CN101998862A - 人胶原产品和制备人胶原产品的方法 - Google Patents

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Abstract

医学植入物和用于形成医学植入物的方法，其包括混合人胶原纤维和/或线的分散物和任选体积为约2至约15％之间的醇，并通过除去所述胶原分散物的液体成分形成医学植入物。形成的医学植入物包括胶原膜、包衣、线、片、管、栓、支架、可注射的胶原和用于体外施用的胶原。

Description

人胶原产品和制备人胶原产品的方法
发明领域
本发明一般涉及制备人衍生的胶原纤维和/或线，以及使用所述胶原纤维和/或线制备胶原植入物的方法。
发明背景
使用胶原作为植入材料来取代或增强硬或软结缔组织，例如皮肤、腱、软骨和骨。将一些植入物塑成固体、柔性的或可变形的胶原蛋白块，与化学剂、辐射或其他方式交联，以改善机械性能、降低免疫原性应答的概率，和/或控制再吸收速率。
用于人的基于胶原的医学植入物一般是非人来源的，即，异体的。当制备医学植入物时使用异体组织作为起始材料的问题在于，组织可能被病毒或朊病毒污染。例如，使用牛源性组织的产品有传播BSE(牛海绵状脑病)的可能性。
使用异体组织的另一个问题是植入之后炎症反应、血肿、粘连和排斥的可能性。这是因为异体的胶原包括抗原，例如端肽，和其他可能在人中启动免疫原性应答的组分。
因此，存在分离胶原纤维和/或线的方法的需要，其使得由胶原纤维和/或线制成的产品较小可能产生免疫原性应答。
发明概述
本发明的各种实施方式通过提供适于植入人体的、来自人或人样胶原的、基于胶原的医学植入物来解决上文所述的问题。基于胶原的医学植入物可以包括以下一种或多种：生长因子和其他非胶原的蛋白质、低免疫原性和期望的操作性质。
在一些实施方式中，胶原植入物可由具有保留量(preserved amount)的天然人或人样组分的胶原产品形成。这样的胶原产品可以包括胶原纤维(collagen fiber)、原纤维状胶原(fibrillar collagen)、微纤维状胶原(microfibrillar collagen)、颗粒状胶原(particulate collagen)、胶原线(collagen thread)、中间体胶原产品(intermediate collagen products)，它们可或不可含有醇，以及可或不可来源于含有胶原和流平剂(leveling agent)的泡沫。胶原植入物可以包括胶原膜、胶原包衣、胶原丝线(collagen strands)和由该丝线制成的织品(fabrics)、可注射的胶原、胶原管、胶原栓、用于体外施用的胶原、胶原支架，和其组合及变体。
在一个实施方式中，形成医学植入物的方法包括，混合人或人样胶原产品纤维和/或线的分散物和体积约2％至约15％之间的、纯度约70％至约99.999％的醇；将混合的胶原产品分散物的泡沫成分重构(reconstituting)成液相；以及除去重构的胶原产品分散物的液体成分。
在另一个实施方式中，形成医学植入物的方法包括，从中间体胶原产品中除去液体成分以形成胶原产品，其包括：膜、包衣、丝线和由丝线制成的织品、管、栓、支架和用于注射和体外应用的胶原产品，以及其组合和变体。
由以下的详细说明，结合附随的图，本发明的其他特征和优点将变得显而易见，它们通过举例的方式说明了本发明的实施方式的各种特征。
附图的说明
图1A描述了根据本发明的一些实施方式制备人或人样胶原产品的方法，其采集自人或人样组织并可运用。
图1B是人筋膜的照片，其可用作制备人胶原产品的起始原料。
图1C是根据本发明的一些实施方式，由人筋膜制得的人衍生的胶原产品纤维和/或线的照片，其用作或可以制备用作医学植入物。
图1D是根据本发明的一些实施方式，由人筋膜制得的人衍生的纤维状胶原产品的照片，其用作或可以制备用作医学植入物。
图1E描述了根据本本发明的一些实施方式，由人组织回收人衍生的胶原产品的方法。
图2A-E描述了使用胶原纤维和/或线形成中间体胶原产品的方法。
图2F是牛衍生的胶原分散物和人衍生的胶原分散物的照片。
图2G是根据本发明的一些实施方式制得的人衍生的胶原产品分散物的照片。
图3A-B描绘了使用中间体胶原产品形成胶原产品的方法。
图3C是根据本发明的一些实施方式，由人筋膜制得的人衍生的胶原产品膜的照片，其可以制备用作医学植入物。
图3D描绘了使用中间体胶原产品形成胶原产品的方法。
图3E是根据本发明的一些实施方式，由人筋膜制得的人衍生的胶原产品丝线的照片，其可以用作或制备用作医学植入物。
图3F是根据本发明的一些实施方式，由人筋膜制得的另一种人衍生的胶原产品丝线的照片，其可以用作或制备用作医学植入物。
图3G是根据本发明的一些实施方式，由人筋膜制得的另一种人衍生的胶原产品丝线的照片，其可以用作或制备用作医学植入物。
图3H-J描绘了使用中间体胶原产品形成胶原产品的方法。
图3K是根据本发明的一些实施方式，由人筋膜制得的人衍生的胶原产品栓的照片，其可以制备用作医学植入物。
图3L是根据本发明的一些实施方式，由人筋膜制得的沉淀的人衍生的胶原产品的照片，其制备用作医学植入物。
图4A-B描绘了形成胶原产品支架的方法。
图4C描绘了形成改变的胶原产品支架的方法。
图4D-G是根据本发明的一些实施方式制成的胶原产品支架的照片，其是由人筋膜制得的，并可以根据本发明的一些实施方式制备用作医学植入物。
图5A是在压缩之前胶原产品海绵的示例。
图5B是在压缩之后胶原产品片的示例。
图6是根据本发明的实施方式，由人或人样胶原产品构建的创伤修复敷料的示例。
图7是非纺织(non-woven fabric)的胶原产品织品的示例。
图8是纺织的胶原产品织品的示例。
图9是根据本发明的实施方式，使用人或人样胶原产品形成的半月板或软骨修复结构的示例。
图10是根据本发明的实施方式，用人或人样胶原产品包覆的假体的示例。
图11是根据本发明的实施方式，用人或人样胶原产品包覆的可植入工具的示例。
图12是根据本发明的实施方式，用人或人样胶原产品形成的膜的示例。
图13是根据本发明的实施方式，用人或人样胶原产品形成的血管移植物的示例。
图14是根据本发明的一些实施方式，由人筋膜制得的、可以制备用作医学植入物的胶原产品海绵的照片，通过扫描电子显微镜以100×放大率下拍摄。
图15是根据本发明的一些实施方式，由人筋膜制得的中间体胶原产品II制备的人衍生的胶原产品基质的照片，其可以制备用作医学植入物。
图16是根据已知的方法制备的人衍生的胶原产品基质的照片。
图17是根据本发明的一些实施方式制备的胶原产品基质的照片。
图18A-B是图16中显示的胶原产品基质的细节部分的照片。
图19A-B是图17中显示的胶原产品基质的细节部分的照片。
图20A-D是根据本发明的一些实施方式提供的压缩的胶原产品基质的表面的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图21A-D是根据本发明的一些实施方式提供的压缩的胶原产品基质的另一个表面的扫描电子显微镜(SEM)照片。
详细说明
胶原是在多种生物体，包括人和其他哺乳动物、水生物种、禽类物种等中存在的结缔组织。胶原占据了人体的大约30％，以及在人体中目前已知至少26种胶原类型，每一种为胶原作为结缔组织的结构作用增加了特定的功能。例如，在腱和心包膜中存在I型胶原，在肠中存在III型胶原，在筋膜，即张肌阔筋膜、阔筋膜、髂胫束和/或皮肤中存在I或III型胶原，在软骨和气管中存在II型胶原，在间质组织和胎盘组织中存在V型胶原。在本发明的一个实例中，包括I型胶原、III型胶原和/或弹性蛋白的人筋膜可以用作起始的胶原原料。在另一个实例中，人皮肤、心包膜、腱、肠组织、膀胱壁组织、胎盘等，可以用作起始原料。
在Robert E.Burgeson and Marcel E.Nimi，Collagen Types Molecular Structure and Tissue Distribution，282 Clinical Orthopaedics and Related Research 250-272(1992)中描述了胶原，在此将其整体引用作为参考。在Kathleen A.Derwin等人，Regional variability，processing methodd，and biophysical properties of human fascia lata extracellular matrix，84 J.Biomed.Mater.Res.A 500-07(2008)；Ken Nakata等人，Reconstruction of the lateral ligaments of the ankle using solvent-dried and gamma-irradiated allogenic fascia lata，82 J.Bone Joint Surg.570-82(2000)；和Jason Hodde，Naturally Occurring Scaffolds for Soft Tissue Repair and Regeneration，8 Tissue Engineering 295-308(2002)中描述了筋膜，一种含有胶原的组织，为了任何目的在此将其整体引用作为参考。
为了本发明，如下使用下列胶原相关的术语。“胶原(collagen)”是胶原分子，其可以含有各种水平的交联，或是由接近纯的或天然的胶原纤维或分子制成的材料。“胶原产品(collagen product)”是含有胶原的医学产品，但是其还可以含有其他细胞外基质组分(例如，蛋白质如非胶原的蛋白质，包括生长因子、骨骼形态发生蛋白(BMP)，等等)，但是需加工以去除在组织来源的胶原中天然存在的细胞。胶原产品可以是支架(scaffords)、原纤维(fibrils)、颗粒(particles)、丝线(strands)、基质(matrices)、海绵、泡沫(foam)，等等，或任何其他适合的形式。“纯化的胶原产品”是医学产品，其含有基本上纯的胶原，并且大体上不含其他天然的细胞外基质成分。“含有胶原的组织”是来自阔筋膜、胎盘等的组织，其含有胶原，但是其可能还含有细胞和其他细胞外基质成分。
本发明公开了用于制备基于人的或人样胶原产品，包括纤维和/或线的方法，以及使用基于人的或人样胶原产品制备胶原纤维、原纤维、颗粒、线、丝线和其他植入物的方法，从而当被植入时，在人中不产生或产生低的免疫原性应答。人样胶原是来自非人来源的胶原，其可以被处理来制备可植入的胶原产品，并在人中不产生或产生低的免疫原性应答。人样胶原可以是转基因的或遗传工程化的胶原，可以被酶处理以除去免疫原性活性的糖蛋白和重组胶原。根据一些实施方式提供的含有胶原的医学植入物具有一种或多种以下属性：包括生理学相容的、充分的非感染性以阻止病毒和朊病毒的传播以及细菌(植物的和孢子)和真菌的生长，可折曲的，以各种形状和大小适于广泛的应用的，高拉伸强度，和惰性的。
根据本发明的各种实施方式，任何多种类型的人结缔组织、和来自包括遗传工程化的动物的其他生物体的结缔组织，可以加工制成人或人样胶原产品。根据一些实施方式提供的胶原产品可以补充有细胞和/或蛋白质，例如干细胞。因此，根据本发明的方面提供的胶原产品可以包括具有非胶原的蛋白质和/或细胞外基质的胶原，其可以或不可以补充有在来源胶原组织中非天然存在的细胞。
制备胶原纤维和/或线
图1A描述了根据本发明的一些实施方式制备人或人样胶原产品的方法，其采集自人或人样含胶原的组织。图1A的方法包括用一种或多种酶处理采集的含人或人样胶原的组织(101)，以制备适合于植入人体中的胶原产品。使用非碱性酶失活溶液将所述酶失活(102)，收集产自所述酶处理的胶原产品(103)。当原始的胶原来源是人时，制得的胶原产品，例如，非免疫原性人胶原纤维，包括保留量的其天然人组分。含有保留量的其天然人组分的胶原产品保持了足够的或有效量的原始胶原结构和/或组分，包括非胶原的蛋白质和/或交联化学作用，以对它预期的应用是适合的或治疗有益的。
图1B是人筋膜的照片，其可以用作根据图1A的方法制备人胶原产品的起始材料。图1B中描绘的人筋膜包括横贯筋膜样品的、由其纵条纹所证明的带状胶原(banded collagen)。筋膜中结合的胶原纤维在生物学上被制造为细胞外的蛋白质单元(例如，氨基酸的螺旋装配)，其长度约300,000纳米。
图1C是人胶原纤维和/或线104的照片，其可以根据图1A的胶原产品制备方法加工人筋膜中结合的胶原而得到。人胶原纤维104可以用作或制备用于根据本发明的一些实施方式的医学植入物中。在图1C中，制备的人胶原纤维和/或线104呈现米色，具有的直径为约人毛发的直径至约植物纤维如亚麻的直径，长度约10cm至例如约50微米的颗粒大小，平均长度3.2cm(1.25英寸，例如，常见的短纤维)，触摸时是粗糙的，如粗糙的棉花、大麻纤维或毛发。
图1D是从磨碎(milled)的胶原纤维如图1C中图示的所制成的制备的原纤维状胶原105的照片。在图1D中，原纤维状胶原105看起来像颗粒，但是在显微镜下观察时在外观上是纤维样的。因此，原纤维状胶原的特征可以类似于胶原纤维和/或线，但是单独的原纤维状胶原颗粒有更短的长度以及可能更小的直径。
上文描述的用于制备人或人样胶原产品，例如纤维和/或线的方法包括酶处理(例如，无花果蛋白酶处理、用蛋白多糖耗尽因子(proteoglycan-depleting factor)和/或糖苷酶处理、或用不破坏人或人样胶原中的全部非胶原的蛋白质的温和酶处理)采集的含人或人样胶原的组织，以将组织中的胶原纤维和/或线与其他成分分离，和分解胶原中蛋白质的氨基酸之间的肽键，而保持一些天然组分和人衍生的或人样胶原的接受性。例如，天然组分可以包括独特的人或人样生物学特性，其容许胶原产品为生物相容性的。在一些实施方式中，酶处理分解一些端肽键，而使其它不受影响。这导致部分结合的胶原纤维和/或线保持了一部分天然的非胶原的蛋白质。纤维和/或线由于它们的人或人样来源是非免疫原性的。涉及使用酶处理的、用于制备具有保留的天然人组分的人胶原产品的图1A的方法和其他方法，在2007年2月12日提交的标题为“Methods for Collagen Processing and Products using Processed Collagen”的美国专利申请No.11/673,972中描述，为了任何相关的目的在此将其整体引用作为参考。然而，需要理解的是，胶原产品可以使用任何已知的方法来制备。
图1E描绘了根据本发明的一些实施方式的更详细的胶原产品制备方法。根据一种方法，将精细研磨(ground)的或切片的、含有结合胶原的、含人胶原的组织(例如，筋膜、腱和/或小肠粘膜下层)在适合的温度和pH值下分散在缓冲溶液中(110)。可以使用处在任何适合的pH值和温度的任何适合的缓冲溶液以提供有效使用特定酶的环境，以允许所述酶攻击和除去材料。在磷酸钾(KH2PO4)和氢氧化钠(NaOH)的缓冲溶液中无花果蛋白酶的示范性的用途中，酶活性在6.3+/-0.15的pH值下和37℃+/-1.5℃的温度下有效地进行。然而，需要理解的是，缓冲溶液可以处在任何适合的pH值，例如，约3至约9、约5至约7或约6.0至约6.3。另外，缓冲溶液可以处在任何适合的温度，例如约20℃和约50℃之间、约30℃和约40℃之间、或约37℃。在将含胶原的组织添加至缓冲溶液之后，添加水解酶(120)。可以使用任何适合的酶，例如，水解酶，其包括无花果蛋白酶、胰酶、淀粉酶、脂肪酶和/或各种蛋白水解酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和木瓜蛋白酶，等等。水解酶帮助催化蛋白质的裂解并增溶其他组织成分和非胶原杂质。所述酶可以在溶液中保持合适的时间，酶活性引起端-肽键断裂，其可以容许胶原纤维展开，由溶液中丝线样胶原的出现所证明。可以使用任何适合的时长，包括数秒至数分钟至数小时或更久的时间。对于无花果蛋白酶，伴随间歇搅动，酶活性发生约30分钟。然而，可以调整组织在溶液中经历的酶活性的时间，从而来自含胶原的组织的胶原纤维保留可能提供潜在益处的它们的纤维取向和/或天然组分。例如，通过保留人衍生的胶原产品中的原始或天然组分，可以提供一种植入物，当被植入时，不产生或产生低的免疫原性应答，并容许植入物在植入后分散和/或交联。此外，胶原产品中细胞外基质的保留成分可以促进愈合。
从酶-缓冲溶液中分离酶处理的胶原纤维(130)，并添加至根据使用的酶选择的酶失活溶液中(140)。在一个实施方式中，当使用无花果蛋白酶时，适合的失活溶液可以是硝酸铵(NH4NO3)缓冲溶液中的亚氯酸钠(NaClO2)。或者，失活溶液可以是氧化剂，例如亚氯酸钠缓冲溶液中的过氧化氢。此外，氧化剂的使用也可以便于漂白纤维。将胶原暴露于失活溶液保持足以失活酶反应的时间，例如当酶是无花果蛋白酶时约1小时。一般地，酶失活溶液将是非碱性溶液，其对纤维不那么剧烈的，从而帮助保留天然的胶原产品组分，例如，胶原、细胞外蛋白质组分，但是不包括组织来源衍生的细胞。或者，通过改变酶溶液的温度或pH值，包括提高pH值，可以失活在酶溶液中的酶。
从失活溶液中取出处理的纤维(150)，进行一系列洗涤循环(160)。每个洗涤循环涉及用合适量的液体，例如，约500ml蒸馏水洗涤(161)纤维适合的时间，例如约15分钟。压缩胶原产品来挤出过量的水，在每次洗涤期之后测定洗涤纤维中使用的蒸馏水的pH值(162)。第一和第二次洗涤之后的pH值预计是约7.0+/-0.5，第三次洗涤之后预计是约7.0+/-0.2。虽然在当前的实施方式中描述了纤维的三次洗涤，需要理解的是，当蒸馏水的pH值达到期望的pH值范围，例如约7.0+/-0.2时，则可以终止洗涤过程。需要理解的是，为此目的可以使用任何适合的pH值范围，包括约3至约9，约5至约7，或约6.0至约6.3。
在一个实施方式中，在用蒸馏水洗涤之后，通过任何适合的方法，例如压缩或挤压，将过量的水从洗涤的纤维中除去。例如，可以手工挤压纤维、在精细筛上按压、真空、离心、或其组合，等等。任选地，纤维可以经历一系列脱水处理(170)。可以使用任何适合的处理，仅举例来说，包括，将纤维置于约100％异丙醇(IPA)的浴中，加热至约60℃，并混合约15至约60秒。纤维可以视情况保持在脱水溶液中，包括在约60℃约2小时，任选间歇搅动。在第一次脱水处理之后，纤维可以从溶液中分离、挤压和进行其他脱水处理，如所期望的。可以按相同的方式重复随后的脱水周期。在各种实施方式中，可以改变纤维在脱水溶液中花费的时间。例如，在随后的脱水步骤中，纤维可以保持在脱水溶液中约1小时，与约两小时相对照。在约100％IPA作为脱水溶液的示范性的用途中，IPA除了从纤维中除去水之外，也可以帮助除去胶原产品混合物中存在的任何油。
在脱水周期之后，将纤维转移至另一个浴，用于除去脱水溶液(180)。例如，当IPA是脱水溶液时，可以将纤维添加至约100％丙酮浴中，并加热至约40℃。此外，浴中的纤维可以混合约15至约60秒的时间。除了除去醇或水之外，用约100％丙酮除去脱水溶液还可以除去胶原产品混合物中可能存在的任何的油。
可以从浴中取出纯化的纤维，相互分离并视情况干燥(190)。一种适合的干燥操作包括在大约40-45℃干燥一段时间，例如约4-12小时，尽管也可以使用任何其他适合的干燥过程。在特定的实施方式中的分离的、酶处理的人胶原纤维包括自然的、天然胶原组分，并可以用于多种应用，包括用于医学植入物。
可以补充胶原制备和纯化方法，或可以改变步骤以保存期望的胶原产品。例如，胶原制备过程可以包括末期的灭菌过程，其可以包括透析、辐射、过滤、化学处理或其他适合的操作。此外，作为对如上所述的混合过程的补充或替代，可以在回收过程中的任何其他时间点混合胶原或含组织的胶原。进一步地，匀化胶原混合物可以替换或补充混合。此外，为了在用蒸馏水洗涤之后、或在脱水步骤之后从纤维中进一步压出水，可以冷冻胶原纤维，从而排出任何剩余的水。
本申请的胶原制备方法可以制得相对纯的人胶原纤维，例如，大于约70％、大于约80％、大于约90％、大于约95％或大于约98％。根据本发明的实施方式，纯化的胶原纤维是指，使用适合的胶原制备、保存、回收和纯化方法，包括上文描述的方法，处理、清洗、或制成适合于植入和用作医药装置的纤维。纯度不表示任何特定的纯度程度，可以包括各种水平的纯度，视预期目的而定。
在一些实施方式中，本发明的胶原回收和胶原产品制备方法不使用碱处理步骤，且使用非碱性溶液被用于失活酶。根据本发明的实施方式这是有用的，因为保留了对于人是天然的一些胶原组分，例如，人生长因子和形态发生蛋白质(morphogenic proteins)否则将由于对碱性溶液的暴露而被除去。此外，由于胶原纤维来自于人，剧烈的纯化和/或处理过程可能是不必要的，因为与异体的含胶原的组织相比，基于人的含胶原的组织较小可能被污染。需要理解的是，胶原产品制备可以使用多种方法来实现，除了上述的加工步骤之外或作为替代，可以包括胶原加工步骤。
此外，由于胶原纤维是来源于人的，当用于植入人时，从这些纤维形成的胶原产品较小可能产生免疫原性应答。因此，根据本发明的一些实施方式，人胶原回收和胶原产品制备方法与异体的胶原回收方法相比是简化的方法，从人衍生的胶原产品制得的终产品(end product)是期望的，因为它们很可能在植入位点被接受。
根据本发明的实施方式，也可以采用其他胶原产品制备方法。例如，采集的含胶原的组织可以被刮削、切片，例如，从冷冻的样本上，冷冻干燥和/或用酶处理，等等，来制成包括纤维、原纤维、微纤维、颗粒、线、丝线，等等的胶原产品。
制备的胶原产品可以以纤维、原纤维状(例如，磨碎的纤维(milled fibers))、微纤维状(例如，当在显微镜下观察时看起来像纤维)和/或颗粒状(例如，研磨的胶原(ground collagen))形式。这样制备的胶原产品以它们天然的形式适用于人中的医药用途。以它们的天然形式的纤维、原纤维、微纤维和/或颗粒状胶原产品可在一些应用中用于止血剂，例如一般手术和/或处置创伤，例如，用于紧急野外处理或其他处理。
或者，胶原产品可以被加工成医学植入物的另一种形式。由于胶原产品保留了一部分至少部分地保持相互结合的胶原组分，和保留了一部分天然的非胶原的蛋白质，植入物可能是非免疫原性的(例如，由于人或人样的来源)，并且与来自其他来源的胶原植入物(例如，牛衍生的胶原)相比可能具有改善的弹性和强度特征(例如，耐破裂)。
从制备的胶原纤维和/或线制得的中间体胶原产品
中间体胶原产品I：在溶液中分散的胶原
根据本发明的一个方面，根据图1A的方法制备的胶原纤维和/或线可以用作起始材料来制备中间体胶原产品I。在图2A中，中间体胶原产品可以通过将制备的胶原分散(200)至任何适合的溶液(包括蒸馏水和乳酸溶液)中，或处在任何适合的温度和pH值的缓冲溶液中提供。
中间体胶原产品II：含有胶原和流平剂的泡沫
中间体胶原产品II可以根据图2B的方法来提供，其中将分散的胶原纤维和/或线和一定体积的流平剂(例如，纯度为约50％至约99％的体积为约0.25％至约15％的醇)混合(201)，产生至少含有人衍生的胶原和流平剂的泡沫。可以按需要除去泡沫和重构(202)。例如，通过在约1500至约3000rpm将泡沫离心约1至约5分钟，通过将含有气体的泡沫变成基本上无气体的液体，可以将泡沫重构为液相。重构成液体的含有胶原的泡沫是中间产物，其可以保存随后用于医学植入物制备过程(203)。在本发明中，中间体胶原产品II是含有胶原和流平剂(例如，醇)的泡沫，或其重构的液体之一或两者。可以使用这样的中间产物来制备具有改善的性质的医学植入物，并与下面的胶原产品一起进行描述。
根据图2B的方法，当流平剂与胶原分散物混合(201)时，发生分离使泡沫层留在可流动液体的顶部。可以分离所得泡沫并重构(202)成液体。认为泡沫层包含一种或多种不同于可流动液体成分的类型或组分，因为与来自可流动液体的胶原产品相比，从泡沫形成的胶原产品更坚固和坚硬。虽然不期望受到任何特定理论限制，这样的物理性质可能表明，泡沫组分可能包括胶原，所述胶原是具有未被破坏或除去的键(端肽和碳水化物)的原生的/天然的胶原，或可能是特定类型的胶原，例如，弹性蛋白和III型胶原，和/或可能是其他成分，例如，非胶原的蛋白质，如生长因子的表现。
中间体胶原产品II还可以使用图2C的方法形成，其中将制备的人衍生的或人样胶原纤维和/或线的胶原产品水合(2010)、通过混合(2030)或匀化来分散(2020)、与流平剂混合(2040)，除去泡沫和重构(2050)。通过将脱水的或干燥的胶原纤维和/或线添加到介质中，使得所述纤维和/或线变得膨胀和吸收水且而不改变胶原的三螺旋结构，将胶原纤维和/或线水化(2010)。可以使用任何适合的介质，包括酸性介质。适合于分散人胶原纤维和/或线和当形成硬膜/脑膜修复基质时它们产生的再水化物的酸性分散剂的一个实例是，以约1∶500的比例在蒸馏水中的约85％的乳酸溶液，其中所述胶原纤维和/或线被允许在≤约15℃的温度下膨胀约1小时。任何按需要调整这些参数用于特定的应用。在溶液中的重构的胶原产品可以具有约0.5至约1.25％的胶原密度，或约0.75％胶原密度，然而可以视情况使用任何其他的值。
在重构之后，通过任何适合的方法制备胶原产品分散物(2020)。在本申请中使用的“分散”包括任何类型的分散方法，包括混合(blending)、混合(mixing)、搅动和/或悬浮于水、水和酸如乳酸的混合物中。适合的分散物制备方法的一个实例包括，在具有约10至约40℃、约10至约35℃或约10至约20℃的优选温度的溶液中，以各种速度以约5至约25秒的期间，混合期间之间约10至约60分钟的时间，混合(2030)或匀化纤维和/或线。在特别的实例中，混合系列包括在低速，例如，约14,000至约16,000rpm，中速，例如，约16,000至约19,000rpm，和高速，例如，约19,000至约22,000rpm下混合约10秒，每个混合速度之间约30分钟的间隔，重复约三次。任何这些参数可以根据纤维和被构建的产品所指定的密度的指示来改变。根据当前描述的实施方式，制得的分散物可以具有在pH值约2.8至约3.2下的约0.75％的胶原密度，然而可以实现任何期望的密度和pH值。
混合的分散物可以与流平/沉淀剂混合，并按间隔时间混合(2040)，例如，间隔时间之间约30分钟的低速、中速和高速混合。流平/沉淀剂导致胶原在溶液中至少部分地沉淀。这样的流平/沉淀剂可以包括多羟基化合物(例如，酮，如丙酮)、醇(例如，乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA))、表面活性剂、盐，等等。在一个实例中，具有约60％至约99％、约70％至约99％、约90％至约99％、或大于约99％的纯度，浓度在按体积约0％至约15％之间、按体积约3％至约6％之间、或按体积约5％的醇(例如，具有约70％至约99％的纯度、浓度按体积约5％EtOH的EtOH)可以添加到混合的分散物中。或者，可以单独地或与EtOH组合地使用异丙醇(IPA)，例如，约60％至约99％纯度的IPA。其他多羟基化合物在1994年3月1日授权的、标题为“Flowable demineralized bone powder composition and its use in bone repair”的美国专利NO.5,290,558中公开，在此将其整体引入参考。此外，除了沉淀机制之外或作为替代，脱水机制也是预计需要的，其使溶液中的胶原脱水，使得胶原与水分离。
产生的分散物包括在液体或液体层上方的泡沫层，其每一层可以含有沉淀量的胶原。除去任何产生的泡沫并重构(2050)到无气体液相中，例如，通过从泡沫中倾析出液体，收集泡沫，和离心泡沫，例如，在约2500rpm约1至约5分钟。
当使用以上讨论的流平剂制备来自非人来源的胶原的胶原产品悬浮液时，泡沫一般被减少或消除。也就是说，用于人来源的胶原产品的流平剂将是用于非人来源的胶原的抗起泡剂。例如，在混合醇例如乙醇和牛胶原悬浮液时，泡沫一般被减少或消除。在本发明中，已经发现通过增加通常被认为是抗起泡剂的成分，并与胶原产品混合时，反而产生了流平效应，用于人衍生的胶原产品的流平剂不是用于非人衍生的胶原的流平剂。在使用流平剂例如EtOH时，所得产品(例如，海绵基质)对冻干期间的破裂是较不敏感的，可能是更均匀的(没有或有更少的可能对撕裂敏感的断裂线)，可能具有更规则的晶体形成，和更少的碎片。
中间体胶原产品III：含有流平剂的胶原
中间体胶原产品III可以根据图2D的方法来提供，其中胶原纤维和/或线分散在适合的水、乳酸和流平剂混合物中并混合(270)，使用任何已知的方法对产生的泡沫与液体的混合物进行消泡(280)，例如通过添加消泡剂，其包括对生物学活性可接受的表面活性剂、皂类、醇、张力降低材料，或通过包括不形成表面泡沫的混合平台(例如，airless static，Ross或Lee混合器，Graeco in line airless)的机械方式在加工中除去，或通过使用超声或真空破碎过程的泡沫消除。将消泡的胶原产品混合物保存(290)随后用于形成医学植入物。因此，在当前的情况下的中间体胶原产品包括与一定体积的流平剂混合的、初步分散的所有胶原产品。
也可以采用用于中间体胶原产品的其他制备方法。例如，可以通过重构、分散和混合胶原产品，分离胶原产品中含胶原的泡沫并重构、过滤、除气、和/或离心除去泡沫的分散物，重新混合泡沫组分，和/或重新掺入胶原成分，例如，包括胶原分散物和含胶原的泡沫的胶原产品组分，制得中间体胶原产品III。还可以根据图2E来提供中间体胶原产品III，其包括图2C的方法，加上将重构的泡沫成分导入倾泻的胶原液体中，并混合(2060)以形成同质的胶原产品混合物。在一些实施方式中，在进行进一步加工之前，将同质的混合物冷藏，例如，在约4至约10℃约3至约24小时。在另外的实施方式中，在泡沫成分重新混合以形成同质的混合物之前，将倾泻的胶原液体冷藏。
由于其中流平剂(例如，醇)的含量和由于其保留了所有最初分散的胶原产品，第三种中间体胶原产品可以提供各种优点。相对于包括冷冻胶原产品分散物的胶原产品支架的制备方法，以下进一步提供了一些优点。
以上所述的中间体胶原产品II和III的方法不同于其他胶原产品制备和加工的方法，因为典型用于人衍生的胶原产品的流平剂不同于用于非人衍生的胶原的流平剂，当与流平剂混合人衍生的胶原产品时产生的泡沫的类型不在混合来自其他非人样来源的胶原时产生(参见以下讨论的图2F)。甚至当在人衍生的或非人衍生胶原产品中产生泡沫时，其一般被认为是废物并丢弃，而将液体同质相将保留用于进一步使用。这是因为泡沫：1)与分散物的其余部分不是匀质的，2)不是混合其他非人形式的胶原和醇时的典型结果，3)是持久性的且不溶于溶液中，除非机械地和/或化学地操作，4)可能含有相对少量的分散的胶原，因此可以容易地丢弃而不影响批量大小，和/或5)可以通过倾倒和应用堰(weir)或刮铲来轻易除去。
上文公开的每种中间体胶原产品I-III当在分散物中时可能表现为具有浅绿色/淡黄色，其稍微增稠，也自我平整。当分散物包括醇或另一种流平/沉淀剂时，混合和/或摇动产生了含有胶原和醇的泡沫层的所述分散物。图2F是牛衍生的胶原分散物(左)和人衍生的胶原产品分散物的(右)在混合后的照片，在1升批量中每种分散物具有约0.75％的胶原密度，所述批量具有约50mL的99.99％EtOH和约5ml的85％乳酸。从图2F可以看出，当混合时人衍生的胶原产品在分散物中(右侧)产生泡沫层295，而牛衍生的胶原在分散物中(左侧)没有产生。图2G是来自图2F的人衍生的胶原产品分散物的图片，其中具有约6cm深度的泡沫层299可以更容易地辨别。图2G中图示的人衍生的胶原产品泡沫是随着时间维持的持久泡沫，当将其冷藏约一个月时在泡沫中无可见的改变。此外，当使人衍生的泡沫在室温下干燥时，产生几乎透明的膜，其是柔性的并展现了一定的可塑性。虽然不期望限于任何特定的理论，认为人衍生的胶原产品泡沫包括不同于牛衍生的胶原的组分或性质，至少因为混合牛胶原悬浮液不产生持久的泡沫。关于使用人衍生的胶原悬浮液的泡沫成分产生胶原支架，认为人衍生的胶原泡沫具有独特的组分的其他原因在下文讨论。牛和人胶原产品中的差异的可能原因包括，胶原样本的相对年龄产生不同数量的交联，双足对比四足运动导致筋膜不同，不同的食物摄取或不受控制的物质可能改变含胶原的组织的组成，人含胶原的组织可能受不同疾病的影响，重量对于牛的样品是可控的，且牛的样品具有升高的生长激素。
各种医学植入物可以使用如上所述的任何中间体胶原产品来构建，包括：膜、包衣、药物递送装置、纺织结构、网筛(mesh)结构、可注射的物质、血管/神经移植物、管、栓、修复基质、支架和/或止血器。在2002年11月26日授权的标题为“Enhanced submucosal tissue graft constructs”的美国专利NO.6,485,723；2006年12月12日授权的标题为“Submucosa gel compositions”的美国专利NO.7,147,871；1990年9月11日授权的标题为“Tissue graft composition”的美国专利NO.4,956,178；和1996年9月10日授权的标题为“Urinary bladder submucosa derived tissue graft”的美国专利NO.5,554,389中，以及在文章Stephen F.Badylak，The Extracellular Matrix as a Biologic Scaffold Material，28 Biomaterials 3587-3593(2007)中描述可以制备其他医学移植物的方法，其在此以整体作为参考。如下所述的各种植入物制造过程使用一种或多种中间体胶原产品来制得适合于植入人中的胶原植入物。然而，需要理解的是，在一些实施方式中，中间体胶原产品适合作为最终产品植入人体，而不需进一步的加工。
由中间体胶原产品I-III形成的医学植入物
胶原产品膜/包衣
图12的膜阻挡物1201，可以使用上述的任一种中间体胶原产品来制备。根据图3A，膜阻挡物可以通过将中间体胶原产品沉积(301)在薄层中，并除去(320)液体成分来制造。在本申请中使用的“除去液体成分”包括任何类型的水分去除过程，包括冷冻和冻干、冻干、通过加热蒸发、容许分散物保持在室温而液体成分自然蒸发，或任何其他适合的水分去除方法。产生的薄层可以用作膜，或可以进一步加工来实现期望的特征。此外，在从中间体胶原产品中除去液体之前，当期望一些性能特征时，可以将其他生物相容性材料与胶原悬浮液混合。
根据图3B，中间体胶原产品可以被加工(330)成明胶，且明胶可以用作包衣来包覆(340)医学植入物。在一些实施方式中，各种假体，例如，图10中的假体1001，和/或仪器，例如图11中的仪器1101，可以用产自中间体胶原产品的明胶来包覆。
膜和/或包衣可用于，例如，阻挡物敷料(barrier dressings)(例如，粘连阻挡物和对液体的阻挡物)、闭塞物、支撑结构、细胞/基质的骨软骨保持物(+/-镇痛药)、药物递送装置，例如与镇痛药、抗炎药、抗生素和/或生长因子组合的胶原产品包衣，和用于骨骼缺损的外包物。此外，可以包覆导管和支撑架(stents)。在另一个实施方式中，增塑剂、生物活性的、生物可吸收的、可溶的和/或生物相容的成分可以与胶原产品或从人衍生的或人样胶原产品形成的明胶组合，以形成胶原产品糊、膏剂和/或灰粉，等等。在另一个实施方式中，胶原产品凝胶或膜可以与结构背板(structural backing)组合，例如，薄膜(thin film)，例如，约100至约200μm或约0.05至约0.5mm，例如聚交酯和/或壳聚糖膜。胶原产品包衣和/或膜可以提供一个或多个持久的胶原产品层，其可以用于一般的药物、心血管和/或骨科环境。
在图3C的照片中描绘从人筋膜制成的人衍生的胶原产品膜341，根据本发明的一些实施方式，其可以制备用于人中的医学用途。胶原产品膜和/或包衣的示范性物理性质可以取决于起始材料和/或用于制得所述膜和/或包衣的中间体胶原产品的类型，所述性质可以包括：折曲性、柔性、抗裂性、坚固性和/或密集性。
胶原产品丝线和从丝线形成的胶原产品
根据图3D，通过将中间体胶原产品挤压(350)成束、从胶原产品中除去(360)液体成分，例如，通过冻干、以及交联(370)所述胶原产品成束，可以将中间体胶原产品加工成丝线。在一些实施方式中，胶原产品丝线可以被压缩(380)、纺织(woven)、针织(knitted)和/或编织(braided)(390)成片。或者，丝线可以在挤压过程中就地交联。
根据一些结构，丝线可以具有单纤丝型结构，或多纤丝结构，并可以表现为细鱼线、纺线、纱线或缝合线。图3E-G的照片是胶原产品丝线。图3E中图示的丝线是类似于鱼线的单纤丝线351。图3F是卷绕在纺锤上的胶原产品丝线352的另一张照片。图3G是拖曳和扭曲的胶原产品丝线。与图3F中的胶原产品丝线相比，图3G中的胶原产品丝线353是更粗壮的，呈现纱线样。通过湿法挤压通过喷丝线头(单口和多口的)产生大量在交联时以线性团聚装配的胶原产品纤维、沉淀并脱水来制备图示的每一个丝线。丝线直径可以是约50纳米至约3毫米，或约50微米至约200微米。丝线可以是纤维松散地形成的纤维团，其通过卷曲或通过它们的表面几何结构卷绕在一起，类似于棉花纤维卷绕在一起的方式。丝线可以稍微地扭曲或旋转来形成具有更均匀的直径、类似于缝纫线的丝线。此外，通过将多个丝线并排放置并干燥丝线，可以将丝线形成带状物。在另一个实施例中，带状物可以扭转形成类似于缝纫线的胶原产品丝线，其可以或不可以比如上所述的胶原产品的扭转丝线粗壮。例如，可以使用胶原产品丝线形成胶原产品绳(rope)，其可以具有约200微米至约3毫米之间的直径。类似于缝纫线的丝线可以是直径约100微米至约1毫米或更大(例如，约2mm至约5cm)。胶原产品丝线可以用于进一步的加工，例如包括纺织、针织和/或编织。或者，丝线可以通过静电的旋转来形成，其中高电能被用于形成泰勒锥并将纤维爆裂物(fiber bursts)发送到接地板(ground palte)用于沉积。纤维开始于以液体形式从静电锥中出来的胶原产品分散物中，在其飞行到接地板期间干燥成纤维。产生的纤维可以是直径约50至约400纳米。根据本发明的一些实施方式，以上描述的每一种胶原产品丝线的可以制备用作医学植入物，或可以被进一步加工成，例如，胶原产品片。
当从中间体胶原产品形成的胶原线被用于制备医学植入物，例如修复片或吊带(sling)(图7和8)时，可以制得胶原产品的柔性片，其可以围绕要修复的区域来缝合。例如，未纺织的修复片(图7)可以通过采用制毡过程使用胶原产品线来形成。此外，修复片801或吊带可以纺织、编织和/或针织(图8)，或可以由纺织、编织(平面、三维，等等)和针织的两种或多种的组合来形成。其他的组织修复纤维和组织修复纤维制备方法在1998年3月31日授权的标题为“Tissue Repair Fabric”的美国专利No.5,733,337中公开，在此将其整体作为引用。在另一个替代方案中，胶原产品片可以通过任何上述过程来形成，并形成管，例如图13的管1301，用于例如血管和神经修复，以下进一步描述。
修复片在一些应用中是有用的，例如，疝修复、脊柱张力带、用于脊柱的环状修复和/或用于括约肌、半月板、核(nucleus)、肌腱套(rotator cuff)、乳腺、膀胱和/或阴道壁的修复、重构、增加或替换。因此，修复片或吊带可以用于一般的外科环境、用于脊柱、血管和/或神经的外科环境，和/或用于运动医学外科应用。
可注射的胶原产品
中间体胶原产品可以用于制备胶原的可注射形式。根据图3H，中间体胶原产品可以用胃蛋白酶处理(3001)来除去端肽，并进行碱处理(3002)，从而，当植入时，胶原产品不产生或产生低的炎性反应。可注射的产品在一些应用中是有用的，例如，瘢痕修正，皱缩修正、肥厚性瘢痕治疗、美容、美容手术、皱纹去除、细胞递送、药物递送、澄清的胶原、分散的胶原、微粒化的胶原(低温研磨(cryogenic grinding))和/或胶原产品混合物，例如，与凝血酶混合的胶原。因此，可注射的胶原产品可用于各种医学领域，包括整形手术、皮肤科和/或丰胸修正。
可用于本发明的一些实施方式的，使用非人筋膜来制备软组织填充物的一些方法，在2002年2月7日公开的标题为“Soft Tissue Filler”的美国专利申请公开NO.2002/0016637中，和在Steven Burres，MD，Preserved Particulate Fascia Lata for Injection：A New Alternative，25 Dermatologic Surg.，790-794(October 1999)中进行了描述，在此将其整体作为引用。
胶原产品管
中间体胶原产品可以加工并形成管，用作血管(图13)和/或神经移植物。可以采用各种加工技术来构建管样结构，其可以充当血管材料或作为支撑架。根据图31的方法，通过调整(3010)中间体胶原产品的pH值至更碱性的条件，产生部分或完全沉淀的胶原产品纤维和/或线，来制成血管/神经移植物。沉淀的胶原产品纤维和/或线可以是坚固的和卷绕的，当至少部分地悬浮在水介质中时，可以容易地旋转或包裹(3020)到适合于再生需要修复的血管/神经组织的大小的销钉或心轴上。制得的移植物可以被交联(3030)以维持其在除去销钉后的形状。除了使用上述的方法制造血管和神经移植物之外，还可以制造的其他植入物包括：上颌骨重构管，其还含有矿物质或同种异体材料，和/或疝修复植入物。胶原产品管因此有用于在颅面外科、血管、神经病学和/或一般的外科应用中。
胶原产品栓
其他医学植入物例如栓、半月板修复结构或软骨修复结构901(图9)可以使用本发明的中间体胶原产品来形成。例如，在图3J的方法中，通过将胶原产品分散物沉积(3100)在具有期望形状的模具中、除去(3200)胶原产品分散物中的液体，例如通过冻干，并交联(3300)植入物以维持它们期望的形状，来形成植入物结构。例如，对于可植入的栓，例如分散物可以沉积到子弹样的模具中。可以使用任何适合的方法，包括通过冻干，从分散物中除去液体。随后，冻干的胶原产品结构可以被交联，使得植入物保持它的形状。在另一个实施例中，在将分散物沉积到模具中之前，将胶原产品分散物与适合的生物相容的物质混合。胶原产品栓可用于心血管外科应用中，其中栓可被插入到血管系统中来治疗一些病症，例如，“蓝婴”病症。胶原产品栓可以通过，例如，扭转来压缩，从而它们可以通过导管插入到外科部位中。当外科部位再水化时，栓将呈现它们的原始形状。
在图3K的照片中描绘了胶原产品栓3301，其中胶原按照与人衍生的胶原产品支架相比类似的方式加工，只是胶原产品通过模腔或模具来边界化。根据图3K，胶原产品栓3301直径约22mm。然而，胶原栓可以取决于它预期的用途而为任何适合的直径。
体外胶原产品施用
中间体胶原产品可以用于任何适合的情境。例如，中间体胶原产品可以用于体外施用，可以通过各种方法制备用于体外施用。例如，胶原产品可以通过任何适合的方法来沉淀。或者，可以保存中间体胶原产品，例如，图1A，以及可以用于体外施用。中间体胶原产品或沉淀的胶原产品有用于例如制造体外组织工程化产品、细胞培养基和/或分析的施用中。因此，用于体外应用的胶原产品可以用于细胞组织和工程化产业和/或在医学检测产业中。
图3L是已经从胶原产品分散物中沉淀的、在小瓶中的沉淀的胶原产品纤维3302的照片。沉淀的胶原产品可以是自我装配型的，其中，一旦沉淀剂被添加到胶原产品悬浮液中，胶原产品纤维沉淀到溶液中，看起来像破裂的棉花球。这样的整体沉淀的胶原产品容易从溶液中回收，可以用作医学植入物，或可以取决于人衍生的胶原产品的体外应用进一步加工。
胶原产品支架
从中间体胶原产品I形成的胶原产品支架
中间体胶原产品I可以根据2007年2月12日提交的标题为“Methods for Collagen Processing and Products using Processed Collagen”的美国专利申请NO.11/673,972的图2D所述的方法形成胶原支架。
从中间体胶原产品II-III形成的胶原产品支架
或者，中间体胶原产品II或III可以根据如下所述的方法形成胶原产品支架。根据图4A，将根据图2B、2C、2D或2E制得的中间体胶原产品冷冻(401)，并除去液体成分(402)来产生医学植入物。
根据本发明，形成中间体胶原产品II或III的醇如EtOH或其他物质，在冷冻混合物时保留在分散物中，使得中间产物的冷冻特征改变。例如，可以控制含有醇的冷冻中间产物中的冰晶的晶粒大小。也可以使用其他试剂控制冰晶形成和大小。结果，完成的胶原产品的质量可以更精确地预测和/或控制，因为控制晶粒大小容许空隙空间，即来自除去(例如，冻干)水和醇成分产生的间隙，和容许将控制的胶原产品的纤维大小。因此，可以产生具有类似大小的如空隙空间的狭窄大小分布，均匀分布的如匀质的空隙空间的胶原产品，其具有期望的孔密度、抗裂性，具有高度的可塑性，和/或终产品比在分散物中不具有醇的胶原产品更坚固。也就是说，不含控制冰晶大小的试剂时，胶原产品分散物的冷冻特征可能产生在冷冻期间不受控制的冰晶大小，产生大范围的空隙空间大小。结果，大的碎片冰晶可能在最终产品中产生大的和/或不均匀的空隙空间，其可能导致最终产品薄弱和/或易碎性。
在图4B中提供了制备胶原产品支架的另一种方法。根据图4B，通过按照图2B、2C、2D或2E的步骤来制得创伤修复支架或基质。可以过滤(430)醇中的中间体胶原产品，其可以增强均匀性。例如，分散物可以过滤通过具有0.024″圆形或正方形筛孔的纺织筛孔，通过具有约8到24规格孔洞的纺织的或穿孔的不锈钢筛，或通过具有形成约30％开口面积的一系列开口的筛。可以重复过滤来确保均匀的分散物。在一些实施方式中，过滤在期望的温度，例如≤约15℃，或任何其他期望的温度或温度范围下进行。
可以随后对过滤的胶原产品进行脱气(440)，其可以影响最终产品的多孔性。在一个实施例中，通过离心对胶原产品进行脱气，例如，在约≤15℃下，其可以消除气体或空气的大的不规则气穴。此外或作为替代，胶原产品可以通过抽真空来脱气。脱气的产品可以通过缓慢倾倒同时弃去任何沉淀来收集，所述沉淀为例如产自乳酸的密集胶原颗粒，所述乳酸在密集纤维管束或团粒中不穿透内部胶原产品纤维和/或线。
将或可以将过滤的胶原产品加载(450)到不锈钢或铝盘上至一定深度，所述深度从大于0mm的任何厚度到几英寸厚度，或约0.5mm至约35mm，或约4mm的深度。例如，一些分散物深度可以包括5、7或12mm。然而，加载到盘中的胶原产品的深度是根据期望的终产品厚度，其可以是约0.1cm至约15cm的高度、宽度和深度，或约12cm至约15cm的高度和宽度以及约0.1mm至约12cm的深度，或任何适合的尺寸。
可以冷冻(460)装载胶原产品分散物产品的盘。例如，盘可以从室温，例如约18-23℃冷冻至约-20℃至约-60℃，或约-30℃至约-50℃的温度，持续时间为约6小时，例如，来得到均匀冷冻的分散物。可以以任何适合的方式来实现，包括通过在冷冻器或冷冻干燥器中冷冻所述产品。
一旦被冷冻，可以冻干(470)胶原产品分散物来维持胶原产品海绵基质的形状和分布，同时除去分散物的液体成分，例如，水和醇。根据一些实施方式，编程冷冻干燥器来进行多个循环，每个循环具有一个设定温度，在给定的真空压力下持续给定的时间。例如，冻干室内部的温度可以在约-70℃至约+30℃的范围内，真空压力可以从约90毫托至约2000毫托，每个循环的持续时间可以从约1小时至约10小时。需要理解的是，可以选择和/或调整循环参数来除去胶原产品分散物的水成分，而不引起胶原产品基质坍陷或损伤。
在一些实施方式中，可以交联(480)冻干的胶原产品基质来使所述基质维持期望的形式、赋予最终基质的期望的机械性能，和/或控制基质在植入后的留存时间。在一些实施方式中，交联可以通过将冻干的胶原产品基质暴露于交联剂来实现。化学交联剂包括含有双功能或多功能反应基团的试剂，其与氨基酸上的功能基团，例如赖氨酸或羟基-赖氨酸的ε-胺功能基团，或天冬氨酸和谷氨酸的羧基功能基团反应。通过与相同或不同胶原分子上的多个功能基团反应，反应的化学交联剂形成了加强的交联桥。交联剂可以包括：单醛、二醛、多环氧化合物、多价金属氧化物、用于酯化羧基基团的化学物质，随后与酰肼反应形成在胶原中的活化酰基叠氮化物官能团，来自植物的有机单宁酸和其他酚氧化物、鞣剂、甘油多缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、糖类、酶类和异双功能交联剂。气相气体的特别实例可以包括：甲醛、戊二醛、乙醛、多环氧基和二环氧基缩水甘油醚、二氧化钛、二氧化铬、二氧化铝、锆盐、乙二醛丙酮醛、二醛淀粉、二环己基碳二亚胺酰肼、二环己基碳二亚胺、六亚甲基二异氰酸酯、二环己基碳二亚胺及其衍生物、六亚甲基二异氰酸酯、葡萄糖和京尼平(genipin)。京尼平是天然发生的交联接头，其在多篇文章中进行了讨论，包括：Sung HW，Chang Y，Liang IL，Chang WH，Chen YC。Fixation of biological tissues with a naturally occurring crosslinking agent：fixation rate and effects of pH，temperature，and initial fixative concentration.J Biomed Mater Res 2000；52(1)：77-87；Huang LL，Sung HW，Tsai CC，Huang DM.Biocompatibility study of a biological tissue fixed with a naturally occurring crosslinking reagent.J Biomed Mater Res 1998；42(4)：568-76；Tsai CC，Huang RN，Sung HW，Liang HC.In vitro evaluation of the genotoxicity of a naturally occurring crosslinking agent(genipin)for biologic tissue fixation.J Biomed Mater Res 2000；52(1)：58-65；Sung HW，Huang RN，Huang LL，Tsai CC，Chiu CT.Feasibility study of a natural crosslinking reagent for biological tissue fixation.J Biomed Mater Res 1998；42(4)：560-7，在此将其各自以整体作为参考。戊二醛交联的生物材料具有在体内过度钙化的倾向。在这种情况下，认为必需时，钙化控制剂可以与醛交联剂一起使用。这些钙化控制剂包括：二甲亚砜(DMSO)、表面活性剂、二磷酸盐类、氨基油酸和金属离子，例如铁和铝的离子。这些钙化控制剂的浓度可以通过本领域技术人员通过常规实验来测定。
在一些实施方式中，交联可以通过将冻干的胶原产品基质暴露在气相气体形式的交联剂来实现，所述气相气体包括一种或多种上文列出的交联剂的气体。可以使用任何适合的交联方法。例如，胶原产品基质可以悬浮在器皿中，所述器皿容纳了足以覆盖器皿的底部的一定体积的醛溶液。含有悬浮在其内部的基质的器皿可以被覆盖适合的时间段，例如，约15分钟至约2小时，对其允许醛的气相在适合的温度例如18-23℃引起气相交联。或者，冻干的胶原产品基质可以通过干热(dehydrothermal)交联、通过使基质经受紫外光或通过任何其他适合的方法来交联。在2000年9月26日授权的标题为“Osteoimplant and Methods for its Manufacture”的美国专利No.6,123,731中描述了各种交联方法和交联剂。
根据一些实施方式，交联的胶原产品可以任选被压缩(485)来制得与它压缩前厚度比较厚度更小的胶原产品。例如，压缩的产品可以是原始产品厚度的2/3、1/2、1/3、1/4、1/10、1/20、1/30、1/40或1/50到1/100。在特别的实施例中，对于4mm胶原产品海绵，在4″×5″的胶原产品上施加125到175psi、约150psi或约6,000磅的压力，约30秒，制得具有约0.13mm厚度的胶原产品。压缩的产品可以类似于具有纸样外观的柔性的片或膜。图5B描绘了通过力“F”压缩图5A的胶原产品海绵形成的胶原产品片。此外，在一些实施方式中，除了压缩以外或作为替代，可以切割交联的胶原产品来调整大小、铸模来调整大小或压花。在另一个实施方式中，基质可以被压缩并随后交联，其可以提供具有与交联并压缩的基质相比更小厚度的基质。
在一些实施方式中，可以最终灭菌(490)和/或病毒灭活(495)交联的基质。可以使用任何适合的最终灭菌方法，包括环氧乙烷气体处理、钴辐射、γ辐射、电子束辐射、等离子气体处理，等等。在Brown P.，等人，Sodium hydroxide decontamination of Creutzfeld-Jakob Disease virus，New England J.of Med.Vol.310，No.11；Abe S.，等人，Clinical experiences with solvent dehydrated fascia lata in plastic surgery，Jap.J.Plast.Reconst.Surg.1991，Vol.11，721-730；和Hinton R.，Jinnah R.H.，Johnson C，等人，A biomechanical analysis of solvent-dehydrated and freeze-dried human fascia lata allografts，Am.J.Sports Med.1992，20：607-612中提供了灭菌和/或病毒灭活方法，在此将其各自以整体作为引用。
除了灭菌或作为对灭菌的替代，可以包装交联的胶原产品基质用于随后用作创伤修复基质。包装胶原产品可以保护其防御环境条件。当压缩胶原产品时，可以将产品密封在包膜或塑料袋中。压缩的产品可以通过例如，润湿压缩的层样材料来制备。在一些实施方式中，润湿可以使得胶原产品回到它原始的海绵样状态，例如，当压缩发生在交联之后时。或者，润湿可以使得胶原产品扩大到小于它原始海绵样状态的形状，例如，当压缩发生在交联之前时。润湿过程可以包括将所述胶原产品浸入水中，或用水或盐水如约0.9％盐水喷雾所述胶原产品，可以在医疗环境例如手术室中进行。或者，当胶原产品不被压缩并类似于海绵时，产品可以密封在盘中并用于医疗环境。
根据美国专利申请No.11/673,972的图4A和4B的方法制得的创伤修复支架及其变体在图4D-G、图5A-B、图6(注意，图5A的支架与图6的支架601相同)和图14中描绘，其中所述缠绕修复支架类似于胶原产品海绵或膜。图4D-G的照片描绘了胶原产品支架4010、4020、4030和4040，它们厚度在约3至约6mm之间，以含有5％乙醇的中间体胶原产品的形式由人筋膜制得，其被冷冻、冻干并用适合的交联剂交联约一小时。图4D中制得的人衍生的胶原产品4010特征在于具有狭窄大小分布的晶体图案。在图4E中，制得的人衍生的胶原产品4020的特点在于在样品的上部右侧含有少量的晶体碎片，并在底部左侧不含晶体碎片的接近同质的或均匀的支架产品。图4F和4G的照片各自显示了具有横跨上部表面的大理石图案的胶原产品基质4030、4040。在终产品中的大理石外观是期望的，因为不透明的白色泡沫的出现是没有冰晶图案、无定形表面和具有狭窄的大小分布空隙空间的证据。图4D-G中图示的胶原产品4030、4040是用作医学植入物可接受的胶原产品，因为所述胶原产品不包括质量偏差，例如，可能导致裂缝的大的晶体碎片边界。这是由于醇存在于冷冻的分散物中，因为它的存在，可以在冷冻期间控制晶体成核现象和晶粒大小，且不产生或产生小的有边界的晶体。相比之下，当胶原产品在制备方法中的冷冻和/或冻干步骤中不包括醇时，产生类似于洋葱皮外观的具有磨砂样图案的薄的、几乎透明的泡沫，当受压时易碎并倾向于破裂。虽然上述实施方式的厚度在约3mm至约6mm之间，需要理解的是，根据本发明制得的胶原产品支架厚度可以是约1mm和约12mm之间，约3mm和约6mm之间，或约3.5mm厚。
在图14中描绘由人筋膜制成的胶原产品支架1401，其为通过扫描电子显微镜在100×放大率下拍摄的照片。胶原产品支架可以根据如上所述的支架制备方法来制备，可以根据本发明的一些实施方式作为医学植入物使用。图14中的人衍生的胶原产品产自具有狭窄大小分布的晶体图案，其产生具有期望分布的孔径大小和孔径密度的胶原产品。
图5A的海绵样支架501产自不包括压缩步骤的胶原产品制备方法。相比之下，图5B的膜样支架501’来自包括压缩步骤的胶原产品制备方法。
要注意到的是，图5B描绘了片或膜形式的创伤修复胶原产品支架501′，其可以根据包括压缩步骤的图4A或4B的方法制得。在冻干和交联之后压缩胶原产品，制得柔性的压缩的胶原产品。在冻干之后但在交联之前，压缩胶原产品制得稍微低柔性的压缩的胶原产品，但是重新湿润时具有更强的抗缝合撕裂性。与牛胶原支架相反，两种压缩的胶原产品其是相对刚硬的或呈现板样(board like)。
当胶原产品片或膜被用作植入物时，将其从包装(如果有)中取出，并湿润，例如通过在盐水如约0.9％的盐水中湿润，从而所述膜或片扩展到它原始的海绵样形状，例如，图5A中描绘的胶原产品支架，或扩展到与它原始的压缩前形状相比更薄的海绵样形状，当所述胶原产品支架在交联之前，和在一些实施方式中在交联之后进行压缩时。重新润湿的胶原产品植入物准备用于植入，并可以是柔性的、可褶皱的、能与邻近的结构形成封闭的、坚固的和/或抗缝合牵拉的任何一种或全部。此外，根据一些实施方式提供的压缩的胶原产品保持了压缩的扁平状态，而牛胶原支架则不会。
可褶皱的支架，例如，通过重新放样(relofting)制备的支架，具有改善的适应植入物位点如脑部的能力。抗缝合牵拉或撕裂的支架提供了一种胶原产品植入物，其展现了不需扣紧或提拉而缝合的改善能力。在一些实施方式中，当重新放样产生了比原始厚度稍薄的植入物时，胶原产品展现了改善的强度，且对缝合牵拉或撕裂更有抗性。可褶皱的和可缝合的支架可以在植入物位点处提供柔和全面的封闭。
图4D-4G和5A-B的海绵样或膜样创伤修复支架可以具有各种应用，可以用作硬膜/脑膜修复敷料、海绵样或泡沫样或其他的吸附止血剂、真皮修复敷料、软骨修复支架、细胞生长介质和/或物质递送介质，例如药物、营养物、生长因子，等等。创伤修复基质可以与含或者不含人衍生的或人样胶原成分的其他医学植入物结构组合使用。根据一些实施方式制造的基质可以是柔性的、坚韧的、软的、褶皱样的、具有高度的可塑性和/或抗缝合牵拉性；并可用于例如神经手术、骨科手术、实验室应用、皮肤科和/或整形手术的应用中。
实施例：基于胶原起始材料的胶原支架的比较
支架特征可能至少部分地取决于用于制备中间体胶原产品的胶原的来源。例如，将牛腱与人腱进行比较。与相对更薄(例如，比水稍微粘稠)和自我平整的来自人腱的约0.75％人胶原的分散物相比，来自牛腱的约0.75％牛胶原的分散物是更为粘性的，例如，具有蜂蜜的稠度，产生更僵硬的海绵。在另一个实施例中，将牛筋膜与人筋膜进行比较。与自由流动(例如，几乎水样的)和自我平整的来自人筋膜的约0.75％人胶原产品的分散物相比，来自牛筋膜的约0.75％牛胶原的分散物是非自由流动的高度粘性的分散物，其产生更僵硬的海绵。每一种人衍生的产品为米色，它们的分散物可能为黄色/绿色，而牛分散物和产品是相对白色的。与牛海绵相比，制得的人衍生的胶原产品支架具有更高程度的可塑性和弹性，其容许操作时支架逐渐地回到它的原始形状。另外，人衍生的胶原产品支架是柔性的，并具有抗裂性，其容许支架被弯曲和扭转而不起皱。此外，从人胶原产品制成的支架具有更好的褶皱和处理性质，这容许支架被湿润并适应和附着于植入区域。此外，对比于筋膜，由腱制成的人衍生的胶原产品，相比筋膜来源的胶原产品支架，腱来源的胶原产品支架是更僵硬的，但是与牛衍生的胶原支架相比两者都是更有弹性和塑性的。虽然人衍生的筋膜和腱打算作为制备胶原产品支架的起始材料，但是可以使用其他人衍生的来源，例如任何类型的人衍生的胶原来制备中间体胶原产品和其他胶原植入物。然而需要理解的是，根据本发明的一些方面，牛源的含胶原的组织和其他非人含胶原的组织可以用作起始材料，而且上述比较不应解释为意味着牛或非人来源的胶原不适合于本发明的实施方式。例如，非人组织可以被酶处理来除去免疫原性活性糖蛋白和重组胶原，而保留可以在人中提供有益作用的非胶原的蛋白质。因此，非人衍生的组织可以按照与如上所述的方法类似或相同的方式进行加工，以在人中提供不产生或产生低免疫原性应答的植入物。
实施例：基于中间体胶原产品的胶原产品支架的比较
当由中间体胶原产品II、III以及含有混合的胶原产品分散物的液体成分即除去任何泡沫的中间体胶原产品形成时，胶原产品支架具有不同的物理性质。
由中间体胶原产品II，例如，来自人衍生的筋膜和流平剂的重构的胶原产品泡沫层，制得的胶原产品支架是坚实的、当强力地操作时抗变形和撕裂，但是是柔性的。图15是从人筋膜作为起始材料制成的、产自中间体胶原产品II的胶原产品支架1501的照片，其可根据本发明的一些实施方式制备用作医学植入物。
由中间体胶原产品III，例如，来自人衍生的筋膜和流平剂的胶原产品，制得的支架是柔性的、坚固的，并具有在X和Y方向上基本相似的弹性/塑性特征。然而，从中间体胶原产品III制得的支架与从中间体胶原产品II制得的支架相比不那么坚实或坚固。
由没有泡沫成分，例如除去了泡沫层的胶原产品分散物，制得的胶原产品支架是柔软的、对接触敏感的，容易变形的，非弹性的，在强力操作时易撕裂。因此，从胶原产品中间物II和III形成的胶原支架展现了不同的物理和机械性能。
胶原支架的特征
用中间产品III，例如，具有胶原分散物和重新液化的泡沫成分，制成胶原产品支架，并接受各种特征测试。
拉伸测试：将由人筋膜形成的干燥胶原产品支架切割成12mm×80mm样品，测试之前在0.9％盐水溶液中再水化5分钟或至少达到水化。样品以60mm/分钟的拉伸速度在MTS
Figure BPA00001234962500261
机器上测试。在表1中提供五个样品的最终拉伸强度，以及平均最终拉伸强度和标准偏差。
表1
                             
样品         最终压力(MPa)
                             
A            5.951
B            1.708
C            2.544
D            2.208
E            1.496
                             
平均         2.782
标准偏差     1.819
                             
缝合留置测试(suture retention test)：将如上所述的胶原产品支架切成10mm×20mm样品并再水化。tf-1锥形针头中的4-0 Ethicon丝线(silk thread)形成缝合，3mm缝合距20mm宽度。以20mm/分钟的拉伸速度运行MTS
Figure BPA00001234962500262
机器。在表2中提供五个样品的缝合强度，以及平均强度和标准偏差。
表2
                          
样品         强度(N)
                          
A            0.582
B            0.651
C            0.546
D            0.582
E            0.624
                          
平均值       0.597
标准偏差     0.041
                          
破裂强度测试：将如上所述的胶原产品支架切成100mm×100mm样品并再水化。将Mullen Burst装置附加到MTS
Figure BPA00001234962500263
机器上，施加305mm/分钟的恒定拉伸速度(ASTM 3787)。在表3中提供五个样品的破裂强度，以及平均破裂强度和标准偏差。
表3
Figure BPA00001234962500271
变性温度测试：将如上所述的胶原产品支架切成4mm×4mm样品并再水化15分钟。将样品置于铝坩埚中，密封，并以10℃/分钟的温度提高进行DSC分析。在表4中列出九个样品各自的变性是温度，以及平均温度和标准偏差。
表4
                                  
样品                 温度(℃)
                                  
A                    63.0
B                    62.3
C                    61.5
D                    56.7
E                    56.8
F                    58.2
G                    61.0
H                    56.8
I                    56.8
J                    58.9
K                    56.7
L                    58.1
                                 
平均值±标准偏差     58.9±2.4
                                 
视觉特征：将根据本发明的一些实施方式制得的冻干的胶原产品支架使用立体学与其他胶原产品支架进行比较。图16是根据已知方法制得的具有13cm×10cm胶原产品支架的格栅覆盖的照片。图16的胶原产品支架1601中可见的典型冰碎片图案产生了跨越超过几平方厘米区域的大碎片。图17是根据本发明的实施方式制得的具有15cm×11cm的格栅覆盖的胶原产品支架1701的照片。对于图17，冰碎片图案是相对小的。图18A-B是图16的支架1601的3cm×3cm区域，显示了3个箭头指出的大碎片实例，其跨越接近70mm2的区域。图18B提供了除去了小的格栅线的大碎片的清晰图像。相比之下，图19A-B是图17的支架1701的3cm×3cm区域，其中每个碎片接近11mm2。图19B提供了除去了小的格栅线的小碎片的清晰图像。鉴于图16-19，当与用其它方式制得的冻干胶原产品支架1601相比时，根据本发明的一些实施方式制得的冻干胶原产品支架1701的特征在于小的碎片。认为小的碎片图案提供了更坚固的、更耐久的胶原产品支架，更大的碎片图案产生更弱的、更不耐久的胶原产品支架。因此，根据本发明的实施方式制得的胶原产品，特别是冻干的支架，是高强度的，耐久的和生物学相容的胶原产品植入物。在一些实施方式中(未给出)，胶原产品支架可以根据进一步包括向胶原产品悬浮液添加甘油的本发明的实施方式制得，其可能影响最终的支架的晶粒大小。
扫描电子显微镜(SEM)特征：将根据一些实施方式制得的冻干的胶原产品支架在3000lbs压缩，重构并干燥。冻干的支架2001的SEM图像显示在支架的第一表面如顶面上的孔结构，其在50×(图20A)、100×(图20B)、250×(图20C)和500×(图20D)的放大率下显示。另一个冻干的胶原产品支架2101的SEM图像显示支架的另一个表面如底面或直接邻近于冷冻表面的支架表面上的支架结构，其在25×(图21A)、50×(图21B)、100×(图21C)和250×(图21D)放大率下显示。根据图20A-D，胶原产品支架2001的孔结构是相对均匀的。孔结构中的均匀性可以提供坚实和柔性的植入物，其在强力地操作时抗变型和撕裂。
胶原产品基质/吊带
在另一个实施方式中，根据图4A、4B、美国专利申请No.11/673,972及其变体中描绘的方法制得的基质或支架，可以进一步加工来以改变所述支架或向其增加材料。例如，根据图4C，除去液体成分来形成图4A的基质，可以添加一个或多个交联循环(4005，4006)到制备过程，其将提高支架的密度。
此外或作为替代，根据图4C，通过向支架添加PEEK膜、聚交酯和聚丙烯缝合、骨、金属植入物(例如，钢)、许多生物活性聚合物，例如酪氨酸聚碳酸酯和酪氨酸多芳基化合物，多聚形式的生物活性药物和/或其他生物相容性材料，强化支架(4007)。用于向基质添加强化材料的过程可以包括：层叠、气相沉积、分散和/或化学反应。此外，可以压缩改变的胶原产品基质或支架。此外，可以通过在胶原产品基质内部提供一种或多种上述材料，改变胶原产品。例如，PEEK膜可以作为网或其他强化组分来提供，胶原产品基质可以在网筛上或围绕网形成。
如上所述的改变的胶原产品基质可以用作修复基质或吊带，用于例如肌腱套修复、乳腺重构或增大、疝修复、阴道壁修复、括约肌修复、半月板修复和/或脊柱的环修复。因此，改变的胶原产品一般可以用于例如骨科、产科、妇产科、整形外科和/或泌尿外科环境中。
虽然中间体胶原产品I-III可以根据上述方法制备，其中分离的胶原纤维和/或线用于产生中间体胶原产品，例如，先前回收的干燥和脱水的胶原，在胶原回收过程期间制得的中间体胶原产品I-III也是期望的。例如，胶原回收方法，包括上文提及的2007年2月12日提交的标题为“Methods for Collagen Processing and Products using Processed Collagen”的专利申请NO.11/673,972中描述的方法，可以包括其中流平剂如醇或盐与胶原混合的加工步骤，使得胶原悬浮在泡沫和液体层中。泡沫可以被回收，其中的胶原产品根据各种胶原回收步骤进一步加工，以制备胶原和生产中间体胶原产品II和/或III。
此外，如上所述的中间胶原制备方法和胶原植入物制备方法可以包括以任何顺序的一些或全部步骤。例如，中间体胶原产品可以包括含有流平剂且不含泡沫成分的、混合的胶原分散物的液体成分。当制备复合的胶原产品时，这样的中间产物可能是有用的，例如，仅由胶原泡沫制成的胶原产品，仅由除去泡沫后留下的胶原分散物制成的胶原产品。此外，虽然如上所述的产品具有相关的示范性应用，产品的其他应用也是期望的。例如，类似海绵或膜的创伤修复基质可以充当生长介质或底物(例如，干细胞生长介质)。
以上描述的结构植入物和制造包括人衍生的或人样胶原产品的植入物的方法不应视为限制性的。例如，除了人衍生的胶原以外或作为替代，可以使用其他胶原类型。在一些实施方式中，以使得胶原产品为非免疫原性的、或使得胶原产品具有少量的抗原成分的方式，胶原产品可以从遗传修饰的动物制备。在特别的实施例中，来自遗传修饰的、没有α1，3半乳糖基转移酶基因的功能性表达的猪的胶原产品，可以用作胶原的来源。此外，胶原产品可以从牛、山羊、绵羊或任何用于人的遗传修饰的动物中获得。在另一个实施例中，用酶学处理以除去糖蛋白、使得胶原基本上类似于人胶原的动物胶原产品，可以根据一些实施方式来使用。在另一个实施例中，基本上非免疫原性的含胶原的软组织异种移植物可以用作起始材料，且在2002年9月24日授权的标题为“Proteoglycan-reduced soft tissue xenografts”的美国专利No.6,455,309中公开，在此将其整体作为参考。胶原还可以在细胞培养物中生长(例如，重组胶原)，其可以工程化以保持人或人样特征。在另一个实施例中，异种移植胎盘可以包括胶原的来源，其可以单独地或与来自人如人胎盘的胶原组合地，用作胶原产品植入物。认为当用于植入人时，源自人的含胶原的组织或人样的，或源自上述遗传修饰的或另外处理的胶原、用于形成所描述产品的胶原纤维和/或线，较小可能产生免疫原性应答，因此可能在植入位点被接受。
以上描述的结构植入物不应视为限制性的。例如，根据一些实施方式，可以将具有人衍生的或人样胶原产品纤维和/或线的各种产品组合，以形成两种或多种上述产品的复合物。在一个实施例中，胶原产品线可以与胶原产品支架/基质组合，其每一种可以使用相同的或不同的中间体胶原产品作为起始材料来制备。在另一个实施例中，通过将胶原膜掺入到胶原产品支架/基质之中或之上，胶原膜可以与胶原产品支架/基质组合。在另一个实施例中，胶原产品纤维、线、纤维和/或颗粒可以相互组合，或可以与胶原膜、支架等组合。不具有人衍生的或人样胶原产品纤维和/或线的其他产品也可以与此处描述的各种产品组合。此外，虽然如上所述的产品具有相关的示范性应用，产品的其他应用也是期望的。例如，类似海绵的创伤修复支架或胶原产品膜可以充当生长介质或底物。此外，具有人衍生的或人样胶原纤维和/或线的医学植入物可以取决于植入物的预期应用形成柔性或刚性的植入物。
此外，可以设计包括人衍生的或人样胶原纤维和/或线的产品，以包括各种物理性质。例如，可以构建具有掺入的胶原产品纤维和/或线的结构修复植入物，使得植入物可缝合，例如，其中产生片以包括图7中所见的非纺织织品701中的缝合孔，使得植入物可以被固定在植入物位点。此外，包括人衍生的或人样胶原产品纤维和/或线的医学植入物可以取决于植入物的预期应用形成柔性或刚性的植入物。在另一个实施例中，人衍生的或人样胶原产品可以与合成的胶原或其他合成的生物相容的物质混合，以获得期望的产品、物理性质或性能。在特别的实施例中，合成的胶原产品、或合成的/胶原产品织品和/或支架，可以与胶原产品支架掺合，其可以被植入或被压缩来产生适合于植入的小轮廓材料。在另一个实施例中，胶原产品与来自任何来源、或来自人、牛和/或猪来源的弹性蛋白混合，来产生具有特定强度特征的产品。此外，人衍生的或人样胶原产品可以加工成灰粉或糊，使得植入物可以被熔化和/或成形用于合适的植入用途。
根据一些实施方式，其他添加剂，包括但不限于如下所述的那些，可以作为添加物添加到人胶原产品中。需要理解的是，使用的添加剂的数量将取决于添加剂的种类、采用的特定添加剂制品的特定活性、组合物的预定用途而变化。在加工的任何合适的阶段，任何各种医学上和/或外科上有用的可选物质可以被添加到胶原产品材料中，或与胶原产品材料结合。
例如，在一些应用中，血管生成可能是胶原产品装置的重要贡献因素。在一些实施方式中，促进血管生成，使得在植入位点形成血管，以允许氧气和其他营养物和生长因子向发育的骨骼或软骨组织有效转运。因此，血管生成促进因子可以添加到胶原产品来提高血管生成。例如，3类信号素，例如，SEMA3，通过抑制脉管系统中的整联蛋白功能控制血管的形态发生，Serini等人，Nature，(July 2003)424：391-397，且可以包括在胶原产品装置内。
根据其他实施方式，胶原产品装置可以用一种或多种生物活性剂或生物学活性化合物来补充、进一步处理、或化学修饰。在此使用的生物学活性剂或生物学活性化合物是指改变、抑制、活化或影响生物学或化学事件的化合物或实体。例如，生物活性剂可以包括，但不限于，成骨或软骨形成蛋白质或肽；如美国专利NO.5,073,373中描述的脱矿质的骨粉；羟磷灰石和/或其他矿物质；异体的胶原产品，不溶的胶原产品衍生物等等，和溶解在其中的可溶性固形物和/或液体；抗AIDS物质；抗癌物质；抗微生物和/或抗生素，例如红霉素、杆菌肽、新霉素、青霉素、多霉素B、四环素、金霉素、氯霉素和链霉素、头孢唑林、氨苄西林、氨曲南、妥布霉素、克林霉素和庆大霉素等等；免疫抑制剂；抗病毒物质，例如对肝炎有效的物质；酶抑制物；激素；神经毒素；鸦片样物质；安眠剂；抗组胺剂；润滑剂；镇静剂；抗惊厥剂；肌肉松弛剂和抗帕金森物质；抗痉挛和肌肉收缩剂，包括通道阻断剂；缩瞳药和抗胆碱能剂；抗青光眼化合物；抗寄生虫和/或抗原虫化合物；细胞-细胞外基质相互作用的调节物，包括细胞生长抑制剂和抗粘附分子；血管舒张剂；DNA、RNA或蛋白质合成的抑制物；抗高血压剂；镇痛药；解热剂；甾体或非甾体抗炎症剂；抗血管生成因子；血管生成因子和含该因子的聚合载体；抗分泌因子；抗凝血剂和/或抗血栓形成剂；局部麻醉剂；眼科药；前列腺素；抗抑郁剂；抗精神病物质；抗催吐剂；成像剂；杀生/生物稳定糖类(biocidal/biostatic)，例如右旋糖酐、葡萄糖，等等；氨基酸；肽；维生素；无机元素；蛋白质合成的辅因子；内分泌组织或组织片段；synthesizers；酶，例如碱性磷酸酶、胶原酶、肽酶、氧化酶，等等；具有实质细胞的聚合细胞支架；胶原晶格；抗原剂；细胞骨架剂；软骨片段；活细胞例如软骨细胞、骨髓细胞、间质干细胞；天然提取物；遗传工程化的活细胞或其他修饰的活细胞；扩增的或培养的细胞；通过质粒、病毒载体或其他方式递送的DNA；组织移植物；自生的组织，例如血液、血清、软组织、骨髓，等等；生物粘附剂；BMP；骨诱导因子(IFO)；纤连蛋白(FN)；内皮细胞生长因子(ECGF)；血管内皮生长因子(VEGF)；牙骨质附着物提取物(CAE)；酮色林；人生长激素(HGH)；动物生长激素；表皮生长因子(EGF)；白细胞介素，例如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)；人α凝血酶；转化生长因子(TGF-β)；胰岛素样生长因子(IGF-1、IGF-2)；甲状旁腺激素(PTH)；血小板衍生的生长因子(PDGF)；成纤维细胞生长因子(FGF、BFGF，等等)；牙周韧带趋化因子(PDLGF)；牙釉质基质蛋白质；生长和分化因子(GDF)；蛋白质的刺猬家族(hedgehog family)；蛋白质受体分子；来自上述生长因子的小肽；骨骼启动子；细胞因子；生长激素；骨骼消化剂；抗肿瘤剂；细胞吸引剂和附着剂；免疫抑制剂；渗透增强剂，例如脂肪酸酯，如聚乙二醇的月桂酯、豆蔻酯和硬脂酸单酯、烯胺衍生物、α-酮醛，等等；和核酸。
在一些实施方式中，生物学活性剂可以是药物。在一些实施方式中，所述生物学活性剂可以是生长因子、细胞因子、细胞外基质分子或其片段或衍生物，例如，细胞附着序列例如RGD。适合于在本发明中使用的生物学活性剂和特定药物的更完整列表可以在Axel Kleemann和Jurgen Engel的″Pharmaceutical Substances：Syntheses，Patents，Applications″，Thieme Medical Publishing，1999；Susan Budavari等″Merck Index：An Encyclopedia of Chemicals，Drugs，and Biologicals″，CRC Press，1996；和United States Pharmcopeial Convention，Inc.，Rockville MD，2001发布的United States Pharmacopeia-25/Natioanl Formulary-20中找到，在此将其整体作为参考。
在一些实施方式中，要递送的试剂可以吸附到人胶原上，或与人胶原结合。试剂可以通过特异性或非特异性相互作用、共价或非共价相互作用等与胶原产品结合。特异性相互作用的实例包括在配体和受体之间、表位和抗体之间的作用，等等。非特异性相互作用的实例包括疏水性相互作用、静电相互作用、磁相互作用、偶极相互作用、范德华力相互作用、氢键，等等。在一些实施方式中，试剂可以使用连接剂附着到胶原产品上，使得所述试剂自由地与其体内作用的受体或位点结合。在其他实施方式中，试剂可以结合或捕获在胶原产品内，作为胶原交联的结果。在一些实施方式中，要递送的试剂可以附着在化合物例如肽上。在另一个实施方式中，要递送的试剂可以附着在胶原内存在的识别表位的抗体或其片段上。在一些实施方式中，至少两种生物活性剂可以附着于胶原产品上。在其他实施方式中，至少三种生物活性剂可以附着于胶原产品上。Sebald等，PCT/EP00/00637描述了示范性工程化的生长因子的生产，其与胶原装置一起使用是有益的。
虽然当前的公开内容主要就人组织和人胶原来撰写，需要理解的是，一些方法可以用于使用任何适合材料的任何适合的情境中。本发明涉及可以在任何脊椎动物物种中植入到异源环境中的任何类型的组织。例如，马胶原可以加工并用于马植入，犬胶原可以加工并用于犬植入，等等。用于植入的组织来自相同的物种来源可以提供益处，因为对该物种独特的天然组分可能在植入时提供植入益处。例如，将植入物中的天然组分识别为可接受的植入中的生物化学应答可以促进生物过程，例如交联和整合。
上述描述不应视为限制性的，而仅仅是优选的实施方式的范例。本领域技术人员将在当前的公开内容的范围和精神之内想象其他的改变。

Claims (80)

1.具有保留量的天然组分的人衍生的胶原产品纤维和/或线。
2.权利要求1的人衍生的胶原产品，其中所述天然组分包括非胶原的蛋白质、生长因子、细胞和细胞外基质中的一种或多种。
3.权利要求1的人衍生的胶原产品，其中所述胶原产品纤维和/或线包括约10cm至约50微米的长度。
4.权利要求1的人衍生的胶原产品，其中所述胶原产品纤维和/或线是研磨的胶原纤维。
5.权利要求1的人衍生的胶原产品，其中所述胶原产品纤维和/或线是磨碎的胶原纤维和/或线。
6.权利要求1的人衍生的胶原产品，其中所述胶原产品纤维和/或线包括原纤维状胶原。
7.权利要求1的人衍生的胶原产品，其中所述胶原产品纤维和/或线来源于筋膜。
8.权利要求7的人衍生的胶原产品，其中所述筋膜是张肌阔筋膜。
9.权利要求1的人衍生的胶原产品，其中所述胶原纤维和/或线是止血剂。
10.权利要求1的人衍生的胶原产品，其中所述胶原产品纤维和/或线是胶原产品丝线。
11.权利要求10的人衍生的胶原产品，其中所述胶原丝线包括约50微米至约3毫米的直径。
12.权利要求11的人衍生的胶原产品，其中所述胶原丝线为具有约50微米至约200微米直径的挤压的单丝。
13.权利要求11的人衍生的胶原产品，其中所述胶原丝线是通过静电纺丝形成的，且包括约50纳米至约400纳米的直径。
14.权利要求10的人衍生的胶原产品，其中所述胶原丝线为由多个所述胶原丝线形成的胶原绳，其中所述胶原绳包括约200微米至约3毫米的直径。
15.中间体胶原产品，其包括分散在一定体积的水中的人或人样胶原纤维和/或线，其中所述人胶原包含保留量的其天然组分。
16.中间体胶原产品，其包括至少含有人胶原纤维和/或线和流平剂的泡沫，其中所述泡沫中的所述人胶原包含保留量的天然组分。
17.权利要求16的中间体胶原产品，其中所述流平剂是醇，其中所述醇的体积包括约2％至约15％，并具有约70％至约99％的纯度。
18.权利要求16的中间体胶原产品，其中所述胶原纤维和/或线来自人筋膜。
19.权利要求18的中间体胶原产品，其中所述筋膜是张肌阔筋膜。
20.中间体胶原产品，其包含分散在一定体积的水中的人衍生的胶原纤维和/或线和醇，其中所述醇的体积包括约2％至约15％，并具有约70％至约99％的纯度，以及其中所述人衍生的胶原包含保留量的天然组分。
21.权利要求20的中间体胶原产品，其中所述胶原纤维和/或线来自人筋膜。
22.权利要求21的中间体胶原产品，其中所述筋膜是张肌阔筋膜。
23.由具有保留量的天然组分的人胶原制得的胶原产品植入物，所述胶原植入物包含弹性和可塑性性能特征，所述性能特征使得所述植入物在操作时逐渐回复其原始形状。
24.权利要求23的胶原产品植入物，其中所述胶原植入物是胶原支架，所述胶原支架包含柔性和抗裂性性能特征，所述性能特征使得所述植入物在植入时逐渐适应植入区域。
25.权利要求23的胶原产品植入物，其中所述胶原来源于人筋膜。
26.权利要求25的胶原产品植入物，其中所述筋膜是张肌阔筋膜。
27.一种制备人或人样衍生的胶原产品的方法，包括：
用酶处理采集的人或人样组织以形成胶原产品；
用非碱性酶失活溶液失活所述酶；和
收集产自所述酶处理的胶原产品，收集的胶原产品具有保留量的其天然胶原组分。
28.权利要求27的方法，其中所述采集的含有组织的胶原是腱。
29.权利要求27的方法，其中所述采集的含有组织的胶原是心包组织。
30.权利要求27的方法，其中所述采集的含有组织的胶原是肠组织。
31.权利要求27的方法，其中所述采集的含有组织的胶原是筋膜。
32.权利要求27的方法，其中所述采集的含有组织的胶原含有I型胶原。
33.权利要求27的方法，其中所述采集的含有组织的胶原含有III型胶原。
34.权利要求27的方法，其中所述采集的含有组织的胶原含有V型胶原。
35.权利要求27的方法，其中所述采集的含有组织的胶原含有I型胶原、III型胶原和V型胶原中的两种或三种。
36.权利要求27的方法，其中所述酶是水解酶。
37.权利要求36的方法，其中所述酶是蛋白水解酶。
38.权利要求27的方法，其中所将述胶原产品加工以包括生物活性剂。
39.权利要求27的方法，其中收集所述胶原产品包括：
洗涤所述胶原产品；和
干燥所述胶原产品。
40.胶原产品医学植入物，其包含分离的、酶处理的、具有保留量的其天然胶原组分的人衍生的胶原。
41.权利要求40的医学植入物，其中所述胶原产品是原纤维状胶原。
42.权利要求40的医学植入物，其中所述胶原产品是颗粒状胶原。
43.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括创伤修复基质。
44.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括吸附止血剂。
45.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括医学修复片。
46.权利要求45的医学植入物，其中所述医学修复片是纺织片。
47.权利要求45的医学植入物，其中所述医学修复片是非纺织片。
48.权利要求45的医学植入物，其中所述医学修复片是编织片。
49.权利要求45的医学植入物，其中所述医学修复片是膜片。
50.权利要求45的医学植入物，其中所述医学修复片是针织片。
51.权利要求45的医学植入物，其中所述医学修复片是纺织片、非纺织片、编织片、膜片和针织片中的至少两种。
52.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括血管移植物。
53.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括神经移植物。
54.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括软骨修复结构。
55.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括括约肌修复基质。
56.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括膜。
57.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括假体，其具有酶处理的人衍生的胶原包衣。
58.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括可植入器材，其具有酶处理的人衍生的胶原包衣。
59.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括结构支撑吊带。
60.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包含生物活性剂。
61.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物包括栓。
62.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物用于体外施用。
63.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物是可注射的。
64.权利要求40的医学植入物，其中所述植入物经过强化。
65.一种形成医学植入物的方法，包括：
在溶液中分散分离的、酶处理的、具有保留量的其天然组分的人衍生的胶原产品；
使所述分散的胶原产品形成医学植入物；和
除去所述胶原产品分散物的液体成分。
66.权利要求65的方法，其中分散人衍生的胶原产品包括至少在溶液中悬浮所述人衍生的胶原产品。
67.权利要求65的方法，其中所述液体成分通过蒸发来除去。
68.权利要求67的方法，其中蒸发所述胶原产品分散物的液体成分包括冻干所述胶原产品分散物。
69.权利要求68的方法，其中蒸发所述胶原产品分散物的液体成分包括冷冻和冻干所述胶原产品分散物。
70.权利要求65的方法，还包括交联所述胶原分散物。
71.一种形成医学植入物的方法，包括：
使具有保留量的其天然组分的、酶处理的人衍生的胶原产品在溶液中反应，以形成胶原线；和
由所述胶原线形成胶原织品。
72.权利要求71的方法，其中所述胶原织品是纺织的胶原织品。
73.权利要求71的方法，其中所述胶原织品是非纺织的胶原织品。
74.一种形成医学植入物的方法，包括：
在具有预定形状的模具中沉积具有保留量的其天然组分的、酶处理的人衍生的胶原产品的分散物；和
蒸发所述胶原产品分散物中的液体。
75.一种加工医学植入物的方法，包括：
将具有保留量的其天然组分的、酶处理的人衍生的胶原产品加工成明胶；和
用所述明胶包覆所述医学植入物。
76.医学植入物，包括：
重构的人衍生的胶原，
其中所述人衍生的胶原产品包括保留量的其天然人胶原组分。
77.一种提供医学植入物的方法，包括：
重构分离的人衍生的胶原产品，其中所述人衍生的胶原产品包括保留量的天然人胶原组分；和
使用所述重构的人衍生的胶原产品形成医学植入物。
78.具有保留量的天然组分的人衍生的胶原产品。
79.权利要求23的胶原产品植入物，其中所述胶原植入物是压缩的胶原支架，所述压缩的胶原支架是可褶皱的和/或抗缝合牵拉的。
80.权利要求23的胶原产品植入物，其中所述胶原植入物是压缩的胶原支架，且配置所述压缩的胶原支架以形成植入区域的封闭。
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