CN104072403B - 一种制备化合物unc1215的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备化合物UNC1215的方法，属于药物化学合成技术领域，依次包括硝化反应、硝基还原反应、Buchwald反应、酯水解反应和缩合反应等步骤，本方法制备化合物UNC1215，反应总产率可达到67%，高于文献产率（60%）；本发明更改了合成路线，避免了封管反应，依次经过硝化反应、还原反应、Buchwald反应、水解反应及缩合反应，操作简便。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，特别涉及一种制备化合物UNC1215的方法。
背景技术
恶性脑瘤（MBT）是一种严重威胁人类健康的疾病，据全国第三次死因回顾抽样调查显示，抽样地区MBT位居恶性肿瘤的第七位，占恶性肿瘤死亡率的2.3%(全国第三次死因回顾抽样调查报告,北京,协和医科大学出版社,2008:21-23)。L3MBTL3蛋白是MBT的逆转录因子之一；而UNC1215，化学名为(2-(苯氨基)-1,4-亚苯基)双((4–(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮)，化学结构如下：
，它是L3MBTL3蛋白的甲基赖氨酸（Kme）阅读功能区的第一个化学探针。UNC1215在细胞内无毒性，竞争性地取代含有单/二甲基赖氨酸的肽，通过MBT区域的Kme-键合口袋与L3MBTL3直接结合，对L3MBT3蛋白的亲和力高出其同族逆转录因子的50倍。细胞内研究显示，UNC1215增加了GFP（绿色荧光蛋白）-L3MBTL3融合蛋白的细胞流动性和点突变，使GFP-L3MBTL3的Kme键和功能遭到破坏，从而导致了MBT的逆转录过程的终止，有望成为非常有效的MBT治疗药物(NatChemBiol,2013,9(3):184-191)。
目前关于UNC1215的制备方法，文献NatChemBiol,2013,9(3):184-191报道了两条合成路线。第一条该路线以2-溴对苯二甲酸为起始原料，与4-（1-吡咯烷）哌啶缩合，得到化合物(2溴-1,4-亚苯基)双((4–(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮)，然后与苯胺在封管条件下进行Buchwald反应，得到目标化合物UNC1215；这条路线采用了封管反应，操作存在一定的危险性，且原料2-溴对苯二甲酸价格比较昂贵。另一条路线也是以2-溴对苯二甲酸为起始原料，在Cu/CuI催化下，与苯胺反应生成2-苯胺基对苯二甲酸，再与4-（1-吡咯烷）哌啶缩合得到目标产物；这条路线可以比较快捷地获得目标化合物，然而该路线也存在起始原料价格比较昂贵的问题，而且该路线第一步的产率只有约60%(BioorgMedChem,2006,14(16):5467-5470)，制备成本也较高。
发明内容
本发明的发明目的在于：提供一种新的制备化合物UNC1215的方法，以解决上述的现有技术中存在的操作危险、成本高、收率低的问题。
本发明采用的技术方案是这样的：一种制备化合物UNC1215的方法，依次包括以下步骤：
（1）硝化反应：以对苯二甲酸二甲酯为原料，将对苯二甲酸二甲酯硝化得到2-硝基对苯二甲酸二甲酯；
（2）硝基还原反应：将2-硝基对苯二甲酸二甲酯还原，得到2-胺基对苯二甲酸二甲酯；
（3）Buchwald反应：2-胺基对苯二甲酸二甲酯发生Buchwald反应，得到2-苯胺基对苯二甲酸二甲酯；
（4）酯水解反应：2-苯胺基对苯二甲酸二甲酯发生酯水解反应得到2-苯胺基对苯二甲酸；
（5）缩合反应：2-苯胺基对苯二甲酸与4-（1-吡咯烷）哌啶缩合得到目标产物(2-(苯基氨基)-1,4-亚苯基)双((4–(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮)，即化合物UNC1215。
其合成路线如下：
作为优选的技术方案，步骤（1）中，反应溶剂为浓硫酸或者乙酸酐，加入浓硝酸或发烟硝酸，反应温度为-10℃~20℃。
作为优选的技术方案，步骤（2）中，还原剂为H2，Pd/C或还原铁粉/氯化铵。
作为优选的技术方案，步骤（2）中，反应溶剂为甲醇/水体系，或者乙醇/水体系。
作为优选的技术方案，步骤（3）中，所述Buchwald反应所用配体为Brettphos、Ruphos、Xphos、tBuXphos、Me4tBuXphos、tBuXphos、Sphos、Davephos、Johnphos、Jakiephos、Sanphos中的一种。
作为优选的技术方案，步骤（3）中，所述Buchwald反应所用催化剂为Buchwald反应中所用的Pd催化剂中的一种，包括Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、[Pd(allyl)Cl]2等。
作为优选的技术方案，步骤（3）中，所述Buchwald反应所用碱为Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、NaOt-Bu、LiHMDS中的一种；所用溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、叔丁醇中的一种。
作为优选的技术方案，步骤（4）中，所述酯水解反应所用的碱为无机碱或有机碱，更优选为LiOH·H2O，所用的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙腈，丙酮，水，二甲基甲酰胺，二甲亚砜中的至少一种。
作为优选的技术方案，步骤（5）中，所述缩合反应所用缩合剂包括所有由酸与胺反应制备酰胺可能使用到的缩合剂，优选为三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS、DCC-EDC、DIC、BOP、HOBt中的一种。
作为优选的技术方案，步骤（5）中，所述缩合反应所用碱包括DMAP、Et3N、DIPEA中的一种。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明产物反应总产率可达到67%，高于文献产率（60%）。本发明更改了合成路线，避免了封管反应，依次经过硝化反应、还原反应、Buchwald反应、水解反应及缩合反应，操作简便。
附图说明
图1为实施例1中化合物Ⅱ的H-NMR图谱；
图2为实施例1中化合物Ⅲ的H-NMR图谱；
图3为实施例1中化合物Ⅳ的H-NMR图谱；
图4为实施例1中化合物Ⅴ的H-NMR图谱；
图5为化合物UNC1215的H-NMR图谱。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
一种制备化合物UNC1215的方法，依次包括以下步骤：
（1）硝化反应:电磁搅拌下对苯二甲酸二甲酯（化合物Ⅰ）10g溶解于50ml浓硫酸中，冰浴冷却，将5ml发烟硝酸慢慢滴加至反应瓶中，期间保持温度不超过20℃；加完后反应1h，TLC（薄层色谱）监测原料消耗完毕，将反应液缓慢倒入搅拌的100ml冰水中，析出白色固体，过滤，滤饼用饱和NaHCO3洗至pH8，烘干得10.2g白色固体，即2-硝基对苯二甲酸二甲酯（化合物Ⅱ），如图1所示，产率82.9%，mp:73-74℃（文献值[TetrahedronLett,2008,49(38):5544-5547]mp:73-73.3℃）1HNMR(d6-DMSO,400MHz):δ8.49(1H,s)，8.36(1H,dd,J=1.6)，8.02(1H,d),3.94(3H,s)，3.89(3H,s)；
（2）硝基还原反应:向50ml体积比为1:1的乙醇/水溶液中加入氯化铵2.3g，铁粉2.3g，搅拌升温至回流反应30min；将2-硝基对苯二甲酸二甲酯（即化合物Ⅱ）10.0g溶于25ml乙醇中，慢速滴加至反应瓶中（防止冲料），加毕后继续在该温度下反应30min，TLC监测反应完全；冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤至无产物吸附，减压浓缩除去乙醇；水层用饱和Na2CO3溶液调pH10,水相用50mlEA萃取2次，合并有机相，经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得到8.7g固体，即2-胺基对苯二甲酸二甲酯（即化合物Ⅲ），如图2所示，产率99.1%，mp：130-131℃（文献值[LiebigsAnnChem,1987,1987(10):833-838]mp：131℃）1HNMR(d6-DMSO,400MHz):δ7.80(1H,d,J=8.8),7.45(1H,s),7.05(1H,d,J=8.8),6.87(2H,br),3.84(3H,s),3.82(3H,s)；
（3）Buchwald反应:将8.6g化合物Ⅲ溶于50ml甲苯中，加入催化量Xphos和Pd2(dba)3，碳酸钾5.7g，加入溴苯9.9g，在氮气保护下回流反应6h，TLC检测化合物Ⅲ消耗完毕，经硅藻土过滤，浓缩滤液，过快速色谱柱，得到11.0g产物2-苯胺基对苯二甲酸二甲酯（即化合物Ⅳ），如图3所示产率94.1%，mp:94.1-96.3℃。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)：9.31(1H,br),7.99(1H,d),7.73(1H,s),7.42(2H,t),7.25(3H,t),7.17(1H,t)；
（4）酯水解反应：将10.5g化合物Ⅳ溶于100ml95%EtOH中，加入7.7gLiOH·H2O，室温搅拌过夜，次日检测，化合物Ⅳ消耗完全，过滤除去固体，蒸干滤液，加水溶解残余物，用1MHCl调pH约3-4，析出固体，过滤，滤饼经Et2O洗涤，烘干得9.4g2-苯胺基对苯二甲酸（即化合物Ⅴ），如图4所示收率99.3%，mp：320-321℃（熔融并分解，文献值[JAmChemSoc,1948,70(1):32-35]mp：318-319℃）1HNMR(d6-DMSO,300MHz)：13.3(2H,br),9.63(1H,br),7.99(1H,d),7.45(1H,s),7.41(2H,t),7.29(3H,t),7.14(1H,t)；
（5）缩合反应：取9.0g化合物Ⅴ，溶于90mlDMF中，加入11.3gHOBt，16.0gEDCI·HCl，14.2gEt3N，氮气保护下，冰浴反应1h。再将10.8g4-（1-吡咯烷）哌啶溶于50mlDMF，滴加入反应液中，搅拌过夜，次日TLC检测反应完全；加200ml水淬灭反应，加200mlEA萃取，有机相加水200ml，用3MHCl调pH至3左右，分液，弃去有机相，将水相调pH至9-10左右用EA萃取产物，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到粗品18g。残余物用EtOH/EA/PE结晶得16.4g类白色固体产物，即(2-(苯基氨基)-1,4-亚苯基)双((4–(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮)，即化合物UNC1215，如图5所示，产率88.7%，mp:108.2-109.4℃，HPLC：100%（pH=2,乙腈1.6min浓度梯度为5%到100%，然后保持100%1.4min）。1HNMR(d6-DMSO,300MHz)：7.35-7.22(4H,m),7.16(2H,d),6.98(2H,t),4.59(2H,d),3.81(2H,d),3.13(2H,t),2.83(2H,t),2.63(8H,m),2.34(2H,m),2.05-1.80(18H,m),1.44(4H,m)。MSm/z:,529.9[M+H]+。
实施例2
（1）硝化反应:电磁搅拌下对苯二甲酸二甲酯（化合物Ⅰ）10g溶解于50ml乙酸酐中，冰浴冷却，将5ml发烟硝酸慢慢滴加至反应瓶中，期间保持温度不超过20℃；加完后反应1h，TLC（薄层色谱）监测原料消耗完毕，将反应液缓慢倒入搅拌的100ml冰水中，析出白色固体，过滤，滤饼用饱和NaHCO3洗至pH8，烘干得9.9g白色固体，即2-硝基对苯二甲酸二甲酯（化合物Ⅱ），产率80.5%，mp:73-74℃（文献值[TetrahedronLett,2008,49(38):5544-5547]mp:73-73.3℃）1HNMR(d6-DMSO,400MHz):δ8.49(1H,s)，8.36(1H,dd,J=1.6)，8.02(1H,d),3.94(3H,s)，3.89(3H,s)；
（2）硝基还原反应:向50ml甲醇/水的溶液中加入氯化铵2.3g，铁粉2.3g，搅拌升温至回流反应30min；将2-硝基对苯二甲酸二甲酯（即化合物Ⅱ）10.0g溶于25ml甲醇中，慢速滴加至反应瓶中（防止冲料），加毕后继续在该温度下反应30min，TLC监测反应完全；冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤至无产物吸附，减压浓缩除去甲醇；水层用饱和Na2CO3溶液调pH10,水相用50mlEA萃取2次，合并有机相，经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得到8.7g固体，即2-胺基对苯二甲酸二甲酯（即化合物Ⅲ），产率99.1%，mp：130-131℃（文献值[LiebigsAnnChem,1987,1987(10):833-838]mp：131℃）1HNMR(d6-DMSO,400MHz):δ7.80(1H,d,J=8.8),7.45(1H,s),7.05(1H,d,J=8.8),6.87(2H,br),3.84(3H,s),3.82(3H,s)；
（3）Buchwald反应:将8.6g化合物Ⅲ溶于50ml甲苯中，加入催化量Sanphos和Pd(AcO)2，碳酸钾5.7g，加入溴苯9.9g，在氮气保护下回流反应6h，TLC检测化合物Ⅲ消耗完毕，经硅藻土过滤，浓缩滤液，过快速色谱柱，得到10.9g产物2-苯胺基对苯二甲酸二甲酯（即化合物Ⅳ），产率93.2%，mp:94.1-96.3℃。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)：9.31(1H,br),7.99(1H,d),7.73(1H,s),7.42(2H,t),7.25(3H,t),7.17(1H,t)；
（4）酯水解反应：将10.5g化合物Ⅳ溶于100ml95%EtOH中，加入7.7gLiOH·H2O，室温搅拌过夜，次日检测，化合物Ⅳ消耗完全，过滤除去固体，蒸干滤液，加水溶解残余物，用1MHCl调pH约3-4，析出固体，过滤，滤饼经Et2O洗涤，烘干得9.4g2-苯胺基对苯二甲酸（即化合物Ⅴ），收率99.3%，mp：320-321℃（熔融并分解，文献值[JAmChemSoc,1948,70(1):32-35]mp：318-319℃）1HNMR(d6-DMSO,300MHz)：13.3(2H,br),9.63(1H,br),7.99(1H,d),7.45(1H,s),7.41(2H,t),7.29(3H,t),7.14(1H,t)；
（5）缩合反应：取9.0g化合物Ⅴ，溶于90mlDMF中，加入11.3gHOBt，16.0gEDCI·HCl，18.1gDIPEA，氮气保护下，冰浴反应1h。再将10.8g4-（1-吡咯烷）哌啶溶于50mlDMF，滴加入反应液中，搅拌过夜，次日TLC检测反应完全；加200ml水淬灭反应，加200mlEA萃取，有机相加水200ml，用3MHCl调pH至3左右，分液，弃去有机相，将水相调pH至9-10左右用EA萃取产物，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到粗品18g。残余物用EtOH/EA/PE结晶得16.4g类白色固体产物，即(2-(苯基氨基)-1,4-亚苯基)双((4–(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮)，即化合物UNC1215，产率88.7%，mp:108.2-109.4℃，HPLC：100%（pH=2,乙腈1.6min浓度梯度为5%到100%，然后保持100%1.4min）。1HNMR(d6-DMSO,300MHz)：7.35-7.22(4H,m),7.16(2H,d),6.98(2H,t),4.59(2H,d),3.81(2H,d),3.13(2H,t),2.83(2H,t),2.63(8H,m),2.34(2H,m),2.05-1.80(18H,m),1.44(4H,m)。MSm/z:,529.9[M+H]+。
Claims (11)
1.一种制备化合物UNC1215的方法，其特征在于，依次包括以下步骤：
(1)硝化反应：以对苯二甲酸二甲酯为原料，将对苯二甲酸二甲酯硝化得到2-硝基对苯二甲酸二甲酯；
(2)硝基还原反应：将2-硝基对苯二甲酸二甲酯还原，得到2-胺基对苯二甲酸二甲酯；
(3)Buchwald反应：2-胺基对苯二甲酸二甲酯发生Buchwald反应，得到2-苯胺基对苯二甲酸二甲酯；
(4)酯水解反应：2-苯胺基对苯二甲酸二甲酯发生酯水解反应得到2-苯胺基对苯二甲酸；
(5)缩合反应：2-苯胺基对苯二甲酸与4-(1-吡咯烷)哌啶缩合得到目标产物(2-(苯基氨基)-1,4-亚苯基)双(4–(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮)，即化合物UNC1215。
2.根据权利要求1所述一种制备化合物UNC1215的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为浓硫酸或者乙酸酐，加入浓硝酸或发烟硝酸，反应温度为-10℃～20℃。
3.根据权利要求1所述一种制备化合物UNC1215的方法，其特征在于，步骤(2)中，还原剂为还原铁粉/氯化铵。
4.根据权利要求1所述一种制备化合物UNC1215的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂为甲醇/水体系，或者乙醇/水体系。
5.根据权利要求1所述一种制备化合物UNC1215的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述Buchwald反应所用配体为Brettphos、Ruphos、Xphos、tBuXphos、Me4tBuXphos、Sphos、Davephos、Johnphos、Jakiephos、sanphos中的一种。
6.根据权利要求1所述一种制备化合物UNC1215的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述Buchwald反应所用催化剂为Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、[Pd(allyl)Cl]2中的一种。
7.根据权利要求1所述一种制备化合物UNC1215的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述Buchwald反应所用碱为Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、NaOt-Bu、LiHMDS中的一种；所用溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、叔丁醇中的一种。
8.根据权利要求1所述一种制备化合物UNC1215的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述酯水解反应所用的碱为无机碱或有机碱，所用的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙腈，丙酮，水，二甲基甲酰胺，二甲亚砜中的至少一种。
9.根据权利要求8所述一种制备化合物UNC1215的方法，其特征在于，所述无机碱为LiOH·H2O。
10.根据权利要求1所述一种制备化合物UNC1215的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述缩合反应所用缩合剂为三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS、DCC-EDC、DIC、BOP、HOBt中的一种。
11.根据权利要求1所述一种制备化合物UNC1215的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述缩合反应所用碱为DMAP、Et3N、DIPEA中的一种。
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