CN102002001A - 2,2’-(1,4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2，2′-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)，其具有如下化学结构式：
Description
技术领域
本发明涉及一种新的化合物及其制备方法与应用，具体是2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)及其制备方法与应用。
背景技术
双苯并咪唑衍生物在医药、化学化工和生物学等诸多领域具有广泛的应用[J ApplSur Sci，2006，252(23)：8178]。在医药领域，双苯并咪唑类化合物在抗癌、抗真菌、镇痛消炎、抗风湿等方面有很重要的药用价值，如APC-6336对HCV NS3/NS4酶的活性有较好的抑制作用[J Bioorg Med Chem Lett，2001，11(17)：2355]。双(5-脒基-2-苯并咪唑)甲烷能有效抑制丝氨酸蛋白酶的活性[J Mol Biol，1999，292(3)：669]，对恶性肿瘤也有一定疗效[J Med Chem，1993，36(12)：1746]。由于特殊的结构，双(取代苯并咪唑)甲烷衍生物在有机合成以及络合催化等方面也有潜在的应用前景[Eur J Med Chem.2009，44，2002]。
Beaulieu等[Bioorg&Med Chemy Lett，2004，14，119]描述了以邻氨基苯甲酸酯为原料，经过多步反应得到了苯并咪唑-4-甲酸酯，再水解得到4-羧基苯并咪唑衍生物，该类化合物对C型肝炎病毒具有良好的抑制作用。
Beaulieu等还描述了以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，先将羧基保护起来，合成了苯并咪唑环之后，在碱性条件下水解释放羧基，得到5-羧基苯并咪唑化合物[J Med Chem，2004，47，6884]。
Arienti等[J Med Chem，2005，48(6)：1873]描述了一系列新型的2-芳基苯并咪唑衍生物，它们可以高效地、高选择性地抑制DAN损伤激酶-2。
本发明的2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)若采用对苯二甲酸与3，4-二氨基苯甲酸反应制备。由于对苯二甲酸与3，4-二氨基苯甲酸羧基的活性相近，因此3，4-二氨基苯甲酸存在自身缩合的副反应，产物为复杂的混合物，难分离。
本发明的2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)可以用于制备功能高分子材料：
发明内容
本发明的目的在于提供一种2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)新化合物。本发明的目的还在于提供所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法。
本发明的2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)具有如下化学结构式：
所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法包括如下步骤：
(1)3，4-二氨基苯甲酸溶解于非质子极性溶剂中，油浴加热至一定温度，滴加对苯二甲醛的非质子极性溶剂溶液，滴毕，搅拌一定时间；
(2)向反应体系中加入氧化剂，继续搅拌反应一定时间；
(3)将反应液倾入乙醇中，过滤，干燥得浅棕色固体。
所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于非质子极性溶 剂选自四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种。
所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于步骤(1)中一定温度是50～80℃。所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于步骤
步骤(1)中搅拌一定时间是0.5小时～2.0小时；步骤(2)中搅拌一定时间是10分钟～6小时。
所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于氧化剂选自硝酸铈铵、双氧水、三氯化铁、乙酸铜、二乙酸碘苯、空气、氧气、苯醌、二氯二氰苯醌、3-硝基-4-氨基苯甲酸、3-氨基-4-硝基苯甲酸中的一种或几种。
本发明制备方法按如下化学反应式进行：
所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1)2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)是一种新化合物。
2)制备2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的方法新颖：采用3，4-二氨基苯甲酸与对苯二甲醛反应生成2，2’-(1，4-亚苯基)二(2，3-二氢苯并咪唑-5-羧酸)，使用氧化剂氧化得2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)；控制原料和氧化剂加入方式，避免了副产物5-羧基-2-(4-羧基苯基)苯并咪唑的生成。
3)制备方法中采用3-硝基-4-氨基苯甲酸、3-氨基-4-硝基苯甲酸做氧化剂，氧化剂本身还原成为3，4-二氨基苯甲酸，后者是制备2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的原料。原料利用率高，绿色环保。
4)制备方法中采用硝酸铈铵和双氧水做复合氧化剂。硝酸铈铵和双氧水复合氧化过程如下：
硝酸铈铵和双氧水复合氧化工艺中，(NH4)2Ce(NO3)6氧化2，2’-(1，4-亚苯基)二(2，3-二氢苯并咪唑-5-羧酸)生成2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)；其本身被还原为Ce(NO3)3。双氧水将Ce(NO3)3又氧化成(NH4)2Ce(NO3)6；新生成的(NH4)2Ce(NO3)6将2，2’-(1，4-亚苯基)二(2，3-二氢苯并咪唑-5-羧酸)氧化成2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)；依次循环，完成氧化过程。在复合氧化工艺中，硝酸铈铵是实际上的氧化剂，使用量少。消耗的双氧水起的作用是将Ce(NO3)3氧化成(NH4)2Ce(NO3)6，双氧水氧化的副产物是水。该复合氧化工艺反应条件温和、反应时间短、后处理简单、产率高和对环境友好等优点。
5)制备方法中采用三氯化铁和氧气做复合氧化剂。三氯化铁和氧气复合氧化过程如下：
三氯化铁氧化2，2’-(1，4-亚苯基)二(2，3-二氢苯并咪唑-5-羧酸)生成2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)；其本身被还原为二氯化铁。氧气将二氯化铁又氧化成三氯化铁；新生成的三氯化铁将2，2’-(1，4-亚苯基)二(2，3-二氢苯并咪唑-5-羧酸)氧化成2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)；依次循环，完成氧化过程。在复合氧化工艺中，实际上的氧化剂是三氯化铁，使用量少。氧气起的作用是将二氯化铁氧化成三氯化铁。该复合氧化工艺反应条件温和、后处理简单和对环境友好等优点。
6)2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)具有抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例12，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备
12.4mmol 3，4-二氨基苯甲酸，10mL二甲亚砜，油浴加热，升温至80℃，滴加6.2mmol对苯二甲醛的二甲亚砜溶液，搅拌反应2.0h，向反应体系中加入4.2mmol 3-硝基-4-氨基苯甲酸，继续搅拌反应2.0h；反应液倾入80mL乙醇中，静置，过滤，干燥得浅棕色固体，收率94.6％，mp.≥300℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：7.84～8.29(m，6H，2×C6H3)，8.41(s，4H，C6H4)，12.78(s，2H，2×NH)，13.40(s，2H，2×CO2H)；IR(KBr，cm-1)υ：3367(宽峰，O-H，N-H)，3212(Ph-H)，1677，1624(C＝O，C＝N)，1543(Ph)，1322，1306，1016，963(Ph)。回收3，4-二氨基苯甲酸做原料使用。
实施例22，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备
12.4mmol 3，4-二氨基苯甲酸，10mL乙腈，油浴加热，升温至80℃，滴加6.2mmol对苯二甲醛乙腈溶液，搅拌反应1.5h，向反应体系中加入4.2mmol 3-氨基-4-硝基苯甲酸，继续搅拌反应2.0h；反应液倾入80mL乙醇中，静置，过滤，干燥得浅棕色固体，收率94.3％， mp.≥300℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：7.84～8.29(m，6H，2×C6H3)，8.41(s，4H，C6H4)，12.78(s，2H，2×NH)，13.40(s，2H，2×CO2H)；IR(KBr，cm-1)υ：3367(宽峰，O-H，N-H)，3212(Ph-H)，1677，1624(C＝O，C＝N)，1543(Ph)，1322，1306，1016，963(Ph)。回收3，4-二氨基苯甲酸做原料使用。
实施例32，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备(硝酸铈铵-双氧水复合氧化法)
12.4mmol 3，4-二氨基苯甲酸，10mL N，N-二甲基甲酰胺，油浴加热，升温至80℃，滴加6.2mmol对苯二甲醛N，N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌反应1h，降温至60℃，向反应体系中加入0.67g硝酸铈铵、5mL 30％的双氧水，继续搅拌反应20min；反应液倾入80mL乙醇中，静置，过滤，干燥得2.34g浅棕色固体，收率94.7％，mp.≥300℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：7.84～8.29(m，6H，2×C6H3)，8.41(s，4H，C6H4)，12.78(s，2H，2×NH)，13.40(s，2H，2×CO2H)；IR(KBr，cm-1)υ：3367(宽峰，O-H，N-H)，3212(Ph-H)，1677，1624(C＝O，C＝N)，1543(Ph)，1322，1306，1016，963(Ph)。
实施例42，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备(三氯化铁-氧气复合氧化法)
12.4mmol 3，4-二氨基苯甲酸，10mL四氢呋喃，油浴加热，升温至50℃，滴加6.2mmol对苯二甲醛四氢呋喃溶液，搅拌反应0.5h，加入0.5g三氯化铁、通氧气或空气，继续搅拌反应6小时；反应液倾入80mL乙醇中，静置，过滤，干燥得浅棕色固体，收率93.5％，mp.≥300℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：7.84～8.29(m，6H，2×C6H3)，8.41(s，4H，C6H4)，12.78(s，2H，2×NH)，13.40(s，2H，2×CO2H)；IR(KBr，cm-1)υ：3367(宽峰，O-H，N-H)，3212(Ph-H)，1677，1624(C＝O，C＝N)，1543(Ph)，1322，1306，1016，963(Ph)。
实施例52，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备
12.4mmol 3，4-二氨基苯甲酸，10mL N-甲基吡咯烷酮，油浴加热，升温至60℃，滴加6.2mmol对苯二甲醛N-甲基吡咯烷酮溶液，搅拌反应1.5h，向反应体系中加入12.4mmol二氯二氰苯醌，继续搅拌反应30min；反应液倾入80mL乙醇中，静置，过滤，干燥得浅棕色固体，收率95.0％，mp.≥300℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：7.84～8.29(m，6H，2×C6H3)，8.41(s，4H，C6H4)，12.78(s，2H，2×NH)，13.40(s，2H，2×CO2H)；IR(KBr，cm-1)υ：3367(宽峰，O-H，N-H)，3212(Ph-H)，1677，1624(C＝O，C＝N)，1543(Ph)，1322，1306，1016，963(Ph)。
实施例6抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成 不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela；肝癌细胞系Bel 7402；人肺腺癌细胞系A549(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对于Hela细胞、Bel 7402细胞和A549细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(0.025μmol/mL、0.05μmol/mL、0.1μmol/mL、0.25μmol/mL和0.5μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)对于Hela细胞、Bel 7402细胞和A549细胞的IC50分别为0.278μmol/mL，0.278μmol/mL和0.265μmol/mL。
测试结果显示，被测试的2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)对于人宫颈癌细胞(Hela细胞)、人肝癌细胞(Bel 7402细胞)、人肺腺癌细胞(A549细胞)等具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。
Claims (7)
1.化学结构式I所示2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)：
2.权利要求1所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)3，4-二氨基苯甲酸溶解于非质子极性溶剂中，油浴加热至一定温度，滴加对苯二甲醛的非质子极性溶剂溶液，滴毕，搅拌一定时间；
(2)向反应体系中加入氧化剂，继续搅拌反应一定时间；
(3)将反应液倾入乙醇中，过滤，干燥得浅棕色固体2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)。
3.权利要求2所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于非质子极性溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种。
4.权利要求2所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于步骤(1)中一定温度是50～80℃。
5.权利要求2所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于步骤(1)中搅拌一定时间是半小时～2.0小时；步骤(2)中搅拌一定时间是10分钟～6小时。
6.权利要求2所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于氧化剂选自硝酸铈铵、双氧水、三氯化铁、乙酸铜、二乙酸碘苯、空气、氧气、苯醌、二氯二氰苯醌、3-硝基-4-氨基苯甲酸、3-氨基-4-硝基苯甲酸中的一种或几种。
7.权利要求1所述2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)在制备抗肿瘤药物中的应用。
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