团可为其中一旦与亲核探针反应就进行加成反应,导致形成探针与聚合物之间的共价键的基团。这些亲电基团包括但不限于马来酰亚胺衍生物、乙酰基乙酰氧基衍生物等。
关于X,应当注意当存在时(即当n不等于0时),X表示将P连接在E上的一些连接基团,例如X将P的不饱和碳原子连接在亲电基团E上的情况。X可例如为取代或未取代的亚烃基或杂亚烃基连接基团、杂连接基团等,包括衍生自烷基、氨基、氨基烷基或氨基烷基酰胺基的连接基团。在这种情况下,m为整数如1、2、3、4或更大。在其它实施方案中(即当n等于0时),P直接键合在E上。
X例如选自共价键、任选被(杂)环间隔的任选取代的C1-C40烷基,其中烷基任选被至少一个杂原子或包含至少一个杂原子的基团间隔,或任选取代的苯基。
在一个优选实施方案中,X为通常由式表示的连接基团,其中n为约1-约5的整数,m为约1至约2、3、4或更大的整数。在一个这种实施方案中,优选的单体包括具有N-羟基琥珀酰亚胺基团的那些。例如,这种单体中某些可通常由下式表示:
其中:
R4为氢或烷基取代基,且
R7为选自氢取代或未取代烃基(例如烷基、芳基、杂烷基)、杂烃基、烷氧基、取代或未取代的芳基、硫酸盐、硫醚、醚、羟基等的一个或多个取代基(即w为1、2)。
通常而言,R7可基本上为任何基本上不降低所含水溶性或水分散性片段的亲水性的取代基。关于这一点,应当注意大量取代的琥珀酰亚胺化合物为市售的且适用于本发明中。
还优选由下式(III)和(IV)表示的那些单体,其中末端羰基-氧代-琥珀酰亚胺基团通过氨基烷基或氨基烷基酰氨基连接基团(即“X”)的存在位于远离聚合物链骨架处,分别为式和(IV)化合物,其中:R4、R7、n和w如先前定义。
然而,作为选择,也可以使用单体如通常分别由式表示的乙酰乙酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)和4,4-二甲基-2-乙烯基-2-唑啉-5-酮(R9为氢或烃基,例如甲基、乙基、丙基等,如本文中定义)。
上述单体中一种或多种(例如N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺、乙酰乙酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和4,4-二甲基-2-乙烯基-2-唑啉-5-酮)例如由Aldrich Chemical Company市购。另外,以上通常由式(III)和(IV)表示的单体可通过本领域常规方法制备。
应当注意这种单体可有利地用于本文所述任何聚合方法,包括硝基氧和引发-转移-终止剂引发体系。
适合的本发明聚合单体和共聚单体包括但不限于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯腈、α-甲基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有异构体)、丙烯酸丁酯(所有异构体)、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异冰片酯、丙烯酸、丙烯酸苄酯、丙烯酸苯酯、丙烯腈、苯乙烯,选自以下的丙烯酸酯和苯乙烯:甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸三乙二醇酯、衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、N,N-二乙基氨基丙烯酸酯、丙烯酸三乙二醇酯、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-正丁基甲基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基苯乙烯(所有异构体)、α-甲基乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基α-甲基苯乙烯(所有异构体)、对乙烯基苯磺酸、对乙烯基苯磺酸钠盐、甲基丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二异丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二异丙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二异丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二异丙氧基甲硅烷基丙酯、乙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯、氯乙烯、氟乙烯、溴乙烯、马来酸酐、N-苯基马来酰亚胺、N-丁基马来酰亚胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咔唑、甜菜碱、磺基三甲铵乙内酯、羧基甜菜碱、磷酸酯甜菜碱(phosphobetaine)、丁二烯、异戊二烯、氯丁二烯、乙烯、丙烯、1,5-己二烯、1,4-己二烯、1,3-丁二烯和1,4-戊二烯。
其它适合的可聚合单体和共聚单体包括但不限于乙酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯胺、N-烷基乙烯胺、烯丙胺、N-烷基烯丙胺、二烯丙胺、N-烷基二烯丙胺、烯亚胺、丙烯酸、丙烯酸烷基酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸、马来酸酐、甲基丙烯酸烷基酯、n-乙烯基甲酰胺、乙烯醚、乙烯基萘、乙烯基吡啶、乙烯基磺酸酯、乙基乙烯基苯、氨基苯乙烯、乙烯基联苯、乙烯基茴香醚、乙烯基咪唑基、乙烯基吡啶基、二甲基氨基甲基苯乙烯、甲基丙烯酸乙酯三甲基铵、丙烯酸乙酯三甲基铵、二甲基氨基丙基丙烯酰胺、丙烯酸乙酯三甲基铵、甲基丙烯酸乙酯三甲基铵、三甲基铵丙基丙烯酰胺、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十八烷基酯和甲基丙烯酸十八烷基酯。
如本文所用,“甜菜碱”指通常类别的盐化合物,尤其是两性离子化合物,包括聚甜菜碱。可用于本发明的甜菜碱的典型实例包括:N,N-二甲基-N-丙烯酰氧乙基-N-(3-磺丙基)铵甜菜碱、N,N-二甲基-N-丙烯酰胺丙基-N-(2-羧甲基)铵甜菜碱、N,N-二甲基-N-丙烯酰胺丙基-N-(3-磺基丙基)铵甜菜碱、N,N-二甲基-N-丙烯酰胺基丙基-N-(2-羧甲基)铵甜菜碱、2-(甲硫基)乙基甲基丙烯酰基-S-(磺丙基)锍甜菜碱、2-[(2-丙烯酰乙基)二甲基铵]乙基2-甲基磷酸盐、2-(丙烯酰氧乙基)-2′-(三甲基铵)乙基磷酸盐、[(2-丙烯酰乙基)二甲基铵]甲基膦酸、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(MPC)、2-[(3-丙烯酰胺丙基)二甲基铵]乙基2′-异丙基磷酸盐(AAPI)、1-乙烯基-3-(3-磺丙基)咪唑氢氧化物、(2-丙烯酰氧乙基)羧甲基甲基锍氯化物、1-(3-磺丙基)-2-乙烯基吡啶甜菜碱、N-(4-磺基丁基)-N-甲基-N,N-二烯丙基胺铵甜菜碱(MDABS)、N,N-二烯丙基-N-甲基-N-(2-磺乙基)铵甜菜碱等。
应当理解上述官能单体,尤其是含碱性氨基的单体也可以以它们相应盐的形式使用。例如含氨基的丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或苯乙烯可作为与有机或无机酸或通过用已知烷基化剂如苄基氯季铵化的盐使用。盐形成也可以预制嵌段共聚物与适合试剂的随后反应进行。在另一实施方案中,盐形成在制备颜料浓缩物期间例如通过使具有碱性或酸性基团的嵌段共聚物与适合的中和剂反应而在组合物或配制剂中原位进行。
在卤化聚合物基质表面上形成的接枝聚合物形成5nm-100μm,优选10-200nm的薄层,且特征在于<3的低多分散性。
表面上形成的聚合物的层厚度取决于参数如溶剂、反应物浓度、温度和/或反应时间。
如果需要的话,这些聚合物可以以聚合物刷的形式,即定向垂直于表面的链的形式存在。
顾名思义,“聚合物刷”含聚合物链,其一端直接或间接系留在表面上且另一端从表面自由扩展,有点类似于刷的刷毛。
聚合物共价附着以形成聚合物刷通常通过“接枝至”和“接枝自”技术实现。“接枝至”技术包括在适当条件下将预制末端官能化聚合物链系留在适合的基质上。另一方面,“接枝自”技术包括将引发剂共价固定在基质表面上,之后通过表面引发聚合产生聚合物刷。
这些技术各自包括将物种(例如聚合物或引发剂)附着在表面上,这可使用大量本领域已知的技术进行。
如上文所述,在“接枝自”方法中,一旦引发剂粘附在表面上,则进行聚合反应以产生表面键合的聚合物。可使用各种聚合反应,包括各种缩合法、阴离子、阳离子和自由基聚合法。这些和其它方法可用于聚合单体主体和单体组合。
自由基聚合法的具体实例尤其为可控/“活性”自由基聚合如金属催化原子转移自由基聚合(ATRP)、稳定自由基聚合(SFRP)、氮氧调控法(NMP)和衰减转移(例如可逆加成-断裂链转移(RAFT))法。“活性”自由基体系用于形成聚合物刷的优点包括通过控制分子量和窄多分散性控制刷厚度,并能够通过在不同单体存在下顺序活化固定链端而制备嵌段共聚物。这些方法详细描述于文献中,例如描述于Pyun和Matyjaszewski的论文,“Synthesis of Nanocomposite Organic/Inorganic Hybrid Materials Using Controlled/“Living”Radical Polymerization”,Chem.Mater.,2001,13,3436-3448中,将其全部内容引入作为参考。
如果需要的话,可中断第一种聚合并可用新单体开始另一种聚合以形成嵌段聚合物。
术语聚合物包括低聚物、低共聚物、聚合物或共聚物,例如嵌段、多嵌段、星型、梯度、无规、梳型、超支化和树型共聚物以及接枝共聚物。嵌段共聚物单元A含有至少两个具有一个或多个烯属双键的可聚合脂族单体重复单元(x≥2)。嵌段共聚物单元B含至少一个具有一个或多个烯属双键的可聚合脂族单体单元(y≥0)。
根据本发明方法制备的改性卤化聚合物基质代表本发明的另一实施方案。
改性卤化聚合物可由下式表示:
(1)HalPol-[In-Ax-By-Cz-Z]n,其中:
A、B、C表示单体-低聚物或聚合物片段,其可以以嵌段排列或统计地排列;
Z为卤素,其作为衍生自ATRP的端基位于各个聚合物刷末端;
In表示能够在活化可控自由基聚合的催化剂的存在下引发烯键式不饱和单体聚合的聚合引发剂片段;
x表示大于1的数,且定义A中重复单元的数量;
y表示0或大于0的数,且定义B中单体、低聚物或聚合物重复单元的数量;
z表示0或大于0的数,且定义C中单体、低聚物或聚合物重复单元的数量;
n为1或大于1的数,其定义部分式(1a)In-(Ax-By-Cz-X)-的基团的数量。
亚单元A、B和C可进一步细分为通式(1b)P-[X]n-E,其中P、X、E和n如上文定义。
在本发明说明书上下文中,术语烷基包括甲基、乙基及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基的异构体。芳基取代的烷基的实例为苄基。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基及丙氧基和丁氧基的异构体。链烯基的实例为乙烯基和烯丙基。亚烷基的实例为亚乙基、亚正丙基、1,2-或1,3-亚丙基。
环烷基的一些实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环戊基、二甲基环戊基和甲基环己基。取代的环烷基的实例为甲基-、二甲基-、三甲基-、甲氧基-、二甲氧基-、三甲氧基-、三氟甲基-、双-三氟甲基-和三-三氟甲基-取代的环戊基和环己基。
芳基的实例为苯基和萘基。芳氧基的实例为苯氧基和萘氧基。取代的芳基的实例为甲基-、二甲基-、三甲基-、甲氧基-、二甲氧基-、三甲氧基-、三氟甲基-、双-三氟甲基-或三-三氟甲基-取代的苯基。芳烷基的实例为苄基。取代的芳烷基的实例为甲基-、二甲基-、三甲基-、甲氧基-、二甲氧基-、三甲氧基-、三氟甲基-、双-三氟甲基-或三-三氟甲基-取代的苄基。
脂族羧酸的一些实例为乙酸、丙酸或丁酸。脂环族羧酸的实例为环己酸。芳族羧酸的实例为苯甲酸。含磷酸的实例为甲基膦酸。脂族二羧酸的实例为丙二酰、马来酰或琥珀酰。芳族二羧酸的实例为邻苯二甲酰。
术语杂环烷基包括在给定的结构内一个或两个具有1-4个选自氮、硫和氧的杂原子的杂环基团。杂环烷基的一些实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基和四氢噻吩基。杂芳基的一些实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基和嘧啶基。
单价甲硅烷基的实例为三甲基甲硅烷基。
本发明改性卤化聚合物基质可用于许多应用。
传感装置:
允许特异性检测或识别的分析或传感装置的第一个要求是装置表面对非特异性吸附的耐受性。该要求可通过上述共聚物满足。第二个要求是引入允许与所述分析物组分特异性相互作用的官能团,下文称作识别单元,实例为:诱发分子物理-化学吸附以随后分析或感测的识别单元。识别单元的实例为能够识别的任何结构单元并且其将在感测步骤期间特异性结合(络合)待分析分子(称作目标分子)如有机分子、生物标记物、代谢物、肽、蛋白质、寡核苷酸、DNA或RNA片段、碳水化合物或其片段。识别单元与目标分子的相互作用将通过氢键、静电相互作用、范德华力、π-π相互作用、疏水性相互作用、金属配位或其组合实现。
识别单元的实例包括酯、酰胺、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸酯、酰亚胺如马来酰亚胺或琥珀酰亚胺、乙烯基砜、共轭C=C双键、环氧化物、醛、酮、醇、醚、胺、硝基、亚砜、砜、磺酰胺、硫醇、二硫化物、硅烷或硅氧烷官能。这些识别单元可与目标分子的官能团反应。
能够结合细胞表面上的受体的识别单元:目标分子可通过反应直接结合在识别单元上。实例为含半胱氨酸的肽反应成乙烯基砜识别单元。肽识别单元结合在细胞表面上的受体上的情况例如在培养系统或植入物的细胞行为分析中或细胞行为治疗操作中特别有意义。
能够特异性结合在生物活性目标结构部分的识别单元:这种目标体的实例包括抗原、蛋白质、酶、寡核苷酸、DNA和RNA片段、碳水化合物如葡糖和其它基团或分子,条件是它们能够尤其与识别单元在随后的分析或传感试验中特异性相互作用。
能够与阳离子形成稳定络合物的识别单元。在第二个步骤中,阳离子将与目标分子直接通过适合的官能形成络合物。识别单元的实例包括羧酸盐、酰胺、磷酸盐、膦酸盐、氨三乙酸和能够螯合阳离子的其它已知基团。阳离子的实例包括Mg(II)、Ti(IV)、Co(III)、Co(VI)、Cu(II)、Zn(II)、Zr(IV)、Hf(IV)、V(V)、Nb(V)、Ta(V)、Cr(III)、Cr(VI)、Mo(VI)和已知与螯合配体形成稳定络合物的其它阳离子。
在生物分析细胞应答中的许多感兴趣的识别单元为肽。在这种情况下,肽可偶合在改性卤化聚合物表面(1)上。肽可通过许多方法结合在改性卤化聚合物表面(1)上,包括反应成结合入肽内的半胱氨酸残基。细胞粘附中很少直接包括半胱氨酸残基。同样,很少细胞粘附肽包含半胱氨酸残基,因此为偶合肽而结合的半胱氨酸残基将为用于偶合的唯一半胱氨酸残基。同时其它路线是可能的,优选的方法为肽通过聚合物上的半胱氨酸残基偶合在多官能聚合物上。也可结合其它生物活性特征,例如粘附蛋白、生长因子蛋白、细胞因子蛋白、趋化因子蛋白等。官能化表面可用于包括细胞的生物分析体系中,其中细胞功能的一些影响因素为测量的特征。测试流体可以含有分析物,从中探求细胞应答。细胞应答可用于测量分析物的存在或活性。作为选择,细胞反应本身可为探求的知识,例如当细胞经特定粘附基质迁移时,特定细胞类型至生长因子的迁移反应。特别是当目标为较高顺序细胞应答如粘附、迁移和细胞-细胞相互作用时,这种科学信息的收集在候选药物活性筛选中具有重要价值。
官能化表面可用于包括细胞的治疗体系中,其中培养细胞用于稍后的治疗用途。在目前的治疗体系中,有时使用培养的细胞。实例为为膝盖的关节软骨缺损移植培养软骨细胞或为血管移植物中的移植培养内皮细胞。在这些情况下,细胞表型的调制和操作具有主要意义。
官能化表面可用于医疗装置中。通常医疗装置为包含所有或部分活性结构的任何天然或合成制品,其进行、增加、保护或置换天然功能并与身体基本相容。
可使用本发明组合物制造任何形状的制品。例如,适于与体液接触的制品,例如医疗装置可使用本文所述组合物制得。接触的持续时间可短,例如与手术器械,或长期使用的制品如植入物。医疗装置包括但不限于导液管、导丝、血管内支架、微颗粒、电子导线、探针、传感器、药物贮库、透皮贴剂、血管贴剂、血袋和导管。医疗装置可为植入装置、经皮装置或皮肤装置。植入装置包括完全植入病人体内,即完全在内部的制品。经皮装置包括透过皮肤,从而从体外扩展至体内的装置。皮肤装置在皮肤表面使用。植入装置包括但不限于假体如起搏器、电导线如起搏导线、除颤器(defibrillaror)、人造心脏、室辅助装置、解剖重建假体如乳房植入物、人造心脏瓣膜、心脏瓣膜支架、心包补片、手术补片、冠状动脉支架、血管移植物、血管和结构支架、血管或心肺分流器、生物导管、小拭子(pledge)、缝线、瓣环成形术环、支架、钉(staple)、带瓣移植物(valved graft)、伤口愈合用真皮移植片、整形外科用脊柱植入物、整形外科用钉、宫内避孕器、泌尿道支架、上颌重建板(maxial facial reconstruction plating)、种植牙、人工晶状体、夹子、胸骨管线、骨、皮肤、韧带、腱及其组合。经皮装置包括但不限于导管或各种类型、插管、引流管如胸管、手术器械如镊子、牵开器、针和手套,和导管套囊。皮肤装置包括但不限于烧伤敷料、伤口敷料和牙科硬件如桥式支架和箍牙组件。
官能化表面可用于包括细胞的治疗体系中,其中培养细胞且用于与表面接触。作为这种情况的实例,生物反应器用于一些体外治疗体系中,例如急性肝衰竭病人中用于解毒血液的培养肝细胞。在这种情况下,人们希望保持反应器中的肝细胞为官能分化状态。认为细胞与它们的基质之间的粘附相互作用在这些相互作用中起重要作用,因此本发明技术提供了控制这些反应的方法。
官能化表面可用于包括细胞的治疗体系,其中官能化表面为植入物的组件。植入环境中的细胞与植入物表面之间的相互作用在确定植入物的生物相容性中起控制作用。例如,在植入冠状动脉内的支架表面上,血小板的存在是不理想的,并可导致支架内再狭窄。同样需要防止血小板附着在支架表面上。
这里所述材料在用于分析或传感的基质或装置(通常意义上称为“芯片”)领域中具有多种应用。特别是它们适于意欲用于分析或传感应用中的芯片的表面处理,其中目的是特异性检测生物或医药相关分子如肽、蛋白质、寡核苷酸、DNA或RNA片段或通常任何类型的抗原-抗体或锁钥型试验。特别是,如果分析物含多种分子或离子物种,以及如果目的是特异性检测许多组分中的一个分子或离子或许多组分中的几个分子或离子,则本发明提供了适于产生需要的芯片表面性能的基础:1)经受非特异性吸附的能力和2)以可控方式引入特定浓度识别体的能力,所述识别体将在分析或传感操作期间与分析物中的目标分子或离子特异性相互作用。如果与适合的分析或传感器检测方法结合,则本发明提供了生产在任何类型的分析或传感试验中,特别是在生物亲合性类型的试验中具有高特异性和高检测敏感性的芯片的可能性。
这里所述材料另外在非“芯片”基应用的基质或装置领域中具有多种应用。特别是用于分析或传感应用,其中目的是特异性检测生物或医药相关分子如肽、蛋白质、寡核苷酸、DNA或RNA片段或通常任何类型的抗原-抗体或锁钥型试验。
该方法可应用于任何类型定性、半定量或定量分析或传感试验的芯片。特别适于与芯片结合的检测技术包括:
1)光波导技术,其中瞬逝场用于与吸附在芯片表面上的目标分子相互作用和检测吸附在芯片表面上的目标分子的量。该技术依赖于通过光耦元件,优选衍射光栅或全息结构将白色或单色光耦合在波导层内。
2)荧光光谱或显微术,其中通过测量荧光强度而定量分析荧光标记的目标分子。
3)1)与2)组合,其中瞬逝光场用于激发吸附在改性芯片表面上的目标或示踪剂分子的荧光标记。使用位于液体流动池(liquid flow cell)相反侧的荧光检测器检测荧光。
4)表面等离子体共振技术(SPR),其中当分子吸附入金属膜中或从金属膜解吸时,在共振条件,即激发(escitation)金属薄膜中表面等离子体的共振入射角下金属薄膜中表面等离子体的相互作用改变,这是由于产生的有效折射指数的变化。
5)紫外线或可见(UV/VIS)光谱,其中在特定特征波长下的吸附用于量化吸附或附着在改性表面上的目标分子的量。
6)红外技术如傅里叶变换红外(FTIR)光谱,其中红外区域内原子或分子振动的激发用于检测和量化先前已吸附或附着在表面改性芯片上的目标分子。IR光谱的表面或界面敏感形式如衰减全反射光谱(ATR-FTIR)或红外反射-吸附光谱(IRAS)为特别适合的技术。
7)拉曼光谱(RS),其用于检测吸附或附着在改性芯片表面上的分子中的比振动水平。表面或界面敏感型RS特别适合,例如表面增强拉曼光谱(SERS)。
8)电化学技术,其中例如在给定电势下测量特定目标分子或该分子的一部分还原或氧化的电流或电荷。芯片基装置也可用标准荧光或吸附技术试验,其中通过与瞬逝场相互作用相反的基质表面反射出的光激发。
其它分析或生物分析装置表面可用于定性、半定量或定量分析或检测试验。非“芯片”基基质还包括光纤基质。在光纤的情况下,如关于“芯片”基质所述的技术适用。对于不支持瞬逝场激发或不为“芯片”的其它非“芯片”基基质,下面描述适合的技术。
1)荧光光谱或显微术,其中通过测量荧光强度定量分析荧光标记的目标分子。使用用以传输,或更优选反射基检测方法的标准检测器检测荧光。
2)吸附光谱,其中在特定特征波长下吸附用于通过反射或传输技术量化吸附或附着在根据本发明改性的表面上的目标分子的量。为简化试验形式如横流试验,通过目测试验区域内的颜色变化而检测。
3)红外技术如傅里叶变换红外(FTIR)光谱,其中红外区域内原子或分子振动的激发用于检测和量化先前已吸附或附着在改性芯片表面上的目标分子。IR光谱的表面或界面敏感形式如红外反射-吸附光谱(IRAS)为特别适合的技术。
4)电化学技术,其中例如在给定电势下测量特定目标分子或该分子的一部分的还原或氧化的电流或电荷。
分析或传感器芯片可以以多种途径使用。
非改性和改性共聚物可以纯形式或作为混合物吸附在适合的表面上。最佳选择取决于目标分子的类型和浓度并取决于检测技术的类型。此外,该技术特别适于改性要用于试验中的芯片,其中在一个芯片上顺序或同时测定多种分析物。
实例为用于多用途DNA和RNA生物亲合性分析“基因组芯片(Genomic Chip)”、用于基于抗体-抗原组的识别和分析的蛋白质识别和分析(蛋白质组芯片(Ptoteomics Chip))的微列阵。这种技术对于分析用于生物医药、诊断DNA/RNA或蛋白质传感器或用于在基因组和蛋白质组中建立扩展库的一个小型芯片上的多个组分特别有效。
从检测步骤来看,存在两种基本选择:
1)在一类分批方法中,其中将芯片官能化。在流体歧管中,将一种或几种分析物和试剂局部地施用于芯片表面上。在等待完成或几乎完成生物亲合反应(培育步骤)以后,将芯片在缓冲剂中洗涤并使用一种上述方法或其组合分析。
2)在连续法中,其中将芯片官能化且为气体态或液体池或流通池的一部分。表面调整可以在该液体或流通池中以连续和连续监控方法进行,其后原位监控由于分析物溶液中特异性相互作用和具体目标分子吸附或附着的信号。然后可再次将芯片的原始表面储存/再生并调整以立即用于随后的亲合性试验。这可重复多次。
在相关但不同的区域中,芯片的表面处理已用于生物传感器中,其中目的是以所述方式将活性细胞附着和组织在这种芯片上。由于蛋白质吸附和细胞附着密切相关,这打开了以所述方式在芯片上组织细胞的可能性。
图案特定表面的检测可停留在特定区域,或可对多个特定区域同时进行。一般而言,重要方面为顺序或同时测定一个或多个液体试样中的多个分析物,其中图案化表面用于微列阵试验以测定以下分析物:肽、蛋白质、抗体或抗原、受体或它们的配体、螯合剂或“组氨酸标记组分”、寡核苷酸、聚核苷酸、DNA和RNA片段、酶、酶辅助因子或抑制剂、外源凝集素、碳水化合物。
概括而言,本发明所述材料和方法可用于许多应用领域,例如在药物研究、组合化学、临床或临床前开发中在筛选试验中定量或定性测定化学、生物化学或生物分析物,在亲合性筛选中或研究中实时结合研究或测定动态参数、DNA和RNA分析和测定基因组中基因组或蛋白质组区别如单核苷酸多态性,测定蛋白质-DNA相互作用,测定mRNA表达和蛋白质(生物)合成的调控机制,毒物学研究和测定表达谱,尤其是测定生物或化学标记物如mRNA、蛋白质、肽或低分子有机(信使)化合物,在药物产品研究和发展、人类和兽医诊断、农业化学产品研究和开发、症状和症状前植物诊断中测定抗原、病原体或细菌,药物产品开发中病人分层和治疗药物选择,测定病原体、有害化合物或细菌,尤其是沙门氏菌、朊病毒、病毒和细菌,尤其是在营养和环境分析中。
需要改善生物亲合性和诊断传感器的选择性和敏感性,尤其是用于DNA/RNA和蛋白质的筛选试验和库。诊断传感器设计的一般路线包括测量生理试样特定组分的特异性粘合。通常感兴趣的生理试样(例如血液试样)为许多组分的复杂混合物,其中所有与诊断传感器表面相互作用至变化程度。然而,诊断传感器的目的是仅检测一种组分的特异性相互作用,同时使所有其它不相关相互作用最小化。在传感器与血液接触的情况下,蛋白质、糖蛋白和/或糖类以及细胞通常非特异性吸附在传感器表面上。这削弱了选择性和敏感性,这两种在生物亲合性传感器中高度重要的性能标准。
如上文所述,可使用直接产生本发明多官能聚合物单层的反应性单体。作为选择,可选择带有要用于最终表面上的官能团的前体的单体如酰基氯或酸酐。随后可将它们转换成反应性基团,例如NHS酯或缩水甘油酯基团,其允许聚合物与试样或探针分子在所需条件下相互作用。
因此,所有可聚合单体适于本发明目的,只要它们能够结合或包含允许聚合物与试样分子或探针分子相互作用的官能团。
优选根据要与之实现相互作用的分子选择可用于本发明目的的官能团。该相互作用可针对一种单一类型的试样分子,或多种试样分子。由于本发明的一个重要应用是检测生物试样中的特异性分子,所以存在于聚合物刷中的官能团将优选与能够与生物试样中的分子特异性相互作用的天然或合成生物分子相互作用,导致它们的检测。适合的官能结构部分将优选能够与核酸及其衍生物如DNA、RNA或PNA反应,例如寡核苷酸或适配体、糖和多糖,包括糖改性蛋白质或抗体的蛋白质,酶,细胞因子,趋化因子、肽激素或抗生素或肽或其标记衍生物。
由于尤其是在生物或医药应用中,大多数探针分子包含非空间位阻亲核结构部分,与聚合物刷的优选相互作用包括亲核取代或加成反应,其导致聚合物链与试样或探针分子之间的共价键。
具有存在于聚合物刷中的适合官能团,本发明聚合物单层也可用于分离方法中,例如作为色谱应用中的固定相。
优选的官能团可从如上文所述关于待固定分子的类别的现有技术文献中并根据其它要求(反应时间、温度、pH值)选择。合适基团的实例为所谓的活性或反应性酯如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS-酯)、环氧化物,优选缩水甘油基衍生物、异硫氰酸酯、异氰酸酯、叠氮化物、羧酸基团或马来酰亚胺。
作为直接产生多官能聚合物单层的优选官能单体,如下化合物可用于本发明:丙烯酸或甲基丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺、N-甲基丙烯酰基-6-氨基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯、N-甲基丙烯酰基-6-氨基己酸羟基琥珀酰亚胺酯或丙烯酸缩水甘油酯或甲基丙烯酸缩水甘油酯。
取决于应用,存在例如通过在不同类型官能化单体存在下进行导致聚合物链的聚合提供具有两个或更多个不同官能团组合的聚合物刷的可能性。作为选择,官能团可相同。
为检测成功地将试样或探针分子固定在聚合物单层上,可应用多种技术。特别是已发现本发明聚合物层经受厚度的显著增加,这可用合适方法如椭圆光度法检测。也可应用质量敏感方法。
如果要分析生物试样中的核酸,例如具有所需核苷酸序列的寡核苷酸或DNA分子,则合成寡核苷酸单链可与聚合物单层反应。
在由此制备的表面用于杂交反应以前,将未反应的官能团通过加入合适亲核体,优选C1-C4胺,例如简单伯烷基胺(如丙基或丁基胺)、仲胺(二乙胺)或氨基酸(甘氨酸)而去活化。
一暴露在例如由PCR得到且标记的寡核苷酸单链的混合物下,由于杂交,经扫描仅那些提供作为补充PCR产物的探针的合成链的表面积显示可检测的信号。为便于平行检测不同寡核苷酸序列,可使用印刷技术,其允许将传感器表面分成各区域,其中不同类型的合成寡核苷酸探针朝向测试溶液。
本发明所用术语“杂交”可涉及严格或非严格条件。
待分析核酸可源自DNA库或基因库,包括合成和半合成核酸库。优选核酸库包含寡核苷酸。
为便于它们在固定状态下的检测,应优选标记核酸分子。适合的标签包括放射性、荧光、磷光、生物发光或化学发光标签、酶、抗体或其官能片段或官能衍生物、生物素、抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素。
抗体可包括但不限于多细胞、单细胞、嵌合或单链抗体或者这种抗体的官能片段或衍生物。
取决于应用的标记方法,检测可通过本领域已知的方法,例如借助激光扫描或使用CCD照相机进行。
本发明还包括间接进行检测的方法。
本发明聚合物单层的另一应用位于亲和色谱领域,例如用于物质的提纯。为此,优选使用具有相同官能团或探针分子的聚合物刷,其与试样接触。在通过聚合物刷固定所需物质以后,可例如在洗涤步骤中除去未粘合的材料。然后用适合的洗脱液可将提纯的物质与亲合性基质分离。
可固定在这种基质上的优选物质为核酸分子、肽或多肽(蛋白质、酶)(或其络合物,例如抗体、其官能片段或衍生物)、糖或多糖。
在进行固定以后表面再生是可能的,但优选使用一次以确保结果的质量。
用本发明可以以提高的精度和/或降低的串联空间需求以及平行检测方法分析不同类型的试样。本发明传感器表面因此可用于诊断仪器或其它医疗应用,例如用于检测生理流体如血液、血清、唾液等中的组分。
传感器
本发明传感器(即具有附着探针的聚合物刷)也可用于多步骤或“三明治”试验形式,其中许多生物分子目标可以以顺序方式应用或分析。此路线可用于固定用于所需生物分子目标的蛋白质探针。如果仲、叔等生物分子用于提高信号报告分子(即荧光团)的数量,则它也可以以信号增强的形式应用。
传感器可用于分析生物试样如血液、血浆、尿、唾液、眼泪、粘液衍生物、精液、粪便试样、组织试样、组织药签(tissue swab)及其组合。
其中系留探针为多肽的传感器可例如用于筛选或表征对特定目标抗原具有特异亲合性的抗体群体,或者如果配体对特定受体具有亲合性,则根据通常在Leuking等人,Anal.Biochem.,1991,270(1):103 111中所述程序测定。为易于检测,可将目标多肽例如荧光或用酶如碱性磷酸酶标记,或用无线标记标记。
探针
本发明可以使用广泛的生物探针。一般而言,探针分子对一种或多种重要生物分子为优选基本选择性的。选择度根据即将到来的特定应用而改变,通常可由本领域技术人员选择和/或最佳化。
可使用常规偶合技术(其实例进一步描述于本发明以下标题“应用”中)将探针分子结合在带有官能团的聚合物片段上。可使用共价或非共价(例如尤其是物理结合如静电、疏水性、亲合性结合或氢键)附着。
用于共价附着探针的典型聚合物刷官能选自羟基、羧基、醛、氨基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二氢唑酮、乙酰丙酮、环氧基、环氧乙烷、碳酸磺酰基酯(例如基或甲苯基酯)、酰基叠氮、活化酯(例如N(羟基)琥珀酰亚胺酯)、来自COOH-碳二酰亚胺加合物的O-酰基异脲中间体、氟-芳基金属、酰亚胺基酯、酐、卤代酰基、烷基碘、硫醇、二硫化物、马来酰亚胺、氮丙啶、丙烯酰基、重氮烷、重氮-乙酰基、重氮等。这些可通过使官能单体共聚而提供,官能单体如(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、羟乙基(甲基)丙烯酰胺、羟乙基-N(甲基)(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸2-氨基乙酯、氨基保护的单体如氨基官能单体的马来酰亚胺基衍生物、3-异丙烯基、异氰酸α,α-二甲基苄酯、甲基丙烯酸2-异氰酸根合乙酯、4,4-二甲基-2-乙烯基-2-唑啉-5-酮、乙酰丙酮化甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯。
聚合物刷的后衍生也证明为有效的。通常方法包括将OH官能化基团用例如光气、硫光气、4-甲基-苯基磺酰氯、甲基磺酰氯和羰基二咪唑活化。羧基的活化可以使用碳二酰亚胺如尤其1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐或1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二酰亚胺进行。醛基团可由环氧官能刷水解得到的连位-OH的高碘酸盐介导氧化合成。作为选择,醛基团通过双醛(例如戊二醛)的反应附着在氨基改性的聚合物刷上。氨基官能刷也可通过使二氨基化合物在氨基反应性刷如羧酸酯刷的N(羟基)琥珀酰亚胺酯上反应而制备。(其它现有技术联结化学,例如在Bioconjuguate Techniques,Greg.T.Hermanson,Academic Press,1996中的描述也适用并在此引入作为参考。)
本发明所用探针的实例包括:乙酰胆碱受体蛋白、组织相容性抗原、核糖核酸、基膜蛋白、免疫球蛋白类和亚类、骨髓瘤蛋白受体、补体组分、髓鞘质蛋白和各种激素、维生素和它们的受体组分以及基因工程蛋白质、核酸和其衍生物如DNA、RNA或肽核酸、寡核苷酸或适配体、多糖,蛋白质,包括糖改性的蛋白质或抗体,酶,细胞因子,趋化因子、肽激素或抗生素或肽或其标记衍生物。探针可选自天然或合成胞外蛋白质、抗体、抗体片段、细胞粘附分子、细胞粘附分子片段、生长因子、细胞因子、肽、糖、碳水化合物、多糖、脂类、固醇、脂肪酸及其组合。
更特别地,预期适于与本发明预期的官能化单体或聚合物片段连接的生物分子例如包括:
生物粘合剂,包括纤维蛋白;丝蛋白;贻贝足丝蛋白(mefpi,“贻贝粘附蛋白”);其它贻贝粘附蛋白;具有富甘氨酸嵌段的蛋白质和肽;具有多丙氨酸嵌段的肽;和丝。
细胞粘附因子(调节细胞在生物表面或其它细胞和组织上的粘附和涂布的生物分子),包括在脊椎动物发展、新生、重组和修复期间参与细胞-基质和细胞-细胞相互作用的分子,例如在细胞外表面上的分子如在白血细胞、免疫球蛋白和血凝蛋白上的CD类受体,和粘附在这种细胞分子上的细胞外基质分子/配体、锚蛋白;钙粘附蛋白(依赖钙的粘附分子);连接蛋白;硫酸皮肤素;巢蛋白;纤维蛋白;纤连蛋白;醣脂;血型糖蛋白;糖蛋白;硫酸乙酰肝素;硫酸肝素;透明质酸;免疫球蛋白;硫酸角质素;整联蛋白;层粘连蛋白;N-CAMs(不依赖钙的粘附分子);蛋白聚糖;血影蛋白;纽蛋白;和玻连蛋白。
生物聚合物,包括参与提供组织弹力、强度、硬度、完整性的细胞外基质部分如藻酸盐;牙釉蛋白;纤维素;壳聚糖;胶原;明胶;低聚糖;和果胶。
血蛋白(通常存在于全血中的溶解或聚集蛋白,其参与多种生物进程如炎症、细胞归巢、凝固、细胞信号传导、防御、免疫反应和代谢),例如白蛋白;清蛋白;细胞因子;因子IX;因子V;因子VII;因子VIII;因子X;因子XI;因子XII;因子XIII;血红蛋白(具有或不具有铁);免疫球蛋白(抗体);纤维蛋白;血小板衍生生长因子(PDGF);纤溶酶原;血小板反应蛋白;和转铁蛋白。
酶(对一种或多种生物学底物具有特定催化作用的任何蛋白或肽,其通过分解基质分子潜在用于触发组织中的生物学应答,或者活化或释放植入物涂层中其它生物活性化合物),包括抗体酶(具有酶能力的抗体);腺苷酸环化酶;碱性磷酸酶;羧化酶;胶原酶;环氧化酶;水解酶;异构酶;连接酶;裂解酶;金属基质蛋白酶(MMP);核酸酶;氧化还原酶;肽酶;肽水解酶;肽基转移酶;磷脂酶;朊酶;蔗糖酶-异麦芽酶;TIMP;和转移酶。
细胞外基质蛋白和非蛋白,包括成釉蛋白;釉蛋白(amelin);牙釉蛋白;胶原(I-XII);牙本质涎蛋白(DSP);牙本质涎磷蛋白(DSPP);弹性蛋白;釉质素;纤维蛋白;纤连蛋白;角蛋白(1-20);层粘连蛋白;釉丛蛋白;碳水化合物;硫酸软骨素;硫酸乙酰肝素;硫酸肝素;透明质酸;脂类和脂肪酸;和脂多糖。
生长因子和激素(结合于细胞表面结构(受体)并在靶细胞中产生启动特定生物进程的信号如生长、程序性细胞死亡、释放其它分子(例如细胞外基质分子或糖)、细胞分化和成熟以及调节代谢速率的分子),例如激活素(Act);双调蛋白(AR);血管生成素(Ang 1-4);Apo3(弱的细胞调亡诱导剂,也称作TWEAK、DR3、WSL-1、TRAMP或LARD);β细胞素(BTC);碱性成纤维细胞生长因子(bFGF、FGF-b);酸性成纤维细胞生长因子(aFGF、FGF-a);4-1BB配体;脑源性神经营养因子(BDNF);胸和肾源性Bolokine(BRAK);骨形态发生蛋白(BMP);B-淋巴细胞趋化因子/B细胞虏获趋化因子1(BLC/BCA-1);CD27L(CD27配体);CD30L(CD30配体);CD40L(CD40配体);增殖诱导配体(APRIL);心肌营养蛋白-1(CT-1);睫状神经营养因子(CNTF);结缔组织生长因子(CTGF);细胞因子;6-半胱氨酸趋化因子(θCkine);表皮生长因子(EGF);嗜酸细胞活化趋化因子(Eot);上皮细胞源性中性粒细胞活化蛋白78(ENA-78);促红细胞生成素(Epo);成纤维细胞生长因子(FGF 3-19);Fractalkine;胶质细胞源性神经营养因子(GDNF);糖皮质激素诱导的TNF受体配体(GITRL);粒细胞集落刺激因子(G-CSF);粒/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);粒细胞趋化蛋白(GCP);生长激素(GH);I-309;生长相关癌基因(GRO);抑制素(Inh);干扰素诱导的T细胞α趋化因子(I-TAC);Fas配体(FasL);调蛋白(HRG);肝素结合性表皮生长因子样生长因子(HB-EGF);FMS样酪氨酸激酶3配体(Flt-3L);Hemofiltrate CC趋化因子(HCC-1至4);肝细胞生长因子(HGF);胰岛素;胰岛素样生长因子(IGF 1和2);干扰素-γ诱导蛋白10(IP-10);白细胞介素(IL 1-18);干扰素-γ(IFN-γ);角化细胞生长因子(KGF);角化细胞生长因子-2(FGF-10);瘦素(OB);白血病抑制因子(LIF);淋巴毒素β(LT-B);淋巴细胞趋化因子(LTN);巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF);巨噬细胞源性趋化因子(MDC);巨噬细胞刺激蛋白(MSP);巨噬细胞炎性蛋白(MIP);中期因子(MK);单核细胞趋化蛋白(MCP-1至4);IFN-γ诱导的单核因子(MIG);MSX 1;MSX 2;血清苗勒抑制物(MIS);骨髓祖细胞抑制因子1(MPIF-1);神经生长因子(NGF);神经营养因子(NT);中性粒细胞活化肽2(NAP-2);制瘤素M(OSM);骨钙素;OP-1;骨桥蛋白;OX40配体;血小板源性生长因子(PDGF aa、ab和bb);血小板因子4(PF4);多效营养因子(PTN);肺部活化调节趋化因子(PARC);受激活调节的正常T细胞表达和分泌因子(RANTES);感觉和运动神经元源性因子(SMDF);可诱导小分子细胞因子亚族A成员26(SCYA26);干细胞因子(SCF);基质细胞衍生因子1(SDF-1);胸腺活化调节趋化因子(TARC);胸腺表达的趋化因子(TECK);TNF和ApoL-相关白细胞表达的配体-1(TALL-1);TNF相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL);TNF相关活化诱导的细胞因子(TRANCE);可诱导表达的和与HSV糖蛋白D竞争HVEM T-淋巴细胞受体的淋巴毒素类似物(LIGHT);胎盘生长因子(PIGF);血小板生成素(Tpo);转化生长因子(TGFα、TGFβ1、TGFβ2);肿瘤坏死因子(TNFα和β);血管内皮生长因子(VEGF-A、B、C和D);降钙素;和类固醇化合物如天然存在的性激素如雌激素、孕酮和睾酮及其类似物。
DNA核酸,包括A-DNA;B-DNA;带有哺乳动物DNA的人工染色体(YAC);染色体DNA;环状DNA;带有哺乳动物DNA的黏粒;DNA;双链DNA(dsDNA);基因组DNA;半甲基化DNA;线状DNA;哺乳动物cDNA(互补DNA;RNA的DNA拷贝);哺乳动物DNA;甲基化DNA;线粒体DNA;带有哺乳动物DNA的噬菌体;带有哺乳动物DNA的噬菌粒;带有哺乳动物DNA的质粒;带有哺乳动物DNA的质体;重组DNA;哺乳动物DNA的限制性片段;带有哺乳动物DNA的反转录子;单链DNA(ssDNA);带有哺乳动物DNA的转录子;T-DNA;带有哺乳动物DNA的病毒;和Z-DNA。
RNA核酸,包括乙酰化转移RNA(活化tRNA、负载tRNA);环状RNA;线状RNA;哺乳动物不均一核RNA(hnRNA)、哺乳动物信使RNA(mRNA);哺乳动物RNA;哺乳动物核糖体RNA(rRNA);哺乳动物转移RNA(tRNA);mRNA;聚腺苷酰化RNA;核糖体RNA(rRNA);重组RNA;带有哺乳动物RNA的反转录子;核酶;转移RNA(tRNA);带有哺乳动物RNA的病毒;和短抑制性RNA(siRNA)。
受体(结合信号分子(例如激素配体和生长因子)并将信号经细胞膜传导并传导至细胞内部机构中的细胞表面生物分子),包括CD类受体CD;EGF受体;FGF受体;纤连蛋白受体(VLA-5);生长因子受体,IGF结合蛋白(IGFBP 1至4);整联蛋白(包括VLA 1-4);层粘连蛋白受体;PDGF受体;转化生长因子α和β受体;BMP受体;Fas;血管内皮生长因子受体(Flt-1);和玻连蛋白受体。
合成的生物分子,例如基于或模拟天然存在的生物分子的分子。
合成DNA,包括A-DNA;反义DNA;B-DNA;互补DNA(cDNA);化学改性DNA;化学稳定DNA;DNA;DNA类似物;DNA低聚物;DNA聚合物;DNA-RNA杂交体;双链DNA(dsDNA);半甲基化DNA;甲基化DNA;单链DNA(ssDNA);重组DNA;三链DNA;T-DNA;和Z-DNA。
合成RNA,包括反义RNA;化学改性RNA;化学稳定RNA;不均一核RNA(hnRNA);信使RNA(mRNA);核酶;RNA;RNA类似物;RNA-DNA杂交体;RNA低聚物;RNA聚合物;核糖体RNA(rRNA);转移RNA(tRNA);和短抑制性RNA(siRNA)。
合成的生物聚合物,包括阳离子和阴离子脂质体;乙酸纤维素;透明质酸;聚乳酸;聚乙二醇藻酸酯;聚乙醇酸;聚脯氨酸;和多糖。
合成的肽,包括包含DOPA和/或二DOPA的十肽;具有序列“Ala LysPro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys”(SEQ ID NO:2)的肽;其中Pro被羟基脯氨酸代替的肽;其中一个或多个Pro被DOPA代替的肽;其中一个或多个Pro被二-DOPA代替的肽;其中一个或多个Tyr被DOPA代替的肽;肽类激素;基于上述提取的蛋白质的肽序列;和包含RGD(Arg GIy Asp)模体的肽。
重组蛋白质,包括所有重组制备的肽和蛋白质。
合成酶抑制剂,包括通过直接结合在酶上而阻断酶活性的金属离子,模拟酶天然底物并因此与主要底物竞争的分子,胃酶抑素;聚脯氨酸;D-糖;D-氨基酸;氰化物;氟磷酸二异丙基酯(DFP);N-甲苯基-1-苯基丙氨酸氯甲基酮(TPCK);毒扁豆碱;对硫磷;和青霉素。
维生素(合成或提取的),包括生物素;麦角骨化甾醇(维生素D;其是骨骼矿化所必需的);维生素P;叶酸;烟酸;烟酰胺;烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD、NAD+);烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP、NADPH);维甲酸(维生素A);核黄素;维生素B类;维生素C(胶原质合成所必需的);维生素E;和维生素K。
其它生物活性分子,包括二磷酸腺苷(ADP);单磷酸腺苷(AMP);三磷酸腺苷(ATP);氨基酸;环状AMP(cAMP);3,4-二羟基苯基丙氨酸(DOPA);5′-二(二羟基苯基-L-丙氨酸(二DOPA);二DOPA醌;DOPA-样邻二酚;脂肪酸;葡萄糖;羟基脯氨酸;核苷;核苷酸(RNA和DNA的基础);前列腺素;糖;鞘氨醇1-磷酸;雷帕霉素;合成性激素如雌激素、孕酮或睾酮类似物,例如他莫昔芬(Tamoxifene);雌激素受体调节剂(SERM)如雷洛昔芬(Raloxifene);双膦酸盐如阿仑膦酸盐(alendronate)、利塞磷酸盐(risedronate)和依替膦酸盐(etidronate);他汀类如西立伐他汀(cerivastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvaststin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和3,5-二羟基-7-[3-(4-氟苯基)-1-(甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-庚-6-烯酸钠,用于改善对侵入微生物的局部抗性、局部疼痛控制、前列腺素合成的局部抑制的药物;局部炎症调节、生物矿化的局部诱导和组织生长的局部刺激的抗生素;环氧化酶抑制剂;激素;炎症抑制剂;NSAID(非甾体抗炎药);止痛药;前列腺素合成抑制剂;类固醇和四环素(也称为生物矿化剂)。
生物活性离子,包括局部刺激生物进程如酶作用、酶阻断、生物分子的细胞摄取、特异性细胞归巢、生物矿化、细胞凋亡、生物分子的细胞分泌、细胞代谢和细胞防御的离子,例如钙;铬;铜;氟离子;金;碘离子;铁;钾;镁;锰;硒;硫;锡(tin);银;钠;锌;硝酸根;亚硝酸根;磷酸根;氯离子;硫酸根;碳酸根;羧基;和氧化物。
标记生物分子,(其例如通过发光、酶活性、放射性、特殊色彩、磁力、X射线密度、特殊结构、抗原性等产生可探测信号,其可通过特定仪器或试验或通过显微镜或成像方法如x射线或核磁共振探测,例如其可用于在临床研究之前监测进程如生物相容性、组织形成、组织新生、生物矿化、炎症、侵染、再生、修复、组织内稳态、组织分解、组织转化、生物分子从植入物表面释放、所释放生物分子的生物活性、从植入物表面释放的核酸的摄取和表达和植入物表面的抗菌能力以证明效力和安全确立,包括钙黄绿素;茜素红;四环素类;二氢荧光素;Fura;荧光素酶;碱性磷酸酶;放射性标记的氨基酸或核苷酸(例如用32P、33P、3H、35S、14C、125I、51Cr、45Ca标记);放射性标记的肽和蛋白质;放射性标记的DNA和RNA;免疫金复合物(具有附着抗体的金粒子);免疫银复合物;免疫磁铁复合物;绿荧光蛋白(GFP);红荧光蛋白(E5);生物素化的蛋白和肽;生物素化的核酸;生物素化的抗体;生物素化的碳连接基;报告基因(当表达时产生信号的任何基因);碘化丙啶;和二脒基黄。
探针也可为细胞。细胞可为天然存在或修饰的细胞。在一些实施方案中,细胞可进行基因修饰以表达具有已知表位或对具体感兴趣的生物分子具有亲合力的表面蛋白(例如表面抗原)。可用的细胞的实例包括血细胞、肝细胞、体细胞、神经元和干细胞。其它生物聚合物可包括碳水化合物、胆固醇、脂类等。
虽然生物分子可在许多应用中用作探针,但探针本身可为非生物分子。如本文所概述的,在一种情况下,染料探针可用于选择性生物分子识别。非生物探针还可包括模拟生物配体的结构的小有机分子、候选药物、催化剂、金属离子、脂类分子等。染料、标记物或其他指示剂也可在本发明中用作探针以提供可供选择的探测途径。也可使用染料的组合。在另一种情况下,也可使用染料作为底物“标签”以将特定底物或底物上的特定区域编码,用于在后续程序中识别底物(聚合物探针或靶标)。
本发明表面还可在合成应用,特别是在固相合成中,例如在原位形成低聚物或多聚物期间,固定起始分子。优选所述低聚物或多聚物为生物分子且包括肽、蛋白质、低聚糖或多糖或寡核苷酸或多核苷酸。作为固定的引发剂,可使用这些大分子的单体。
因此,其中本发明几个特征为提供当暴露于含水环境时与具有改善稳定性的生物分子选择性相互作用的聚合物刷;提供这种刷,其中在含水环境中的改善稳定性通过在刷的基质表面上存在疏水性聚合物链,形成具有可控厚度的疏水层而实现;提供这种刷,其中具有具有能够结合在探针上的官能团的水溶性或水分散性片段的聚合物链附着在疏水性聚合物链上;提供这种刷,其中控制疏水性聚合物链的分子量和/或密度以使在基质表面上的键稳定性最佳化;和提供这种刷,其中独立于疏水性聚合物链密度之外地控制水溶性或水分散性聚合物片段的密度,并进一步控制以使易于探针附着的官能团和/或易于感兴趣的分子附着的探针最佳化。
本发明的另一特征是提供与生物分子选择性相互作用的聚合物刷,其中与刷的基质表面结合的水溶性或水分散性聚合物含有不需要化学活化而附着探针的官能团。
本发明的又一特征是提供与生物分子选择性相互作用的传感器,其中键合在传感器基质表面上的聚合物链具有水溶性或水分散性片段,所述片段含有具有结合已附着于其上的生物分子的探针的单体残基。
本发明又一特征是提供与生物分子选择性相互作用的聚合物刷,其中低密度水溶性或水分散性聚合物片段直接或间接附着在刷的基质表面上,以使易于附着大直径探针的官能团和/或易于附着大直径分子的探针最佳化。
本发明其它特征是提供制备与生物分子选择性相互作用的聚合物刷的方法,其中多个聚合物层存在于刷的基质表面上;提供这种方法,其中活性自由基聚合用于从表面上生长第一聚合物层;和提供这种方法,其中在从第一聚合物层上生长第二层以前,将“活性”聚合物链端部分去活化或封住,使得不发生其它聚合物链生长以控制第二层的聚合物链密度。
本发明进一步涉及制备本发明聚合物刷的方法。例如本发明进一步涉及制备用于在试验中在含水试样中结合分子的聚合物刷的方法,其中所述方法包括在基质表面上形成干厚度为至少约50埃的疏水层,然后在所述疏水层上形成亲水层。
包含通过本发明方法微压的聚合物表面的装置也是本发明的一方面。如本领域技术人员了解的,生物和其它配体直接结合在聚合物上在生物技术的许多领域中是重要的,例如药物蛋白质的生产、储存和运输,通过色谱法提纯蛋白质,生物传感器和修复装置的设计和附着组织培养物载体的生产。本发明方法发现在创造用于将细胞和其它生物分子粘附在特定和预定位置的装置中的用途。因此,本发明装置的一个实例为包含至少一个通过本发明方法微压的表面的细胞培养板。这种装置可以在表面上或在介质中培养细胞以及进行细胞计量的方法中使用。
本发明还涉及用作植入物和医疗装置的涂布材料。
待涂覆的材料也可为常规用于制造肾透析膜、血液储存袋、起搏器导线或血管移植物的任何血液接触材料。例如在其表面上的待改性材料可为聚氨酯、聚二甲基硅氧烷、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、Dacron.TM.或Silastic.TM.型聚合物,或由其制得的复合材料。
待涂布材料的形式可在宽限度内变化。实例为粒子、颗粒、胶囊、纤维、管、膜(film)或膜(membrane),优选所有类型的模制品如眼的模制品,例如人工晶体、人工角膜或特别是贴眼透镜。
聚合物刷的另一重要方面是它们潜在影响在许多不同基质上从粘附到摩擦的多种不同表面性能,和使用外部刺激调整这些性能的能力。这包含应用如防腐涂层至高新技术应用如控制释放生物涂层。
聚合物刷非常适于制造纳米或微图案化列阵,同时控制化学官能性、形状及微米和纳米长度级的部件尺寸和部件间间距。这些特征使得聚合物刷对于多种生物技术应用具有吸引力,包括它们在分子识别、生物传感、蛋白质分离和色谱法、组合化学、组织工程用支架及微观流体和纳米流体学中的用途。
粘附
无论人们考虑它的促进还是抑制,粘附具有基础重要性。
微生物粘附为在人体内插入生物材料植入物或装置以后并取决于粘附微生物和生物材料的物理化学表面性能的严重并发症。聚合物刷通过熵效应增加微生物与下层表面之间的距离,由此降低表面与微生物之间的吸引力。
生物表面
已作出相当多的努力以开发具有良好机械性能和生物相容性的生物材料。然而,它们遭遇多个问题,包括细胞和组织的表面附着弱。开发具有所有所需性能的新生物材料是昂贵的,目前的努力集中在使用目前可得但具有设计表面的生物材料。当考虑涉及生物表面(例如人工植入物、细胞培养皿、生物传感器)的应用时,粘附和抑制粘附是重要的。已通过物理吸着和“接枝至”工艺将许多表面用蛋白质和细胞官能化。
聚(偏二氟乙烯)(PVDF)在软组织应用中用作生物材料。尽管它的材料性能很适于该应用,仍然需要促进整合蛋白介导细胞附着的蛋白质和肽的改进粘附。组织相容性通过在PVDIF表面上产生聚(丙烯酸)聚合物刷(等离子诱导SIP)并通过carbodümide偶合反应将酸官能化刷转化成纤连蛋白涂覆的表面而设计,并通过改性表面比较暴露研究。
还发现聚合物刷特别通过使用表面附着刺激响应性聚合物以使用智能聚合物和受体蛋白制得“智能”生物共轭物而用于此领域中。还发现使用外部刺激(例如pH、电场、光、温度、溶解力)影响聚合物性能的变化对于控制生物表面上的粘附非常有用。该变化通常大约来自影响疏水性/亲水性的构象变化和因此表面附着聚合物的表面能变化。许多刺激-响应性聚合物为已知的,已对基于聚(N异丙基丙烯酰胺)的那些进行了许多研究。
温度响应性表面可由聚(111PAAM)聚合物刷(借助电子束引发聚合)在组织培养聚苯乙烯基质上产生并用于研究炎症细胞粘附行为。在升高的温度下,人体单核细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞能够粘附、扩展和并合以在疏水性表面上形成异物巨细胞(FBGC)。细胞脱离通过将刷涂覆表面的温度降至LCST微分巨噬细胞脱离以下而实现。
细胞生长控制
细胞生长的控制可通过将细胞附着在表面上,使它们增生并生长,其后将它们脱离而实现。细胞附着和增生是容易的过程,特别是对于疏水性表面,而脱离需要精密化以无损失地回收细胞。研究能够控制疏水/亲水性能的热响应性聚合物刷以测定它们在此方法中的效力。
表面附着聚合物(即“接枝至”和“接枝自”)可用于使用基于聚(丙烯酰胺)/PEG共聚物、梳型聚合物和聚阳离子PEG-接枝共聚物的蛋白质排斥微图案控制细胞生长。
关于SAM已广泛研究的聚合物刷的另一主要应用领域为分子识别,其中通过各种石印术使生物相容且非生物污损的PEG或含聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱)的聚合物刷在表面上形成图案。随后,可将未图案化的区域用生物分子装填,这产生与细胞或其它生物分子如蛋白质和肽的特异性相互作用。
非污损生物表面
最近,聚合物刷涂布的表面提供非污损性能。细胞外蛋白质通过疏水相互作用强吸附在许多表面上。这对于制造生物涂层是有用的。
摩擦
在纳米规模上控制表面性能的能力对于聚合物刷来说具有很大希望。聚电解质聚合物刷具有优秀的润滑性能;与中性刷相比,并在含水环境中在低滑动速度(250-500nm s-1)和几种大气负载压力下显示小于0.0006-0.001的有效摩擦系数。
表面涂层
表面的可润湿性为许多应用的重要性能,并且当将两种基质结合在一起时,在将涂层施加在基质上期间和在创造几乎任何界面期间,对于创造粘附键是重要的。无论所得表面为疏水性还是亲水性,都是具有高度应用相关性。超疏水性表面可通过使用纳米结构和图案化聚合物控制表面形态而创造。在许多应用中已使用接枝聚合物的用途控制润湿。纤维表面疏水性、润湿和粘附性能的控制在复合材料形成中是重要的。通过由丙烯酸甲酯的ATRP接枝而在纤维素纤维上制备聚合物刷。
用聚(4-乙烯基-N-甲基吡啶)碘化物聚电解质刷装饰的表面用作经由层层沉积制备熟知聚电解质多层的基质。表面结合聚阳离子/溶液相聚阴离子络合物的强静电力和低溶解度导致非化学计量膜形成且该新形成的膜收缩至接近干膜厚度的厚度。
涂层可使用电化学聚合在导电基质上制备。通过此方法制备的涂层倾向于具有高度需要的性能如良好粘附性。此外,它们可在基本上任何成型基质上形成,且加工可通过排除底漆而简化。较厚的涂层可通过将阴极电聚合与其它聚合方法顺序地结合而制备。这样,已在导电表面(例如钢、铜等)上制备聚合物刷。
聚合物刷的其它应用包括提供屏障以防止腐蚀性物质渗透并损害基质的涂层。它们可制备工业装置中的新润滑剂。
响应智能表面
取决于聚合物结构,可任选通过外部刺激(溶剂参数、温度、光、电场)影响和改变基质的表面性能(例如表面能,即可润湿性/疏水性和透明度,光吸收、生物性能如细胞粘附和微生物活性等)。
由于改变性能的这种能力,这种聚合物刷有时称作刺激响应,“可转换”或“智能的”。
现在越来越多地注意响应外部刺激如光、温度、电、pH和溶剂的响应智能表面的开发。
膜或表面的可光转换(photoswitchable)功能对于许多允诺应用而言是想要的。值得注意的是对于智能装置的构成,在表面上接枝光活性分子或制备光活性涂层是赋予智能装置一些独特光响应物理性能如可润湿性、摩擦力、生物相容性和光学性质的重要且有用的路线。
刺激-响应和可转换表面
刺激-响应聚合物刷的使用在控制粘附,特别是在生物应用中非常有用。
表面形态和水接触角通过改变嵌段共聚物刷暴露于其中的溶剂而简单地改进。聚苯乙烯-b-聚(甲基丙烯酸甲酯)(PS-b-PMMA)刷当暴露于CHZCIZ时为光滑的(RMS粗糙度=0.77nm;接触角=74°),但在暴露于环己烷之后变得更粗糙(RMS=1.79nm;接触角=99°)。
刺激-响应聚合物刷表面的重要应用为使用由聚(2-乙烯基吡啶)和聚异戊二烯组成的混合刷在已借助光刻法—称作“环境响应性石印术”的方法图案化的表面上的书写永久图案。溶剂转换(solvent switching)为创造和擦去图案提供刺激。在光刻法步骤期间的UV辐射使混合刷中的聚异戊二烯交联,这导致该区域内表面转换性能的损失。成像依赖于当暴露于溶剂时已照射和掩蔽的表面部分之间发展的对照。
其它潜在应用
分离
将混合物分成它们的组分是影响化学所有分支,尤其是生物领域的极重要的方法,其中纯物质的分离对于它们在人体中的用途是关键的。
膜
聚合物刷附着在膜上可影响多种流体的流动性能。人们可能预想适当官能化的膜表面可通过选择性吸附混合物中的一种组分而改进或增强分离和分解。手性表面可用于分解医学产品的对映体混合物。
聚合物刷的另一应用包括将它们用作控制流动的微阀。已理论和实验研究了使用两种密集聚合物刷作为栅以控制流体流动的这种想法。
微流体学
微流体装置的发展是一个快速增长的领域,其对于生物分析、研究微型反应器中的反应和理解流动下的流体混合具有重要意义。意义在于通过在微流体通道中使用图案化聚合物刷,可控制装置中的混合和流体流动。
微电子学
光伏器件
聚合物刷可用作制造光伏器件的基质。适合的聚合物用作电子空穴传输组件,其与半导体纳米晶体一起形成具有高量子收率的异质结光伏二极管(W.T.S.Huck等Nano Lett.2005,5,1653-1657)。
无电镀
聚合基质金属化在通往挠性电子之路上是主要的。聚合物刷提供制造挠性微电子中的定点金属沉积的可能性。(W.T.S.Huck等人,Langmuir2006,22,6730-6733)
晶体管制造
在电子器件如场效应晶体管或发光二极管中使用有机材料是降低重量和费用,简化生产过程和提高这种器件的多功能性的吸引人的路线。这种器件的聚合介电层应为无小孔的,具有可控厚度和组成。聚合物刷提供这些特征,显示可用它们制造场效应晶体管(R.H.Grubbs等人,J.Am.Chem.Soc.2004,126,4062-4063)。
如下实施例说明本发明而不限制其范围。
实施例1
通过使用绕线棒系统将PVC颗粒(平均摩尔质量60000d,Sigma-Aldrich)在THF中的20%溶液浇铸在适合的载体上(约1mm层厚)而制备固体PVC膜。2小时风干以后将膜剥下并在80℃下在250ml 25%NaN3水溶液和四正丁基溴化铵(c=40毫摩尔/升)中反应。
为提纯,将该膜在超声浴中用水处理。
IR光谱清楚地显示表面的叠氮化。
反应方案:
在PVC基质活化以后,可借助铜催化1,3-偶极加成将适合的引发剂共价键合在表面上。
实施例2
将如实施例1中制备的PVC膜与3.6g炔引发剂一起加入250ml DMF与水(5∶1)的混合物中,加热至65℃并在此温度下搅拌1小时。
然后加入CuSO4溶液(30mg,在5ml H2O中)和抗坏血酸钠溶液(127mg,在5ml H2O中)并搅拌过夜。
必须将所得膜用二乙醚萃取24小时以得到光滑表面。
反应方案
实施例3:
作为实施例1和2中所述方法的另一选择,也可使PVC基质与硫醇取代的引发剂反应。
在这种情况下,硫作为亲核体且引发剂通过氯取代键合在PVC表面上。
反应方案:
实施例4
将33.4g(119.7毫摩尔)(7)放在甲醇与水的混合物中。
在加入933.8mg(5.978毫摩尔)联吡啶(bipiridyl)和53mg(0.238毫摩尔)溴化铜(II)以后,将该溶液用氮气脱气。
将343mg(2.394毫摩尔)溴化铜(I)和活化膜加入脱气溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。
为完成反应,将膜从反应混合物中取出,在超声浴中洗涤并干燥。
该膜显示6.3mg的质量增加。
反应方案:
用ESCA技术测量PVC试样表面的元素组成。分析面积的大小为直径100微米。分析深度为5纳米。
下表中的结果为两次测量的平均值。
实施例5
将2ml(14.0毫摩尔)(9)放在甲醇与水的混合物中。
在加入28mg(0.178毫摩尔)联吡啶和2mg(0.008毫摩尔)溴化铜(II)以后,将该溶液用氮气脱气。
将12mg(0.081毫摩尔)溴化铜(I)和活化膜加入脱气溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。
为完成反应,将膜从反应混合物中取出,在超声浴中洗涤并干燥。
该膜显示4.8mg的质量增加。
反应方案:
实施例6
将4.3ml(14.0毫摩尔)(11)放在甲醇与水的混合物中。
在加入28mg(0.178毫摩尔)联吡啶和2mg(0.008毫摩尔)溴化铜(II)以后,将该溶液用氮气脱气。
将12mg(0.081毫摩尔)溴化铜(I)和活化膜加入脱气溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。
为完成反应,将膜从反应混合物中取出,在超声浴中洗涤并干燥。
该膜显示4.8mg的质量增加。
反应方案:
实施例7
将3.39ml(13.3毫摩尔)(13)放在异丙醇中。
在加入52mg(0.226毫摩尔)Me6TREN和1.2mg(0.007毫摩尔)氯化铜(II)以后,将该溶液用氮气脱气。
将9mg(0.091毫摩尔)氯化铜(I)和活化膜加入脱气溶液中。将该反应混合物在65℃下搅拌64小时。
为完成反应,将膜从反应混合物中取出,在超声浴中洗涤并干燥。
反应方案:
实施例8:
将11.6g(42.8毫摩尔)(15)放在甲醇与水的混合物中。
在加入196mg(1.255毫摩尔)联吡啶和15mg(0.067毫摩尔)溴化铜(II)以后,将该溶液用氮气脱气。
将73mg(0.506毫摩尔)溴化铜(I)和活化膜加入脱气溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。
为完成反应,将膜从反应混合物中取出,在超声浴中洗涤并干燥。
反应方案:
实施例9
BSA标记:
将50mg BSA(牛血清白蛋白,Thermo Scientific)溶于20mM磷酸盐缓冲剂(pH 7.4)中。向BSA在磷酸盐缓冲剂中的溶液中加入0.5当量三(2-羧乙基)膦盐酸盐并将该混合物在室温下培育10分钟。然后加入6当量N-(5-荧光素基(Fluoresceinyl))马来酰亚胺(F5M,Sigma-Aldrich))并将该溶液在室温下摇动5小时。使用离心过滤器装置将标记的BSA分离。将标记的BSA离心并用PBS缓冲剂洗涤,直至使用UV光谱检测不到F5M吸收(吸收最大值492nm)。将含有标记BSA的浓缩溶液转移至埃彭道夫(eppendorf)管并在-20℃下储存。
实施例10
BSA共价固定:
将PVC薄片(1cm2)1、带有具有PEG的聚合物刷的PVC(1cm2)2和带有具有PEG活化酯基团的聚合物刷的PVC(1cm2)3放在单独的埃彭道夫瓶中。向各个瓶中加入1mL荧光标记的BSA在100mM NaHCO3缓冲剂(pH 8.3)中的溶液中。将薄片在室温下摇动3小时,然后轻轻地将箔从瓶中取出并用100mM NaHCO3彻底洗涤,并在4℃下储存。使用荧光显微术分析该箔。在未处理的PVC薄片和具有PEG聚合物刷的PVC上没有检测到荧光。具有接枝PEG活化酯基团的PVC显示显著的荧光响应。
实施例11
用Bradford试验量化固定BSA
Bradford试验:
制备浓度为2-0mg/mL的标准BSA溶液。将5种不同的PVC膜试样(如上文所述制备)(1cm2)在室温下用BSA在100mM碳酸钠缓冲剂(pH8.3)中的溶液(0.5mg/mL)培育。试样1-PVC箔,试样2-带有具有甜菜碱的聚合物刷的PVC,试样3-带有具有PEG的聚合物刷的PVC,试样4-带有具有PEG和活化基团的聚合物刷的PVC。将试样在室温下培育5小时。在0分钟、1小时、2小时、3小时和5小时以后从各个溶液中取出50μL试样。将试样与1.5mL含Bradford试验试剂(Thermo Scientific)的溶液混合,将混合物在室温下培育另外10分钟,并测量在465nm下的吸收。使用关于BSA得到的标准曲线确定溶液中的蛋白质浓度。
图4.试样1-4的蛋白质浓度比较(系列1-试样1,系列2-试样2,系列3-试样3,系列4-试样4)
图表1.试样1-4的蛋白质浓度
Claims (11)
1.一种制备改性卤化聚合物表面的方法,其包括如下步骤:
(a)通过以下步骤将表面通过用聚合引发剂改性而活化:
(a1)使卤化聚合物表面与叠氮化钠反应,随后
(a2)用炔官能化引发剂进行1,3偶极环加成;或
(a3)使卤化聚合物表面与巯基官能化引发剂反应;和
(b)使步骤(a1)/(a2)或(a3)中得到的活化表面与可聚合单体单元A和/或B反应。
2.根据权利要求1的方法,其中所述引发剂表示能够在活化可控自由基聚合的催化剂存在下引发烯键式不饱和单体聚合的聚合引发剂片段。
3.根据权利要求1或2的方法,其中所述可聚合单体单元A和B通过在步骤(a1)/(a2)或(a3)中所得活化表面的引发剂参与的原子转移自由基聚合(ATRP)共聚。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法,其中所述引发剂表示能够在活化可控自由基聚合的催化剂存在下引发烯键式不饱和单体聚合的聚合引发剂片段。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法,其中所述引发剂选自C1-C8烷基卤、C6-C15芳烷基卤、C2-C8卤代烷基酯、芳烃磺酰氯、卤代链烷腈、α-卤代丙烯酸酯和卤代内酯。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法,其中所述可聚合单体单元A和B不同之处在于极性并且含有一个或多个烯属双键。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法,其中所述可聚合单体单元A和B选自苯乙烯、丙烯酸、C1-C4烷基丙烯酸,丙烯酸或C1-C4烷基丙烯酸的酰胺、酐和盐,丙烯酸C1-C24烷基酯和C1-C4烷基丙烯酸C1-C24烷基酯。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法,其中所述可聚合单体单元A和B选自4-氨基苯乙烯、二-C1-C4烷基氨基苯乙烯、苯乙烯、丙烯酸、C1-C4烷基丙烯酸、丙烯酰胺或C1-C4烷基丙烯酰胺、N-(C1-C4烷基)-或N,N-二(C1-C4烷基)-丙烯酰胺或C1-C4烷基丙烯酰胺、二-C1-C4烷基氨基-C2-C4烷基-丙烯酰胺或C1-C4烷基丙烯酰胺、氨基-C2-C4烷基-丙烯酰胺或C1-C4烷基丙烯酰胺、丙烯酸或C1-C4烷基丙烯酸的酐和盐、丙烯酸或C1-C4烷基丙烯酸-单-或二-C1-C4烷基氨基-C2-C4烷基酯、丙烯酸或C1-C4烷基丙烯酸羟基-C2-C4烷基酯、丙烯酸或C1-C4烷基丙烯酸(C1-C4烷基)3甲硅烷基氧基-C2-C4烷基酯、丙烯酸或C1-C4烷基丙烯酸(C1-C4烷基)3甲硅烷基-C2-C4烷基酯、丙烯酸或C1-C4烷基丙烯酸杂环基-C2-C4烷基酯、C1-C24烷氧基化聚-C2-C4亚烷基二醇丙烯酸酯或C1-C4烷基丙烯酸酯、丙烯酸C1-C24烷基酯和C1-C4烷基丙烯酸C1-C24烷基酯。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法得到的改性卤化聚合物表面。
10.根据权利要求9的改性卤化聚合物表面,其对应于式(1)HalPol-[In-Ax-By-Cz-Z]n,其中:
A、B、C表示单体-低聚物或聚合物片段,其可以以嵌段排列或统计地排列;
Z为卤素,其作为衍生自ATRP的端基位于各个聚合物刷末端;
In表示能够在活化可控自由基聚合的催化剂存在下引发烯键式不饱和单体聚合的聚合引发剂片段;
x表示大于1的数,且定义A中重复单元的数量;
y表示0或大于0的数,且定义B中单体、低聚物或聚合物重复单元的数量;
z表示0或大于0的数,且定义C中单体、低聚物或聚合物重复单元的数量;
n为1或大于1的数,其定义部分式(1a)In-(Ax-By-Cz-X)-的基团的数量。
11.根据权利要求9或10的改性卤化聚合物表面在传感器装置中的用途。
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