CN102015713A - 蛋白激酶的抑制剂 - Google Patents

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CN102015713A CN2008801291115A CN200880129111A CN102015713A CN 102015713 A CN102015713 A CN 102015713A CN 2008801291115 A CN2008801291115 A CN 2008801291115A CN 200880129111 A CN200880129111 A CN 200880129111A CN 102015713 A CN102015713 A CN 102015713A
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M·R·米歇利德斯
Z·纪
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Abstract

公开了抑制极光-激酶的化合物、含有所述化合物的组合物和使用所述化合物治疗疾病的方法。因而，本发明的一个实施方案涉及抑制极光-激酶的化合物、具有式I的化合物以及其可用于治疗的盐。

Description

蛋白激酶的抑制剂
发明领域
本发明涉及抑制诸如极光-激酶(Aurora-kinases)等蛋白激酶的化合物、含有所述化合物的组合物和使用所述化合物治疗疾病的方法。
发明背景
有丝分裂是微管纺锤体装置使重复基因组的完整拷贝分离进2个子代细胞的过程。已经发现，极光-激酶(基因组稳定性所需的关键有丝分裂调节剂)在人肿瘤中过表达。因此，治疗领域需要抑制极光-激酶的化合物、包含所述抑制剂的组合物和治疗极光-激酶在其中失调或过表达的疾病的方法。
发明概述
因此，本发明的一个实施方案涉及抑制极光-激酶的化合物，即式I化合物
Figure BPA00001253860700011
和其治疗上可接受的盐，其中
A1是C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；
B1和C1独立地是H、R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；其中
R1是R2、R3或R4；
R2是未稠合的或与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基；R2A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R3是未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基；R3A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：R6，OR6，SR6，S(O)R6，SO2R6，NH2，NHR6，N(R6)2，C(O)R6，C(O)NH2，C(O)NHR6，C(O)N(R6)2，NHC(O)R6，NR6C(O)R6，NHSO2R6，NR6SO2R6，NHC(O)OR6，NR6C(O)OR6，SO2NH2，SO2NHR6，SO2N(R6)2，NHC(O)NH2，NHC(O)R6，NHC(O)N(R6)2，NR6C(O)N(R6)2，OH，(O)，C(O)OH，CN，CF3，OCF3，CF2CF3，F，Cl，Br或I；
R6是R7、R8或R9；
R7是未稠合的或与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R8是未稠合的或与苯、杂芳烃或R8A稠合的杂芳基；R8A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
其中每个前述的环部分独立地是未取代的，或被1或2或3或4或5个独立地选自以下的取代基取代：R30，OR30，OCH2R30，SR30，S(O)R30，SO2R30，C(O)R30，CO(O)R30，OC(O)R30，OC(O)OR30，NO2，NH2，NHR30，N(R30)2，C(O)NH2，C(O)NHR30，C(O)N(R30)2，NHC(O)R30，NHC(O)NHR30，NHC(O)N(R30)2，NR30C(O)NHR30，NR30C(O)N(R30)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR30，C(O)NHSO2R30，C(O)NR30SO2R30，SO2NH2，SO2NHR30，SO2N(R30)2，CF3，CF2CF3，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR30，C(N)N(R30)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，N3，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F，Cl，Br或I；
R30是R31、R32、R33或R34；
R31是未稠合的或与苯、杂芳烃或R31A稠合的苯基；R31A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R32是未稠合的或与苯、杂芳烃或R32A稠合的杂芳基；R32A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R33A稠合；R33A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R34是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：R35，OR35，SR35，S(O)R35，SO2R35，NH2，NHR35，N(R35)2，C(O)R35，C(O)NH2，C(O)NHR35，C(O)N(R35)2，NHC(O)R35，NR35C(O)R35，NHSO2R35，NR35SO2R35，NHC(O)OR35，NR35C(O)OR35，SO2NH2，SO2NHR35，SO2N(R35)2，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR35，NHC(O)N(R35)2，NR35C(O)N(R35)2，OH，(O)，C(O)OH，CN，CF3，OCF3，CF2CF3，F，Cl，Br或I；
R35是R36、R37、R38或R39；
R36是未稠合的或与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基；R36A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是未稠合的或与苯、杂芳烃或R37A稠合的杂芳基；R37A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R38是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的或被R40取代；
R40是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分独立地是未取代的，或被1或2或3个独立地选自以下的取代基取代：F，Cl，Br，I，OH，(O)OH，NO2，NH2，CF3，OCF2，OH，R45，OR45，SR45，S(O)R45，SO2R45，C(O)NHR45，C(O)N(R45)2，NHC(O)R45，NR45C(O)R45，NHC(O)NHR45，NHC(O)N(R45)2，NR45C(O)NHR45，NR45C(O)N(R45)2，SO2NHR45，SO2N(R45)2，NHSO2R45，NR1SO2R45，OC(O)OR45，NHC(O)OR45或NR45C(O)OR45；
R45是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1或2或3个独立地选自以下的取代基取代：R50，F，Cl，Br，I，OH，C(O)OH，NO2或NH2；且
R50是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
还另一个实施方案涉及组合物，其包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物。
还另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中与极光-激酶的过表达或失调有关的疾病的方法，所述方法包含，给其施用治疗有效量的式I化合物，
Figure BPA00001253860700041
或其治疗上可接受的盐，其中
A1是C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；
B1和C1独立地是H、R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；其中
R1是R2、R3或R4；
R2是未稠合的或与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基；R2A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R3是未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基；R3A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：R6，OR6，SR6，S(O)R6，SO2R6，NH2，NHR6，N(R6)2，C(O)R6，C(O)NH2，C(O)NHR6，C(O)N(R6)2，NHC(O)R6，NR6C(O)R6，NHSO2R6，NR6SO2R6，NHC(O)OR6，NR6C(O)OR6，SO2NH2，SO2NHR6，SO2N(R6)2，NHC(O)NH2，NHC(O)R6，NHC(O)N(R6)2，NR6C(O)N(R6)2，OH，(O)，C(O)OH，CN，CF3，OCF3，CF2CF3，F，Cl，Br或I；
R6是R7、R8或R9；
R7是未稠合的或与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R8是未稠合的或与苯、杂芳烃或R8A稠合的杂芳基；R8A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
其中每个前述的环部分独立地是未取代的，或被1或2或3或4或5个独立地选自以下的取代基取代：R30，OR30，OCH2R30，SR30，S(O)R30，SO2R30，C(O)R30，CO(O)R30，OC(O)R30，OC(O)OR30，NO2，NH2，NHR30，N(R30)2，C(O)NH2，C(O)NHR30，C(O)N(R30)2，NHC(O)R30，NHC(O)NHR30，NHC(O)N(R30)2，NR30C(O)NHR30，NR30C(O)N(R30)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR30，C(O)NHSO2R30，C(O)NR30SO2R30，SO2NH2，SO2NHR30，SO2N(R30)2，CF3，CF2CF3，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR30，C(N)N(R30)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，N3，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F，Cl，Br或I；
R30是R31、R32、R33或R34；
R31是未稠合的或与苯、杂芳烃或R31A稠合的苯基；R31A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R32是未稠合的或与苯、杂芳烃或R32A稠合的杂芳基；R32A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R33A稠合；R33A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R34是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：R35，OR35，SR34，S(O)R35，SO2R35，NH2，NHR35，N(R35)2，C(O)R35，C(O)NH2，C(O)NHR35，C(O)N(R35)2，NHC(O)R35，NR35C(O)R35，NHSO2R35，NR35SO2R35，NHC(O)OR35，NR35C(O)OR35，SO2NH2，SO2NHR35，SO2N(R35)2，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR35，NHC(O)N(R35)2，NR35C(O)N(R35)2，OH，(O)，C(O)OH，CN，CF3，OCF3，CF2CF3，F，Cl，Br或I；
R35是R36、R37、R38或R39；
R36是未稠合的或与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基；R36A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是未稠合的或与苯、杂芳烃或R37A稠合的杂芳基；R37A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R38是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的或被R40取代；
R40是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分独立地是未取代的，或被1或2或3个独立地选自以下的取代基取代：F，Cl，Br，I，OH，(O)OH，NO2，NH2，CF3，OCF2，OH，R45，OR45，SR45，S(O)R45，SO2R45，C(O)NHR45，C(O)N(R45)2，NHC(O)R45，NR45C(O)R45，NHC(O)NHR45，NHC(O)N(R45)2，NR45C(O)NHR45，NR45C(O)N(R45)2，SO2NHR45，SO2N(R45)2，NHSO2R45，NR1SO2R45，OC(O)OR45，NHC(O)OR45或NR45C(O)OR45；
R45是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1或2或3个独立地选自以下的取代基取代：R50，F，Cl，Br，I，OH，C(O)OH，NO2或NH2；且
R50是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基，
还给其施用或不施用放射疗法。
还另一个实施方案涉及治疗哺乳动物的膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌的方法，所述方法包含，给其施用治疗有效量的式I化合物，还给其施用或不施用放射疗法。
还另一个实施方案涉及组合物，其包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或超过一种其它治疗剂。
还另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中与极光-激酶的过表达或失调有关的疾病的方法，所述方法包含，给其施用治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或超过一种其它治疗剂，还给其施用或不施用放射疗法。
还另一个实施方案涉及治疗哺乳动物的膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌的方法，所述方法包含，给其施用治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或超过一种其它治疗剂，还给其施用或不施用放射疗法。
还另一个实施方案涉及化合物
4-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3，5-二甲苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((2-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((环戊基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-(2-羟基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-(羟基甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-(3-羟基丙氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(3-((苯胺基羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(3-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-(吗啉-4-基甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
4-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(4-((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
和其治疗上可接受的盐、前药、酯、酰胺、前药的盐、酯的盐和酰胺的盐。
发明详述
本文化合物可变部分由标识符(含数字和/或字母上标的大写字母)表示，并可特别地具体化。
应理解的是，对于所有的部分和其组合保持合适的化合价，具有超过一个原子的一价部分通过其左端连接。
还应理解的是，可变部分的具体实施方案可与具有相同标识符的另一特定实施方案相同或不同。
本文使用的术语“环状部分”是指苯、环烷烃、环烷基、环烯烃、环烯基、杂芳烃、杂芳基、杂环烷烃、杂环烷基、杂环烯烃、杂环烯基和苯基。
本文使用的术语“环烷烃”是指C3-环烷烃、C4-环烷烃、C5-环烷烃和C6-环烷烃。
本文使用的术语“环烷基”是指C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基和C6-环烷基。
本文使用的术语“环烯烃”是指C4-环烯烃、C5-环烯烃和C6-环烯烃。
本文使用的术语“环烯基”是指C4-环烯基、C5-环烯基和C6-环烯基。
本文使用的术语“杂芳烃”是指呋喃、咪唑、异噻唑、异
Figure BPA00001253860700101
唑、1、2、3-
Figure BPA00001253860700102
二唑、1、2、5-
Figure BPA00001253860700103
二唑、
Figure BPA00001253860700104
唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪和1，2，3-三唑。
本文使用的术语“杂芳基”是指呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异
Figure BPA00001253860700105
唑基、1，2，3-二唑基、1，2，5-
Figure BPA00001253860700107
二唑基、
Figure BPA00001253860700108
唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和1，2，3-三唑基。
本文使用的术语“杂环烷烃”是指具有1、2或3个被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烷烃，还指具有1、2或3个未置换或被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个被N置换的CH部分的环烷烃。
本文使用的术语“杂环烷基”是指具有1、2或3个被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烷基，还指具有1、2或3个未置换或被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个被N置换的CH部分的环烷基。
本文使用的术语“杂环烯烃”是指具有1、2或3个被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烯烃，还指具有1、2或3个未置换或被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个被N置换的CH部分的环烯烃。
本文使用的术语“杂环烯基”是指具有1、2或3个被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烯基，还指具有1、2或3个未置换或被独立选择的O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个被N置换的CH部分的环烯基。
本文使用的术语“链烯基”是指C2-链烯基、C3-链烯基、C4-链烯基、C5-链烯基和C6-链烯基。
本文使用的术语“烷基”是指C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基和C6-烷基。
本文使用的术语“炔基”是指C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基和C6-炔基。
本发明化合物可包含R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10中定义。含不对称取代的碳原子并具有等量R和S构型的化合物在那些原子上为外消旋体。一种构型较另一种构型过量的原子被指定为过量构型，优选过量约85％-90％，更优选过量约95％-99％，且仍更优选过量大于约99％。因此，本发明意欲包括本发明化合物的外消旋混合物和相对和绝对非对映异构体。
本发明化合物还可包含Z或E构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“Z”表示较大的两取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧，术语“E”表示较大的两取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧。本发明化合物还可以“Z”和“E”异构体混合物的形式存在。
本发明化合物还可以互变异构体或其平衡混合物存在，其中化合物的一个质子从一个原子转移到另一个原子上。互变异构体实例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸(nitro-aci)、亚胺-烯胺等。
含NH、C(O)OH、OH或SH部分的本发明化合物可由这些部分连接有前药形成部分。前药形成部分通过代谢过程脱除并在体内释放具有游离NH、C(O)OH、OH或SH的化合物。前药用于调节化合物的药物代谢动力学性质(如溶解性和/或疏水性、胃肠道吸收、生物利用度、组织渗透性和清除速率)。
由体外或体内代谢过程产生的式I化合物的代谢物也可用于治疗与蛋白激酶过表达或失调有关的疾病。
可在体外或体内代谢形成式I化合物的某些前体化合物也可用于治疗与蛋白激酶过表达或失调有关的疾病。
式I化合物可以酸加成盐、碱加成盐或两性离子存在。式I化合物的盐在分离过程或随后其纯化过程中制备。酸加成盐为那些衍生自式I化合物与酸的反应的盐。因此，式I化合物的下列盐意欲包括在本发明内，所述盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、葡萄糖酸盐(digluconate)、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、1，3，5-三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。化合物的碱加成盐为那些衍生自式I化合物与阳离子(如锂、钠、钾、钙和镁)的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐的反应的盐。
式I化合物可通过例如颊内、眼内、口服、渗透(osmotically)、胃肠外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、经皮、阴道和动脉内以及关节腔内注射、输注和置于体内(例如脉管系统)施用。
式I化合物的治疗有效量取决于所治受试者、治疗的疾病和其严重程度、含该化合物的组合物、给药时间、给药途径、疗程、效力、清除速率以及是否共同施用其它药物。用于制备组合物以单一剂量或分开剂量每天施用给患者的式I化合物的量为约0.03至约200mg/kg体重。单一剂量组合物包含该量或其亚多剂量(submultiple)的组合。
式I化合物可与或不与赋形剂一同施用。赋形剂包括但不限于包覆剂和添加剂如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、矫味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、增甜剂、增溶剂、润湿剂及其混合物等。
用于制备口服施用的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苄基醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、丙三醇、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单酸甘油酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸十八烷醇酯、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、西黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及其混合物等。用于制备眼用或口服施用的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脱水山梨醇脂肪酸酯、胚芽油、花生油、丙三醇、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物等。用于制备渗透性地给药的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于氯氟烃类、乙醇、水及其混合物等。用于制备胃肠道外施用的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格氏液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物等。用于制备直肠或阴道施用的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡及其混合物等。
式I化合物还被期望用作与以下药物联用的化学治疗药：放线菌素、烷化剂、蒽醌类抗生素、抗叶酸剂、抗雌激素药、抗代谢剂、抗雄激素剂、抗微管剂、芳香酶抑制剂、博来霉素、Ca2+三磷腺苷(ATP)酶抑制剂、胞嘧啶类似物、deltoids/类视黄醇、二氢叶酸还原酶抑制剂、脱氧核糖核苷酸(DNA)拓扑异构酶抑制剂、多巴胺能神经毒素、糖皮质激素、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、激素治疗剂、免疫治疗剂、肌苷一磷酸(IMP)脱氢酶抑制剂、异戊二烯化抑制剂、促黄体激素释放激动剂、雷帕霉素哺乳动物靶标(mtor)抑制剂、多重耐药性(MDR)抑制剂、丝裂霉素、光动力学治疗剂、蛋白酶体抑制剂、含铂化合物、放射、受体酪氨酸激酶抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂、血小板凝血酶敏感蛋白模拟物、尿嘧啶类似物、长春花生物碱类和维生素D3类似物诸如但不限于γ-辐射或其它一种或多种化疗剂诸如N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH或其盐、放线菌素D、AG13736、17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、9-氨基喜树碱、N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲或其盐、N-(4-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N′-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其盐、阿那曲唑、AP-23573、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐珠单抗、比卡鲁胺、博来霉素a2、博来霉素b2、硼替佐米(bortezamib)、白消安、campathecins、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、CB1093、西妥昔单抗、CHOP(C：
Figure BPA00001253860700141
(环磷酰胺)；H：
Figure BPA00001253860700142
(羟基多柔比星)；O：长春新碱
Figure BPA00001253860700143
P：泼尼松)、苯丁酸氮芥、CHIR258、顺铂、CNF-101、CNF-1001、CNF-2024、CP547632、克立那托、阿糖胞苷、环磷酰胺、胞嘧啶阿糖胞苷、柔红霉素、达卡巴嗪、放线菌素d、达沙替尼、柔红霉素、去铁胺、去甲竹红菌素A、缩酚酸肽、地塞米松、17-二甲氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、EB1089、埃坡霉素D、表柔比星、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑(ribofuranosylimidazole)-4-甲酰胺(EICAR)、厄洛替尼、依托泊苷、依维莫司、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟苷、氟达拉滨、氟他胺、吉非替尼、格尔德霉素、吉西他滨、戈舍瑞林、N-(2-(4-羟基苯氨基)-3-吡啶基)-4-甲氧基苯磺酰胺或其盐、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、依马替尼、干扰素-α、干扰素-γ、IPI-504、伊立替康、KH1060、拉帕替尼、LAQ824、醋酸亮丙瑞林、来曲唑、洛莫司汀(CCNU)、洛伐他汀、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、1-甲基-4-苯基吡啶
Figure BPA00001253860700144
(phyenylpyridinium)、MG132、丝裂霉素、米托蒽醌、MLN-518、MS-275、霉酚酸、丝裂霉素C、亚硝脲、奥沙利铂、紫杉醇、PD98059、培洛霉素、光增敏剂Pc4、phtalocyanine、吡柔比星、普卡霉素、泼尼松、丙卡巴肼、PTK787、PU24FCl、PU3、根赤壳菌素、雷洛昔芬、雷帕霉素、ratitrexed、类视黄醇如pheuretinide、利巴韦林、利昔妥单抗
Figure BPA00001253860700151
索拉非尼、十字孢碱、类固醇如地塞米松和泼尼松、辛酰基苯胺异羟肟酸、舒尼替尼、他莫昔芬、紫杉醇、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、毒胡萝卜素、硫鸟嘌呤、血小板反应蛋白-1、噻唑呋林、托泊替康、trapoxin、曲妥单抗、曲奥舒凡、曲古抑菌素A、三甲曲沙、曲磷胺、肿瘤坏死因子、丙戊酸、VER49009、维拉帕米、vertoporfin、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨维生素D3、VX-680、zactima、ZK-EPO、佐柔比星或其组合。
为了测定本发明的代表性化合物的活性，在384孔平板的孔中，将有活性的极光B酶(重组的残基1-344)和INCENP(重组的GST融合蛋白，购自Upstate)与生物素化的组蛋白H3肽残基1-21(Upstate)、1mMATP和不同浓度的抑制剂一起在Hepes缓冲液(pH 7.4，含有MgCl2、原钒酸钠和Triton X-100)中温育。1小时后，用EDTA终止反应，并加入抗-磷酸-组蛋白H3 Europium Cryptate(Cis-Bio)和SA-APC(Phycolink，Prozyme)，以检测磷酸肽。通过在665nm和615nm的信号的时间分辨的(time-resolved)荧光比，测定磷酸化的量。使用AssayExplorer软件，通过抑制值与抑制剂浓度的指数拟合，计算IC50，并显示在表1中。
表1
  0.001   0.001   0.001   0.001   0.001   0.002
  0.003   0.004   0.005   0.008   0.009   0.009
  0.012   0.012   0.013   0.016   0.017   0.022
  0.024   0.033   0.036   0.038   0.040   0.094
  0.109   0.120   0.121   0.126   0.139   0.175
  0.194   0.302   0.370   0.446   0.930   1.170
  1.590   2.010   2.140   5.390   ＞12.5   ＞12.5
这些数据证实了式I化合物作为极光-激酶B的抑制剂的效用。
预见到，因为式I化合物会抑制极光-激酶B的活性，它们也可以用作与其具有紧密的结构同源性的蛋白激酶(诸如，例如，极光-激酶A和极光-激酶C)的抑制剂。
在Nature Reviews/Cancer，Vol.4 2004年12月中，报道了蛋白激酶A、B和C之间的结构同源性。
因此，预见到式I化合物可以用于治疗蛋白激酶(诸如任意的或所有的极光-激酶家族成员)在其中表达的疾病。
与极光-激酶家族成员的过表达或失调有关的疾病包括、但不限于：听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞白血病(单核细胞白血病，成髓细胞白血病，腺癌性白血病，血管肉瘤性白血病，星形细胞瘤性白血病，骨髓单核细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病)，急性T-细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞(粒细胞)白血病，慢性髓性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥散性大B-细胞型淋巴癌，异常增殖改变(发育异常和组织变形)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，特发性血小板增多，尤因瘤，纤维肉瘤，滤泡型淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，神经胶状瘤，重链病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感的前列腺癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性和过度增殖疾病，源于T-细胞或B-细胞的淋巴恶性病，白血病，淋巴瘤，髓样癌，成神经管细胞癌，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，成神经细胞瘤，非小细胞肺癌，少突神经间质瘤，口腔癌，骨源性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，氏巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和肾母细胞瘤。
还预见到式I化合物会抑制衍生自癌症或肿瘤的细胞生长，所述癌症或肿瘤是诸如乳腺癌(包括雌激素受体阳性的乳腺癌)、结直肠癌、子宫内膜癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、淋巴瘤(包括滤泡性或弥散性大B细胞型淋巴瘤)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)、成神经细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌(包括激素-非敏感性前列腺癌)和睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)。
还预见到式(I)化合物会抑制衍生自儿科癌症或肿瘤的细胞生长，所述儿科癌或瘤是诸如胚胎横纹肌瘤、儿科急性淋巴细胞白血病、儿科急性髓性白血病、儿科小泡型横纹肌瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞癌、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎样/杆状肿瘤、儿科急性双表型白血病、儿科伯基特淋巴瘤、儿科尤文家族肿瘤的癌症如原始神经外胚层瘤、儿科弥散间变性维尔姆斯瘤、儿科组织结构良好型维尔姆斯瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科肾横纹肌样瘤、儿科横纹肌瘤和儿科T-细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌。
还预见到式(I)化合物与烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、极光激酶抑制剂、Bcl-2家族蛋白(例如，Bcl-xL，Bcl-2，Bcl-w，Bfl-1)抑制剂、Bcr-Ab1激酶抑制剂、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧化酶-2抑制剂、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白质(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂抑制剂、激素疗法、免疫剂(immunologicals)、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、激酶抑制剂、雷帕霉素哺乳动物靶标抑制剂、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID′s)、铂化学治疗剂、polo样激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids(凯林甙)植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂等一起使用。
烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CloretazineTM(VNP 40101M)、环磷酰胺、氮烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奥舒凡、曲磷胺等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板源性生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血栓粘合素(thrombospondin)类似物血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
极光激酶抑制剂包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680等。
Bcl蛋白家族成员抑制剂包括AT-101((-)棉酚)、
Figure BPA00001253860700181
(G3139或oblimersen(靶向Bcl-2的反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4′-氯(1，1′-二苯基)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括(BMS-354825)、
Figure BPA00001253860700183
(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(CYC-202，R-罗可嘌呤(roscovitine))、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、
Figure BPA00001253860700184
(艾托考昔)、
Figure BPA00001253860700185
(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREXTM(塞来考昔)、COX-189(鲁米考昔)、CT-3、
Figure BPA00001253860700186
(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、
Figure BPA00001253860700187
(罗非考昔)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、
Figure BPA00001253860700188
(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、
Figure BPA00001253860700189
(吉非替尼)、(厄洛替尼和OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、
Figure BPA000012538607001811
(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡纳替尼(canertinib))、(曲妥单抗)、
Figure BPA000012538607001813
(拉帕替尼)、
Figure BPA000012538607001814
(2C4，petuzumab)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、anti-HER/2neu双特异性抗体、B7her2IgG3、AS HER2三功能性双特异性抗体、mABAR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽(depsipeptide)、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、
Figure BPA00001253860700191
NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、西罗莫司酯化物(temsirolimus)等。
非甾体抗炎药包括
Figure BPA00001253860700192
(双水杨酯)、
Figure BPA00001253860700193
(二氟尼柳)、
Figure BPA00001253860700194
(布洛芬)、
Figure BPA00001253860700195
(酮洛芬)、
Figure BPA00001253860700196
(萘丁美酮)、
Figure BPA00001253860700197
(吡罗昔康)布洛芬乳膏、
Figure BPA00001253860700198
和
Figure BPA00001253860700199
(萘普生)、
Figure BPA000012538607001910
(双氯芬酸)、
Figure BPA000012538607001911
(吲哚美辛)、
Figure BPA000012538607001912
(舒林酸)、
Figure BPA000012538607001913
(托美丁)、
Figure BPA000012538607001914
(依托度酸)、
Figure BPA000012538607001915
(酮咯酸)、
Figure BPA000012538607001916
(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化学治疗剂包括顺铂、(奥沙利铂)依他铂、洛铂、奈达铂、(卡铂)、沙铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
血栓粘合素类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括
Figure BPA000012538607001919
(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547，632、IM-862、Macugen(倍加他尼)、(索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑替尼(GW-786034)、(PTK-787，ZK-222584)、
Figure BPA000012538607001921
(舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、伐他拉尼、ZACTIMATM(凡德他尼，ZD-6474)等。
抗代谢物包括
Figure BPA000012538607001922
(premetrexed disodium，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、
Figure BPA000012538607001923
(卡培他滨)、卡莫氟、
Figure BPA000012538607001924
(克拉屈滨)、氯苯吩嗪、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR、依诺他滨、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟达拉滨、羟基脲、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶(5-FU)、
Figure BPA00001253860700201
(吉西他滨)、羟基脲、(美法仑)、巯嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、氨甲喋呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋啉、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素、阿霉素、
Figure BPA00001253860700203
(博来霉素)、柔红霉素、
Figure BPA00001253860700204
或
Figure BPA00001253860700205
(多柔比星)、依沙芦星、epirbucin、glarbuicin、
Figure BPA00001253860700206
(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、若贝霉素、净司他丁斯酯(stimalamer)、链佐星、
Figure BPA00001253860700207
(戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-阿柔比星、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令、贝洛替康、BN-80915、
Figure BPA00001253860700208
(盐酸依立替康)、喜树碱、
Figure BPA00001253860700209
(右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔林、
Figure BPA000012538607002010
或(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星、匹蒽醌(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等。
抗体包括
Figure BPA000012538607002012
(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒塞单抗、
Figure BPA000012538607002013
(西妥昔单抗)、
Figure BPA000012538607002014
(扎木单抗)、IGFlR-特异性抗体、林妥珠单抗、(依决洛单抗)、
Figure BPA000012538607002016
(WXG250)、
Figure BPA000012538607002017
(利妥昔单抗)、替西木单抗、曲妥单抗等。
激素疗法包括
Figure BPA000012538607002018
(阿那曲唑)、
Figure BPA000012538607002019
(依西美坦)、阿佐昔芬、
Figure BPA000012538607002020
(比卡鲁胺)、
Figure BPA000012538607002021
(西曲瑞克)、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林、
Figure BPA000012538607002022
(曲洛司坦)、地塞米松、
Figure BPA000012538607002023
(氟他胺)、
Figure BPA000012538607002024
(雷洛昔芬)、法倔唑、
Figure BPA000012538607002025
(托瑞米芬)、
Figure BPA000012538607002026
(氟维司群)、
Figure BPA000012538607002027
(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、
Figure BPA000012538607002028
或
Figure BPA000012538607002029
(度骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、
Figure BPA000012538607002030
(甲地孕酮)、(米非司酮)、
Figure BPA000012538607002032
(尼鲁米特)、
Figure BPA000012538607002033
(枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、强的松、
Figure BPA00001253860700211
(非那雄胺)、曲洛司坦(rilostane)、SUPREF
Figure BPA00001253860700212
(布舍瑞林)、
Figure BPA00001253860700213
(促黄体激素释放激素(LHRH))、组氨瑞林(vantas)、(曲洛司坦或modrastane)、(fosrelin，戈舍瑞林)等。
Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇(EB 1089，CB 1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬维A胺、
Figure BPA00001253860700216
(aliretinoin)、
Figure BPA00001253860700217
(脂质体维甲酸)、
Figure BPA00001253860700218
(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫剂的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、
Figure BPA000012538607002110
(干扰素γ-1b)、或干扰素γ-n 1及它们的组合等。其它药物包括
Figure BPA000012538607002111
BAM-002、
Figure BPA000012538607002112
(他索那敏)、
Figure BPA000012538607002113
(托西莫单抗)、
Figure BPA000012538607002114
(阿仑珠单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、
Figure BPA000012538607002115
(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-OlO、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉姆单抗奥佐米星)、
Figure BPA000012538607002116
(非格司亭)、OncoVAC-CL、
Figure BPA000012538607002117
(奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab(Y-muHMFG1)、
Figure BPA000012538607002118
沙格司亭、裂裥多糖(sizofilan)、替西白介素、乌苯美司、
Figure BPA000012538607002120
Z-100、WF-10、
Figure BPA000012538607002121
(阿地白介素)、
Figure BPA000012538607002122
(胸腺法新)、
Figure BPA000012538607002123
(达克珠单抗)、
Figure BPA000012538607002124
(90Y-替伊莫单抗)等。
生物反应调节剂为调节活体生物的防御机制或组织细胞的生物反应，如存活、生长或分化，使之具有抗肿瘤活性，且包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球菌制剂PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿糖胞苷、去氧氟尿苷、
Figure BPA000012538607002125
(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、(吉西他滨)、
Figure BPA000012538607002127
(ratitrexed)，TROXATYLTM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括(硫鸟嘌呤)和
Figure BPA00001253860700222
(巯嘌呤)。
抗有丝分裂药包括巴他布林、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、(多西他赛)、PNU100940(109881)、埃坡霉素B(帕妥匹隆)、XRP-9881、长春氟宁、ZK-EPO等。
本发明化合物也旨在用作增强放射治疗效能的放射增敏剂。放射治疗的实例包括但不限于外线束放射治疗(external beam radiotherapy)、远距放射疗法、近距放射疗法(brachtherapy)和封闭与非封闭源放射治疗。
此外，式(I)化合物可以与其它化疗剂联用，所述化疗剂例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、
Figure BPA00001253860700224
Figure BPA00001253860700225
或
Figure BPA00001253860700226
(洛伐他汀)、
Figure BPA00001253860700227
(poly I：poly C12U，合成的RNA)、APTOSYNTM(依昔舒林)、
Figure BPA00001253860700228
(帕米磷酸)、阿格拉宾(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄甾-1，4-二烯)、
Figure BPA00001253860700229
(他扎罗汀(tazarotne))、AVE-8062、BEC2(米妥莫单抗)、恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)，CeaVacTM(癌症疫苗)、
Figure BPA000012538607002210
(西莫白介素)、
Figure BPA000012538607002211
(二盐酸组胺)、CERVARIXTM(人乳头瘤病毒疫苗)、
Figure BPA000012538607002212
(C：(环磷酰胺)；H：(羟基多柔比星)；O：长春新碱
Figure BPA000012538607002215
P：强的松)、CyPatTM、康普瑞汀A4P、DAB(389)EGF或TransMID-107RTM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM(乳酸角鲨胺)、
Figure BPA000012538607002216
(T4N5脂质体洗剂)、迪莫利德(discodermolide)、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、恩扎啕林(enzastaurin)、EPO906、(四价体人乳头瘤病毒(6，11，16，18型)重组疫苗)、抗胃泌素疫苗(gastrimmune)、反义核酸药物(genasense)、GMK(神经节糖苷联合疫苗)、
Figure BPA000012538607002218
(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(贝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米法莫肽(mifamurtide))、罗纳法尼(lonafarnib)、5，10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基胆碱磷酸)、NEOVAST
Figure BPA000012538607002219
(AE-941)、
Figure BPA000012538607002220
(三甲曲沙葡糖醛酸盐)、
Figure BPA000012538607002221
(喷司他丁)、
Figure BPA000012538607002222
(一种核糖核酸酶)、
Figure BPA000012538607002223
(黑素瘤疫苗疗法)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECTNTM(卢比替康)、(基于抗体的细胞药物)、
Figure BPA00001253860700232
MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉酚(paditaxel)、PANDIMEXTM(包含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT)的人参皂苷苷元)、帕尼单抗(panitumumab)、
Figure BPA00001253860700233
-VF(试验期癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯氧二醇、丙卡巴肼、瑞马司他(rebimastat)、
Figure BPA00001253860700234
(卡妥索单抗)、
Figure BPA00001253860700235
(来那度胺)、RSRl3(乙法昔罗)、
Figure BPA00001253860700236
LA(兰瑞肽)、
Figure BPA00001253860700237
(阿维A)、星状孢子素(链霉菌属星状孢子(Streptomyces staurospores))、他波司他(PT100)、
Figure BPA00001253860700238
(贝沙罗汀)、(DHA-紫杉醇)、TELCYTATM(TLK286)、temilifene、
Figure BPA000012538607002310
(替莫唑胺)、替米利芬、沙立度胺、
Figure BPA000012538607002311
(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-4-氧-5-(4-吡啶基硫)喹唑啉二盐酸盐)、TNFeradeTM(腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、或
Figure BPA000012538607002313
(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、粉防己碱、
Figure BPA000012538607002314
(三氧化二砷)、
Figure BPA000012538607002315
ukrain(源自白屈菜植物的生物碱)、vitaxin(抗αvβ3抗体)、
Figure BPA000012538607002316
(莫特沙芬钆)、XINLAYTM(阿曲生坦)、XYOTAXTM(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELISTM(曲贝替定)、ZD-6126，
Figure BPA000012538607002317
(右雷佐生)、zometa(唑来膦酸)、佐柔比星等。
还预见到式(I)化合物会抑制衍生自儿科癌症或肿瘤的细胞生长，所述儿科癌或瘤包括胚胎横纹肌瘤、儿科急性淋巴细胞白血病、儿科急性髓性白血病、儿科小泡型横纹肌瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞癌、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎样/杆状肿瘤、儿科急性双表型白血病、儿科伯基特淋巴瘤、儿科尤文家族肿瘤的癌症如原始神经外胚层瘤、儿科弥散间变性维尔姆斯瘤、儿科组织结构良好型维尔姆斯瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科肾横纹肌样瘤、儿科横纹肌瘤和儿科T-细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌等(共同拥有的美国申请系列号10/988,338)，Cancer Res.，2000，60，6101-10)；和自身免疫障碍，包括获得性免疫缺陷疾病综合症、自身免疫淋巴细胞增生综合征、溶血性贫血、炎性疾病、血小板减少症等(Current Allergy and Asthma Reports2003，3：378-384；Br.J.Haematol.2000年9月；110(3)：584-90；Blood 2000年2月15；95(4)：1283-92；和New England Journal of Medicine 2004年9月；351(14)：1409-1418)。
例如，在Nature Reviews/Cancer，Vol.4，2004年12月中，报道了极光-激酶在膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌中的参与。
式I化合物可通过化学合成方法制备，制备实施例如下文所示。应理解的是，如必要，方法中的步骤顺序可变化，试剂、溶剂和反应条件可以替换特别提及的那些，易反应部分可被保护或脱保护。
用于C(O)OH部分的保护基包括但不限于乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。
用于C(O)和C(O)H部分的保护基包括但不限于1，3-二氧杂环己烷基缩酮(1，3-dioxylketal)、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1，3-二硫杂环己烷基缩酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。
用于NH部分的保护基包括但不限于乙酰基、α-氨基丙酰基、苯甲酰基、苄基(苯基甲基)、苯亚甲基、苄氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯基乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。
用于OH和SH部分的保护基包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、1，1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧基羰基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基膦基(磷
Figure BPA00001253860700251
基))乙氧基羰基等。
以下缩写具有下示含义。
ADDP是指1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶；
AD-mix-β是指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4)的混合物；
AIBN是指2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)；
9-BBN是指9-硼杂二环[3.3.1]壬烷；
Cp是指环戊二烯；
(DHQD)2PHAL是指二氢奎尼丁1，4-酞嗪二基二乙醚(hydroquinidine1，4-phthalazinediyl diethyl ether)；
DBU是指1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DCC是指1，3-二环己基碳二亚胺；
DIBAL是指氢化二异丁基铝；
DIEA是指二异丙基乙胺；
DMAP是指N，N-二甲氨基吡啶；
DME是指1，2-二甲氧基乙烷；
DMF是指N，N-二甲基甲酰胺；
dmpe是指1，2-双(二甲基膦基)乙烷；
DMSO是指二甲亚砜；
dppa是指叠氮磷酸二苯酯；
dppb是指1，4-双(二苯基膦基)丁烷；
dppe是指1，2-双(二苯基膦基)乙烷；
dppf是指1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；
dppm是指1，1-双(二苯基膦基)甲烷；
EDAC或EDCI或EDC是指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
Fmoc是指芴基甲氧基羰基；
HATU是指六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N′N′N′-四甲基脲
Figure BPA00001253860700252
HMPA是指六甲基磷酰胺；
HOAT是指1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
HOBT是指1-羟基苯并三唑水合物，
IPA是指异丙醇；
LDA是指二异丙基氨基锂；
LHMDS是指二(六甲基二甲硅烷基氨基)锂；
MP-BH3是指大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氢化三乙铵；
LAH是指氢化铝锂；
NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；
PyBOP是指六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基磷
Figure BPA00001253860700261
TBTU是指四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BPA00001253860700262
TDA-1是指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；
TEA是指三乙胺；
TFA是指三氟醋酸；
THF是指四氢呋喃；
NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；
NMM是指N-甲基吗啉；
NMP是指N-甲基吡咯烷；
PPh3是指三苯基膦。
给出以下流程和实施例，以提供那些被认为是本发明的方法和概念方面的最有用和易于理解的描述。
式(1)的化合物可以通过多种方法来制备，诸如在Can.J.Chem.2001，79，1827-1839中所述的方法。
流程1
Figure BPA00001253860700271
如流程1所示，可以如下将式(1)的化合物转化成式(2)的化合物：通过使前者与羟胺盐酸化物反应，并使由此得到的产物与醋酸酐反应。第一个反应通常是在诸如吡啶等溶剂中在约20℃至40℃进行约8至约20小时。第二个反应通常是在约70℃至90℃进行约4至约8小时。
可以如下将式(2)的化合物转化成式(3)的化合物：通过使前者与氢化钠反应，并使得到的产物与O-(二苯基磷酰基)羟胺反应。
第一个反应通常是在溶剂(诸如DMF、二氯甲烷、THF或其混合物等)中在约20℃至40℃进行约1至约30分钟。第二个反应通常是在溶剂(诸如DMF、二氯甲烷、THF或其混合物等)中在约20℃至40℃进行约30分钟至约4小时。
可以如下将式(3)的化合物转化成式(4)的化合物：通过使前者、原甲酸三乙酯和磺酰胺反应，并使得到的产物与氨反应。第一个反应通常使用原甲酸三乙酯为溶剂，在回流下进行约1至约2小时。
第二个反应通常是在溶剂(诸如氨或甲醇、乙醇、其混合物等)中在约20℃至40℃进行约8至约20小时。
可以如下将式(4)的化合物转化成式(5)的化合物：通过使前者、一氧化碳、甲醇、钯催化剂和第二类碱(second base)反应。钯催化剂的实例包括醋酸钯、(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)等。第二类碱(second base)的实例包括TEA、吡啶等。该反应通常在甲醇中在约80℃至120℃进行约1至约3小时(在密闭容器中)。
可以如下将式(5)的化合物转化成式(6)的化合物：通过使前者和第一类碱(first base)反应。第一类碱(first base)的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。该反应通常在溶剂(诸如水、甲醇、乙醇、异丙醇、其混合物等)中在约0℃至35℃进行约1小时至约48小时。
可以如下引入由A1表示的部分：通过使式(6)的化合物、伯胺或仲胺、偶联剂、第二类碱(second base)反应，其中使用或不使用偶联辅助剂。偶联剂的实例包括DCC、EDCI、HATU、TBTU等。第二类碱(second base)的实例包括DIEA、TEA、NMM等。偶联辅助剂的实例包括DMAP、HOAT、HOBT等。该反应通常在溶剂(诸如THF、DMF、二氯甲烷、醋酸乙酯、其混合物等)中在约25℃至45℃进行约1至约24小时。
可以如下将式(6)的化合物转化成式(7)的化合物：通过使前者和DPPA反应，随后用水水解异氰酸酯中间体。该反应通常在溶剂(诸如苯、甲苯、THF、水、其混合物等)中在约50℃至110℃进行约1小时至约24小时。
可以如下引入由A1表示的部分：通过使式(7)的化合物和适当的异氰酸酯、碳酰氯、磺酰氯或氨甲酰氯反应。该反应通常在溶剂(诸如THF、醋酸乙酯、二氯甲烷、DMF、DMSO、氯仿、其混合物等)中在约0℃至110℃进行约1小时至约48小时。
实施例1A
将(3-氯吡嗪-2-基)甲胺(4.9g)、醋酸(2.25g)、EDC(7.2g)、HOBT(5.75g)和NMM(6.9g)在二氯甲烷(40mL)中的混合物在室温搅拌48小时，用水处理，并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶用快速色谱法纯化浓缩物，其中使用0-5％甲醇/二氯甲烷。
实施例1B
用DMF(100μL)和POCl3(9.8mL)处理实施例1A(3.98g)和乙腈(100mL)的混合物。在55℃加热混合物30分钟，冷却至室温，并浓缩。将浓缩物溶于二氯甲烷中，用预冷的氨在异丙醇中的溶液中和，并浓缩。在二氯甲烷和水之间分配浓缩物，并用盐水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将浓缩物溶于二氯甲烷中，并通过硅胶用快速色谱法进行纯化，其中使用0-5％甲醇/二氯甲烷。
实施例1C
将实施例1B(2.83g)和NIS(4.94g)在DMF(20mL)中的混合物在60℃加热3小时，冷却至室温，用水稀释，并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩；与己烷一起研磨浓缩物，并过滤。
实施例1D
在不锈钢反应器中，用干冰-丙酮浴冷却在2M NH3的异丙醇(45mL)和THF(4mL)溶液中的实施例1C(3.3g)，并用无水NH3(15mL)处理。在110℃加热混合物48小时，冷却至室温，并通风。浓缩混合物，与水一起研磨浓缩物，并过滤。用醋酸乙酯萃取滤液，并用盐水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶用快速色谱法纯化浓缩物，其中使用0-5％甲醇/二氯甲烷。
实施例1E
用CO吹扫实施例1D(1.3g)、PdCl2(dppf)(150mg)和三乙胺(0.480g)在甲醇(10mL)中的混合物，密封，并在60psi下在100℃加热2小时。浓缩反应混合物，并通过硅胶用快速色谱法纯化浓缩物，其中使用0-5％甲醇/二氯甲烷。
实施例1F
将实施例1E(0.87g)和2N LiOH(10mL)在甲醇(10mL)中的混合物在室温搅拌3小时，用2N HCl中和至pH 6-7，并过滤。
实施例1G
将1-氟-3-异氰酸苯酯(0.56mL)加入0℃的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。在环境温度搅拌混合物4小时，并过滤。将收集的滤液(filtrant)悬浮于二氯甲烷(20mL)中，在冰浴中冷却，用TFA(5mL)处理，在环境温度搅拌15分钟3小时，并浓缩。从甲醇和甲苯浓缩浓缩物2次，并干燥，得到标题化合物，为三氟醋酸盐。
实施例1H
将TEA(61mg)、实施例1F(0.038g)、实施例1G三氟醋酸盐(0.072g)和HATU(0.084g)在DMF(2mL)中的混合物在环境温度搅拌20小时，并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶用快速色谱法纯化浓缩物，其中使用0-5％甲醇/二氯甲烷。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，6.55-6.90(m，1H)，6.98-7.64(m，8H)，7.75(d，J＝8.85Hz，2H)，8.71(s，1H)，8.88(s，1H)，9.26(s，1H)，10.22(s，1H)。
实施例2
通过用1-(4-氨基苯基)-3-苯基脲替换实施例1H中的实施例1G，制备该实施例。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，6.96(t，J＝7.36Hz，1H)，7.18(d，J＝4.91Hz，1H)，7.28(t，J＝7.83Hz，2H)，7.38-7.58(m，5H)，7.74(d，J＝8.90Hz，2H)，8.62(s，2H)，10.18(s，1H)。
实施例3
通过用N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺替换实施例1H中的实施例1G，制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，7.19(d，J＝4.76Hz，1H)，7.46-7.64(m，4H)，7.71-7.86(m，4H)，7.91-8.01(m，2H)，10.24(s，1H)，10.28(s，1H)。
实施例4
通过用1-异氰酸根-3-(三氟甲基)苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，7.18(d，J＝4.76Hz，1H)，7.30(d，J＝7.14Hz，1H)，7.39-7.64(m，5H)，7.76(d，J＝8.73Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.76(s，1H)，9.02(s，1H)，10.22(s，1H)。
实施例5
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，如实施例1G-H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，4.31(d，J＝5.95Hz，2H)，6.58-6.81(m，2H)，7.05(d，J＝7.93Hz，2H)，7.15-7.35(m，3H)，7.39-7.57(m，2H)，7.68(d，J＝9.12Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.82(s，1H)，10.27(s，1H)。
实施例6
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，如实施例1G-H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，4.30(d，J＝5.76Hz，2H)，6.61(t，J＝5.76Hz，1H)，6.89(t，J＝7.29Hz，1H)，7.06(d，J＝8.14Hz，1H)，7.15-7.46(m，6H)，7.67(d，J＝8.14Hz，1H)，7.67(d，J＝8.14Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.55(s，1H)，10.26(s，1H)。
实施例7
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1-氟-2-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，如实施例1G-H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)4.33(d，J＝5.76Hz，2H)6.87-6.98(m，1H)7.03-7.24(m，5H)7.32(t，J＝7.80Hz，1H)7.55(d，J＝4.75Hz，1H)7.62-7.74(m，1H)7.84(s，1H)8.00-8.22(m，1H)8.39(d，J＝2.37Hz，1H)10.31(s，1H)。
实施例8
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1-氟-4-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，如实施例1G-H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)4.30(d，J＝5.76Hz，2H)6.61(t，J＝5.76Hz，1H)6.97-7.13(m，3H)7.19(d，J＝4.75Hz，1H)7.30(t，J＝7.80Hz，1H)7.36-7.46(m，3H)7.52(d，J＝4.75Hz，1H)7.67(d，J＝8.14Hz，1H)7.83(s，1H)8.59(s，1H)。
实施例9
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1-异氰酸根-4-三氟甲基苯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，如实施例1G-H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)4.33(d，J＝5.95Hz，2H)6.80(t，J＝5.75Hz，1H)7.07(d，J＝7.54Hz，1H)7.19(d，J＝4.76Hz，1H)7.31(t，J＝7.73Hz，1H)7.45-7.74(m，6H)7.85(s，1H)9.02(s，1H)10.26(s，1H)。
实施例10A
将2-(3-氨基苯基)乙醇(0.6g)和1-异氰酸根-4-硝基苯(0.82g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在环境温度搅拌1小时，过滤得到的悬浮液，收集固体，并干燥。
实施例10B
将实施例10A(1g)和5％Pd/碳(100mg)的混合物在氢下搅拌10小时，并过滤。用醋酸乙酯稀释滤液，并用水洗涤。过滤在水层中形成的白色沉淀物，并干燥。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩后得到附加产物。
实施例10C
通过用实施例10B替换实施例1H中的实施例1G，制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，2.69(t，J＝7.12Hz，2H)，3.49-3.68(m，2H)，4.63(t，J＝5.26Hz，1H)，6.82(d，J＝7.46Hz，1H)，7.07-7.22(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.42(d，J＝9.15Hz，2H)，7.52(d，J＝5.09Hz，1H)，7.73(d，J＝8.81Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.62(s，1H)，10.20(s，1H)。
实施例11
通过用2-(4-氨基苯基)乙醇替换2-(3-氨基苯基)乙醇，如实施例10所述制备该实施例。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，2.66(t，J＝6.90Hz，2H)，3.49-3.78(m，2H)，4.58(t，J＝4.91Hz，1H)，6.89-7.62(m，9H)7.73(d，J＝8.59Hz，2H)8.52(s，1H)8.57(s，1H)9.29(s，1H)10.17(s，1H)。
实施例12A
将3-碘-1H-吡咯-2-甲醛(2.6g)和NH2OH.HCl(0.9g)在吡啶(915mL)中的混合物在环境温度搅拌过夜，用醋酸酐(1.24mL)处理，并加热至90℃6小时。浓缩反应混合物，在醋酸乙酯和水之间分配浓缩物，用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。使用0-20％醋酸乙酯/己烷，通过硅胶用快速色谱法纯化浓缩物。
实施例12B
用NaH(214mg，60％油分散体)处理实施例12A(0.97g)在DMF(60mL)中的溶液，在环境温度搅拌5min，用O-(二苯基磷酰基)羟胺(2.13g)处理，并搅拌另外2小时。用pH 7.2磷酸盐缓冲液猝灭反应，并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。使用醋酸乙酯/己烷，通过硅胶用快速色谱法纯化浓缩物。
实施例12C
将实施例12B(0.7g)、原甲酸三乙酯(10mL)和(NH4)2SO4(40mg)的混合物回流3小时，冷却至环境温度，用7N氨的甲醇(30mL)溶液处理，并在环境温度搅拌过夜。浓缩反应混合物，并与水一起研磨浓缩物，并过滤。
实施例12D
通过用实施例12C替换实施例1D，如实施例1E-F所述制备该实施例。
实施例12E
通过用实施例12D替换实施例1H中的实施例1F，制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.68-6.84(m，1H)，7.06-7.16(m，1H)，7.22-7.37(m，1H)，7.40-7.66(m，6H)，7.75(d，J＝3.05Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.16(s，1H)，8.72(s，1H)，8.87(s，1H)，9.97(s，1H)，10.08(s，1H)。
实施例13
通过用1-氟-4-异氰酸苯酯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.12(t，J＝8.99Hz，2H)7.39-7.52(m，4H)7.53-7.66(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.65(s，1H)8.67(s，1H)9.97(s，1H)10.08(s，1H)
实施例14
通过用1-氟-2-异氰酸苯酯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.93-7.06(m，1H)7.08-7.30(m，2H)7.45(d，J＝9.16Hz，2H)7.53-7.68(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.94(s，1H)8.09-8.26(m，2H)8.52(d，J＝2.37Hz，1H)9.07(s，1H)9.98(s，1H)10.09(s，1H)。
实施例15
通过用异氰酸苯酯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.97(t，J＝7.29Hz，1H)，7.28(t，J＝7.97Hz，2H)，7.39-7.50(m，4H)，7.53-7.64(m，3H)，7.75(d，J＝3.05Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.17(s，1H)，8.65(d，J＝6.10Hz，2H)，9.99(s，1H)，10.08(s，1H)。
实施例16
通过用1-异氰酸根-3，5-二甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，6H)6.61(s，1H)7.07(s，2H)7.44(d，J＝8.81Hz，2H)7.52-7.66(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.48(s，1H)8.62(s，1H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)。
实施例17
通过用1-异氰酸根-3-甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)6.79(d，J＝7.12Hz，1H)7.08-7.27(m，2H)7.30(s，1H)7.45(d，J＝8.82Hz，2H)7.52-7.68(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.56(s，1H)8.64(s，1H)9.84-10.05(m，1H)10.08(s，1H)。
实施例18
通过用1-异氰酸根-4-甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)7.08(d，J＝8.14Hz，2H)7.34(d，J＝8.48Hz，2H)7.44(d，J＝9.16Hz，2H)7.52-7.64(m，3H)7.74(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.16(s，1H)8.52(s，1H)8.60(s，1H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)
实施例19
通过用1-异氰酸根-2-甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)6.86-6.98(m，1H)7.07-7.22(m，2H)7.42-7.52(m，2H)7.54-7.65(m，3H)7.79(d，J＝3.39Hz，1H)7.85(d，J＝7.12Hz，1H)7.93(s，1H)7.97(s，1H)8.33(s，1H)9.07(s，1H)10.12(s，1H)10.17(s，1H)
实施例20
通过用1-异氰酸根-3-甲氧基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(s，3H)6.55(dd，J＝7.97，2.20Hz，1H)6.83-7.01(m，1H)7.09-7.27(m，2H)7.35-7.50(m，2H)7.52-7.67(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.65(d，J＝2.03Hz，2H)9.99(s，1H)10.08(s，1H)
实施例21
通过用1-异氰酸根-4-甲氧基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.72(s，3H)6.76-6.95(m，2H)7.28-7.49(m，4H)7.52-7.66(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.44(s，1H)8.57(s，1H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)
实施例22
通过用1-异氰酸根-3-三氟甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.31(d，J＝7.63Hz，1H)7.43-7.68(m，7H)7.75(d，J＝2.75Hz，1H)7.94(s，1H)8.04(s，1H)8.19(s，1H)8.82(s，1H)9.06(s，1H)10.00(s，1H)10.11(s，1H)。
实施例23
通过用异氰酸根环丙烷替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.33-0.45(m，2H)0.56-0.68(m，2H)2.52-2.61(m，1H)6.35(d，J＝2.71Hz，1H)7.39(d，J＝8.82Hz，2H)7.49-7.60(m，3H)7.74(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(d，J＝3.39Hz，1H)8.27(s，1H)10.03(s，2H)。
实施例24
通过用异氰酸根环戊烷替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.45(m，2H)1.45-1.70(m，4H)1.73-1.97(m，2H)3.71-4.11(m，1H)6.11(d，J＝7.12Hz，1H)7.36(d，J＝8.82Hz，2H)7.44-7.62(m，3H)7.73(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.15(s，1H)8.23(s，1H)10.02(s，2H)。
实施例25
通过用3-异氰酸根噻吩替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.05(dd，J＝5.09，1.36Hz，1H)7.21-7.33(m，1H)7.37-7.48(m，3H)7.51-7.66(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.62(s，1H)8.90(s，1H)10.00(s，1H)10.07(s，1H)。
实施例26
通过用2-异氰酸根吡啶替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.31(dd，J＝8.14，4.75Hz，1H)7.41-7.52(m，2H)7.54-7.67(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.87-8.00(m，2H)8.19(dd，J＝4.75，1.36Hz，2H)8.61(d，J＝2.71Hz，1H)8.81(d，J＝5.76Hz，2H)9.98(s，1H)10.09(s，1H)。
实施例27
通过用N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺和12D分别替换1G和1F，如实施例1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.64(m，4H)7.64-7.84(m，5H)7.89-8.01(m，3H)8.13-8.19(m，1H)9.97(s，1H)10.14(s，1H)10.26(s，1H)。
实施例28
通过用1-氟-2-异氰酸根-4-甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的1F，如实施例1G-1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)6.64-6.85(m，1H)7.10(dd，J＝11.53，8.48Hz，1H)7.46(d，J＝9.16Hz，2H)7.54-7.70(m，3H)7.76(d，J＝2.71Hz，1H)7.90-8.07(m，2H)8.24(s，1H)8.47(d，J＝2.03Hz，1H)9.10(s，1H)10.06(s，1H)10.11(s，1H)。
实施例29
通过用1-(4-氨基苯基)-3-(4-(2-羟基乙基)苯基)脲和12D分别替换1G和1F，如实施例1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.66(t，J＝7.12Hz，2H)，3.57(t，J＝7.12Hz，2H)，7.12(d，J＝8.48Hz，2H)，7.35(d，J＝8.14Hz，2H)，7.45(d，J＝9.16Hz，2H)，7.55-7.64(m，3H)，7.80(d，J＝3.05Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.39(s，1H)，8.61(s，1H)，8.69(s，1H)，10.14(s，1H)，10.24(s，1H)。
实施例30
通过用实施例10B和12D分别替换1G和1F，如实施例1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.69(s，2H)3.59(s，2H)4.63(s，1H)6.83(s，1H)7.06-8.01(m，10H)8.17(s，1H)8.57(s，1H)8.63(s，1H)9.97(s，1H)10.08(s，1H)
实施例31
通过用1-(4-氨基苯基)-3-(3-(羟基甲基)苯基)脲和12D分别替换实施例1G和1F，如实施例1H所述制备该实施例。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ4.47(s，2H)，6.91(d，J＝7.46Hz，1H)，7.13-7.27(m，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.39-7.51(m，3H)，7.55-7.66(m，3H)，7.78(d，J＝3.05Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.32(s，1H)，8.68(d，J＝2.03Hz，2H)，10.12(s，1H)10.16(s，1H)。
实施例32A
将1-(3-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)脲(1.37g)、Cs2CO3(3.25g)、3-溴丙-1-醇(1.4mL)在乙醇(30mL)中的溶液回流30小时，冷却至环境温度，并在醋酸乙酯和水之间分配。用1N NaOH、盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将浓缩物和铁(2g)、NH4Cl(0.29g)在乙醇(10mL)/水(10mL)中的混合物回流24小时，用5滴3N HCl处理，并回流搅拌3小时。冷却混合物，并通过硅藻土
Figure BPA00001253860700371
过滤。用醋酸乙酯萃取滤液，并浓缩萃取物。与沸腾的二乙醚一起研磨浓缩物，并过滤。
实施例32B
通过用32A和12D分别替换1G和1F，如实施例1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.77-1.94(m，2H)3.50-3.62(m，2H)4.01(t，J＝6.44Hz，2H)4.53(t，J＝5.09Hz，1H)6.54(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)6.89(d，J＝9.16Hz，1H)7.16(t，J＝8.14Hz，1H)7.22(t，J＝2.03Hz，1H)7.44(d，J＝8.82Hz，2H)7.56(d，J＝3.39Hz，1H)7.61(d，J＝8.82Hz，2H)7.74(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.16(s，1H)8.63(d，J＝4.41Hz，2H)9.99(s，1H)10.07(s，1H)。
实施例33
通过用1-(3-氨基苯基)-3-苯基脲和12D分别替换1G和1F，如实施例1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.97(t，J＝7.29Hz，1H)7.19-7.36(m，J＝14.24，6.78Hz，5H)7.46(d，J＝7.80Hz，2H)7.62(d，J＝3.05Hz，1H)7.76(d，J＝3.05Hz，1H)7.95(s，2H)8.23(s，1H)8.62(s，1H)8.77(s，1H)9.95(s，1H)10.16(s，1H)。
实施例34
通过用1-(3-氨基苯基)-3-间甲苯基脲和12D分别替换1G和1F，如实施例1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)6.79(d，J＝7.46Hz，1H)7.07-7.37(m，6H)7.61(d，J＝3.05Hz，1H)7.76(d，J＝3.05Hz，1H)7.87-8.01(m，2H)8.20(s，1H)8.53(s，1H)8.74(s，1H)9.94(s，1H)10.13(s，1H)。
实施例35
通过用2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺和12D分别替换1G和1F，如实施例1H所述制备该实施例。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，2H)6.80-6.98(m，1H)7.23-7.47(m，3H)7.61(d，J＝11.60Hz，1H)7.78(s，2H)7.99(s，1H)8.33(s，1H)9.66(s，1H)10.46(s，1H)12.43(s，1H)。
实施例36A
将3-(吗啉代甲基)苯胺(0.46g)、TEA(0.37mL)和4-硝基苯基氯甲酸酯(530mg)在THF(18mL)中的溶液在环境温度搅拌2小时，用4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(500mg)和额外的0.37ml TEA处理。将得到的混合物在环境温度搅拌48小时，倒入水中，并用醋酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。使用2％甲醇/二氯甲烷，通过硅胶用快速色谱法纯化浓缩物，得到1-(3-(吗啉代甲基)苯基)-3-(4-硝基苯基)脲，将其溶于二氯甲烷(30mL)中，在冰浴中冷却，并用TFA (1.8mL)处理。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并在环境温度搅拌12小时，并从甲醇/甲苯中浓缩3次。
实施例36B
通过用36A和12D分别替换1G和1F，如实施例1H所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31-2.40(m，4H)3.43(s，2H)3.52-3.62(m，4H)6.90(d，J＝7.46Hz，1H)7.22(t，J＝7.63Hz，1H)7.34(d，J＝9.15Hz，1H)7.41-7.50(m，3H)7.53-7.64(m，3H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.17(s，1H)8.62(s，1H)8.66(s，1H)10.00(s，1H)10.08(s，1H)。
实施例37A
首先用4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯和12D分别替换实施例1H中的实施例1G和1F，制备标题化合物，然后如实施例1G所述去除Nboc保护基。
实施例37B
用1-异氰酸根-3-甲基苯(0.1mmol)处理实施例37A(0.1mmol)和TEA(0.2mmol)在-20℃的二氯甲烷(3mL)中的混合物，在环境温度搅拌1小时，并过滤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)4.23-4.39(m，2H)6.56(t，J＝5.59Hz，1H)6.71(d，J＝6.78Hz，1H)7.01-7.35(m，5H)7.53-7.82(m，4H)7.94(s，1H)8.19(s，1H)8.45(s，1H)9.93(s，1H)10.13(s，1H)。
实施例38
通过用1-氟-3-异氰酸苯酯替换1-异氰酸根-3-甲基苯，如实施例37B所述制备该实施例。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.29(d，J＝5.43Hz，2H)6.43-6.83(m，2H)7.05(d，J＝7.80Hz，1H)7.15-7.36(m，3H)7.41-7.81(m，5H)7.94(s，1H)8.19(s，1H)8.80(s，1H)9.93(s，1H)10.13(s，1H)。
实施例39
通过用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯替换37A中的4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯，并用1-氟-3-异氰酸苯酯替换实施例37B中的1-异氰酸根-3-甲基苯，如实施例37所述制备该实施例。41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(d，J＝5.22Hz，2H)6.62-6.81(m，2H)7.01-7.13(m，2H)7.18-7.37(m，2H)7.48(d，J＝11.97Hz，1H)7.55-7.71(m，3H)7.75(s，1H)7.95(s，1H)8.22(s，1H)8.85(s，1H)9.92(s，1H)10.17(s，1H)。
实施例40
通过用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯替换37A中的4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯，并用异氰酸苯酯替换实施例37B中的1-异氰酸根-3-甲基苯，如实施例37所述制备该实施例。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.32(d，J＝5.80Hz，2H)6.63(t，J＝5.65Hz，1H)6.89(t，J＝7.17Hz，1H)7.08(d，J＝7.32Hz，1H)7.22(t，J＝7.63Hz，2H)7.26-7.47(m，3H)7.53-7.78(m，4H)7.94(s，1H)8.19(s，1H)8.56(s，1H)9.92(s，1H)10.16(s，1H)。
实施例41
4-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，制备标题化合物，然后如实施例1H所述，使产物与实施例12D反应。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.34(d，J＝5.55Hz，2H)6.84(t，J＝5.95Hz，1H)7.10(d，J＝7.54Hz，1H)7.34(t，J＝7.93Hz，1H)7.49-7.76(m，7H)7.82(d，J＝2.78Hz，1H)8.01(s，1H)8.50(s，1H)9.05(s，1H)10.24(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 470(M+H)+。
实施例42
4-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1，2-二氟甲基-4-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例12D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.32(d，J＝5.55Hz，2H)6.77(t，J＝5.75Hz，1H)6.94-7.17(m，2H)7.20-7.45(m，2H)7.51-7.75(m，4H)7.82(d，J＝3.17Hz，1H)8.02(s，1H)8.52(s，1H)8.85(s，1H)10.24(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 438(M+H)+。
实施例43
4-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-1-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例12D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.33(d，J＝5.95Hz，2H)7.03-7.24(m，3H)7.28-7.48(m，2H)7.53-7.73(m，3H)7.79(d，J＝3.17Hz，1H)7.98(s，1H)8.17(t，J＝8.92Hz，1H)8.35(s，1H)8.51(d，J＝2.38Hz，1H)10.07(s，1H)10.20(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 454(M+H)+。
实施例44
4-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和3-氯-1-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例12D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.32(d，J＝5.95Hz，2H)6.77(t，J＝5.95Hz，1H)6.85-7.00(m，1H)7.02-7.44(m，4H)7.52-7.75(m，4H)7.82(d，J＝3.17Hz，1H)8.01(s，1H)8.48(s，1H)8.82(s，1H)10.23(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 436(M+H)+。
实施例45
4-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1-异氰酸根-4-甲基苯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例12D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(s，3H)4.31(d，J＝5.55Hz，2H)6.58(t，J＝5.75Hz，1H)6.93-7.15(m，3H)7.21-7.40(m，3H)7.52-7.74(m，3H)7.81(d，J＝3.17Hz，1H)8.01(s，1H)8.44(s，1H)8.48(s，1H)10.23(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 416(M+H)+。
实施例46
4-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-1-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例12D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.70(t，J＝5.76Hz，1H)7.09(d，J＝7.46Hz，1H)7.18-7.51(m，5H)7.54-7.75(m，3H)7.81(d，J＝3.05Hz，1H)8.01(s，1H)8.48(d，J＝2.03Hz，1H)8.74(s，1H)10.22(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 436(M+H)+。
实施例47
4-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氟-1-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例12D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.64(t，J＝5.93Hz，1H)6.97-7.15(m，3H)7.26-7.47(m，3H)7.57-7.71(m，3H)7.82(d，J＝3.05Hz，1H)8.01(s，1H)8.49(s，1H)8.61(s，1H)10.23(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 420(M+H)+。
实施例48
4-氨基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和3-异氰酸根吡啶分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例12D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.36(d，J＝5.76Hz，2H)7.10(d，J＝8.14Hz，1H)7.21-7.49(m，2H)7.51-7.88(m，5H)7.99(s，1H)8.14-8.31(m，1H)8.39(d，J＝5.09Hz，2H)9.01(d，J＝2.37Hz，1H)9.58(s，1H)10.07(s，1H)10.20(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 403(M+H)+。
实施例49
4-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-二氟甲氧基-1-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例12D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.66(t，J＝5.93Hz，1H)6.84(s，1H)6.98-7.20(m，3H)7.19-7.86(m，7H)7.94(s，1H)8.23(s，1H)8.68(s，1H)9.93(s，1H)10.17(s，1H)MS(ESI(+))m/e 468(M+H)+。
实施例50
4-氨基-N-(3-(((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和2，4-二氟-1-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例12D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.33(d，J＝5.76Hz，2H)6.86-7.13(m，3H)7.14-7.43(m，2H)7.56-7.82(m，4H)7.94(s，1H)7.95-8.14(m，1H)8.21(s，1H)8.36(d，J＝2.03Hz，1H)9.92(d，J＝5.09Hz，1H)10.16(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 438(M+H)+。
实施例51
4-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1，4-二氟-2-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例12D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.34(d，J＝5.76Hz，2H)6.52-6.83(m，1H)6.97-7.44(m，4H)7.54-7.82(m，4H)7.94(s，1H)8.00-8.11(m，1H)8.20(s，1H)8.63(s，1H)9.91(s，1H)10.16(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 438(M+H)+。
实施例52
4-氨基-N-(4-((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用4-氯-2-氟-1-异氰酸苯酯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.23(d，J＝9.16Hz，1H)7.36-7.68(m，6H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.93(s，1H)8.19(t，J＝8.82Hz，2H)8.62(s，1H)9.08(s，1H)9.97(s，1H)10.09(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 440(M+H)+。
实施例53
4-氨基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
通过用4-三氟甲基-1-异氰酸苯酯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例12D替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.41-7.72(m，9H)7.75(d，J＝3.05Hz，1H)7.94(s，1H)8.17(s，1H)8.80(s，1H)9.08(s，1H)9.98(s，1H)10.09(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 456(M+H)+。
实施例54
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
实施例54A
8-氨基-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
通过用环丙烷甲酸替换1A中的醋酸，如实施例1A-1F所述制备标题化合物。
实施例54B
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
如实施例1H所述，但是用实施例54A替换实施例1F，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-1.28(m，4H)2.19-2.45(m，1H)6.60-6.91(m，1H)7.04-7.59(m，7H)7.58-7.90(m，3H)8.74(s，1H)8.90(s，1H)9.21(s，1H)9.96(s，1H)。MS(ESI(+))m/e446(M+H)+。
实施例55
8-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用异氰酸苯酯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-1.32(m，4H)2.15-2.42(m，1H)6.96(t，J＝7.29Hz，1H)7.11-7.59(m，8H)7.59-7.86(m，3H)8.64(d，J＝2.03Hz，2H)9.17(s，1H)9.94(s，1H)。MS(ESI(+))m/e  428(M+H)+。
实施例56
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用1-异氰酸根-3-甲基苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.85-1.41(m，4H)2.28(s，3H)2.29-2.45(m，1H)6.78(d，J＝7.14Hz，1H)7.00-7.54(m，7H)7.59-7.85(m，3H)8.57(s，1H)8.64(s，1H)9.15(s，1H)9.94(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 442(M+H)+。
实施例57
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用1-氟-2-异氰酸根-4-(三氟甲基)苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-1.29(m，4H)2.16-2.45(m，1H)7.20(d，J＝3.73Hz，1H)7.30-7.64(m，5H)7.66-8.03(m，3H)8.63(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)8.87(d，J＝2.71Hz，1H)9.16(s，2H)9.98(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 514(M+H)+。
实施例58
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用1-异氰酸根-4-(三氟甲基)苯替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.33(m，4H)2.46-2.62(m，1H)7.22(d，J＝5.52Hz，1H)7.50(d，J＝8.90Hz，2H)7.56-7.81(m，6H)7.99(d，J＝5.83Hz，1H)8.99(s，1H)9.24(s，2H)10.33(s，1H)10.92(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 496(M+H)+。
8-氨基-3-环丙基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用3-异氰酸根吡啶替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(s，4H)2.22-2.43(m，1H)6.93-8.01(m，9H)8.20(s，1H)8.64(s，1H)9.01(d，J＝19.03Hz，2H)10.14(s，2H)。MS(ESI(+))m/e 429(M+H)+。
实施例60
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用4-氨基-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.15(m，4H)2.26(s，3H)2.29-2.41(m，1H)6.63-6.85(m，1H)7.10(d，J＝7.54Hz，1H)7.20(d，J＝4.76Hz，1H)7.24-7.36(m，1H)7.46-7.62(m，2H)7.62-7.76(m，3H)7.98(s，1H)9.17(s，1H)9.90(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+。
实施例61
8-氨基-3-环丙基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用1-氟-2-异氰酸苯酯和4-氨基-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯分别替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯和(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δpm 0.98-1.30(m，4H)2.10-2.37(m，4H)6.88-7.34(m，4H)7.52-7.70(m，2H)7.75-7.90(m，1H)7.93-8.06(m，1H)8.11-8.27(m，1H)8.28-8.49(m，1H)8.71-9.26(m，2H)10.24(s，1H)10.77(s，1H)。MS(ESI(+))m/e460(M+H)+。
实施例62
8-氨基-3-环丙基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用1-异氰酸根-4-三氟甲基苯和4-氨基-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯分别替换实施例1G中的1-氟-3-异氰酸苯酯和(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.30(m，4H)2.04-2.37(m，4H)7.02-7.34(m，1H)7.51-7.83(m，7H)7.89-8.04(m，1H)8.13(s，1H)9.11(s，1H)9.44(s，1H)10.27(s，1H)10.84(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 510(M+H)+。
实施例63
8-氨基-3-环丙基-N-(3-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-1.26(m，4H)2.14-2.45(m，1H)6.50-6.87(m，1H)7.05-7.60(m，8H)7.74(d，J＝4.75Hz，1H)8.00(s，1H)8.83(d，J＝3.05Hz，2H)9.15(s，1H)9.96(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 446(M+H)+。
实施例64
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86-1.28(m，4H)2.16-2.44(m，1H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.47-6.90(m，2H)6.94-7.55(m，7H)7.57-7.97(m，3H)8.82(s，1H)9.16(s，1H)10.01(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+。
实施例65
8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-1-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.58-1.50(m，4H)2.17-2.43(m，1H)4.33(d，J＝5.76Hz，2H)6.89-7.53(m，7H)7.59-7.90(m，3H)8.18(t，J＝8.98Hz，1H)8.52(d，J＝2.03Hz，1H)9.12(s，1H)10.02(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 494(M+H)+。
实施例66
8-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-1.33(m，4H)2.14-2.44(m，1H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.62(t，J＝5.93Hz，1H)6.89(t，J＝7.46Hz，1H)7.07(d，J＝7.80Hz，1H)7.15-7.53(m，7H)7.54-8.00(m，3H)8.54(s，1H)9.06(s，1H)10.00(s，1H)。MS(ESI(+))m/e442(M+H)+。
实施例67
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和3，4-二氟-1-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.82-1.41(m，4H)2.21-2.44(m，1H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.73(t，J＝5.93Hz，1H)6.90-7.13(m，1H)7.14-7.46(m，5H)7.50-7.95(m，4H)8.81(s，1H)9.20(s，1H)10.00(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 478(M+H)+。
实施例68
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
实施例68A
8-氨基-N-(3-(氨基甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过首先用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯和实施例54A分别替换实施例1H中的实施例1G和1F，然后如实施例1G所述，通过用TFA处理，去除NBoc保护基，制备标题化合物，为双-三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 323(M+H)+。
实施例68B
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用1-氟-2-异氰酸苯酯和实施例68A分别替换1-异氰酸根-3-甲基苯和实施例37A，如实施例37B所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.41(m，4H)2.36-2.63(m，1H)4.34(d，J＝5.52Hz，2H)6.94(s，1H)7.01-7.29(m，5H)7.37(t，J＝7.67Hz，1H)7.57-7.85(m，2H)7.99(d，J＝5.52Hz，1H)8.06-8.28(m，1H)8.39(d，J＝1.84Hz，1H)9.26(s，1H)10.39(s，1H)10.83(s，1H)
MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+。
实施例69
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用1-氟-4-异氰酸苯酯和实施例68A分别替换1-异氰酸根-3-甲基苯和实施例37A，如实施例37B所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.36(m，4H)2.38-2.60(m，1H)4.32(d，J＝5.83Hz，2H)6.73(t，J＝5.68Hz，1H)6.94-7.56(m，7H)7.58-7.89(m，2H)7.99(d，J＝5.83Hz，1H)8.68(s，1H)9.33(s，1H)10.37(s，1H)10.82(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+。
实施例70
8-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用1-氯-3-异氰酸苯酯和实施例68A分别替换1-异氰酸根-3-甲基苯和实施例37A，如实施例37B所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.33(m，4H)2.31-2.49(m，1H)4.32(d，J＝5.83Hz，2H)6.82(t，J＝6.14Hz，1H)6.89-7.01(m，1H)7.06-7.27(m，4H)7.36(t，J＝7.83Hz，1H)7.52-7.86(m，3H)7.97(d，J＝5.52Hz，1H)8.86(s，1H)9.09(s，1H)10.35(s，1H)10.69(s，1H)。MS(ESI(+))m/e476(M+H)+。
实施例71
8-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-环丙基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用1-氯-4-异氰酸苯酯和实施例68A分别替换1-异氰酸根-3-甲基苯和实施例37A，如实施例37B所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.41(m，4H)2.24-2.48(m，1H)4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.74(t，J＝5.76Hz，1H)7.03-7.56(m，7H)7.59-7.85(m，2H)8.00(d，J＝5.76Hz，1H)8.78(s，1H)9.24(s，1H)10.40(s，1H)10.86(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 476(M+H)+。
实施例72
8-氨基-3-环丙基-N-(4-(((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用3-异氰酸根吡啶和实施例68A分别替换1-异氰酸根-3-甲基苯和实施例37A，如实施例37B所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-1.39(m，4H)2.17-2.43(m，1H)4.33(d，J＝5.83Hz，2H)6.80(t，J＝5.83Hz，1H)6.95-7.56(m，5H)7.57-7.84(m，3H)7.82-8.00(m，1H)8.12(d，J＝3.68Hz，1H)8.55(d，J＝2.15Hz，1H)8.77(s，1H)9.05(s，1H)10.00(s，1H)MS(ESI(+))m/e 443(M+H)+。
实施例73
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((苯磺酰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
用三乙胺(0.112ml，0.800mmol)和苯磺酰氯(0.026ml，0.200mmol)处理实施例68A(0.102g)在DMF(3mL)中的溶液，在室温搅拌过夜，然后用水稀释，并用醋酸乙酯萃取。洗涤(盐水)萃取物，干燥(MgSO4)，浓缩至干燥，并通过制备HPLC进行纯化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.29(m，4H)2.34-2.58(m，1H)3.98(d，J＝5.95Hz，2H)7.04(d，J＝7.54Hz，1H)7.19-7.36(m，2H)7.48-7.69(m，4H)7.72(s，1H)7.77-7.91(m，2H)7.98(d，J＝5.55Hz，1H)8.18(t，J＝6.35Hz，1H)9.08(s，1H)10.32(s，1H)10.69(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 463(M+H)+。
实施例74
8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
实施例74A
3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)丙酸乙酯
如实施例1A-1C所述，但是用4-乙氧基-4-氧代丁酸替换实施例1A中的醋酸，制备标题化合物。MS(ESI(+))m/e  380(M+H)+。
实施例74B
3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)丙酸
用2N LiOH(5.16ml)处理实施例74A(1.96g)在四氢呋喃(5mL)和乙醇(1mL)中的溶液，在室温搅拌3小时，然后用3N HCl中和至pH 3-4。用醋酸乙酯萃取混合物。洗涤(盐水)萃取物，干燥(MgSO4)，并浓缩至干燥，得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e 352(M+H)+。
实施例74C
3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)丙酰胺
将实施例74B(1.3g)、2-(乙氨基)乙醇(0.363g)、1-乙基-3-(3-(二甲氨基)丙基)-碳二亚胺盐酸化物(0.78g)、1-羟基苯并三唑水合物(0.623g)和N-甲基吗啉(0.748g)在5mL DMF中的混合物在室温搅拌10小时。用醋酸乙酯萃取反应混合物3次，洗涤(盐水)合并的萃取物，干燥(MgSO4)，并浓缩。使用0-4％甲醇/CH2Cl2，通过快速色谱法纯化残余物，得到3-(8-(1H-苯并(d)(1，2，3)三唑-1-基氧)-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)丙酰胺。MS(ESI(+))m/e 522(M+H)+。将该产物放在高压试管(装有7N氨的甲醇溶液(15ml))中，在60℃加热过夜，然后浓缩至干燥。使用0-10％甲醇/CH2Cl2，通过快速柱纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e 404(M+H)+。
实施例74D
8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
用实施例74C替换实施例1E中的实施例1D，如实施例1E-1F所述制备标题化合物。
实施例74E
8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例74D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.70-1.45(m，3H)2.86-3.15(m，2H)3.09-3.92(m，8H)4.34(d，J＝6.14Hz，2H)6.86(t，J＝5.68Hz，1H)7.12-7.27(m，2H)7.37(t，J＝7.83Hz，1H)7.52-7.71(m，5H)7.77(s，1H)7.89(t，J＝5.83Hz，1H)9.06(s，2H)10.45(d，J＝7.37Hz，1H)10.74(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 613(M+H)+。
实施例75
8-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-1-异氰酸苯酯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，然后如实施例1H所述，使产物与实施例74D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.73-1.40(m，3H)2.84-3.89(m，10H)4.26-4.45(m，2H)4.86(s，1H)7.00-7.54(m，6H)7.55-7.97(m，3H)8.17(t，J＝8.82Hz，1H)8.52(d，J＝2.37Hz，1H)9.04(s，1H)10.47(d，J＝5.43Hz，1H)10.70(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 597(M+H)+。
实施例76
8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，然后如实施例1H所述，使产物与实施例74D反应，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-1.30(m，3H)2.82-4.00(m，10H)4.27-4.42(m，2H)4.87(s，1H)6.53-6.87(m，2H)6.96-7.56(m，6H)7.59-8.01(m，3H)8.87(s，1H)9.12(s，1H)10.47(d，J＝5.43Hz，1H)10.76(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 563(M+H)+。
实施例77
8-氨基-3-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用实施例74D替换实施例1F，如实施例1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.73-1.33(m，3H)2.82-4.08(m，10H)4.97(s，1H)6.59-6.88(m，1H)7.02-7.40(m，3H)7.42-7.60(m，3H)7.60-7.84(m，2H)7.83-8.09(m，1H)8.84(s，1H)8.97(s，2H)10.44(d，J＝2.71Hz，1H)10.84(s，1H)。MS(ESI(+))m/e549(M+H)+。
实施例78
8-氨基-3-环丙基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
通过用3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1-异氰酸根-4-三氟甲基-苯分别替换实施例1G中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-氟-3-异氰酸苯酯，并用实施例54A替换实施例1H中的实施例1F，如实施例1G-1H所述制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-1.28(m，4H)2.17-2.42(m，1H)4.33(d，J＝5.55Hz，2H)6.81(t，J＝5.75Hz，1H)7.08(d，J＝7.93Hz，1H)7.20(d，J＝5.16Hz，1H)7.32(t，J＝7.93Hz，1H)7.45-7.93(m，7H)9.02(s，1H)10.01(s，1H)。MS(ESI(+))m/e510(M+H)+。
前述内容意在解释本发明，而不是限制它。本领域技术人员显而易见的变动和变化也在权利要求书所界定的本发明的范围内。

Claims (7)

1.式I化合物
Figure FPA00001253860600011
或其治疗上可接受的盐，其中
A1是C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；
B1和C1独立地是H、R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；其中
R1是R2、R3或R4；
R2是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R2A稠合的苯基；R2A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R3是未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基；R3A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：R6，OR6，SR6，S(O)R6，SO2R6，NH2，NHR6，N(R6)2，C(O)R6，C(O)NH2，C(O)NHR6，C(O)N(R6)2，NHC(O)R6，NR6C(O)R6，NHSO2R6，NR6SO2R6，NHC(O)OR6，NR6C(O)OR6，SO2NH2，SO2NHR6，SO2N(R6)2，NHC(O)NH2，NHC(O)R6，NHC(O)N(R6)2，NR6C(O)N(R6)2，OH，(O)，C(O)OH，CN，CF3，OCF3，CF2CF3，F，Cl，Br或I；
R6是R7、R8或R9；
R7是未稠合的或与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R8是未稠合的或与苯、杂芳烃或R8A稠合的杂芳基；R8A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
其中每个前述的环部分独立地是未取代的，或被1或2或3或4或5个独立地选自以下的取代基取代：R30，OR30，OCH2R30，SR30，S(O)R30，SO2R30，C(O)R30，CO(O)R30，OC(O)R30，OC(O)OR30，NO2，NH2，NHR30，N(R30)2，C(O)NH2，C(O)NHR30，C(O)N(R30)2，NHC(O)R30，NHC(O)NHR30，NHC(O)N(R30)2，NR30C(O)NHR30，NR30C(O)N(R30)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR30，C(O)NHSO2R30，C(O)NR30SO2R30，SO2NH2，SO2NHR30，SO2N(R30)2，CF3，CF2CF3，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR30，C(N)N(R30)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，N3，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F，Cl，Br或I；
R30是R31、R32、R33或R34；
R31是未稠合的或与苯、杂芳烃或R31A稠合的苯基；R31A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R32是未稠合的或与苯、杂芳烃或R32A稠合的杂芳基；R32A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R33A稠合；R33A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R34是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：R35，OR35，SR35，S(O)R35，SO2R35，NH2，NHR35，N(R35)2，C(O)R35，C(O)NH2，C(O)NHR35，C(O)N(R35)2，NHC(O)R35，NR35C(O)R35，NHSO2R35，NR35SO2R35，NHC(O)OR35，NR35C(O)OR35，SO2NH2，SO2NHR35，SO2N(R35)2，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR35，NHC(O)N(R35)2，NR35C(O)N(R35)2，OH，(O)，C(O)OH，CN，CF3，OCF3，CF2CF3，F，Cl，Br或I；
R35是R36、R37、R38或R39；
R36是未稠合的或与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基；R36A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是未稠合的或与苯、杂芳烃或R37A稠合的杂芳基；R37A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R38是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的或被R40取代；
R40是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分独立地是未取代的，或被1或2或3个独立地选自以下的取代基取代：F，Cl，Br，I，OH，(O)OH，NO2，NH2，CF3，OCF2，OH，R45，OR45，SR45，S(O)R45，SO2R45，C(O)NHR45，C(O)N(R45)2，NHC(O)R45，NR45C(O)R45，NHC(O)NHR45，NHC(O)N(R45)2，NR45C(O)NHR45，NR45C(O)N(R45)2，SO2NHR45，SO2N(R45)2，NHSO2R45，NR1SO2R45，OC(O)OR45，NHC(O)OR45或NR45C(O)OR45；
R45是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1或2或3个独立地选自以下的取代基取代：R50，F，Cl，Br，I，OH，C(O)OH，NO2或NH2；且
R50是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
A1是C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；
B1和C1独立地是H、R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；其中
R1是R2、R3或R4；
R2是未稠合的或与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基；R2A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R3是未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基；R3A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合；R4A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R5是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：R6，OR6，SR6，S(O)R6，SO2R6，NH2，NHR6，N(R6)2，C(O)R6，C(O)NH2，C(O)NHR6，C(O)N(R6)2，NHC(O)R6，NR6C(O)R6，NHSO2R6，NR6SO2R6，NHC(O)OR6，NR6C(O)OR6，SO2NH2，SO2NHR6，SO2N(R6)2，NHC(O)NH2，NHC(O)R6，NHC(O)N(R6)2，NR6C(O)N(R6)2，OH，(O)，C(O)OH，CN，CF3，OCF3，CF2CF3，F，Cl，Br或I；
R6是R7、R8或R9；
R7是未稠合的或与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R8是未稠合的或与苯、杂芳烃或R8A稠合的杂芳基；R8A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R9A稠合；R9A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
其中每个前述的环部分独立地是未取代的，或被R30、NHC(O)R30、NHC(O)NHR30、F、Cl、Br或I取代；
R30是R31、R32、R33或R34；
R31是未稠合的或与苯、杂芳烃或R31A稠合的苯基；R31A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R32是未稠合的或与苯、杂芳烃或R32A稠合的杂芳基；R32A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R33A稠合；R33A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R34是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：R35，OR35，SR35，S(O)R35，SO2R35，NH2，NHR35，N(R35)2，C(O)R35，C(O)NH2，C(O)NHR35，C(O)N(R35)2，NHC(O)R35，NR35C(O)R35，NHSO2R35，NR35SO2R35，NHC(O)OR35，NR35C(O)OR35，SO2NH2，SO2NHR35，SO2N(R35)2，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR35，NHC(O)N(R35)2，NR35C(O)N(R35)2，OH，(O)，C(O)OH，CN，CF3，OCF3，CF2CF3，F，Cl，Br或I；
R35是R36、R37、R38或R39；
R36是未稠合的或与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基；R36A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R37是未稠合的或与苯、杂芳烃或R37A稠合的杂芳基；R37A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R38是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R38A稠合；R38A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R39是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的被R40取代；
R40是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分独立地是未取代的，或被1或2个独立地选自以下的取代基取代：F，Cl，Br，I，CF3，OCF2，R45或OR45；
R45是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1或2或3个独立地选自以下的取代基取代：R50，F，Cl，Br，I，OH，C(O)OH，NO2或NH2；且
R50是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
3.权利要求2的化合物，其中
A1是C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；
B1和C1独立地是H、R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；其中
R1是R2、R3或R4；
R2是苯基；
R3是杂芳基；
R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R5是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：R6，OR6，SR6，S(O)R6，SO2R6，NH2，NHR6，N(R6)2，C(O)R6，C(O)NH2，C(O)NHR6，C(O)N(R6)2，NHC(O)R6，NR6C(O)R6，NHSO2R6，NR6SO2R6，NHC(O)OR6，NR6C(O)OR6，SO2NH2，SO2NHR6，SO2N(R6)2，NHC(O)NH2，NHC(O)R6，NHC(O)N(R6)2，NR6C(O)N(R6)2，OH，(O)，C(O)OH，CN，CF3，OCF3，CF2CF3，F，Cl，Br或I；
R6是R7、R8或R9；
R7是苯基；
R8是杂芳基；
R9是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中每个前述的环部分独立地是未取代的，或被R30、NHC(O)R30、NHC(O)NHR30、F、Cl、Br或I取代；
R30是R31、R32、R33或R34；
R31是苯基；
R32是杂芳基；
R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R34是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：R35，OR35，SR35，S(O)R35，SO2R35，NH2，NHR35，N(R35)2，C(O)R35，C(O)NH2，C(O)NHR35，C(O)N(R35)2，NHC(O)R35，NR35C(O)R35，NHSO2R35，NR35SO2R35，NHC(O)OR35，NR35C(O)OR35，SO2NH2，SO2NHR35，SO2N(R35)2，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR35，NHC(O)N(R35)2，NR35C(O)N(R35)2，OH，(O)，C(O)OH，CN，CF3，OCF3，CF2CF3，F，Cl，Br或I；
R35是R36、R37、R38或R39；
R36是苯基；
R37是杂芳基；
R38是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R39是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的或被R40取代；
R40是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分独立地是未取代的，或被1或2个独立地选自以下的取代基取代：F，Cl，Br，I，CF3，OCF2，R45或OR45；
R45是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1或2或3个独立地选自以下的取代基取代：R50，F，Cl，Br，I，OH，C(O)OH，NO2或NH2；且
R50是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
4.权利要求3的化合物，其中
A1是C(O)NHR1；
B1和C1独立地是H；其中
R1是R2或R3；
R2是苯基；
R3是杂芳基；
其中每个前述的环部分独立地是未取代的，或被R30、NHC(O)R30、NHC(O)NHR30、F、Cl、Br或I取代；
R30是R31、R32、R33或R34；
R31是苯基；
R32是杂芳基；
R33是环烷基；
R34是未取代的或被以下取代基取代的烷基：C(O)NHR35，NHC(O)NHR35，F，Cl，Br或I；
R35是R36或R37；
R36是苯基；
R37是杂芳基；
其中由R31和R36表示的部分独立地是未取代的，或被1或2个独立地选自以下的取代基取代：F，Cl，Br，I，CF3，OCF2，R45或OR45；
R45是未取代的或被以下取代基取代的烷基：R50，F，Cl，Br，I或OH；且
R50是杂环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是
4-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3，5-二甲苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((2-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((环戊基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-(2-羟基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-(羟基甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-(3-羟基丙氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(3-((苯胺基羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(3-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-((((3-(吗啉-4-基甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺
4-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(4-((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
4-氨基-N-(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f][2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；
或其治疗上可接受的盐。
6.一种组合物，其包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物。
7.治疗哺乳动物的膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌或甲状腺癌的方法，所述方法包含，给其施用治疗有效量的式I化合物。
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