CN101983059B - 2,3,4,5- 四氢 -1h- 吡啶并 [4,3-b] 吲哚化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及可用于在个体中调节组胺受体的新的三环化合物。所述化合物包括新的2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚化合物。还提供了包含所述化合物的药物组合物，以及在多种治疗用途中使用所述化合物的方法，包括治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。

Description

2,3,4,5- 四氢 -1H- 吡啶并 [4,3-B] 吲哚化合物及其使用方法
相关申请的交叉参考
该申请要求2008年1月25日提交的U.S.临时专利申请61/062,430、2008年1月25日提交的U.S.临时专利申请61/062,394和2008年1月25日提交的俄罗斯专利申请2008102993的优先权，其各自的公开内容被全部引入本文作为参考。 
受联邦政府资助的研究项目中所做出的发明的权利的声明
不适用。 
发明背景 
神经递质诸如组胺、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素介导在中枢神经系统(CNS)之中以及CNS之外的大量进程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合征、轻度认知功能损害(mild cognitive impairment)、精神分裂症、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症和多种过敏性疾病。调节这些神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。 
组胺受体属于G蛋白偶联七跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核细胞中主要的信号转导系统之一。在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的这些受体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中及中枢神经系统中发现了组胺受体。能调节组胺受体的化合物可用于治疗中，例如用作抗组胺药。 
Dimebon是一种已知的抗-组胺药，还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤其是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中 Dimebon已显示出抑制脑细胞(神经元)的死亡，这使得它成为这些和其它的神经变性疾病的新的潜在的治疗方法。此外，在细胞应激情况下Dimebon显示可高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用细胞毒素离子霉素处理后Dimebon治疗可剂量依赖性地改善线粒体功能并增加存活细胞的数量。Dimebon还显示出促进神经突向外生长和神经发生、突起(其在形成新的和/或增强的神经元细胞连接中是重要的)，以及Dimebon在用于另外的疾病或病症的潜能的证据。参见例如，U.S.专利6,187,785和7,071,206和PCT专利申请PCT/US2004/041081、PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、PCT/US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/US2008/009357、PCT/US2007/024623和PCT/US2008/008121。本文所公开的所有的参考文献诸如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容被引入本文作为参考。 
尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能牵涉神经突向外生长和/或神经发生的疾病，但人们仍然需要用于治疗此类疾病或病症的新的和可选择的治疗剂。此外，人们仍然需要新的和可选择的抗组胺药，优选没有副作用(诸如嗜睡)或副作用减少的抗组胺药。相比于Dimebon显示出增强的和/或更期望性质(例如，更好的安全和有效性)的化合物可特别用于治疗至少是那些Dimebon被认为对其有益的适应症。而且，通过例如体外和/或体内试验测定显示出不同于Dimebon的治疗特性的化合物可用于另外的疾病和病症。 
发明概述 
通式(I)的化合物被描述为新的组胺受体调节剂。其他的化合物在本文也有详述。本发明提供了包含该化合物的组合物，还提供了包含该化合物的药盒以及使用和制备该化合物的方法。还提供了其它的化合物。还发现本发明的化合物在治疗神经变性疾病中的用途。还发现本发明的化合物在治疗其中在治疗中可能牵涉调节胺能G蛋白偶联受体和/或神经突向外生 长的疾病和/或病症中的用途。本文所公开的化合物可用于本文所公开的方法中，其包括用于在有需要的个体诸如人中治疗、预防认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展的用途。 
本发明包括式(I)化合物： 
其中： 
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基； 
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、硝基或R2a和R2b一起形成羰基部分； 
R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基或硝基或R3a和R3b一起形成羰基部分； 
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4； 
m和q独立地是0或1； 
X1是N或CH； 
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； 
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基或与其所连接的碳及孪位的R8(e-f)一起形成环烷基部分； 
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基或R10a和R10b一起形成羰基；且 
Q是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基；条件是：(1)当X是N，所述化合物不是表1中的化合物；(2)当X1是CH，所述化合物不是9H-咔唑-9-乙酰胺，5，6，7，8-四氢-3-[[[5-[[(1-甲基乙基)磺酰基]氨基]戊基]氨基]羰基]-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-N-2-噻唑基-；3，5-吡啶二甲酸，4-(2-氯苯基)-2-[[2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙氧基]甲基]-1，4-二氢-6-甲基-，3-甲基5-(1-甲基乙基)酯；9H-咔唑-9-乙酰胺，1，2，3，4-四氢-N-(2-甲氧基苯基)-；9H-咔唑-9-乙酰胺，1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-N，N-二(3-甲基丁基)-；3，5-吡啶二甲酸，4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-，2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙基甲基酯；9H-咔唑-9-丁酰胺，N-[4-[(4-氨基苯基)磺酰基]苯基]-1，2，3，4-四氢-；氨基甲酸，[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-9H-咔唑-9-基)乙酰基]-，乙酯；9H-咔唑-9-乙酰胺，1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-N-(2-甲基丙基)-N-丙基-；9H-咔唑-9-丁酰胺，N-(9，10-二氢-9，10-二氧代-1-蒽 基)-1，2，3，4-四氢-；9H-咔唑-9-乙酰胺，1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-N，N-二丙基-；3，5-吡啶二甲酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-，2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙基1-甲基乙基酯；1H-咔唑-8-甲酸，2，3，4，9-四氢-9-[2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基]-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-(环丙基甲基)-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-N-丙基-；3，5-吡啶二甲酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙基1-甲基乙基酯；1H-咔唑-8-甲酸，9-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-2，3，4，9-四氢-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N，N-二丁基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，5，6，7，8-四氢-4-甲氧基-N，N-二丙基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-5-氧代-N-丙基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-(2，2-二甲基丙基)-N-乙基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-；9H-咔唑-9-丙酰胺，3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-N，N-二甲基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-5-氧代-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-；苯甲酰胺，N-[1-甲基-3-(1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)丙基]-3，5-二硝基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-乙基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-N-(3-甲基丁基)-5-氧代-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-丁基-N-乙基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，1，2，3，4-四氢-1-羟基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-乙基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-5-氧代-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-(环丙基甲基)-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-N-丙基-；乙酰胺，N-[3-(1，2，3，4-四氢-1-氧代-9H-咔唑-9-基)丙基]-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-环己基-N-乙基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-5-氧代-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-乙基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-N-(3-甲基丁基)-；氨基甲酸，[(1S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-1-甲基乙基]-，1，1-二甲基乙基酯；9H-咔唑-9-乙酰胺，5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-N，N-二(2-甲基丙基)-5-氧代-；3，5-吡啶二甲酸，4-(2-氯苯基)-2-[[2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙氧基]甲基]-1，4-二氢-6-甲基-，3-乙基5-(1-甲基乙基)酯；9H-咔唑-9-乙酰胺，5，6，7，8-四氢-2-甲氧基 -N，N-二丙基-；苯甲酰胺，3，5-二硝基-N-[3-(1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)丙基]-；氨基甲酸，[(1S)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-1-甲基乙基]-，1，1-二甲基乙基酯；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-N-丙基-；3，5-吡啶二甲酸，2-[[2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙氧基]甲基]-1，4-二氢-6-甲基-4-[2-(苯基甲氧基)苯基]-，3-乙基5-甲基酯；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-(4-乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-；9H-咔唑-9-乙酰胺，1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-氧代-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-；9H-咔唑-9-丙酰胺，3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-N-(2-羟乙基)-，(R)-；甘氨酸，N-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-9H-咔唑-9-基)乙酰基]-，乙酯；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-N-(3-甲基丁基)-；3，5-吡啶二甲酸，4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-，2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙基甲基酯；9H-咔唑-9-丁酰胺，N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-N-(2-甲基丙基)-；3，5-吡啶二甲酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙基甲基酯；9H-咔唑-9-丁酰胺，N-(9，10-二氢-9，10-二氧代-2-蒽基)-1，2，3，4-四氢-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-环己基-N-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-；3，5-吡啶二甲酸，4-(3-氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-，2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙基1-甲基乙基酯；1H-咔唑-8-甲酸，9-(2-氨基-2-氧代乙基)-2，3，4，9-四氢-；9H-咔唑-9-丙酰胺，1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-氧代-；9H-咔唑-9-乙酰胺，1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2，2-二甲基-N，N-二(2-甲基丙基)-；9H-咔唑-9-丙酰胺，3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-；1H-咔唑-8-甲酸，9-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-2，3，4，9-四氢-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-乙基-5，6，7，8-四氢-4-甲氧基-N-(3-甲基丁基)-；9H-咔唑-9-丙酰胺，3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-N-(甲基磺酰基)-，(R)-；9H-咔唑-9-乙酰胺， N，N-二丁基-5，6，7，8-四氢-4-甲氧基-；9H-咔唑-9-丙酰胺，3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-6-氟-1，2，3，4-四氢-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-乙基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-5-氧代-N-2-噻唑基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-乙基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-N-2-噻唑基-；9H-咔唑-9-丙酰胺，1，2，3，4-四氢-1-氧代-；9H-咔唑-9-乙酰胺，5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-N，N-二(3-甲基丁基)-5-氧代-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-丁基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-N-丙基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-5-氧代-N-丙基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-环己基-N-乙基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，1，2，3，4-四氢-1-氧代-；9H-咔唑-9-乙酰胺，5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-5-氧代-N，N-二丙基-；9H-咔唑-9-乙酰胺，5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-N，N-二(2-甲基丙基)-；乙酰胺，N-[2-(1，2，3，4-四氢-1-氧代-9H-咔唑-9-基)乙基]-；9H-咔唑-9-乙酰胺，N-(环丙基甲基)-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-5-氧代-N-丙基-；3，5-吡啶二甲酸，4-(2，1，3-苯并 二唑-4-基)-2-[[2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙氧基]甲基]-1，4-二氢-6-甲基-，3-乙基5-(1-甲基乙基)酯；9H-咔唑-9-乙酰胺，5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-N，N-二(3-甲基丁基)-；氨基甲酸，[(1S)-2-(7-溴-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-1-甲基乙基]-，1，1-二甲基乙基酯；9H-咔唑-9-乙酰胺，N，N-二丁基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-5-氧代-；3，5-吡啶二甲酸，2-[[2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙氧基]甲基]-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-乙基5-甲基酯；9H-咔唑-9-乙酰胺，N，N-二丁基-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基-；咔唑-9-乙酰苯胺，1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-氧代-；以及3，5-吡啶二甲酸，4-(3-氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-，2-[[3-[3-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙基甲基酯中任何一种。 
表1. 
本文中，上述条件(1)下的列表也称为“条件1”，上述条件(2)下的列表也称为“条件2”。 
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物，其中所述化合物进一步是1型化合物。在另一个实施方案中，化合物是式(I)化合物，其中所述化合物进一步是2型化合物。在另一个实施方案中，化合物是式(I)化合物，其中所述化合物进一步是3型化合物。在又一个实施方案中，化合物是式(I)化合物，其中所述化合物进一步是4型化合物。 
本文还详述了其他化合物，包括但不限于式(E)的化合物或其盐 
其中： 
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基； 
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、硝基或R2a和R2b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分； 
R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、硝基或R3a和R3b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分； 
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4； 
m和q独立地是0或1； 
n是0或1； 
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； 
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、被取代的或未被取代的烷基或与其所连接的碳以及孪位的R8(a-f)一起形成环烷基部分； 
R10a和R10b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、羟基、烷氧基或R10a和R10b与其所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分； 
Q是非环状或环状酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基烷氧基、被取代的或未被取代的内酰胺或被取代的或未被取代的环烷基； 
条件是：(ia)当m、n和q各自是0时Q是被取代的或未被取代的环烷基或内酰胺部分，和(ib)当Q是被取代的或未被取代的环烷基或内酰胺部分时m、n和q是0，(ii)仅当m、n和q各自是1时Q是环状酰基氨基，(iii)当Q是羰基烷氧基时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f不是环烷基和取代的烷基；(iv)所述化合物不是表1中的化合物，以及(v)所述化合物不是5-环己基-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和5-环戊基-2，3，4，5-四 氢-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮。 
本文还详述了式(Vc)的化合物或其盐： 
其中：R1是甲基；m和q独立地是0或1；R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、被取代的或未被取代的烷基或与其所连接的碳及孪位的R8(a-f)一起形成环烷基部分；并且Q是非环状或环状酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。 
本文还详述了式(Vf)的化合物或其盐： 
其中：R1是甲基；R4是氯或甲基；m和q独立地是0或1；R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、被取代的或未被取代的烷基 或与其所连接的碳及孪位的R8(a-f)一起形成环烷基部分；并且Q是非环状或环状酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基；条件是当R4是甲基时，Q是非环状或环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。 
本发明还包括本文所涉及化合物的所有的盐，诸如可药用盐。本发明还包括所述化合物的任何或所有的立体化学形式(其包括任何的对映异构或非对映异构形式)和任何的互变异构体或其他形式。除非结构或名称中明确表明立体化学，否则结构或名称旨在包括所述化合物所有可能的立体异构体。此外，当描述一种特定的立体化学形式时，应理解本发明还包括其他的立体化学形式。本发明还包括化合物的所有形式，诸如化合物的结晶或非结晶形式。本发明还涉及包含本发明化合物的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物，所述化合物包括其特定的立体化学形式。包含以任何比例的本发明化合物的混合物的组合物也包括在本发明中，其包括以任何比例的本发明化合物的两种或多种立体化学形式的混合物，由此化合物的外消旋混合物、非外消旋混合物、对映体富集(enantioenriched)混合物和呈比例的(scalemic)混合物也包括在内。 
在一方面，本发明化合物用于在有需要的个体诸如人中治疗、预防以下各项中的任何一项或多项，延缓其发作和/或延缓其发展：认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一个实施方案中，本发明化合物用于治疗、预防疾病或病症、延缓其发作和/或延缓其发展，其中认为调节胺能G蛋白偶联受体对所述疾病或病症有益。在一个实施方案中，本发明化合物用于治疗、预防任何一种或多种疾病或病症、延缓其发作和/或延缓其发展，其中认为神经突向外生长和/或神经发生和/或神经营养作用对所述疾病或病症有益。在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗、预防疾病或病症、延缓其发作和/或延缓其发展，其中认为调节胺能G蛋白偶联受体和神经突向外生长和/或神经发生和/或神经营养作用对所述疾病或病症有益。在一个实施方案中，所述疾病或病症是认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。 
在另一个方面，本发明化合物用于在个体中改善认知功能和/或降低精神病效应，其包括向有需要的个体施用对改善认知功能和/或降低精神病效应有效的量的本文所述的化合物或其可药用盐。 
在另一个方面，本发明化合物用于在个体中刺激神经突向外生长和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用，其包括向有需要的个体施用对刺激神经突向外生长和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用有效的量的本文所述的化合物或其可药用盐。突触损失与多种神经变性疾病和病症相关，所述疾病和病症包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、中风、头部损伤和脊髓损伤。刺激神经突向外生长的本发明的化合物可对这些情况有益。 
在另一个方面，本文所述的化合物用于调节胺能G蛋白偶联受体，其包括向有需要的个体施用对调节胺能G蛋白偶联受体有效的量的本文所述的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明化合物调节以下受体中的至少一种：肾上腺素能受体(例如，a1D、a2A和/或a2B)、血清素受体(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如，D2L)和组胺受体(例如，H1、H2和/或H3)。在另一个实施方案中，调节以下受体中的至少两种：肾上腺素能受体(例如，a1D、a2A和/或a2B)、血清素受体(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如，D2L)和组胺受体(例如，H1、H2和/或H3)。在另一个实施方案中，调节以下受体中的至少三种：肾上腺素能受体(例如，a1D、a2A和/或a2B)、血清素受体(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如，D2L)和组胺受体(例如，H1、H2和/或H3)。在另一个实施方案中，调节以下受体中的每一种：肾上腺素能受体(例如，a1D、a2A和/或a2B)、血清素受体(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如，D2L)和组胺受体(例如，H1、H2和/或H3)。在另一个实施方案中，调节以下受体中的至少一种：a1D、a2A、a2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2和H3。在另一个实施方案中，调节以下受体中的至少二或三或四或五或六或七或八或九或十或十一种：a1D、a2A、a2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2和H3。在一个特定的实施方案 中，至少多巴胺受体D2L被调节。在另一个特定的实施方案中，至少多巴胺受体D2L和血清素受体5-HT2A被调节。在又一个特定的实施方案中，至少肾上腺素能受体a1D、a2A、a2B和血清素受体5-HT6被调节。在另一个特定的实施方案中，至少肾上腺素能受体a1D、a2A、a2B、血清素受体5-HT6和一种或多种血清素受体5-HT7、5-HT2A、5-HT2C和组胺受体H1和H2被调节。在又一个特定的实施方案中，调节组胺受体H1。在另一个实施方案中，本发明化合物展现本文详述的任何受体调节活性，并且还刺激神经突向外生长和/或神经发生和/或增强神经营养作用。 
本发明还涉及包含本发明化合物及可药用载体或赋形剂的药物组合物。包含本发明化合物及使用说明书的药盒也包括在本发明内。 
发明详述
定义： 
除非另外清楚地说明，术语“一个”、“一种”等是指一个/种或多个/种。 
本文使用的术语“约”指本领域技术人员容易知晓的相应值的通常的变化范围。本文中提到“约”某一数值或参数时包括(并描述了)涉及该数值或参数本身的实施方案。 
本文使用的术语“胺能G蛋白偶联受体”是指参与细胞通讯的跨膜蛋白家族。胺能G蛋白偶联受体通过生物胺类活化，并代表G蛋白偶联受体超家族的一个亚类，其结构通过7个跨膜螺旋来表征。胺能G蛋白偶联受体包括但不限于肾上腺素能受体、血清素受体、多巴胺受体、组胺受体和咪唑啉受体。 
本文使用的术语“肾上腺素能受体调节剂”是指且包括结合于或抑制配体结合于肾上腺素能受体或者降低或消除或增加或增强或模拟肾上腺素能受体活性的化合物。因此，“肾上腺素能受体调节剂”包括肾上腺素能受体拮抗剂和肾上腺素能受体激动剂。在一些方面，肾上腺素能受体调节剂以可逆的或不可逆的方式结合于或抑制配体结合于α1-肾上腺素能受体(例如，α1A、α1B和/或α1D)和/或α2-肾上腺素能受体(例如，α2A、α2B和/ 或α2C)和/或降低或消除或增加或增强或模拟α1-肾上腺素能受体(例如，α1A、α1B和/或α1D)和/或α2-肾上腺素能受体(例如，α2A、α2B和/或α2C)的活性。在一些方面，肾上腺素能受体调节剂抑制配体结合的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％，如在本文所述的试验中所测定的那样。在一些方面，与在相同个体中用肾上腺素能受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与没有接受肾上腺素能受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，肾上腺素能受体调节剂降低肾上腺素能受体的活性的至少或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些方面，与在相同个体中用肾上腺素能受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与没有接受肾上腺素能受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，肾上腺素能受体调节剂增强肾上腺素能受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％或200％或300％或400％或500％或更多。在一些方面，肾上腺素能受体调节剂能够结合于肾上腺素能受体的活性位点(例如，配体的结合位点)。在一些实施方案中，肾上腺素能受体调节剂能够结合于肾上腺素能受体的别构位点。 
本文使用的术语“多巴胺受体调节剂”是指且包括结合于或或抑制配体结合于多巴胺受体或者降低或消除或增加或增强或模拟多巴胺受体活性的化合物。因此，“多巴胺受体调节剂”包括多巴胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂。在一些方面，多巴胺受体调节剂以可逆的或不可逆的方式结合于或抑制配体结合于多巴胺-1(D1)和/或多巴胺-2(D2)受体或者降低或消除或增加或增强或模拟多巴胺-1(D1)和/或多巴胺-2(D2)受体的活性。多巴胺D2受体分为两类：D2L和D2S，这是由单个基因通过不同的剪接而形成的。D2L受体的胞内域比D2S长。在一些实施方案中，多巴胺受体调节剂抑制配体结合的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％，如在本文所述的试验中所测定的那样。在一些实施方案中，与在相同个体中用多巴胺受体调节剂 治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受多巴胺受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，多巴胺受体调节剂降低多巴胺受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，与在相同个体中用多巴胺受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受多巴胺受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，多巴胺受体调节剂增强多巴胺受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％或200％或300％或400％或500％或更多。在一些实施方案中，多巴胺受体调节剂能够结合于多巴胺受体的活性位点(例如，配体的结合位点)。在一些实施方案中，多巴胺受体调节剂能够结合于多巴胺受体的别构位点。 
本文使用的术语“血清素受体调节剂”是指且包括结合于或抑制配体结合于血清素受体或者降低或消除或增加或增强或模拟血清素受体活性的化合物。因此“血清素受体调节剂”包括血清素受体拮抗剂和血清素受体激动剂。在一些实施方案中，血清素受体调节剂以可逆的或不可逆的方式结合于或抑制配体结合于5-HT1A和/或5-HT1B和/或5-HT2A和/或5-HT2B和/或5-HT2C和/或5-HT3和/或5-HT4和/或5-HT6和/或5-HT7受体或者降低或消除或增加或增强或模拟5-HT1A和/或5-HT1B和/或5-HT2A和/或5-HT2B和/或5-HT2C和/或5-HT3和/或5-HT4和/或5-HT6和/或5-HT7受体的活性。在一些实施方案中，血清素受体调节剂抑制配体结合的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％，如在本文所述的试验中所测定的那样。在一些实施方案中，与在相同个体中用血清素受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受血清素受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，血清素受体调节剂降低血清素受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，与在相同个体中用血清素受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受血清素受体调节剂的其他个 体中的相应的活性相比，血清素受体调节剂增强血清素受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％或200％或300％或400％或500％或更多。在一些实施方案中，血清素受体调节剂能够结合于血清素受体的活性位点(例如，配体的结合位点)。在一些实施方案中，血清素受体调节剂能够结合于血清素受体的别构位点。 
本文使用的术语“组胺受体调节剂”是指且包括结合于或抑制配体结合于组胺受体或者降低或消除或增加或增强或模拟组胺受体活性的化合物。因此“组胺受体调节剂”包括组胺受体拮抗剂和组胺受体激动剂。在一些实施方案中，组胺受体调节剂以可逆的或不可逆的方式结合于或抑制配体结合于组胺H1和/或H2和/或H3受体或者降低或消除或增加或增强或模拟组胺H1和/或H2和/或H3受体的活性。在一些实施方案中，组胺受体调节剂抑制配体结合的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％，如在本文所述的试验中所测定的那样。在一些实施方案中，与在相同个体中用组胺受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受组胺受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，组胺受体调节剂降低组胺受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，与在相同个体中用组胺受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受组胺受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，组胺受体调节剂增强组胺受体的活性的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％或200％或300％或400％或500％或更多。在一些实施方案中，组胺受体调节剂能够结合于组胺受体的活性位点(例如，配体的结合位点)。在一些实施方案中，组胺受体调节剂能够结合于组胺受体的别构位点。 
除非另外清楚地说明，否则本文使用的术语“个体”是指哺乳动物，包括但不限于人类、牛类动物(bovine)、灵长类动物、马类动物(equine)、犬 科动物(canine)、猫科动物(feline)、猪类动物(porcine)和绵羊类动物(ovine)。因而，本发明可用于人类药物及兽医范畴，其包括用于农业动物和家庭宠物。所述个体可以是已被诊断为或疑似患有认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症的人类。所述个体可以是表现出与认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症有关的一种或多种症状的人类。所述个体可以是具有与认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症有关的突变基因或异常基因的人类。所述个体可以是由于遗传学或其他原因而易于罹患认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症的人类。 
本文使用的“治疗”是指一种获得有利结果或期望的结果、包括临床结果的方法。本发明中，有利的或期望的临床结果包括但不限于缓解与疾病或病症相关的症状和/或减轻与疾病或病症相关的症状程度和/或预防与疾病或病症相关的症状恶化。在一个实施方案中，有利的或期望的临床结果包括但不限于缓解与认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症相关的症状和/或减轻所述症状程度和/或预防所述症状恶化。优选地，使用本发明化合物或其可药用盐治疗疾病或病症没有副作用或副作用少于与目前可用于所述疾病或病症的疗法相关的副作用，和/或改善个体的生活质量。 
本文使用的“延缓”疾病或病症的发展是指延迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或推迟所述疾病或病症的发展。这种延缓可以是改变时间长度，其取决于病史和/或接受治疗的个体。对本领域技术人员而言显而易见的是，在未发展为所述疾病或病症的个体中充分的或显著的延缓实际上可以包括预防。例如，“延缓”阿尔茨海默病发展的方法是指与不使用该方法相比，降低在给定时限内疾病发展可能性的方法和/或降低在给定时限内疾病的程度的方法。这种比较通常基于临床研究，使用统计学上具有显著意义的数目的研究对象。例如，使用标准的临床技术诸如常规神经学检查、患者诊视、神经成像、检测血清中或脑脊液中特定蛋白(例如淀粉样肽和Tau)的水平变化、计算机断层摄影术(CT)或磁共振成像(MRI)可检测阿尔茨海 默病的发展。本领域已知针对其他疾病和病症的类似的技术。发展还指开始时可能检测不到的疾病进展，且包括出现、复发和发作。 
本文使用的“有风险”的个体是指有发展为能用本发明化合物治疗的认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症的风险的个体。“有风险”的个体在本文所述治疗方法之前可能罹患或可能未罹患可检测到的疾病或病症，可能表现出或可能未表现出可检测到的疾病。“有风险”是指个体具有一种或多种所谓的风险因素，这些风险因素是与疾病或病症的发展具有相关性的可测量参数，且为本领域所知。具有一种或多种这些风险因素的个体与不具有这些风险因素的个体相比，发展为所述疾病或病症的概率更高。这些风险因素包括但不限于年龄、性别、种族、饮食、病史、前体疾病的存在、基因(即遗传)因素和环境暴露。例如有罹患阿尔茨海默病风险的患者包括例如其亲属罹患该病的人和通过基因标志或生化标志分析被确定为有风险的人。患阿尔茨海默病的风险的基因标志包括APP基因的突变，特别是分别被称为哈迪(Hardy)突变和瑞典(Swedish)突变的717位突变和670和671位突变(Hardy，Trends Neurosci.，20：154-9，1997)。其它风险指标有早老素基因(例如PS1或PS2)突变、ApoE4等位基因、阿尔茨海默病家族病史、高胆固醇血症和/或动脉粥样硬化。对于其他疾病和病症的其他的此类因素也是本领域所知的。 
本文使用的术语“促-认知(pro-cognitive)”包括但不限于一种或多种心理过程(诸如记忆、注意力、感知和/或思维)的改善，其可通过本领域已知的方法评价。 
本文使用的术语“神经营养”效应包括但不限于增强神经元功能如生长、存活和/或神经递质合成的效应。 
本文使用的术语“认知障碍”涉及且是指被认为或确实牵涉于神经元结构和/或功能的进行性损失(包括神经元死亡)或与上述有关的疾病和病症，且其中所述障碍的主要特征是认知(例如，记忆、注意力、感知和/或思维)的损伤。这些障碍包括病原体-诱导的认知功能障碍，例如HIV相关的认知功能障碍和莱姆病相关的认知功能障碍。认知障碍的实例包括阿尔茨海 默病、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、孤独症、轻度认知功能损害(MCI)、中风、创伤性脑损伤(TBI)和与年龄相关的记忆损害(AAMI)。 
本文使用的术语“精神病性精神障碍”涉及且是指被认为或确实引起异常思维和感知的精神疾病或病症。精神病性精神障碍以脱离现实为特征，可伴随有妄想、幻觉(是指缺乏外界刺激作用的情况下在有意识和清醒状态的感知，其具有真实的感知的特性，在这种情况下这些感知生动、明显，且位于外部客观空间)、人格改变和/或思维瓦解。其他的常见症状包括反常或古怪的行为，以及社会交往困难和进行日常活动的能力损伤。示例性的精神病性精神障碍为精神分裂症、双相性精神障碍、精神病、焦虑和抑郁。 
本文使用的术语“神经递质-介导的障碍”涉及且是指被认为或确实牵涉于神经递质诸如组胺、血清素、多巴胺、去甲肾上腺素水平异常或胺能G蛋白偶联受体功能损伤或与上述有关的疾病或病症。示例性的神经递质-介导的障碍包括脊髓损伤、糖尿病性神经病、过敏性疾病和牵涉于老化保护(geroprotective)活性的疾病，诸如年龄相关的掉发(脱发)、年龄相关的体重减轻和年龄相关的视觉障碍(白内障)。异常的神经递质水平与众多疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合征、轻度认知功能损害、精神分裂症、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁和多种过敏性疾病。 
本文使用的术语“神经元病症”涉及且是指被认为或确实牵涉于神经元细胞死亡和/或神经元功能损伤或神经元功能降低或与上述有关的疾病或病症。示例性的神经元病症包括神经变性疾病和障碍诸如阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病、犬认知功能障碍综合征(CCDS)、路易小体病(Lewy body disease)、门克斯病、威尔逊病、克雅氏病、法尔病(Fahr disease)、与脑循环有关的急性或慢性病症诸如缺血性或出血性中风或其它的脑出血性损伤、年龄相关的记忆损害(AAMI)、轻度认 知功能损害(MCI)、与创伤有关的轻度认知功能损害(MCI)、脑震荡后综合征、创伤后应激障碍、辅助化学疗法、创伤性脑损伤(TBI)、神经元死亡介导的眼部疾病、黄斑变性、年龄有关的黄斑变性、孤独症(包括孤独症谱系障碍)、阿斯珀格综合征和雷特综合征、撕脱损伤、脊髓损伤、重症肌无力、吉兰巴雷综合征、多发性硬化、糖尿病性神经病、纤维肌痛、与脊髓损伤相关的神经病、精神分裂症、双相性精神障碍、精神病、焦虑或抑郁。 
本文使用的术语“神经元”表示具有外胚层胚胎起源的细胞，其来源于动物神经系统的任何部分。神经元表达很具有特征性的神经元标记物，包括神经丝蛋白、NeuN(神经元核标记物)、MAP2和III类微管蛋白。作为神经元包括的是例如海马神经元、皮质神经元、中脑多巴胺能神经元、脊髓运动神经元、感觉神经元、交感神经元、中隔胆碱能神经元和小脑神经元。 
本文使用的术语“神经突向外生长”或“神经突活化”是指已存在的神经元突起(例如，轴突和树突)的延伸和新的神经元突起(例如，轴突和树突)的生长或萌发。神经突向外生长或神经突活化可改变神经连接性，导致建立新的突触或重塑已存在的突触。 
本文使用的术语“神经发生”是指从未分化的神经元祖细胞产生新的神经细胞，所述神经祖细胞也称为多能神经干细胞。神经发生积极地产生新的神经元、星形细胞、神经胶质、神经膜细胞、少突胶质细胞和/或其他神经细胞系。虽然神经发生持续至生命后期，但其大量出现在人类发育的早期，特别是在成人脑中的某些局限的区域。 
本文使用的术语“神经连接性”是指有机体中神经元之间的连接(“突触”)的数目、类型和性质。突触在神经元之间、在神经元和肌肉之间(“神经肌肉连接头”)以及神经元和其他生物结构(包括器官、内分泌腺等)之间形成。突触具有特定的结构，神经元通过突触向彼此和非神经元细胞、肌肉、组织和器官传递化学或电信号。影响神经连接性的化合物可通过建立新的突触(例如，通过神经突向外生长或神经突活化)或通过改变或重塑已存在的突触来起到作用。突触的重塑是指在特定突触处传递的信号的性质、强 度或类型的改变。 
本文使用的术语“神经病”是指特征为神经系统的运动、感觉和自主神经元的功能和/或结构改变的病症，其由神经系统的原发病灶或其他功能障碍引发或导致。周围神经病的类型包括多神经病、单神经病、多发性单神经炎和自主神经病。最常见的形式是(对称的)多发性周围神经病，其主要影响脚和腿。神经根病牵涉脊神经根，但是如果还牵涉周围神经，则使用术语神经根神经病。神经病的形式可通过病因或牵涉的主要纤维的大小而进一步细分，例如大纤维或小纤维周围神经病。中枢神经病性疼痛可出现于脊髓损伤、多发性硬化和某些中风以及纤维肌痛。神经病可伴随虚弱、自主性改变和感觉改变的不同组合。也可看到肌肉块的丧失或肌束自发性收缩，一种特定的细微的肌肉颤搐。感觉性症状包括感觉的丧失和“正性”现象(包括疼痛)。神经病与多种病症相关，包括糖尿病(例如，糖尿病性神经病)、纤维肌痛、多发性硬化和带状疱疹感染以及脊髓损伤和其他类型的神经损伤。 
本文使用的术语“阿尔茨海默病”是指变性的脑部疾病，其临床特征是进行性记忆缺失、意识错乱、行为问题、不能自理、逐步的体质恶化并最终死亡。该疾病在组织学上的特征是神经炎性斑块，其主要发现在联络皮质、边缘系统和基底神经节。这些斑块的主要组成是淀粉样β肽(Aβ)，其是β淀粉样前体蛋白(βAPP或APP)的裂解产物。APP是I型跨膜糖蛋白，其包含一个大的异位N-末端结构域、一个跨膜结构域和一个小的细胞质C-末端尾部。染色体21上的单APP基因的转录物的选择性剪接产生若干氨基酸数目不同的同工型。Aβ显示在阿尔茨海默病的神经病理学中具有主要的作用。已证明该疾病的家族型与APP和早老素基因中的突变的联系(Tanzi等，1996，Neurobiol.Dis.，3：159-168；Hardy，1996，Ann.Med.，28：255-258)。在这些基因中的与疾病相关的突变导致Aβ的42-氨基酸形式的产生增加，其是在淀粉样斑块中发现的主要形式。还已报道线粒体功能障碍是阿尔茨海默病的重要成分(Bubber等，Mitochondrial abnormalities in Alzheimer brain：Mechanistic Implications(在阿尔茨海默脑中的线粒体 异常：机理推断)，Ann Neurol，2005，57(5)，695-703；Wang等，Insights into amyloid-β-induced mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease(对在阿尔茨海默病中淀粉样蛋白β诱导的线粒体功能障碍的研究)，Free Radical Biology & Medicine，2007，43，1569-1573；Swerdlow等，Mitochondria in Alzheimer’s disease(阿尔茨海默病中的线粒体)，Int.Rev.Neurobiol.，2002，53，341-385；和Reddy等，Are mitochondria critical in the pathogenesis ofAlzheimer’s disease？(线粒体在阿尔茨海默病中是关键性的吗？)，BrainRes Rev.2005，49(3)，618-32)。已提出线粒体功能障碍是神经元功能(包括神经递质合成和分泌)和活力的原因。因此，稳定线粒体的化合物可对阿尔茨海默病患者具有有益的作用。 
本文使用的术语“亨廷顿病”是指致命的神经病学疾病，其临床特性是诸如不由自主的运动、认知损伤或丧失认知功能和广谱的行为障碍的症状。亨廷顿病伴随的常见运动症状包括舞蹈症(非自主的扭动和痉挛)、笨拙和走路、说话(例如，表现出言语不清)和吞咽能力的进行性丧失。其他亨廷顿病症状可包括认知症状诸如用脑速度、注意力和短期记忆丧失和/或行为症状，所述行为症状可包括人格改变、抑郁、易激惹、情感爆发和情感淡漠症。临床症状通常出现在生命的第四或第五个十年。亨廷顿病是破坏性的且通常长期的疾病，通常在症状出现后约10-20年死亡。亨廷顿病通过编码称为突变亨廷顿蛋白(mutant huntingtin protein)的异常蛋白的突变的或异常的基因而遗传；突变亨廷顿蛋白造成许多不同的脑区域中神经元变性。所述变性集中在位于基底神经节的神经元、在脑的深部控制许多重要功能(包括协调活动)的结构、以及在脑或皮质外表面上的神经元，其控制思维、感知和记忆。 
本文所用的“肌萎缩侧索硬化”或“ALS”表示进行性神经变性疾病，其侵袭上位运动神经元(脑中的运动神经元)和/或下位运动神经元(脊髓中的运动神经元)并导致运动神经元死亡。本文所用的术语“ALS”包括本领域中已知的ALS的所有分类，其包括但不限于典型的ALS(通常侵袭下位和上位运动神经元)、原发性侧索硬化(PLS，通常仅侵袭上位运动神经元)、进 行性延髓麻痹(PBP或延髓发作，其是ALS的一种型式，其通常始于吞咽、咀嚼和说话困难)、进行性肌萎缩(PMA，通常仅侵袭下位运动神经元)和家族性ALS(一种遗传性的ALS型式)。 
本文使用的术语“帕金森病”是指其中个体经历一种或多种与帕金森病相关的症状的任何医学病症，诸如(但不限于)以下一种或多种症状：休息性震颤、齿轮样强直、运动迟缓、姿势反射损伤、对L-多巴治疗具有良好响应的症状、没有显著的动眼神经麻痹、小脑或锥体束征、肌萎缩、运动障碍和/或言语障碍。在一个特定的实施方案中，本发明用于治疗多巴胺能功能障碍相关的病症。在一个特定的实施方案中，患有帕金森病的个体在突触核蛋白、parkin或NURR1核酸(其与帕金森病相关)中具有突变或多态性。在一个实施方案中，患有帕金森病的个体的核酸表达有缺陷或降低或核酸发生突变，所述核酸调节多巴胺能神经元的发育和/或存活。 
本文使用的术语“犬认知功能障碍综合征”或“CCDS”是指年龄相关的精神功能恶化，其特征是影响患病的犬科动物正常发挥功能的能力的多重认知损伤。与CCDS相关的认知能力的降低不能完全归因于通常的医学病症诸如瘤形成、感染、感觉损伤或器官衰竭。犬科动物诸如狗中CCDS的诊断通常是排除的诊断，其基于彻底的行为和医疗史以及与其他疾病过程无关的CCDS临床症状的存在。主人对在行为上与年龄相关的变化的观察是用于发现年老的家养狗中可能的CCDS发作的实用方法。可使用许多实验室的认知任务来帮助诊断CCDS，同时可以使用血细胞计数、化学仪器和尿液分析来排除其他可能与CCDS的临床症状相似的潜在疾病。CCDS的症状包括记忆损失(在家养狗中其可由定向障碍和/或意识错乱而证明)、与家庭成员之间的互动和/或问候行为减少或改变、睡眠-醒来循环改变、活动水平降低和家庭训练丧失或频繁的、不适当的排泄。患CCDS的犬科动物可显示出一种或多种以下的临床或行为症状：食欲降低、对环境的察觉降低、识别熟悉位置、人或其他动物的能力降低、听力减退、上下楼梯的能力降低、对孤独的耐受性降低、强迫行为或重复行为或习惯的发展、转圈、震颤或摇动、定向障碍、活动水平降低、睡-醒循环异常、家庭训练 丧失、对家庭成员的反应性降低或改变、以及问候行为的降低或改变。CCDS可显著影响患病的犬科动物的健康和快乐。而且，当CCDS加重和其症状变得更加严重时，由患该疾病的宠物带来的伙伴关系的益处会变得更少。 
本文使用的术语“年龄相关的记忆损害”或“AAMI”是指可鉴定为整体衰退量表(GDS)上的GDS 2期的病症(Reisberg等(1982)Am.J.Psychiatry139：1136-1139)，GDS将衰老过程和进行性变性痴呆分为七个主要的阶段。GDS的第一期是其中在任何年龄的个体既没有认知损害的主诉也没有损害的客观证据的阶段。认为这些GDS 1期患者是正常的。GDS的第二期适用于那些通常年龄较大的人，其抱怨记忆和认知功能的困难，诸如想不起名字，而其在五或十年前可以做到，或者想不起他们把东西放在何处，而其在五或十年前可以做到。这些主诉在其他正常的老人中显得非常常见。AAMI是指GDS 2期的人，其在神经生理学上可不同于正常且没有主诉的老人(即GDS 1期)。例如，已发现，AAMI个体在计算机分析的EEG上相比GDS 1期老人在电生理上更慢(Prichep，John，Ferris，Reisberg等.(1994)Neurobiol.Aging 15：85-90)。 
本文使用的术语“轻度认知功能损害”或“MCI”是指一种类型的认知障碍，其特征是认知功能比对正常的与年龄相关的衰退而言通常所显示的那样更加显著的恶化。因此，患MCI的老人或年龄大的人在进行复杂的日常工作和学习时比正常情况有更大的困难，但不存在阿尔茨海默病患者中典型的不能进行正常的日常社交和/或专业职能，或最终导致痴呆的其他相似的神经变性病症。MCI的特征是轻微的、临床上明显的在认知、记忆和发挥功能中的缺陷等损害，其级别不足以符合阿尔茨海默病或其他痴呆的诊断标准。MCI还包括损伤相关的MCI，所述损伤相关的MCI在本文定义为由某些类型的损伤导致的认知损害，诸如神经损伤(即战场损伤，包括脑震荡后综合征等)、神经毒性的治疗(即，导致“化疗脑”的辅助化学疗法等)和由于物理性损伤或其他神经变性引起的组织损伤，其独立于且不同于由中风、缺血、出血性损伤、钝性力量创伤等导致的轻度认知功能损害。 
本文使用的术语“创伤性脑损伤”或“TBI”是指由突发性创伤导致的脑损伤，诸如击打或震摇或穿通性头部外伤，其破坏脑功能或破坏大脑。TBI的症状的范围可以是从轻度、中度至重度，且可显著影响许多认知的(语言和交流、信息加工、记忆和感知技能缺陷)、身体的(离床活动、平衡、协调、精细运动、力量和忍耐性)和心理学的技能。 
“神经元死亡介导的眼部疾病”是指眼部疾病，其中在整体上或部分牵涉神经元的死亡。所述疾病可涉及光感受器的死亡。所述疾病可涉及视网膜细胞的死亡。所述疾病可涉及眼神经通过细胞凋亡而死亡。具体的神经元死亡介导的眼部疾病包括但不限于黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、先天性静止性夜盲症(小口氏病)、儿童期发作的严重视网膜营养性萎缩、莱伯先天性黑朦、巴-比综合征、厄舍尔综合征、视神经病变导致的失明、莱伯遗传性视神经病、色盲和Hansen-Larson-Berg综合征。 
本文使用的术语“黄斑变性”包括本领域已知的所有形式和分类的黄斑变性，其包括但不限于特征为与布鲁赫膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮异常有关的进行性中心视力丧失的疾病。因此该术语包括诸如年龄相关性黄斑变性(ARMD)以及罕见的较早发病的营养不良(在一些情况下其可在生命的首个十年中被检测到)的病症。其他黄斑病变包括北卡罗莱纳黄斑营养不良、索斯比眼底营养不良、施塔加病、图形样营养不良(pattern dystrophy)、贝斯特病和Malattia Leventinese。 
本文使用的术语“孤独症”是指一种脑发育障碍，其损害社会交往和沟通并导致有限的和重复的行为，通常出现在婴儿期或童年早期。认为该认知和行为缺陷是部分由神经连接性改变而导致的。孤独症包括有时称为“孤独症谱系障碍”的相关的障碍以及阿斯珀格综合征和雷特综合征。 
本文使用的术语“神经损伤”是指对神经的物理性损伤，诸如撕脱损伤(即，神经已被撕裂或拉开之处)或脊髓损伤(即，白质或向脑传送感觉和运动信号和从脑传出感觉和运动信号的有髓鞘神经纤维束的损伤)。许多原因可导致脊髓损伤的出现，包括物理性创伤(即，车祸、运动损伤等)、侵犯脊柱的肿瘤、发育障碍，诸如脊柱裂等。 
本文使用的术语“重症肌无力”或“MG”是指非认知性的神经肌肉障碍，其是由免疫介导的骨骼肌的神经肌肉接头的乙酰胆碱受体的损失导致的。临床上，在约三分之二的患者中MG通常首先以偶然的肌无力出现，在眼外肌中最常见。这些最初的症状最终恶化，造成眼睑下垂(上睑下垂症)和/或复视，常常使得患者去寻求医疗帮助。最后，许多患者发展成全身性肌无力，其可能每周、每日或甚至更频繁地波动。全身性的MG常常累及控制面部表情、咀嚼、说话、吞咽和呼吸的肌肉；在近期的治疗进展之前，呼吸衰竭是最常见的死因。 
本文使用的术语“吉兰巴雷综合征”是指非认知障碍，其中身体的免疫系统攻击部分周围神经系统。该病症首先的症状包括腿部不同程度的无力或刺痛感。在许多情况下所述无力和刺痛感扩散至胳膊和上身。这些症状可在强度上增加，直至某些肌肉完全不能使用，且当严重时，患者几乎完全瘫痪。在这些情况下所述病症是威胁生命的——潜在地干扰呼吸且有时干扰血压或心率，并且认为所述疾病在医学上是紧急的。然而大部分患者从甚至最严重的吉兰巴雷综合征中得到恢复，虽然有些继续具有某种程度的无力。 
本文使用的术语“多发性硬化”或“MS”是指自身免疫病症，其中免疫系统攻击中枢神经系统(CNS)，导致神经元脱髓鞘。其可导致多种症状，其中许多是非认知性的，且常常发展为身体残疾。MS侵袭称为白质的脑和脊髓的区域。当完成加工处理时，白质细胞在灰质区域和身体的其余部分之间传送信号。更具体而言，MS破坏少突胶质细胞，其是承担创建和维持脂肪层(称为髓鞘)作用的细胞，髓鞘帮助神经元携带电信号。MS导致薄的或完全丧失的髓磷脂，并且偶尔切断(横断)神经元的延长部分或轴突。当丢失髓磷脂时，神经元不再能有效地传导其电信号。所述疾病可伴随几乎任何神经病学症状。MS呈现若干种形式，其中新的症状以不连续的发作(复发的形式)出现或随时间慢慢累积(进行性的形式)而出现。大部分人首先被诊断具有复发-缓解型MS，但在数年后发展为继发进行性MS(SPMS)。在各次发作之间，症状可能完全消失，但是持久的神经病学问题常常持续 存在，尤其当疾病进展时。 
本文使用的术语“精神分裂症”是指慢性的精神障碍，其特征是一种或多种阳性症状(例如，妄想和幻觉)和/或阴性症状(例如，情感迟滞和缺乏兴趣)和/或混乱症状(例如，思维和语言瓦解或感知和行为混乱)。本文所使用的精神分裂症包括本领域中已知的精神分裂症的所有形式和分类，其包括但不限于紧张型、青春型、混乱型、偏执型、残余型或未定型精神分裂症和缺陷综合征和/或在美国精神病协会：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神障碍的诊断和统计手册)，第四版，华盛顿，2000或在International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems(疾病和相关健康问题的国际统计分类)中所描述的那些，或其他本领域技术人员已知的那些。 
本文使用的术语“老化保护活性”或“老化保护剂”表示通过降低并不威胁生命但与老化过程有关且对老人而言是典型的病理或状况的量和/或强度的水平，来减慢老化和/或延长生命和/或提高或改善生命质量的生物活性。并不威胁生命但与老化过程有关的病理或状况包括这样的病理或状况，如失明(白内障)、有皮肤毛发的皮肤(dermatohairy integument)的退化(脱发)和由于肌肉和/或脂肪细胞的死亡导致的年龄相关的体重降低。 
本文使用的术语“过敏性疾病”是指免疫系统的病症，其特征是过度活化肥大细胞和嗜碱性细胞和产生IgE免疫球蛋白，导致强烈的免疫应答。其代表了对称为过敏原的环境物质的超敏反应的一种形式，且是获得性疾病。常见的过敏性反应包括湿疹、荨麻疹、枯草热、哮喘、食物过敏、对蛰刺昆虫诸如黄蜂和蜜蜂的毒液的反应。过敏性反应伴随着组胺的过度释放，且因此可用抗组胺剂来治疗。 
用于本文的术语“联合治疗”是指包括两种或更多种不同的化合物的治疗。因而，一方面提供了包含本文详述的化合物和另一种化合物的联合治疗。在一些实施方案中，联合治疗任选地包括一种或多种可药用载体或赋形剂、非药物活性化合物和/或惰性物质。在多个实施方案中，与施用单独的本发明化合物相比采用联合治疗的治疗方案可产生累加的或甚至是协同 的(例如，大于累加)效果。在一些实施方案中，与各化合物单独治疗通常使用的量相比，每一种化合物作为联合治疗的一部分而使用的量较少。优选地，使用联合治疗与单独使用单个的化合物中的任何一种相比获得相同的或更大的治疗益处。在一些实施方案中，与单独的化合物或单独治疗通常使用的量相比，在联合治疗中使用较少的量(例如，较低的剂量或较低频率的给药方案)的化合物会达到相同的或更大治疗益处。优选地，较少剂量的化合物的使用导致减少该化合物伴随的一种或多种副作用的数量、严重性、频率和/或持续时间。 
术语“有效量”是指结合其功效和毒性参数并且根据执业专业人员的知识判断在给定的治疗形式中应该是有效的本发明化合物的量。根据现有技术的理解，有效量可以是一个或多个剂量，即获得期望的治疗终点可能需要单剂量或多剂量。有效量可以放在施用一种或多种治疗剂的情况中考虑，而且如果与一种或多种其它治疗剂组合可能获得或获得期望结果或有利结果，则可认为单个治疗剂是有效量的。由于各化合物之间产生联合的作用(例如累加作用或协同作用)，共同施用的任一化合物的合适剂量可任选地减少。 
用于本文的“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理上分离的单位，每个单位包含计算出的用来产生所需治疗作用的预定量的活性成分以及所需的药用载体。单位剂型可包含单个或联合治疗。 
本文使用的术语“控释”是指其中药物不被立即释放的含药制剂或它的一部分，即“控释”制剂的施用不会导致药物立即释放至吸收池中。该术语包括设计用来在延长的时间段内逐步释放药物化合物的储库制剂。控释制剂可包括多种药物递送系统，通常包括将药物化合物与具有所需释放特性(例如，pH-依赖的或非-pH-依赖的溶解度、水溶性的不同程度等)的载体、聚合物或其他化合物混合，并依据所需递送途径配制该混合物(例如，包衣胶囊、可植入贮库、含注射溶液的生物可降解胶囊等)。 
用于本文的“可药用”或“药理学可接受”是指在生物学或在其它方面不属于不期望的材料，例如所述材料可以掺入施用于患者的药物组合物中而 不会引起任何显著的不期望的生物学后果或与该组合物中任何其它组分发生有害相互作用。可药用载体或赋形剂优选已满足毒理学检测和制药检测的和/或收录于美国FDA编撰的《惰性成分指南》中的必需标准。 
“可药用盐”是那些保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性的且能作为药物或药物制剂施用于个体的盐。可药用盐是指离子相互作用而不是共价键。因此N-氧化物不被认为是盐。这些盐例如包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，所述有机酸诸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等；(2)当本发明化合物中的酸性质子被金属离子代替所形成的盐，所述金属离子例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。可药用盐进一步的实例包括在Berge等，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.1977年1月；66(1)：1-19中所列出的那些。可药用盐能在制备过程中在原位制备，或通过单独地分别将纯化的游离酸或游离碱形式的本发明化合物分别与适合的有机或无机碱或酸反应，并在接着的纯化步骤中将由此形成的盐分离。应当理解，提及的可药用盐包括溶剂加成形式或其结晶形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，且其经常在结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂是醇是形成醇化物。多晶型物包括一个化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学或电学性质、稳定性和溶解度。多种因素诸如重结晶溶剂、结晶速度和贮存温度可引起单个晶形占优势。 
用于本文的术语“赋形剂”是指可用于生产药物或药剂(诸如包含作为活性成分的本发明化合物的片剂)的惰性或无活性物质。术语赋形剂可包括多种物质，其非限制性的包括用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/包囊助剂、霜剂或洗剂、润滑剂、用于胃肠外施用的溶液、用于咀嚼片的物质、甜味剂或矫味剂、助悬剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括例如， 卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如，醋酞纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、肠溶衣等；压缩/包囊助剂包括例如，碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩的”)、蜂蜜dc、乳糖(无水或一水合物；任选地与阿司帕坦、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如，交联羧甲纤维素钠、结冷胶、淀粉羟乙酸钠等；霜剂或洗剂包括例如，麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如，硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片的物质包括例如，右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物、任选地与阿司帕坦或纤维素组合)等；助悬剂/胶凝剂包括例如，角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠、黄原胶等；甜味剂包括例如，阿司帕坦、右旋糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；且湿法制粒剂包括例如，碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。 
“烷基”是指且包括饱和的直链、支链或环状一价烃结构及其组合。具体的烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)的那些烷基。更具体的烷基是具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)的那些烷基。当提及具有特定数目的碳的烷基时，意在包括和描述所有具有该数目碳的几何异构体；因而，例如，“丁基”意在包括正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基和环丁基；“丙基”包括正-丙基、异-丙基和环丙基。该术语通过以下基团举例说明：诸如甲基、叔-丁基、正-庚基、辛基、环己基甲基、环丙基等。环烷基是烷基的一个亚组且能形成一个环如环己基或多个环如金刚烷基。包含超过一个环的环烷基可以是稠合的、螺环的或桥联的或是其组合。在稠合环系统中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基。具有超过一个的环且其中至少一个环是芳环的环烷基可在非芳环位置或在芳环位置上连接母体结构。在一个实施方案中，具有超过一个的环且其中至少一个环是芳环的环烷基在非芳环位置上连接于母体结构。优选的环烷基是具有3至13个环碳原子的饱和环烃。更优选的环烷基是具有3至7个环碳原子(“C3-C7环烷基”)的饱和环烃。环烷基的实例包括金刚烷基、十氢萘基、环丙基、环丁基、环戊基等。 
亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的基团。亚烷基的实例包括亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基(-CH2CH2CH2-)。 
“链烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C基团)且优选具有2至10个碳原子、更优选具有2至8个碳原子的不饱和烃基团。链烯基的实例包括但不限于-CH2-CH＝CH-CH3和-CH2-CH2-环己烯基，其中后者的乙基可在环上任何可用的位置上连接于环己烯基。 
“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C基团)且优选具有2至10个碳原子、更优选具有3至8个碳原子的不饱和的烃基团。 
“被取代的烷基”是指具有1至5个取代基的烷基，所述取代基包括但不限于取代基诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的链烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。 
“被取代的链烯基”是指具有1至5个取代基的链烯基，所述取代基包括但不限于取代基诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。 
“被取代的炔基”是指具有1至5个取代基的炔基，所述取代基包括但不限于基团诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取 代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的链烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。 
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、被取代的烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、被取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、被取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、被取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、被取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和被取代的杂环-C(O)-、其中烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。 
“酰氧基”是指H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、被取代的烷基-C(O)O-、链烯基-C(O)O-、被取代的链烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、被取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、被取代的芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、被取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和被取代的杂环-C(O)O-、其中烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。 
“杂环”“杂环的”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠合的环且具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子诸如氮、硫或氧的饱和的或不饱和的非芳族基团。包含超过一个环的杂环可以是稠合的、螺环的或桥联的或是其任何组合。在稠合环系统中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基。具有超过一个环且其中至少一个环是芳环的杂环可在非芳环位置或在芳环位置上连接于母体结构。在一个实施方案中，具有超过一个环且其中至少一个环是芳环的杂环在非芳环位置上连接于母体结构。 
“被取代的杂环”或“被取代的杂环基”是指被1至3个取代基所取代的杂环基团，所述取代基包括但不限于取代基诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、 被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的链烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。在一个实施方案中，被取代的杂环是被另外的环取代的杂环，其中所述另外的环可以是芳族的或非芳族的。 
“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合的环(例如，萘基或蒽基)的不饱和的芳族碳环基团，其中稠合的环可能是或可能不是芳族的。在一个实施方案中，芳基包含6至14个环碳原子。具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的芳基可在芳环位置或在非芳环位置上连接于母体结构。在一个实施方案中，具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的芳基在芳环位置上连接于母体结构。 
“杂芳基”或“HetAr”是指具有2至10个环碳原子和至少一个环杂原子的不饱和的芳族碳环基团，所述杂原子包括但不限于诸如氮、氧和硫的杂原子。杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠合的环(例如，中氮茚基、苯并噻吩基)，其中稠合的环可能是或可能不是芳族的。具有超过一个环且其中至少一个是非芳环的杂芳基可在芳环位置或在非芳环位置上连接于母体结构。在一个实施方案中，具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的杂芳基在芳环位置上连接于母体结构。 
“被取代的芳基”是指具有1至5个取代基的芳基，所述取代基包括但不限于基团诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的链烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。 
“被取代的杂芳基”是指具有1至5个取代基的杂芳基，所述取代基包 括但不限于基团诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的链烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。 
“芳烷基”是指其中芳基部分连接于烷基上的基团，且其中芳烷基可在芳基或烷基上连接于母体结构。优选地，芳烷基经烷基连接于母体结构。“被取代的芳烷基”是指其中芳基部分连接于被取代的烷基上的基团，且其中芳烷基可在芳基或烷基上连接于母体结构。当芳烷基经烷基连接于母体结构时，其也称为“烷芳基”。更具体的烷芳基基团是烷基部分具有1-3个碳原子的那些(“C1-C3烷芳基”)。 
“烷氧基”是指烷基-O-，其包括，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。相似地，链烯基氧基是指“链烯基-O-”且炔基氧基是指“炔基-O-”。“被取代的烷氧基”是指被取代的烷基-O。 
“未被取代的氨基”是指-NH2。 
“被取代的氨基”是指-NRaRb，其中(a)Ra和Rb基团各自独立地选自：H、烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环，条件是Ra和Rb基团不都是H；或(b)Ra和Rb与氮原子一起形成杂环或被取代的杂环。 
“酰基氨基”是指-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环或Ra和Rb基团能与氮原子一起形成杂环或被取代的杂环。 
“非环状酰基氨基”是指-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、烷 基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环。 
“环状酰基氨基”是指-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb与氮原子一起形成杂环或被取代的杂环。环状酰基氨基的实例包括但不限于-C(O)(1-哌啶基)、-C(O)(1-哌嗪基)、-C(O)(4-甲基-1-哌嗪基)和-C(O)(1-吡咯烷基)。 
“氨基羰基烷氧基”是指-NRaC(O)ORb，其中Ra和Rb各自独立地选自H、烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环。 
“氨基酰基”是指-NRaC(O)Rb，其中Ra和Rb基团各自独立地选自H、烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环。优选地，Ra是H或烷基。 
“氨基磺酰基”是指-NRSO2-烷基、-NRSO2-被取代的烷基、-NRSO2-链烯基、-NRSO2-被取代的链烯基、-NRSO2-炔基、-NRSO2-被取代的炔基、-NRSO2-芳基、-NRSO2-被取代的芳基、-NRSO2-杂芳基、-NRSO2-被取代的杂芳基、-NRSO2-杂环和-NRSO2-被取代的杂环，其中R是H或烷基，且其中烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。 
“磺酰基氨基”是指-SO2NH2、-SO2NR-烷基、-SO2NR-被取代的烷基、-SO2NR-链烯基、-SO2NR-被取代的链烯基、-SO2NR-炔基、-SO2NR-被取代的炔基、-SO2NR-芳基、-SO2NR-被取代的芳基、-SO2NR-杂芳基、-SO2NR-被取代的杂芳基、-SO2NR-杂环和-SO2NR-被取代的杂环，其中R是H或烷基，或-SO2NR2，其中两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成杂环或被取代的杂环。 
“磺酰基”是指-SO2-烷基、-SO2-被取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-被取代的链烯基、-SO2-炔基、-SO2-被取代的炔基、-SO2-芳基、-SO2-被取 代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-被取代的杂芳基、-SO2-杂环和-SO2-被取代的杂环。 
“羰基亚烷基烷氧基”是指-C(＝O)-(CH2)n-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基，且n是1至100的整数，更优选地n是1至10或1至5的整数。 
“卤代”或“卤素”是指原子序数为9至85的第17族的元素。优选的卤素基团包括氟、氯、溴和碘基团。当基团被超过一个卤素取代，可使用相应于所连接的卤素数目的前缀来描述所述基团，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等，就被两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团取代的芳基和烷基而言，其可以是但并非必须是相同的卤素；因而4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个H均被卤素替代的烷基被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟烷基(-CF3)。相似地，“全卤代烷氧基”是指其中构成烷氧基的烷基部分的烃中的每个H均被卤素取代的烷氧基。全卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基(-OCF3)。 
“羰基”是指C＝O。 
“氰基”是指-CN。 
“氧代”是指＝O。 
“硝基”是指-NO2。 
“烷硫基”是指-S-烷基。 
“烷基磺酰基氨基”是指-R1SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环，或Ra和Rb与氮原子一起形成杂环或被取代的杂环，且R1是烷基。 
“羰基烷氧基”用于本文是指-C(O)O-烷基、-C(O)O-被取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-被取代的芳基、-C(O)O-链烯基、-C(O)O-被取代的链烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-被取代的炔基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-被取代的杂芳基、-C(O)O-杂环或-C(O)O-被取代的杂环。 
“孪位”是指连接于同一原子的两个基团的关系，例如，在基团 -CH2-CHR1R2中，R1和R2是孪位的且R1可被称为R2的孪位R基团。 
“邻位”是指连接于相邻的原子上的两个基团之间的关系。例如，在基团-CHR1-CH2R2中，R1和R2是邻位的且R1可被称为R2的邻位R基团。 
“基本上纯的”化合物的组合物是指该组合物包含不超过15％或优选不超过10％或更优选不超过5％或甚至更优选不超过3％和最优选不超过1％的杂质，所述杂质可能是不同立体化学形式的该化合物。例如，基本上纯的S形式的化合物的组合物是指该组合物包含不超过15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％的R形式的该化合物。 
本发明的化合物
依据本发明的化合物在本文(包括发明概述和所附权利要求)中进行详述。因而，本发明化合物包括本文详述的任何化合物。本发明包括本文描述的所有化合物的应用，所述化合物包括被描述为组胺受体调节剂的化合物的任何和所有的立体异构体、盐和溶剂化物。使用本发明化合物的进一步的方法的详述贯穿本文。 
本发明包括式(I)化合物： 
其中： 
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8 炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基； 
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基或R2a和R2b一起形成羰基部分； 
R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基或硝基或R3a和R3b一起形成羰基部分； 
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4； 
m和q独立地是0或1； 
X1是N或CH； 
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； 
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基或与其所连接的碳及孪位的R8(e-f)一起形成环烷基部分； 
R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基或R10a和R10b一起形成羰基部分； 
Q是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基； 
条件是所述化合物不是条件1和条件2中的化合物。在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物，条件是所述化合物不是1x-6x的化合物和条件 2的化合物中任何一个。在另一个实施方案中，本文中详述的本发明的化合物和使用这些化合物的方法包括任何式(I)的化合物，包括条件1或条件2中列出的那些或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物，条件是所述化合物不是式(X)的化合物： 
其中： 
R5c选自烷基、被取代的烷基和芳烷基； 
R5b选自烷基、芳基和被取代的芳基； 
R5a是烷基；并且 
R5d是烷基。 
在另一个实施方案中，所述化合物是式(I)化合物，包括式(X)的化合物。 
在另一个实施方案中，本发明包括式(A)的化合物： 
其中X7、X8、X9和X10；R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R10a和R10b、m和q如在式(I)中所定义，条件是所述 化合物不是表1中的化合物或其盐。在另一个实施方案中，本文中详述的本发明的化合物和使用这些化合物的方法包括任何式(A)的化合物，包括表1中列出的那些或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(A)的化合物，条件是X7、X8、X9和X10中至少有一个不是CH。在另一个实施方案中，本发明包括式(A)的化合物，其中X9不是CR4，其中R4是H、4-甲基-1-哌啶基羰基或甲酰基。 
本发明还包括式(B)的化合物： 
其中X7、X8、X9和X10；R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R8c、R8d、R8e、R8f、R10a和R10b如在式(I)中所定义，条件是所述化合物不是化合物7x、10x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x和106x中的任何一个或其盐。在另一个实施方案中，本文中详述的本发明的化合物和使用这些化合物的方法包括任何式(B)的化合物，包括化合物7x、10x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x和106x或其盐。 
本发明还包括式(C)的化合物： 
其中X7、X8、X9和X10；R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R10a和R10b如在式(I)中所定义，或其盐。 
在一个实施方案中，所述化合物是式(C)化合物，其中X7、X8、X9和X10其中之一是N。在一个该实施方案中，X9是N，X7、X8和X10是CH。在一个实施方案中，所述化合物是式(C)化合物，其中X9是N，X7、X8和X10是CH，并且R1是烷基例如甲基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(C)化合物，其中X9是N，R1是烷基并且Q是羰基烷氧基、酰基氨基或氨基酰基。在又一个实施方案中，所述化合物是式(C)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N，R1是烷基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，并且Q是羰基烷氧基、酰基氨基或氨基酰基。在一个特定的实施方案中，所述化合物是式(C)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，Q是羰基烷氧基、酰基氨基或氨基酰基。在一个该特定的实施方案中，Q是酰基氨基，例如-C(O)NHR’，其中R’是被取代的或未被取代的烷基或环烷基。 
在一个实施方案中，所述化合物是式(C)化合物，其中X7、X8、X9和X10各自是CR4，其中R4如在式(I)或其任何实施方案中所定义。在一个该 实施方案中，X7、X8和X10是CH，并且X9是CR4，其中R4是烷基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(C)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是烷基，并且R1是烷基。在又一个实施方案中，所述化合物是式(C)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是烷基，R1是烷基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，并且Q是酰基氨基或羰基烷氧基。在一个特定的实施方案中，所述化合物是式(C)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是甲基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，Q是酰基氨基或羰基烷氧基。在一个该特定的实施方案中，Q是酰基氨基，例如-C(O)NHR’，其中R’是被取代的或未被取代的烷基。 
本发明还包括式(D)的化合物： 
其中X7、X8、X9和X10；R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R8e、R8f、R10a和R10b如在式(I)中所定义，条件是所述化合物不是化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、8x、9x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、107x、108x、109x和110x中的任何一个或其盐。 在另一个实施方案中，本文中详述的本发明的化合物和使用这些化合物的方法包括任何式(D)的化合物，包括化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、8x、9x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、107x、108x、109x或110x或其盐。 
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中：R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基或被取代的或未被取代的芳基；R2a和R2b各自独立地是H、甲基、氟或R2a和R2b一起形成羰基部分；R3a和R3b各自独立地是H或氟；R10a和R10b各自独立地是H、卤素、羟基或甲基或R10a和R10b一起形成羰基。该式(I)的变通方案在本文中称为式“(Ia)”。所有关于式(I)的变通方案可在适用的情况下同样用于式(A)-(D)的任何一个，就如同具体和单独地列出每个变通方案一样。 
本发明还包括式(E)的化合物或其盐： 
其中： 
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基； 
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、硝基或R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分； 
R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、硝基或R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分； 
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4； 
m和q独立地是0或1； 
n是0或1； 
R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； 
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、被取代的或未被取代的烷基，或与其所连接的碳及孪位的R8(a-f)一起形成环烷基部分； 
R10a和R10b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、羟基、烷氧基或R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基部分或羰基部分； 
Q是非环状或环状酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基烷氧基、被取代的或未被取代的内酰胺或被取代的或未被取代的环烷基； 
条件是：(ia)当m、n和q各自是0时Q是被取代的或未被取代的环烷基或内酰胺部分，和(ib)当Q是被取代的或未被取代的环烷基或内酰胺部分时m、n和q是0，(ii)仅当m、n和q各自是1时Q是环状酰基氨基，(iii)当Q是羰基烷氧基时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f不是环烷基和取代的烷基；(iv)所述化合物不是表1中的化合物，以及(v)所述化合物不是5-环己基-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和5-环戊基-2，3，4，5-四氢-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮。 
在另一个实施方案中，本文中详述的本发明的化合物和使用这些化合物的方法包括任何式(E)的化合物，包括表1中列出的那些、5-环己基-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和5-环戊基-2，3，4，5-四氢-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮，或其盐。 
在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是N，条件是所述化合物不是化合物109x和110x。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是N，R1是除异丙基外的被取代的烷基或未被取代的烷基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是N，R1是甲基。在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是N，n是1，并且m和q至少一个是1。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是N，Q不是酰基氨基。在又一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是N，Q是氨基酰基、羰基烷氧基或酰氧基。在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N，R1是甲基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N，R1是甲基，并且R2a、 R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10各自是CH，X9是N，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，并且当R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f存在时各自是H。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10各自是CH，X9是N，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，m、n和q各自是1，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H。在又一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10各自是CH，X9是N，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，q是0，m和n是1，R8c、R8d、R8e和R8f各自是H。在一个特定的实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10各自是CH，X9是N，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，并且当R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f存在时各自是H，Q是非环状酰基氨基、氨基酰基或羰基烷氧基。 
在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，R4是氯。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，R4是氯，n是1。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，R4是氯，n是1，并且m和q其中之一是1，另一个是0。在又一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，R4是氯，n是1，m和q是0。在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，R4是氯，R1是烷基，例如甲基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，R4是氯，并且Q是酰基氨基或羰基烷氧基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是卤素，R1是甲基并且Q不是乙氧基羰基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是卤素，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，并且Q不是乙氧基羰基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是卤素，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H， 当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，并且Q不是乙氧基羰基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是卤素，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，q是0，m和n是1，R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，并且Q不是乙氧基羰基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是卤素，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，并且Q是非环状酰基氨基或氨基酰基。在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是氯，R1是烷基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是氯，R1是烷基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是氯，R1是烷基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是氯，R1是烷基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，m、n和q各自是1，并且R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H。在又一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是氯，R1是烷基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，q是0，m和n是1，R8c、R8d、R8e和R8f各自是H。在一个特定的实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是氯，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，并且Q是非环状酰基氨基、氨基酰基或羰基烷氧基。 
在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，R4是烷基，n、m和q各自是1。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，其中R4是烷基，R1是烷基，条件是所述化合物 不是化合物13x、20x和73x中的任何一个。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，其中R4是烷基，R1是甲基，Q不是-C(O)OCH2CH3。在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，其中R4是烷基，Q是取代的酰基氨基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，其中R4是烷基，Q是非环状酰基氨基，并且R1是除异丙基外的被取代的烷基或未被取代的烷基。在又一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X9是CR4，其中R4是烷基，R1是甲基，Q是非环状酰基氨基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是烷基，R1是甲基，Q不是乙氧基羰基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是烷基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，Q不是乙氧基羰基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是烷基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，并且Q不是乙氧基羰基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是烷基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，q是0，m和n是1，R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，并且Q不是乙氧基羰基。在又一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是烷基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，并且Q是非环状酰基氨基或氨基酰基。在一个特定的实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是CR4，其中R4是甲基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，并且Q是非环状酰基氨基或氨基酰基。 
在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中R1是除异丙基 外的被取代的烷基或未被取代的烷基，Q是除-C(O)NMe2和-C(O)NH2外的非环状酰基氨基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中R1是除异丙基外的被取代的烷基或未被取代的烷基，Q是式-C(O)NHR’的酰基氨基，其中R’不是H。在又一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中R1是甲基，Q是式-C(O)NHR’的酰基氨基，其中R’是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取代的或未被取代的杂环基。在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲基，R1是甲基，并且Q是非环状酰基氨基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，并且Q是非环状酰基氨基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，并且Q是非环状酰基氨基。在一个特定的实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，Q是式-C(O)NHR’的酰基氨基，其中R’是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取代的或未被取代的杂环基。 
在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中Q是氨基酰基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中Q是氨基羰基烷氧基。在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中Q是式-C(O)NHR’的酰基氨基，其中R’是被取代的或未被取代的烷基、被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取代的或未被取代的杂环基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E) 化合物，其中Q是除-C(O)OCH2CH3外的羰基烷氧基。在又一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中Q是式-C(O)OR’的羰基烷氧基，其中R’是未被取代的C3-C8烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取代的或未被取代的杂环基。在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中Q是-C(O)NH2，R1是甲基，X7、X8、X9和X10至少一个不是CH。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中Q是C(O)NMe2，R1是甲基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中Q是C(O)NMe2，X7、X8、X9和X10至少一个是CR4，其中R4是卤素或烷基。在一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲基，R1是甲基，Q是氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，Q是氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N或CR4，其中R4是氯或甲基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，Q是氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N或CR4，其中R4是甲基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，Q是氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在又一个实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N或CR4，其中R4是甲基，R1是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，Q是式-NHC(O)R’的氨基酰基，其中R’是H、烷基、取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基或被取代的杂环基。在一个特定的实施方案中，所述化合物是式(E)化合物，其中X7、X8和X10是CH，X9是N或CR4，其中R4是甲基，R1 是甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H，当存在时，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，Q是式-NHC(O)R’，其中R’是烷基、取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、烷氧基或被取代的烷氧基。 
在一个实施方案中，本发明包括式(F)的化合物或其盐： 
其中R1、X7、X8、X9、X10、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、R4如在式(E)或其任何可用的实施方案中所定义，Q是被取代的或未被取代的环烷基或内酰胺部分，条件是所述化合物不是5-环己基-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和5-环戊基-2，3，4，5-四氢-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮。在另一个实施方案中，本文中详述的本发明的化合物和使用这些化合物的方法包括任何式(F)的化合物，包括5-环己基-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和5-环戊基-2，3，4，5-四氢-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮或其盐。 
在一个实施方案中，所述化合物是式(F)化合物，其中Q是被取代或未被取代的环烷基或内酰胺部分。内酰胺部分可以是被取代的或未被取代的内酰胺部分。当内酰胺是被取代的时，所述的取代基连接于内酰胺环的N(例如，N-甲基内酰胺)。在一个实施方案中，所述化合物是式(F)化合物，其中X7、X8、X9和X10中至少一个不是CH。在另一个实施方案中，所述化合物是式(F)化合物，其中Q是选自下列结构的部分： 
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)或(Ia)的化合物，其中X7、X8、X9和X10一起提供选自下列结构的芳族基团： 
其中R4是如在式(I)或(Ia)中所定义；或在一个特定的实施方案中，其中R4独立的是羟基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、烷基磺酰基氨基或酰基；或在又一个实施方案中，其中R4独立地是卤素、未被取代的C1-C4烷基或C1-C4全卤代烷基。 
在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)或(Ia)化合物，其中X7、X8、X9和X10一起提供下列结构的芳族基团： 
其中R4各自如在式(I)或(Ia)中所定义；或在一个特定的实施方案中，R4各自独立地是烷基或卤素，或在更特定的实施方案中，R4各自独立地是甲基或氯。 
在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)或(Ia)化合物，其中X7、X8、X9和X10一起提供选自下列结构的芳族基团： 
其中R4是如在式(I)中所定义；或在一个特定的实施方案中，其中R4是羟基、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8链烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未 被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、烷基磺酰基氨基或酰基；或在又一个实施方案中，其中R4各自独立地是卤素、未被取代的C1-C4烷基或C1-C4全卤代烷基。 
在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)或(Ia)化合物，其中X7、X8、X9和X10一起提供下列结构的芳族基团： 
其中R4是如在式(I)中或在本文的任何特定实施方案中所定义，例如R4各自独立地是烷基或卤素，或在更特定的实施方案中，其中R4各自独立地是甲基或氯。在又一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)或(Ia)化合物，其中X7、X8、X9和X10一起提供下列结构的芳族基团： 
在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R1是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基。在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基或被取代的或未被取代的芳基。在一个特定的实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R1是甲基、乙基、环丙基、丙醇 基(propylate)、三氟甲基、异丙基、叔-丁基、仲-丁基、2-甲基丁基、丙醛、1-甲基-2-羟基乙基、2-羟基乙醛、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、环丁基、环戊基、环己基、被取代的苯基、哌啶-4-基、羟基环戊-3-基、羟基环戊-2-基、羟基环丙-2-基、1-羟基-1-甲基环丙-2-基或1-羟基-1，2，2-三甲基-环丙-3-基。在另一个特定的实施方案中，本发明的化合物是式(I)化合物，其中X7-X10如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R1是甲基、乙基、环丙基、丙基、三氟甲基、异丙基、叔-丁基、仲-丁基、2-甲基丁基、丙酰、1-甲基-2-羟基乙基、2-羟基乙酰、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、环丁基、环戊基、环己基、被取代的苯基、哌啶-4-基、羟基环戊-3-基、羟基环戊-2-基、羟基环丙-2-基、1-羟基-1-甲基环丙-2-基或1-羟基-1，2，2-三甲基-环丙-3-基。 
在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R2a和R2b独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基或R2a和R2b一起形成羰基部分，且R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基或硝基。在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10和R1如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R2a和R2b各自独立地是H、未被取代的C1-C8烷基、卤素或R2a和R2b一起形成羰基部分，且R3a和R3b各自独立地是H、未被取代的C1-C8烷基、卤素或R3a和R3b一起形成羰基部分。在又一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10和R1如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R2a和R2b各自独立地是H、未被取代的C1-C8烷基、卤素或R2a和R2b一起形成羰基部分；且R3a和R3b各自独立地是H、未被取代的C1-C8烷基、卤素或R3a和R3b一起形成羰基部分。本发明还包括式(I)的本发明化合物，其中X7-X10和R1如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R2a和R2b各自独立地是H、甲基、卤素或R2a和R2b一起形成羰基部分，且R3a和R3b各自独立地是H、甲基、卤素或R3a和R3b一起形成羰基部分。本发明进一步包括式(I)的本发明化 合物，其中X7-X10和R1如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R2a、R2b、R3a和R3b各自是H。在一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10和R1如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R2a、R2b、R3a和R3b中至少一个是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基或与孪位的R2或R3一起形成羰基部分。在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10和R1如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R2a、R2b、R3a和R3b中至少两个是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基或与孪位的R2或R3一起形成羰基部分。在又一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10和R1如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R2a、R2b、R3a和R3b中至少一个是氟或甲基或与孪位的R2或R3一起形成羰基部分。在又一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10和R1如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R2a和R2b或者R3a和R3b各自是甲基或氟(例如，R2a和R2b都是甲基或一个是氟且一个是甲基)或一起形成羰基部分。在一个实施方案中，R2a和R2b一起形成羰基部分。在另一个实施方案中，R2a和R2b中至少一个是羟基或烷氧基。在一个特定的实施方案中，R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基或R2a和R2b一起形成羰基。在另一个实施方案中，当X1是N时，R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基或R2a和R2b一起形成羰基。 
本发明还包括式(I)化合物，其中X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R10a和R10b各自独立地是H、卤素、未被取代的C1-C8烷基、羟基或R10a和R10b一起形成羰基。还包括式(I)化合物，其中X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R10a和R10b各自独立地是H、卤素、未被取代的C1-C4烷基、羟基或R10a和R10b一起形成羰基。在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10、R1、R2a、 R2b、R3a和R3b如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R10a和R10b各自独立地是H、溴、甲基、羟基或R10a和R10b一起形成羰基。在又一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R10a和R10b中至少一个是未被取代的C1-C8烷基、羟基、卤素或R10a和R10b一起形成羰基。在又一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R10a和R10b中至少一个是甲基、溴、羟基或R10a和R10b一起形成羰基。在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R10a和R10b都是甲基。在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R10a和R10b一起形成羰基。在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R10a是H且R10b是甲基。在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10、R1、R2a、R2b、R3a和R3b如在式(I)中所定义或如在本文任何实施方案中详述，其中R10a是H且R10b是溴。当带有R10a和R10b的式(I)的碳具有旋光活性，其可以是S或R构型，且包含基本上纯的R或S化合物或其以任何的量的混合物的组合物也包括在本发明内。 
在一个特定的实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中R2a、R2b、X1、R10a、R10b、R3a和R3b一起形成选自以下结构的环： 
其中以上结构中的R1如对式(I)或本文详述的任何特定的实施方案所定义。 
在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中R2a、R2b、X1、R10a，R10b、R3a和R3b一起形成下式的环： 
其中R1如式(I)或本文详述的任何实施方案所定义。在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中R2a、R2b、X1、R10a，R10b、R3a和R3b一起形成下式的环： 
并且其中X7、X8、X9和X10一起提供下列结构的芳族基团： 
其中R1如式(I)或本文详述的任何实施方案所定义，例如R1是烷基，或在一个更具体的实施方案中R1是甲基，R4如对式(I)或本文详述的任何特定的实施方案所定义，例如R4各自独立的是烷基或卤素，或在一个更具体的实施方案中，R4各自独立的是甲基或氯。 
本发明还包括式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)和(IIh)的化合物： 
其中在(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)和(IIh)中的每一个中，R1、R2a、R2b、R3a、R3b，R10a，R10b、R8a-R8f、m、q和Q如对式(I)或其任何可适用的实施方案所定义。在一个实施方案中，本发明涉及式(IIa)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIc)化合物。当可适用时，在(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)和(IIh)中的每一个中，R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、R8a-R8f、m、q和Q还可如对本文详述的任何式或其任何可适用的实施方案所描述，其包括但不限于式(A)-(G)。 
在一个实施方案中，化合物是式(IIa)化合物，条件是当X1是N时，该化合物不是化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(IIa)化合物，其中X1是N，R1是甲基，Q是环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本文中详述的本发明的化合 物和使用这些化合物的方法包括任何式(IIa)的化合物，包括表1中列出的那些，例如11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x或91x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(IIc)化合物，条件是当X1是N时，该化合物不是化合物109x和110x或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(IIc)化合物，其中X1是N，R1是甲基。在另一个实施方案中，化合物是式(IIc)化合物，其中X1是N，Q是羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在一个该实施方案中，化合物是式(IIc)化合物，其中X1是N，R1是C1-C8烷基(例如甲基)、Q是羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本文中详述的本发明的化合物和使用这些化合物的方法包括任何式(IIc)的化合物，包括表1中列出的那些，例如109x或110x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(IId)化合物，条件是当X1是N时，该化合物不是化合物107x和108x或其盐。在另一个实施方案中，化合物是式(IId)化合物，其中X1是N，R1是甲基。在另一个实施方案中，化合物是式(IId)化合物，其中X1是N，Q是羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本文中详述的本发明的化合物和使用这些化合物的方法包括任何式(IId)的化合物，包括表1中列出的那些，例如107x或108x或其盐。 
本发明还包括式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)、(IIIm)的化合物： 
其中在(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)和(IIIm)中的每一个中，R1、R4、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、R8a-R8f、m、q和Q如对式(I)或其任何可适用的实施方案所描述。当可适用时，在(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)和(IIIm)中的每一个中，R1、R4、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、R8a-R8f、m、q和Q还可如对本文详述的任何式或其任何可适用的实施方案所描述，其包括但不限于式(A)-(G)。 
在一个实施方案中，化合物是式(IIIa)化合物，条件是(i)当X1是N时，该化合物不是化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x和106x或其盐。在另一个实施方案中，化合物是式(IIIa)化合物，其中X1是N，R4不是H，并且Q是非环状或环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在一个该实施方案中，所述化合物含有一个或多个下列结构特征：R4是被取代或未被取代的C1-C8烷基(例如烷基)或卤素(例如氯)，并且R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b各自是H。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(IIIb)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、 104x、105x或106x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(IIIb)化合物，条件是当X1是N时，该化合物不是化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(IIIb)化合物，其中X1是N，R4是氯。在另一个实施方案中，化合物是式(IIIb)化合物，其中X1是N，R4是氯，并且R1是甲基。在又一个实施方案中，化合物是式(IIIb)化合物，其中X1是N，R4是氯，并且R1是甲基，q是0。在另一个实施方案中，化合物是式(IIIb)化合物，其中X1是N，R4和R1是甲基，Q是非环状或环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在又一个实施方案中，化合物是式(IIIb)化合物，其中X1是N，R4和R1是甲基，Q是非环状或环状酰基氨基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(IIIb)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(IIIc)化合物，条件是当X1是N时，该化合物不是化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。在另一个实施方案中，化合物是式(IIIc)化合物，其中x1是N，R4不是H，R1是甲基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(IIIc)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(IIId)化合物，条件是当X1是N时， 该化合物不是化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x和95x或其盐。在另一个实施方案中，化合物是式(IIId)化合物，其中X1是N，R4不是H，并且Q是非环状或环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(IIId)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x和95x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(IIIe)化合物，条件是当X1是N时，该化合物不是化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x和106x或其盐。在另一个实施方案中，化合物是式(IIIe)化合物，其中X1是N，R1是甲基，并且至少一个R4是氯。在另一个实施方案中，化合物是式(IIIe)化合物，其中X1是N，R1是甲基，Q是环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在又一个实施方案中，化合物是式(IIIe)化合物，其中X1是N，R1是甲基，至少一个R4是甲基，Q是非环状或环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在又一个实施方案中，化合物是式(IIIe)化合物，其中X1是N，R1是甲基，至少一个R4是甲基，Q是非环状或环状酰基氨基、氨基酰基或酰基氨基。在另一个实施方案中， 本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(IIIe)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x和106x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(IIIf)化合物，条件是当X1是N时，该化合物不是化合物107x和108x或其盐。在又一个实施方案中，化合物是式(IIIf)化合物，其中X1是N，R1是甲基。在又一个实施方案中，化合物是式(IIIf)化合物，其中X1是N，至少一个m和q是1。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(IIIf)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物107x和108x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(IIIk)化合物，条件是当X1是N时，该化合物不是化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x和106x或其盐。在另一个实施方案中，化合物是式(IIIk)化合物，其中X1是N，R1是甲基，至少一个R4是甲基或氯，Q是非环状或环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在又一个实施方案 中，化合物是式(IIIk)化合物，其中X1是N，R1是甲基，至少一个R4是甲基或氯，Q是非环状或环状酰基氨基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(IIIk)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x和106x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(IIIl)化合物，条件是当X1是N时，该化合物不是化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。在另一个实施方案中，化合物是式(IIIl)化合物，其中X1是N，R1是甲基，至少一个R4不是H。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(IIIl)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(IIIm)化合物，条件是当X1是N时，该化合物不是化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x和95x或其盐。在另一个实施方案中，化合物是式(IIIm)化合物，其中X1是N，R4都不是H。在另一个实施 方案中，化合物是式(IIIm)化合物，其中X1是N，R1是甲基，Q是环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(IIIm)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x和95x或其盐。 
本发明还包括式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)和(IVk)的化合物： 
其中在(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)和(IVk)中的每一个中，R1、X7、X8、X9、X10、R8a-R8f、m、q和Q如对式(I)或其任何可适用的实施方案所描述。当可适用时，在(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)和(IVk)中的每一个中，R1、X7、X8、X9、X10、R8a-R8f、m、q和Q还可如对本文详述的任何式或其任何可适用的实施方案所描述，其包括但不限于式(A)-(G)。 
在一个实施方案中，化合物是式(IVa)化合物，条件是(i)该化合物不是化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、68x、69x、 70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x、106x、107x、108x、109x和110x或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(IVa)化合物，其中m和q各自是1。在一个该实施方案中，m和q各自是1，并且R1是甲基。在另一个该实施方案中，m和q各自是1，并且R1是甲基，X9是N或CR4，其中R4是C1-C8烷基(例如甲基)或卤素(例如氯)。在另一个实施方案中，化合物是式(IVa)化合物，其中R1是甲基，Q是环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，化合物是式(IVa)化合物，其中R1是甲基，X7-X10中至少一个是CR4，其中R4是氯。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(IVa)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、68x、69x、70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x、106x、107x、108x、109x和110x或其盐。 
本发明还包括式(Va)-(Vzf)化合物： 
其中在(Va)-(Vzf)中的每一个中，R1、R4、R8a-R8f、m、q和Q如对式(I)或其任何可适用的实施方案所定义。在一个实施方案中，本发明涉及式(Vc)或式(Vf)的化合物。当可适用时，在(Va)-(Vzf)中的每一个中，R1、R4、R8a-R8f、m、q和Q还可如对本文详述的任何式或其任何可适用的实施方案所描述，其包括但不限于式(A)-(G)。 
在一个实施方案中，化合物是式(Va)化合物，条件是该化合物不是化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(Va)化合物，其中至少适用条件(i)-(iv)之一：(i)m和q至少一个是1，Q是环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基；(ii)Q是氨基酰基或氨基羰基烷氧基；(iii)R1是甲基并且Q是环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基；(iv)m和q均是1。在一个实施方案中，至少适用条件(i)-(iv)中的两个。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(Va)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(Vc)化合物，条件是该化合物不是化合物109x和110x或其盐。在另一个实施方案中，化合物是式(Vc)化合物，其中至少适用条件(i)-(iii)之一：(i)R1是甲基；(ii)m和q至少一个是1；(iii)Q是羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在一个该实施方案中，至少适用条件(i)-(iii)中的两个。在另一个实施方案中，化合物是式(Vc)化合物，其中Q是氨基酰基或羰基烷氧基。在又一个实施方案中，化合物是式(Vc)化合物，其中Q是氨基酰基或羰基烷氧基，R1是甲基。在一个实施方案中，化合物是式(Vc)化合物，其中R1不是异丙基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(Vc)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物109x和110x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(Vd)化合物，条件是该化合物不是化合物107x和108x或其盐。在另一个实施方案中，化合物是式(Vd)化合物，其中Q是羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(Vd)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物107x和108x 或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(Ve)化合物，条件是该化合物不是化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(Ve)化合物，其中Q是氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(Ve)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(Vf)化合物，条件是该化合物不是化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x和106x或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(Vf)化合物，其中R1是甲基，并且Q是环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，化合物是式(Vf)化合物，其中m和q各自是1。在另一个实施方案中，化合物是式(Vf)化合物，其中R1是甲基，R4是氯。在另一个实施方案中，化合物是式(Vf)化合物，其中R1是甲基，R4是甲基，并且Q是非环状或环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，化合物是式(Vf)化合物，其中R1是甲基，R4是甲基，并且Q是非环状或环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在一个实施方案中，化合物是式(Vf)化合物，其中R1是甲基，R4不是H，Q不是-C(O)O-乙基。在另一个实施方案中，化合物是式(Vf)化合物，其中R1和R4是甲基，Q不是-C(O)O-乙基。在 另一个实施方案中，化合物是式(Vf)化合物，其中R1和R4是甲基，Q是非环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(Vf)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x和106x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(Vg)化合物，条件是该化合物不是化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(Vg)化合物，其中至少适用条件(i)-(iii)之一：(1)m和q均为1；(2)当m和q其中之一是1，另一个是0时，R4不是H；(3)Q是氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(Vg)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x和91x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(Vh)化合物，条件是该化合物不是化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x和95x或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(Vh)化合物，其中至少适用条件(i)-(iii)之一：(1)m和q均为1；(2)当m和q其中之一是1，另一个是0时，Q是环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基； (3)Q是氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(Vh)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x和95x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(Vn)化合物，条件是该化合物不是化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x和106x或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(Vn)化合物，其中至少适用条件(i)-(iii)之一：(1)至少一个R4是氯；(ii)m和q各自是1；以及(iii)Q是环状酰基氨基、酰氧基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。在一个该实施方案中，至少适用条件(i)-(iii)中的两个。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(Vn)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x和106x或其盐。 
在一个实施方案中，化合物是式(Vo)化合物，条件是该化合物不是化合物107x和108x的任何一种或其盐。在一个实施方案中，化合物是式(Vo) 化合物，其中R1是甲基。在另一个实施方案中，本发明化合物和本文详述的使用所述化合物的方法包括任何式(Vo)化合物，其包括表1中所列的那些化合物，诸如化合物107x和108x或其盐。 
在一个实施方案中，本发明化合物是式(I)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物，或是式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中任何一个的化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、未被取代的C1-C4烷基或与其所连接的碳及孪位的R8(e-f)一起形成环烷基部分。当可适用时，这样的实施方案同样适用于本文详述的任何式的化合物，诸如式(A)-(G)。在一个实施方案中，本发明化合物是式(I)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物，或是式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、甲基或与其所连接的碳以及孪位的R8(a-f)一起形成环丙基部分。当可适用时，这样的实施方案同样适用于本文详述的任何式的化合物，诸如式(A)-(G)。在又一个实施方案中，本发明化合物是式(I)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物，或是式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中q是0且m是1。当可适用时，这样的实施方案同样适用于本文详述的任何式的化合物，诸如式(A)-(G)。本发明化合物还包括式(I)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物，或是式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中任何一个的化合物，其中q和m都是0。当可适用时，这样的实施方案同样适用于本文详述的任何式的化合物，诸如式(A)-(G)。本发明还包括式(I)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物，或是式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中q、m、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f一起形成选自以下的基团：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-C(H)(OH)-、-C(H)(OH)-CH2-、-CH2-C(OH)(CH3)-、-C(OH)(CH3)-CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)(CH3)-、-C(CH2CH2)-CH2-和-CH2-C(CH2CH2)-。当可适用时，这样的实施方案同 样适用于本文详述的任何式的化合物，诸如式(A)-(G)。 
在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物，或是式(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中R4各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的杂环基或被取代的或未被取代的芳基。在又一个实施方案中，本发明化合物是式(I)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物，或是式(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中R4各自独立地是H或被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在又一个实施方案中，本发明化合物是式(I)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物，或是式(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中R4各自是H。本发明还包括式(I)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物，或是式(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中R4各自独立地是H、卤素、未被取代的C1-C4烷基、C1-C4全卤代烷基或被取代的或未被取代的芳基。本发明进一步包括式(I)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物，或是式(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中R4各自独立地是H、卤素、甲基、全氟代甲基或环丙基。 
本发明还包括式(I)、(E)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物或是式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中Q是氨基酰基部分。在一个实施方案中，Q是氨基酰基，其中Ra和Rb至少一个是H，例如Q为式-NHC(O)Rb。在一个实施方案中，Q是选自下列基团的氨基酰基部分：-NHC(O)-杂环基、-NHC(O)-被取代的杂环基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-环烷基、-NHC(O)-烷芳基和-NHC(O)-被取代的芳基。在另一个实施方案中，Q是选自下列基团的氨基酰基部分：-NHC(O)-C5-C7杂环基、-NHC(O)-C1-C6烷基、-NHC(O)-C3-C7环烷基、-NHC(O)-C1-C3烷芳基和-NHC(O)-被取代的苯基。在一个特定的实施方案中，Q是下列结构： 
在一个实施方案中，本发明化合物是式(I)、(E)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物或是式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中Q是酰氧基。 
在一个实施方案中，本发明化合物是式(I)、(E)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物或是式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中Q是羰基烷氧基部分。在一个实施方案中，Q是式-C(O)-O-R的羰基烷氧基部分，其中R是H、烷基、被取代的烷基或烷芳基。在一个实施方案中，Q是式-C(O)-O-C1-C6烷基的羰基烷氧基部分。在一个特定的实施方案中，Q是式-C(O)-O-C2H5的羰基烷氧基部分。在一个实施方案中，Q是选自下列基团的羰基烷氧基部分：-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-C1-C3烷芳基、-C(O)-O-C1-C3被取代的烷基和-C(O)-OH。在另一个实施方案中，Q是-C(O)-O-C1-C6烷基。在一个特定的实施方案中，Q是下列结构： 
在另一个特定的实施方案中，Q是下列结构： 
在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)、(E)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物或是式(IIa)-(IIH)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中Q是氨基羰基烷氧基部分。在一个实施方案中，Q是式-NHC(O)-O-Rb的氨基羰基烷氧基部分。在另一个实施方案中，Q是式-NHC(O)-O-Rb的氨基羰基烷氧基部分，其中Rb是被取代的烷基。在一个特定的实施方案中，Q是式-NH-C(O)-O-CH2-C(C1)3的部分。 
本发明还包括式(I)、(E)或(Ia)或本文之前详述的任何实施方案的化合物或是式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)中的任何一个的化合物，其中Q是酰基氨基部分。在一个实施方案中，Q是酰基氨基，其中Ra和Rb至少一个是H，例如Q为式-C(O)N(H)(Rb)。在另一个实施方案中，Q是酰基氨基，其中Ra和Rb均为烷基。在一个实施方案中，Q是选自下列基团的酰基氨基部分：-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(烷芳基)和-C(O)-NH(芳基)。在另一个实施方案中，Q是选自下列基团的酰基氨基部分：-C(O)-N(H)2、-C(O)-NH(C1-C8烷基)、 -C(O)-N(C1-C6烷基)2和-C(O)-NH(C1-C3烷芳基)。在一个特定的实施方案中，Q是下列结构： 
在又一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基；R2a和R2b各自独立地是H、未被取代的C1-C8烷基或卤素；R3a和R3b各自独立地是H或卤素；X7、X8、X9和X10各自是CR4，其中R4是如在式(I)中所定义，或在一个特定的实施方案中，R4是H、卤素、吡啶基、甲基或三氟甲基；R10a和R10b都是H。在一个实施方案中，提供了本文详述的实施方案的化合物，其中R1是丙醇基(propylate)、甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、异丙基、叔-丁基、仲-丁基、2-甲基丁基、丙醛、1-甲基-2-羟基乙基、2-羟基乙醛、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、环丁基、环戊基、环己基、被取代的苯基、哌啶-4-基、羟基环戊-3-基、羟基环戊-2-基、羟基环丙-2-基、1-羟基-1-甲基环丙-2-基或1-羟基-1，2，2-三甲基-环丙-3-基。在另一个实施方案中，提供了本文详述的实施方案的化合物，其中R1是丙基、甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、异丙基、叔-丁基、仲-丁基、2-甲基丁基、丙酰、1-甲基-2-羟基乙基、2-羟基乙酰、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基 丙基、环丁基、环戊基、环己基、被取代的苯基、哌啶-4-基、羟基环戊-3-基、羟基环戊-2-基、羟基环丙-2-基、1-羟基-1-甲基环丙-2-基或1-羟基-1，2，2-三甲基-环丙-3-基。 
在又一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R2a、R2b、R3a和R3b各自独立地是H或卤素；X1是N；R4各自独立地是H、卤素、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H。本发明还包括式(I)化合物，其中R1是甲基；X7、X8、X9和X10中至少一个是CR4，且R4各自独立地是H、卤素、甲基或三氟甲基。 
在一个特定的实施方案中，化合物是式(I)化合物，其中R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基或R2a和R2b一起形成羰基部分；R3a和R3b都是H；X1是N，R4各自独立地是H、卤素或被取代的或未被取代的C1-C8烷基；R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自是H；R10a和R10b各自独立地是H、卤素、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、羟基、烷氧基或R10a和R10b一起形成羰基，条件是R10a和R10b中至少一个不是H。在该实施方案的另一个方面，X7、X8、X9和X10是CR4且R4各自独立地是H、卤素或甲基。 
本发明化合物的实例在表2中描述。即使没有描述盐，所述化合物也可以以盐形式出现，且应理解本发明包括本文所述化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，这也是技术人员所公知。 
表2.本发明代表性的化合物 
本发明还包括式(G)化合物或其盐： 
其中： 
R1a是烷基； 
R4a选自烷基、芳基和取代的芳基； 
R5是烷基；并且 
R8g选自烷基、取代的烷基和芳烷基。 
在式(G)的一个实施方案中，R8g是烷基，例如甲基或异丙基。在式(G)的另一个实施方案中，R8g是被一个或多个烷基或烷氧基取代的烷基。在式(G)的又一个实施方案中，R8g是被一个烷氧基基团取代的烷基，例如甲氧基甲基。在又一个实施方案中，R8g是被取代的芳烷基，其中所述芳烷基的芳基部分距离R8g连接的碳原子至少有3个碳原子。例如3-苯基丙基。 
在某些实施方案中，R8g选自烷基、取代的烷基和烷基苯基。在某些实施方案中，R8g选自C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基和C1-C4烷基苯基。在某些实施方案中，R8g选自甲基、异丙基、甲氧基甲基和苄基。 
在某些实施方案中，R4a选自烷基、苯基和被取代的苯基。在某些实施方案中，R4a选自C1-C4烷基、苯基，以及用C1-C4烷氧基或C1-C4烷基部分取代的苯基。在某些实施方案中，R4a选自甲基、苯基、4-甲氧基苯基和4-甲基苯基。 
在某些实施方案中，R1a是C1-C4烷基。在某些实施方案中，R1a是甲基。 
在某些实施方案中，R5是C1-C4烷基。在某些实施方案中，R5是乙基。 
在一个实施方案中，R1a是甲基，R5是乙基，并且R8g和R4a如本文中任意实施方案所定义。 
在某些实施方案中，R4a是甲基，R1a是甲基，R5是乙基，并且R8g选自烷基、取代的烷基和C1-C4芳烷基，其中所述芳烷基基团通过烷基部分与母体部分相连。 
在某些实施方案中，R4a是甲基，R1a是甲基，R5是乙基，并且R8g选自C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基以及C1-C4烷基苯基。 
在某些实施方案中，R4a是甲基，R1a是甲基，R5是乙基，并且R8g选自甲基、异丙基、甲氧基甲基和苄基。 
在某些实施方案中，R8g是甲基，R1a是甲基，R5是乙基，并且R4a选自烷基、苯基和被取代的苯基。 
在某些实施方案中，R8g是甲基，R1a是甲基，R5是乙基，并且R4a选自C1-C4烷基、苯基，以及被C1-C4烷氧基或C1-C4烷基部分取代的苯基。 
在某些实施方案中，R8g是甲基，R1a是甲基，R5是乙基，并且R4a选自甲基、苯基、4-甲氧基苯基和4-甲基苯基。 
在某些实施方案中，所述化合物选自：2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙酸乙酯；2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-甲基丁酸乙酯；2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯基丙酸乙酯；2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-甲氧基丙酸乙酯；2-(2-甲基-8-苯基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙酸乙酯；2-(8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙酸乙酯；以及2-(2-甲基-8-对-甲苯基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙酸乙酯。 
本发明化合物的某些实例在表3中描述。即使没有描述盐，所述化合物也可以以盐形式存在，且应理解本发明包括本文所述化合物的所有盐、水合物和溶剂化物，以及所述化合物的非盐、非水合物和非溶剂化物形式，这也是技术人员所公知的。因而理解到的是本发明还涉及本发明化合物的可药用盐。 
表3.本发明的某些化合物 
包含本文详述的任何化合物的药物组合物包括在本发明内。因而，本发明包括含有本发明化合物或其可药用盐及可药用载体或赋形剂的药物组 合物。本发明的药物组合物可以采取适用于口服、经颊、胃肠外、经鼻、局部或直肠给药的形式，或适于通过吸入给药的形式。 
生物测试的一般性描述
可以测定本文公开的化合物与一组胺能G蛋白偶联受体的结合特性，所述胺能G蛋白偶联受体包括肾上腺素能受体、多巴胺受体、血清素受体、组胺受体和咪唑啉受体。结合特性可通过本领域已知的方法评价，诸如竞争性结合试验。在一个实施方案中，化合物通过本文详述的结合试验评价。还可在基于细胞的试验或在体内模型中测定本文公开的化合物，来进一步表征。在一方面，本文公开的化合物是本文详述的任何式的化合物，且还显示其一种或多种以下的特性：对配体结合于肾上腺素能受体(例如，α1D、α2A和α2B)的抑制、对配体结合于血清素受体(例如，5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT7)的抑制、对配体结合于多巴胺受体(例如，D2L)的抑制，和对配体结合于组胺受体(例如，H1、H2和H3)的抑制；对血清素受体(例如，5-HT2A、5-HT6)的激动剂/拮抗剂活性；对多巴胺受体(例如，D2L、D2S)的激动剂/拮抗剂活性；对组胺受体(例如，H1)的激动剂/拮抗剂活性；在神经突向外生长试验中的活性；在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效；和在精神分裂症的临床前模型中的功效。 
在一个实施方案中，在本文所述的试验中测定对配体结合于受体的抑制。在另一个实施方案中，在本领域已知的试验中测定对配体结合于受体的抑制。在一个实施方案中，配体与受体的结合被抑制至少约80％，如在本领域已知的适合的试验诸如本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，配体与受体的结合被抑制超过约80％、85％、90％、95％、100％中的任何一个或约85-95％或约90-100％，如在本领域已知的适合的试验诸如本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，配体与受体的结合被抑制至少约80％±20％，如在本领域已知的试验中所测定的那样。 
在一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个本文详述的受体(例如，a1D、a2A、a2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、 5-HT7、D2L、H1、H2、H3)。在一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，还显示其对一种或多种本文详述的受体(例如，血清素受体5-HT2A、血清素受体5-HT6、多巴胺受体D2L和多巴胺受体D2S、组胺受体H1)的激动剂或拮抗剂活性，如通过本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，本发明化合物抑制血清素受体5-HT2A至少约50％、50％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％中的任何一个，在适合的试验诸如本文所述的试验中所测定。 
在一个实施方案中，本发明化合物表现出上述神经递质受体结合性质，即，抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，并进一步刺激神经突向外生长，例如，如通过本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，本发明化合物在使用原代培养神经元的神经突向外生长试验中显示活性。在另一个实施方案中，本发明化合物具有与自然出现的原型的神经营养蛋白诸如脑源性神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(NGF)强度相当的活性。值得注意地是，神经突向外生长起到新的突触发生的关键作用，这对神经元病症的治疗是有益的。在一个实施方案中，在约1μM的效价强度观察到神经突向外生长，如在本领域已知的适合的试验诸如本文所述的试验中所测定的那样。在另一个实施方案中，观察到神经突向外生长，效价强度为约500nM。在又一个实施方案中，观察到神经突向外生长，效价强度为约50nM。在另一个实施方案中，观察到神经突向外生长，效价强度为约5nM。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，还显示其对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性，且还刺激神经突向外生长。 
在又一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个本文详述的受体和/或显示上述神经递质受体结合性质，并显示其在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，即显示记忆功能障碍的临床前模型中的促认知作用。在一个实施方案中，本发明化合 物在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中是有效的。由于H1拮抗作用可引起镇静、体重增加和认知降低，对该受体的低亲和力(在本文所述的试验中，在1μM抑制美吡拉敏的结合小于约80％)可与促-认知作用和更加需要的副作用特性相关。此外，具有增强的作为5-HT6拮抗剂的效力的本发明化合物可具有认知增强作用，因为血清素通过该受体所起的作用可损害记忆。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制至少一个和多达11个本文详述的受体，且还显示其在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，即显示记忆功能障碍的临床前模型中的促认知作用，并进一步显示其对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，且还显示其在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，即显示记忆功能障碍的临床前模型中的促认知作用，并进一步刺激神经突向外生长。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制至少一个和多达11个本文详述的受体，且还显示其在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，即显示记忆功能障碍的临床前模型中的促认知作用，并进一步显示其对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性，并进一步刺激神经突向外生长。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，还具有抗精神病效应，如在精神分裂症的临床前模型中所测定的那样，即显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效，还显示其对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效，并进一步刺激神经突向外生长。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，且还显示其在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效，还显示其对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性，还显示其在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效，并进一步刺激神经突向外生长，还显示其在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，还显示其对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性，并进一步刺激神经突向外生长，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于至少一个和多达11个如本文详述的受体，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效，还显示其对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性，并进一步刺激神经突向外生长，还显示其在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效。 
在另一个实施方案中，本发明化合物刺激神经突向外生长。在另一个实施方案中，本发明化合物显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效并进一步刺激神经突向外生长。在另一个实施方案中，本发明化合物刺激神经突向外生长并进一步显示其在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效。在另一个实施方案中，本发明化合物显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效并进一步刺激神经突向外生长，还显示其在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效。 
在一方面，本发明化合物抑制配体结合于肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B，并抑制配体结合于血清素受体5-HT6。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B，抑制配体结合于血清素受体5-HT6，并抑制配体结合于以下受体中的一种或多种：血清素受体5-HT7、5-HT2A和5-HT2C。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B，抑制配体结合于血清素受体5-HT6，并抑制配体结合于以下受体中的一种或多种：血清素受体5-HT7、5-HT2A和5-HT2C，且还显示微弱地抑制配体结合于组胺受体H1和/或H2。在一个实施方案中，还显示强抑制配体结合于血清素受体5-HT7的本发明化合物是特别需要的。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B，抑制配体结合于血清素受体5-HT6，且还显示微弱地抑制配体结合于组胺受体H1和/或H2。微弱地抑制配体结合于组胺受体H1是允许的，因为该受体的激动剂可刺激记忆和体重增加。在一个实施方案中，与组胺受体H1结合被抑制低于约80％。在另一个实施方案中，配体与组胺受体H1结合被抑制低于约75％、70％、65％、60％、55％或50％中的任何一个，如在本领域已知的适合的试验诸如本文所述的试验中所测定的那样。 
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于多巴胺受体D2L。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于多巴胺受体D2L，并抑制配体结合于血清素受体5-HT2A。在另一个实施方案中，本发明化合物抑制配体结合于组胺受体H1。在某些方面，本发明的化合物还显示一种或多种下列性质：强抑制配体结合于血清素受体5-HT7，强抑制配体结合于血清素受体5-HT2A，强抑制配体结合于血清素受体5-HT2C，微弱地抑制配体结合于组胺受体H1，微弱地抑制配体结合于组胺受体H2，以及对血清素受体5-HT2A具有拮抗活性。 
在一个实施方案中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合特性，且还显示其对以下受体中的一种或多种的激动剂/拮抗剂活性：血清素受体5-HT2A、血清素受体5-HT6、多巴胺受体D2L、多巴胺受体D2S和 组胺受体H1。在一个实施方案中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合特性，并且还刺激神经突向外生长。在一个实施方案中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合特性，且还显示其在与胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效。在一个实施方案中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合特性，且还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效。在一个实施方案中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合特性，且还显示其在任何的一种或多种激动剂/拮抗剂试验(例如，对血清素受体5-HT2A、5-HT6、多巴胺受体D2L、多巴胺受体D2S和组胺受体H1的激动剂/拮抗剂功效)、神经突向外生长、胆碱能功能亢进相关的记忆功能障碍的临床前模型和精神分裂症的临床前模型中的功效。 
在某些方面，本发明的化合物抑制配体结合于肾上腺素能受体a1D、a2A、a2B、血清素受体5-HT6和多巴胺受体D2L至少约80％，如在本领域已知的适合的试验诸如本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，结合被抑制至少约80％，如在适合的试验诸如本文所述的试验中所测定的那样。在一个实施方案中，配体与受体的结合被抑制超过约80％、85％、90％、95％、100％中的任何一个、约85-95％或约90-100％，如在本领域已知的适合的试验诸如本文所述的试验中所测定的那样。 
在某些方面，本发明的化合物显示以上所述的神经递质受体结合特性，且还显示抗精神病效应，在一个实施方案中，本发明的化合物具有类似于抗精神病效应化合物类似的结合性质。在另一个实施方案中，本发明的化合物在精神分裂症的临床前模型中有效。此外，本发明的化合物可具有Dimebon的认知增强特性，且因而增加这些抗精神病的分子的有益的药理学特性。在一个实施方案中，本发明的化合物显示以上所述的神经递质受体结合特性，且还显示其在记忆功能障碍的临床前模型中的促-认知作用。在另一个实施方案中，本发明的化合物显示以上所述的神经递质受体结合特性，且不显示其在记忆功能障碍的临床前模型中的促-认知作用。 
在一个实施方案中，本发明的化合物显示其在记忆功能障碍的临床前 模型中的促-认知作用。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有在精神分裂症的临床前模型中的抗精神病效应。在另一个实施方案中，本发明的化合物显示其在记忆功能障碍的临床前模型中的促-认知作用，并具有在精神分裂症的临床前模型中的抗精神病效应。 
方法概述 
本文所述的化合物可用于在个体诸如人中治疗、预防以下各项、延缓其发作和/或延缓其发展：认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一方面，本文所述的化合物可用于治疗、预防认知障碍，延缓其发作和/或延缓其发展。在另一个方面，本文所述的化合物可用于治疗、预防精神病性精神障碍，延缓其发作和/或延缓其发展。在又一个方面，本文所述的化合物可用于治疗、预防神经递质-介导的障碍，延缓其发作和/或延缓其发展。在一个实施方案中，神经递质-介导的障碍包括脊髓损伤、糖尿病性神经病、过敏性疾病(其包括食物过敏症)和牵涉于老化保护活性的疾病，诸如年龄相关的掉发(脱发)、年龄相关的体重减轻和年龄相关的视觉障碍(白内障)。在另一个实施方案中，神经递质-介导的障碍包括脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛和过敏性疾病(其包括食物过敏症)。在又一个实施方案中，神经递质-介导的障碍包括阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合征、轻度认知功能损害、多发性硬化、中风和创伤性脑损伤。在又一个实施方案中，神经递质-介导的障碍包括精神分裂症、焦虑、双相性精神障碍、精神病和抑郁。在另一个方面，本文所述的化合物可用于治疗、预防神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展。在一方面，本文所述的化合物还可用于治疗、预防以下各项、延缓其发作和/或延缓其发展：认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症，其中调节胺能G蛋白偶联受体被认为对其有益或是对其有益的。 
本发明还提供了改善认知功能和/或降低精神病效应的方法，其包括向有需要的个体施用对改善认知功能和/或降低精神病效应有效的量的发明 化合物或其可药用盐。 
本发明还提供了在个体中刺激神经突向外生长和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用的方法，其包括向有需要的个体施用对刺激神经突向外生长和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用有效的量的本发明化合物或其可药用盐。 
本发明还包括调节胺能G蛋白偶联受体的方法，其包括向有需要的个体施用对调节胺能G蛋白偶联受体有效的量的本发明化合物或其可药用盐。 
应理解本文所述的方法还包括施用包含本发明化合物的组合物的方法。 
用于治疗、预防认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展的方法 
在一方面，本发明提供了用于治疗、预防认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展的方法，其中调节胺能G蛋白偶联受体被认为对其有益或是对其有益的，所述方法包括向有需要的个体施用本发明化合物。在一些实施方案中，调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT2A、5-HT6、5HT7、组胺受体H1和/或H2被预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一些实施方案中，调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B和血清素受体5-HT6受体被预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一些实施方案中，调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B和血清素受体5-HT6受体和调节一种或多种以下的受体：血清素5-HT7、5-HT2A、5-HT2C和组胺H1和H2被预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一些实施方案中，调节多巴胺受体D2L被预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在某些实施方案中， 调节多巴胺D2L受体和血清素受体5-HT2A被预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一些实施方案中，通过施用本发明的化合物治疗、预防认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展。 
改善认知功能和/或降低精神病性效应的方法 
本发明提供了通过向有需要的个体施用本发明化合物来改善认知功能的方法。在一些实施方案中，需要或预期需要调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT2A、5-HT6、5HT7、组胺受体H1和/或H2中的一种或多种以改善认知功能。在一些实施方案中，需要或预期需要调节α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素5-HT6受体以改善认知功能。在一些实施方案中，需要或预期需要调节α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素受体5-HT6和调节一种或多种以下的受体：血清素受体5-HT7、5-HT2A、5-HT2C和组胺受体H1和H2，以改善认知功能。在另一个方面，本发明包括通过向有需要的个体施用本发明化合物以降低精神病性效应的方法。在一些实施方案中，需要或预期需要调节多巴胺D2L受体以降低精神病性效应。在一些实施方案中，需要或预期需要调节多巴胺D2L受体和血清素5-HT2A受体以降低精神病性效应。在一些实施方案中，将本发明化合物施用给需要的个体。 
刺激神经突向外生长、促进神经发生和/或增强神经营养作用的方法 
在另一个方面，本发明提供了刺激神经突向外生长和/或增强神经发生和/或增强神经营养作用的方法，其包括在足以刺激神经突向外生长和/或增强神经发生和/或增强神经营养作用的条件下向有需要的个体施用本发明化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，本发明化合物以约1μM的效价强度刺激神经突向外生长，如在适合的试验诸如本文所述的试验中所测定的那样。在一些实施方案中，本发明化合物以约500nM的效价强度刺 激神经突向外生长，如在适合的试验诸如本文所述的试验中所测定的那样。在一些实施方案中，本发明化合物以约50nM的效价强度刺激神经突向外生长，如在适合的试验诸如本文所述的试验中所测定的那样。在一些实施方案中，本发明化合物以约5nM的效价强度刺激神经突向外生长，如在适合的试验诸如本文所述的试验中所测定的那样。 
调节胺能G蛋白偶联受体的方法 
本发明还涉及用于调节胺能G蛋白偶联受体活性的方法，其包括在足以调节胺能G蛋白偶联受体的活性的条件下施用本发明化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素5-HT6受体。在一些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素5-HT6和5-HT7受体。在一些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体、血清素5-HT6和一种或多种以下的受体：血清素5-HT-7、5-HT2A和5-HT2C和组胺H1和H2受体。在一些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是多巴胺D2L受体。在一些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是多巴胺D2L受体和血清素5-HT2A受体。在一些实施方案中，胺能G蛋白偶联受体是组胺H1受体。 
通用合成方法 
可用许多方法制备本发明化合物，这些方法在下文中进行概述并在下文的实施例中更具体地描述。除非另有指明，在以下的方法描述中，当用于所述的式中时的各符号应为理解为表示上文所述的涉及式(I)或其实施方案的那些基团。 
当需要得到化合物的特定的对映体时，可使用任何适合的常规的用于分离或拆分对映体的方法，由相应的对映体的混合物获得。因此，例如，可通过对映体的混合物例如外消旋物和适合的手性化合物的反应制备非对映异构衍生物。然后可通过任何方便的方法例如通过结晶分离非对映体， 并回收需要的对映体。在另一个拆分方法中，外消旋物可使用手性高效液相色谱法分离。或者，如果需要，则可通过在所述方法之一中使用适合的手性中间体得到特定的对映体。 
当需要得到化合物的特定的异构体或纯化反应的产物时，还可以对中间体或最终产物使用色谱法、重结晶及其他常规的分离方法。 
本文使用以下的缩写：薄层色谱法(TLC)；小时(h)；乙醇(EtOH)；二甲基亚砜(DMSO)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；四氢呋喃(THF)；当量浓度(N)；含水(aq.)；甲醇(MeOH)；二氯甲烷(DCM)；保留因子(Rf)。 
通用方法1和8制备的化合物也可用作中间体以合成其他本发明的化合物。 
通用方法1.
方案1-A
方案1-B
将化合物A(1当量)、三乙胺(3当量)和化合物B(3当量)溶于EtOH中，在25℃搅拌1小时，随后在90℃搅拌3小时，混合物冷却至25℃，蒸发至干，获得粗产物C。用HCl的乙醇溶液酸化残余物，减压除去挥发物。依次加入乙醇和化合物D(1-1.5当量)，将混合物在90℃再加热16小时， 真空下除去溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取2次，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩。所得粗产物经硅胶色谱(100-200目或230-400目)使用甲醇-二氯甲烷梯度纯化，经中性氧化铝使用乙酸乙酯-己烷梯度纯化，和/或经反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化。方案1-B可使用类似的合成方法制备化合物。该方法通过化合物CD11、CD17、CD19、CD27和CD29的合成举例说明。 
通用方法2.
方案2-A
方案2-B
将化合物E(1当量)和F(纯或水溶液，10-25倍w/v)在100-120℃加热 3-4小时，随后蒸干反应物。所得粗产物经硅胶色谱(100-200目或230-400目)使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱而纯化，经中性氧化铝使用乙酸乙酯-己烷梯度纯化，和/或经反相色谱(C-18，500mm x 50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化。方案2-B可使用类似的合成方法制备化合物。 
通用方法3.
根据方案3-A和3-B的通用方法通过CD63的合成在下文举例说明。 
方案3-A
方案3-B
方案3-C-CD63的合成 
上述4-氯苯基肼的反应可扩展至任何被适当取代的苯基肼(例如H或H-1)，其与溴代(或氯代)乙酸乙酯在适当烷基化条件下反应形成内部取代的肼(I38)。(I38)与N-甲基-4-哌啶酮反应产生咔啉(II38)。(II38)的水解产生酸38。方案3-A或3-B的反应可使用类似的合成方法。 
通用方法4.
根据方案4-A和4-B的通用方法通过CD55的合成在下文举例说明。 
方案4-A
方案4-B-CD55的合成 
4-氯苯基肼的反应可扩展至任何适当取代的苯基肼(例如H-2)，其与3-溴代(或氯代)丙酸乙酯在适当烷基化条件下反应形成内部取代的肼(III39)。(III39)与N-甲基-4-哌啶酮反应产生咔啉(IV39)。(IV39)的水解产生酸(39)。方案4-A的反应可使用类似的合成方法。 
通用方法5.
根据方案5-A和5-B合成的本发明的某些化合物通过方案5-C和5-D的方法举例说明。除DMF外，方案5-A至5-D中可使用二氯甲烷替换DMF。例如，在化合物CD13和CD15的合成中使用二氯甲烷作为溶剂。 
方案5-A
方案5-B
方案5-C
方案5-D
上述通式的羧酸(以上用3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸举例说明)可在适当的溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中用DCC/DMAP处理，随后用期望的醇(Ra-OH)处理获得相应的酯。这些酯的分离和纯化可使用标准后处理和正相或反相色谱方法进行。 
通用方法6.
根据方案6-A和6-B合成的本发明的某些化合物通过方案6-C和6-D的方法举例说明。除DMF外，方案6-A至6-D中可使用二氯甲烷替换DMF。例如，在化合物CD25的合成中使用二氯甲烷作为溶剂。 
方案6-A
方案6-B
方案6-C
方案6-D
上述通式的羧酸(以上用3-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1-H-吡啶并[4，3-b]吲 哚-5(2H)-基)丙酸举例说明)可在适当的溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中用DCC/DMAP处理，随后用所需的胺(Ra-NH2)处理获得相应的酰胺。这些酰胺的分离和纯化可使用标准后处理和正相或反相色谱方法进行。 
通用方法7.
方案7-A的通用方法通过CD33-CD35(酯)和CD36-CD38(胺)的合成举例说明。 
方案7-A
4-吡啶基肼与4-溴代(或氯代)丁酸乙酯在适当的烷基化条件下反应形成内部取代的肼(i)，(i)与N-甲基-4-哌啶酮反应产生咔啉(ii)。(ii)的水解产生酸(iii)。包括(iii)的羧酸可在适当的溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中用DCC/DMAP处理，随后(a)用期望的醇(R-OH)处理获得相应的酯，或(b)用所需的胺(Ra-NH2)处理获得相应的酰胺。这些酯的分离和纯化可使用标准后处理和正相或反相色谱方法进行。 
通用方法8.
方案8-A的通用方法通过CD39-CD41的合成举例说明。 
方案8-A
方案8-B
4-吡啶基肼与3-溴代(或氯代)丙腈在适当的烷基化条件下反应形成内部取代的肼(V)，其用N-甲基-4-哌啶酮处理后，相应咔啉的还原形成胺(42)。在适当溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中在标准肽偶联条件下用所需的酸处理，将胺(42)转化成相应的酰胺。这些酰胺的分离和纯化可使用标准后处理和正相或反相色谱方法进行。 
方案8-C-通用方法，通过化合物CD42-CD45的合成举例说明 
4-吡啶基肼与溴代(或氯代)乙腈在适当的烷基化条件下反应形成内部取代的肼(VI)，其用N-甲基-4-哌啶酮处理后，相应咔啉的还原形成胺(43)。在适当溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中在标准肽偶联条件下用所需的酸处理，将胺(43)转化成相应的酰胺。这些酰胺的分离和纯化可使用标准后处理和正相或反相色谱方法进行。 
通用方法9.
方案9
本发明的某些化合物使用酰基氯中间体合成，如方案9所示。该通用方法通过化合物CD16、CD18和CD20-CD22的合成举例说明。 
通用方法10.
方案10
本发明的某些化合物使用酰胺转移方法合成，如方案10所示。该通用方法通过化合物CD2、CD3、CD5、CD23和CD24的合成举例说明。 
通用方法11.
方案11
本发明的某些化合物使用EDCI作为偶联剂合成，如方案中所示。本领域技术人员可根据原材料的选择选取反应的溶剂，例如DMF或二氯甲烷。该通用方法通过化合物CD4、CD12、CD14、CD26、CD30、CD31和CD54的合成举例说明。 
通用方法12.
结构103的化合物可使用通用方法1中的通用合成方案合成。结构101的被适当取代的化合物(其中R2和R3如前文中所定义)可在标准的烷基化条件下与结构102的被适当取代的化合物(其中R1和R4如前文中所定义，X是选自Cl、Br和I的卤素)反应，以获得结构103的化合物。 
在一个实施方案中，向101在DMF(150ml)中的溶液中在搅拌和冷却下加入氢化钠(260mmol)。30分钟后向该反应混合物中在10-15分钟内滴加102(260mmol)在DMF(20ml)中的溶液。获得的混合物在70℃搅拌10小时。真空下蒸发反应混合物至干燥。将残余物倒入冰水(100ml)中，用二氯甲烷萃取(3x100ml)。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，真空下蒸发溶剂，残余物从苯中重结晶，或使用浓度梯度最高达15％的乙酸乙酯的石油醚-乙酸乙酯系统于干柱上色谱分离获得103。 
通用方法13a.
结构103的化合物也可使用通用方法2a中列出的通用合成方法合成。结构201的被适当取代的化合物(其中R2如前文中所述)可在标准的烷基化条件下与结构102的被适当取代的化合物(其中R1和R4如前文中所述，X选自Cl、Br和I)反应，以获得结构202的化合物。结构202的化合物在标准Fischer吲哚合成条件下与结构203(其中R3如前文中所述)的化合物反应获得结构103的化合物。 
通用方法13b.
在另一个实施方案中，结构103的化合物可使用通用方法2b中列出的通用合成方法合成。将苯胺(10mmol)、102的酯(10mmol)和二异丙基乙胺(10mmol)在THF(40ml)中的溶液回流24小时。将反应混合物倒入冰水(100ml)中，用二氯甲烷萃取(4x50ml)。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，真空下蒸发溶剂，残余物溶于乙醇，加入过量的氯化氢在乙醚中的溶液，真空除去挥发性成分，残余物从乙醇-乙醚混合物中重结晶，获得结构200的化合物。 
向50ml氢氧化钾(5.2mmol)的冷水溶液中一次加入200的盐酸盐(5.2mmol)，同时冷却并剧烈搅拌。用乙醚(3x50ml)萃取胺，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥萃取物。减压除去溶剂，将残余物溶解于无水THF(10ml)中。在冷却和搅拌条件下向所得溶液分批加入14％亚硝酸乙酯的乙醇溶液(约7.2mmol)。反应混合物在室温下在黑暗中保存12小时。在水浴温度40℃下真空除去挥发性成分，获得式201的化合物。该化合物可不经额外的纯化用于后续的转化中。 
向201的亚硝胺(9mmol)在无水甲醇(100ml)中的溶液中加入浓HCl(72ml)和(分批剧烈搅拌)锌粉(75mmol)，在氩气气氛中冷却至-80℃。在氩气气氛中，在-80℃至-70℃下强烈搅拌反应混合物6-8小时。通过TLC 监测还原是否完全。过滤除去过量的锌，残余物用甲醇(20ml)洗涤，室温下真空蒸发滤液至体积约20ml，倒入冰水(100ml)中，通过加入24％的氨水溶液(20ml)调节溶液呈碱性。用二氯甲烷萃取(4x50ml)。萃取物用饱和的氯化钠溶液(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，获得式202的化合物。该物质不经额外的纯化即可使用。 
向化合物202(4mmol)的苯溶液(10ml)中加入结构203的化合物(4mmol)和催化量的对甲苯磺酸。将混合物用Dean-Stark蒸馏头煮沸8小时。通过LC-MS验证腙的形成。减压除去苯，将残余物溶于甲苯(40ml)中，加入Amberlist 15(3g)，在90-100℃下剧烈搅拌混合物3小时。过滤除去树脂，用乙酸乙酯洗涤(60ml)，真空蒸发滤液。残余物使用浓度梯度高达15％的乙酸乙酯的石油醚-乙酸乙酯系统于硅胶色谱柱上分离获得式103的化合物。 
化合物G1-G7使用通用方法12、13a或13b，或本文所述可适用的通用方法和合成方案合成。化合物18(CD19)按照通用方法1制备。化合物55(CD65)和58(CD69)按照通用方法6制备。化合物57(CD67)按照通用方法8制备，其中X9是CR4。 
如本领域技术人员所知，可调整上文所述的方法。下文的实施例中提供了每个通用方法的特定的实施例。 
以下实施例用于阐明但不限制本发明。 
本文所公开的所有参考文献的全部内容被引入本文作为参考。 
实施例
实施例1.
3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(CD1)的制备
依据通用方法1制备标题化合物。将对-甲基苯基肼盐酸盐(20g，126mmol)、3-溴丙酸乙酯(22.8g，126mmol)和三乙胺(38.1g，378mmol)在乙醇中的溶液(200ml)在25℃搅拌1小时，随后将混合物在90℃加热3小 时。混合物冷却至25℃，蒸干。用HCl的乙醇溶液酸化残余物，减压除去挥发物。依次加入乙醇(200mL)和N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐(2.87g，18.9mmol)。将混合物在90℃加热16小时，真空浓缩混合物。加入饱和的NaHCO3水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取，有机层经Na2SO4干燥，浓缩。所得粗产物使用甲醇-二氯甲烷梯度经中性氧化铝色谱纯化，获得1.5g3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯。 
实施例2.
4-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丁酸乙酯(CD6)的制备
依据通用方法1制备标题化合物。使用对-甲基苯基肼盐酸盐(600mg，3.7mmol)、4-氯丁酸乙酯(0.54ml，3.7mmol)和三乙胺(1.5ml，11.3mmol)和N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐(0.563g，3.7mmol)在乙醇中的溶液(10ml)，经硅胶色谱(230-400目)用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化后获得130mg的4-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丁酸乙酯。游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例3.
2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(CD11)的制备
依据通用方法1制备标题化合物。使用4-氯苯基肼盐酸盐(5g，27.9mmol)、溴乙酸乙酯(4.6g，27.9mmol)和三乙胺(11.6mL，83.2mmol)和N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐(5.2g，34.9mmol)在乙醇中的溶液(50ml)，经中性氧化铝色谱用二氯甲烷-己烷梯度洗脱纯化后获得1.3g的2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯。 
实施例4.
3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(CD59)的制备
依据通用方法1制备标题化合物。使用4-氯苯基肼盐酸盐(10g，55mmol)、3-溴丙酸乙酯(7.2mL，55mmol)和三乙胺(23mL，165mmol)和N- 甲基-4-哌啶酮盐酸盐(8.3g，55mmol)在乙醇中的溶液(100ml)，经中性氧化铝色谱用二氯甲烷-己烷梯度洗脱纯化后获得1.4g的3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯。 
实施例5.
2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙腈(CD61)的制备
依据通用方法8制备标题化合物。使用对-甲基苯基肼盐酸盐(10g，63mmol)、溴乙腈(7.56ml，63mmol)和三乙胺(19.1g，189mmol)和N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐(2.54g，17mmol)在乙醇中的溶液(30ml)，经中性氧化铝色谱用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化后获得1.8g的2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙腈。该物质的TFA盐通过反相色谱获得(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)。 
实施例6.
2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯(CD9)的制备
标题化合物按如下制备：使用对-甲基苯基肼盐酸盐(396mg，2.5mmol)、2-溴乙基氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯(750mg，2.5mmol)、三乙胺(1ml，7.4mmol)和N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐(394mg，2.6mmol)在乙醇-HCl中的溶液(15ml)，经硅胶色谱(230-400目)用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱后用反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05 ％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化后获得160mg的2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯的TFA盐。 
实施例7.
N-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酰胺(CD50)的制备
标题化合物按如下制备：使用对-甲基苯基肼盐酸盐(1.1g，7.4mmol)、3-氯-N-(4-氟苯基)丙酰胺(1.5g，7.4mmol)、三乙胺(2.2g，22.3mmol)和N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐(1.1g，7.4mmol)在乙醇-HCl中的溶液(12ml)，经硅胶色谱(230-400目)用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱后用反相色谱(C-18，500mmx 50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化后获得N-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酰胺的TFA盐。 
实施例8.
3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基丙酰胺(CD2)的制备
将3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(100mg，0.33mmol)和甲基胺(40％水溶液，2.5ml)的混合物在100-120℃加热3-4小时。蒸干反应混合物，残余物通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯 度洗脱纯化，获得10mg 3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基丙酰胺。 
实施例9.
N-乙基-3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酰胺(CD3)的制备
将3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(100mg，0.33mmol)和乙基胺(40％水溶液，2.5ml)的混合物在100-120℃加热3-4小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得19mg N-乙基-3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酰胺。 
实施例10.
N-环戊基-3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酰胺(CD5)的制备
将3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(100mg，0.33mmol)和环戊基胺(1ml，10mmol)的混合物在100-120℃加热3-4小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得17mg N-环戊基-3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酰胺。 
实施例11.
N-乙基-4-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丁酰胺(CD7)的制备
将4-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丁酸乙酯(80mg，0.2mmol)和乙基胺(0.8ml)在100-120℃搅拌3-4小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得40mg N-乙基-4-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丁酰胺。 
实施例12.
2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基胺(CD62)的制备
在80℃下，用二异丁基氢化铝(6.2ml，6.2mmol)在甲苯中的溶液(10ml)处理2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙腈(500mg，2mmol)，经硅胶色谱(230-400目)用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得250mg2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基胺。 
实施例13.
3-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CD8)的制备
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基胺(100mg，0.4mmol)与EDCI(78mg，0.4mmol)和N-Boc-(S)-六氢烟碱酸(94mg，0.4mmol)在二氯甲烷的溶液(3ml)中混合，搅拌反应混合物16小时，经反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化后获得3-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的TFA盐。 
实施例14.
N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)哌啶-3-甲酰胺(CD10)的制备
将3-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(40mg，0.08mmol)与三氟乙酸(0.1mL)在二氯甲烷(2ml)中搅拌，经反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化后获得10mg N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)哌啶-3-甲酰胺的二TFA盐。 
实施例14A.
化合物54(CD64)的制备
实施例14B.
化合物56(CD66)的制备
实施例15.
3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸(CD47)的制备
将3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(100mg，0.33mmol)(1.5g)和NaOH(3N，30ml)在乙醇中的混合物(30ml)在50℃下 搅拌3小时，随后冷却至室温，用浓HCl中和，减压除去溶剂，获得粗制3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸。 
实施例16.
CD63的制备
上述4-氯苯基肼的反应可扩展至任何适当取代的苯基肼，其与被溴代(或氯代)乙酸乙酯在适当烷基化条件下反应形成内部取代的肼(I)。(I)与N-甲基-4-哌啶酮反应产生咔啉(II)。(II)的水解产生酸38。 
实施例17.
CD23-CD27和CD54的制备
上述通式的羧酸(以上用2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸举例说明)可在适当的溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中用DCC/DMAP处理，随后用所需的胺(Ra-NH2)处理获得相应的酰胺。这些酰胺的分离和纯化可使用标准后处理和正相或反相色谱方法进行。 
实施例18.
CD2-CD5和CD29-CD31的制备
上述通式的羧酸(以上用3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸举例说明)可在适当的溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中用DCC/DMAP处理，随后用所需的胺(Ra-NH2)处理获得相应的酰胺。这些酰胺的分离和纯化可使用标准后处理和正相或反相色谱方法进行。 
实施例19.
CD33、CD34和CD35的制备
4-吡啶基肼与4-溴代(或氯代)丁酸乙酯在适当的烷基化条件下反应形成内部取代的肼(i)，(i)与N-甲基-4-哌啶酮反应产生咔啉(ii)。(ii)的水解产生酸(iii)。包括(iii)的羧酸可在适当的溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中用DCC/DMAP处理，随后用期望的醇(R-OH)处理获得相应的酯，这些酯的分离和纯化可使用标准后处理和正相或反相色谱方法进行。 
实施例20.
CD36、CD37和CD38的制备
4-吡啶基肼与4-溴代(或氯代)丁酸乙酯在适当的烷基化条件下反应形成内部取代的肼(i)，(i)与N-甲基-4-哌啶酮反应产生咔啉(ii)。(ii)的水解产生酸(iii)。包括(iii)的羧酸可在适当的溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中用DCC/DMAP处理，随后用所需的胺(Ra-NH2)处理获得相应的酰胺，这些酰胺的分离和纯化可使用标准后处理和正相或反相色谱方法进行。 
实施例21.
CD39、CD40和CD41的制备
4-吡啶基肼与3-溴代(或氯代)丙腈在适当的烷基化条件下反应形成内部取代的肼(V)，其用N-甲基-4-哌啶酮处理后，相应咔啉的还原形成胺 (CD68)。在适当溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中在标准肽偶联条件下用所需的酸处理，将胺(CD68)转化成相应的酰胺。这些酰胺的分离和纯化可使用标准后处理和正相或反相色谱方法进行。 
实施例22.
CD42、CD43、CD44和CD45的制备
4-吡啶基肼与溴代(或氯代)乙腈在适当的烷基化条件下反应形成内部取代的肼(VI)，其用N-甲基-4-哌啶酮处理后，相应咔啉的还原形成胺(CD70)。在适当溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中在标准肽偶联条件下用所需的酸处理，将胺(CD70)转化成相应的酰胺。这些酰胺的分离和纯化可使用标准后处理和正相或反相色谱方法进行。 
实施例23.
CD46的制备
将2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯和NaOH在乙醇中的混合物在50℃搅拌3小时。随后冷却至室温，用浓盐酸中和，减压除去溶剂获得粗制2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸。 
实施例24.
CD51的制备
将2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(100 mg)和二甲基胺(1ml)的混合物在120℃加热15小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺。游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例25.
CD17的制备
将4-氯苯基肼盐酸盐、3-溴丙酸乙酯和三乙胺在乙醇中的溶液在25℃搅拌1小时，随后将混合物在90℃加热3小时。混合物冷却至25℃，蒸干。用HCl的乙醇溶液酸化残余物，减压除去挥发物。依次加入乙醇和N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐。将混合物在90℃加热16小时，真空浓缩混合物。加入饱和的NaHCO3水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取，有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩。所得粗产物使用甲醇-二氯甲烷梯度经中性氧化铝色谱纯化，获得3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯。 
实施例26.
CD52和CD60的制备
将3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(CD17)(100mg)和二甲胺(1ml)的混合物在120℃加热15小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲基丙酰胺。游离碱通过用HCl的乙醇溶液处理转化成其HCl盐。 
化合物CD60使用适当取代的试剂按照本文所述方法制备。 
实施例27.
CD57的制备
如下制备标题化合物：使用对-甲苯基肼盐酸盐、溴乙酸乙酯、三乙胺和N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐在乙醇中的溶液经中性氧化铝色谱用二氯甲烷-己烷梯度洗脱纯化后获得2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯。 
实施例28.
CD58的制备
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯和NaOH在乙醇中的混合物在50℃搅拌3小时。随后冷却至室温，用浓盐酸中和，减压除去溶剂获得粗制2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸。 
实施例29.
CD23的制备
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(100mg)和乙基胺(1ml)的混合物在120℃加热15小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得N-乙基-2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酰胺(CD23)。游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例30.
CD26的制备
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸(CD58)与EDCI和苄胺混合，搅拌反应混合物16小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得N-苄基-2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酰胺。游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例31.
CD28的制备
将2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(100mg)和环戊基胺(1ml)的混合物在120℃加热15小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N-环戊基乙酰胺。游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例32.
CD53的制备
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基胺与EDCI和吡啶-4-甲酸在二氯甲烷中混合，搅拌反应混合物16小时，通过反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05)纯化获得N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)异烟酰胺的TFA盐。 
实施例33.
CD54的制备
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸(CD58)与EDCI和4-氟苯胺混合，搅拌反应混合物16小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得N-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酰胺。游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例34.
CD12的制备
将2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸与EDCI和异丙醇混合，搅拌反应混合物16小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸异丙酯。游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例35.
CD30的制备
将3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸与EDCI和苯胺混合，搅拌反应混合物16小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得CD30。游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例36.
CD32的制备
将3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯 (CD17)(100mg)和环戊基胺(1ml)的混合物在120℃加热15小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N-环戊基丙酰胺(CD32)。游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例37.
CD55的制备
将3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(CD17)和NaOH在乙醇中的混合物在50℃搅拌3小时。随后冷却至室温，用浓盐酸中和，减压除去溶剂获得粗制3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸。 
实施例38.
CD56的制备
将2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸与EDCI和1-丁醇混合，搅拌反应混合物16小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸丁酯。游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例39.
CD4的制备
将3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸与EDCI(78mg，0.4mmol)和环己基胺在二氯甲烷中混合，搅拌反应混合物16小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得N-环己基-3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酰胺。 
实施例40.
CD48的制备
将2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(0.1g，0.35mmol)溶于4ml氨水溶液中，在微波炉中在120℃加热5分钟。反应后沉淀的固体产物通过布氏漏斗过滤，用10％的碳酸氢钠(10mlx2)洗涤， 随后用去矿质水(10mlx2)洗涤。真空干燥产物，用5ml HCl的乙醇溶液溶解，搅拌15分钟，真空浓缩获得38mg 2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酰胺的盐酸盐。1H NMR(DMSO)盐酸盐10.38(bs，1H)，7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，7.43(d，1H)，7.38(s，1H)，7.18(d，1H)，4.79(d，2H)，4.62(d，1H)，4.21-4.31(m，1H)，3.68-3.81(m，1H)，3.42-3.53(m，1H)，3.04-3.14(m，2H)，2.96(s，3H)。 
实施例40A.
将2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(100mg)和哌啶(1ml)的混合物在120℃加热15小时，通过反相色谱(C-18，500mm x 50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05)纯化获得2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮的TFA盐。 
实施例41.
CD14的制备
将2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸与EDCI和苯甲醇混合，搅拌反应混合物16小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸苄酯，游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例42.
CD24的制备
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(100mg)和异丙基胺(1ml)的混合物在120℃加热15小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N-异丙基乙酰胺。游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
实施例43.
CD31的制备
将3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸与EDCI和环己基甲胺在二氯甲烷中混合，搅拌反应混合物16小时，通过中性氧化铝色谱使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化获得N-(环己基甲基)-3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酰胺，游离碱通过用草酸(1当量)在无水THF中的溶液处理转化成其草酸盐。 
依据实施例制备的化合物在表4中进一步详述。 
表4.合成数据 
以下进一步详述根据本文所述通用方法制备的化合物以及合成方法。 
实施例44.
3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-甲基吡咯啉-2-酮的制备
(化合物71)
在0℃下搅拌NaH(36mg，1.5mmol)和2，3，4，5-四氢-2，8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.5mmol)在DMF(5mL)中的混悬液。向反应混合物中滴加3-溴-1-甲基吡咯啉-2-酮(176mg，1.0mmol)在DMF中的溶液(3mL)，在室温下搅拌12小时。反应完成后，用冰冷水淬灭反应混合物，产物用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，通过柱色谱纯化粗产物获得20mg 3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-甲基吡咯啉-2-酮。1H NMR(CDCl3)游离碱7.10(s，1H)，7.05(d，1H)，6.92(d，1H)，5.05(m，1H)，4.80(m，1H)，3.80(m，1H)，3.50(m，2H)，3.40(m，1H)，3.20(m，3H)，3.0(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)。 
化合物70(CD72)和化合物72按照化合物71的方法使用适当的原材料制备。 
实施例45.
2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)环己醇的制备
(化合物73)
将2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1gm，5mmol)溶于DMF(10ml)。加入NaH(300mg，12.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌15分钟。将7-氧杂二环[4.1.0]庚烷(0.9ml，9.0mmol)溶于DMF(3ml)，滴加入反应混合物中。滴加完成后，将反应混合物在60-65℃加热过夜。通过LCMS监测反应。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X25ml)，硫酸钠干燥，真空浓缩获得粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：20％甲醇在DCM中的溶液)纯化获得900mg黄色半固体状的2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)环己醇。 
1H NMR(CDCl3)游离碱7.37-7.30(m，2H)，7.20(s，1H)，4.37-4.22(bs，1H)，3.67-3.64(s，1H)，3.61-3.57(m，2H)，3.0-2.80(m，3H)，2.60-2.40(m，7H)，1.98-1.82(m，4H)，1.50-1.38(m，4H)。 
实施例46.
2，8-二甲基-5-(丙-2-炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
(CD73)
将对-甲苯肼盐酸盐(600mg，3.7mmol)、炔丙基溴(80wt％的甲苯溶液，0.34ml，3.7mmol)、三乙胺(1.5ml，11.3mmol)和N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐(316mg，2.1mmol)溶于乙醇(15ml)，经硅胶色谱(230-400目)用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化后获得80mg 2，3，4，5-四氢-2，8-二甲基-5-(丙-2-炔基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。 
1H NMR(CDCl3)7.30-7.25(d，1H)，7.20(s，1H)，7.00-6.90(d，1H)，4.80(s，2H)，3.70(s，2H)，2.95(m，4H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)，2.10-2.00(t，1H)。 
实施例47.
N-苄基-3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-丙酰胺的制备
(CD74)
向苄基胺(2.0ml，过量)中加入3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b] 吲哚-5-基)-丙酸乙酯(200mg，0.66mmol)，将反应混合物在100℃加热14小时。反应完全后(LCMS监测)浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯萃取。浓缩有机层至干，获得的粗制品用硅胶色谱(洗脱剂：10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，获得70mg(产率：29.16％)的N-苄基-3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-丙酰胺的游离碱形式。向该游离碱(40mg，0.11mmol)在THF中的溶液(5.0ml)中缓慢加入草酸(13mg，0.10mmol)的THF溶液(5.0ml)，混合物在室温下搅拌20分钟，过滤获得的固体，用乙醚洗涤，干燥获得35mg(产率：71.4％)N-苄基-3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-丙酰胺的草酸盐。1H NMR(DMSO)7.50-7.30(t，3H)，7.20-7.10(m，3H)，7.0-6.90(m，2H)，4.40-4.30(m，4H)，4.30-4.20(t，2H)，4.0(s，2H)，3.10(m，2H)，2.90(s，3H)，2.60-2.50(t，3H)，2.40(s，3H)。 
实施例48.
2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N-环己基乙酰胺的制备
(CD75)
将2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙酸乙酯(500mg，1.63mmol)的草酰氯溶液(2.0g，16.33mmol)在25℃搅拌3小时。反应完全后(LCMS监测)，加入环己基胺(1.0ml，过量)，将反应混合物在80℃加热3小时。浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯萃取。浓缩有机层至干，获得的粗制品用反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化获得10mg(产率：2.0％)2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N-环己基乙酰胺的TFA盐。1H NMR(DMSO)10.0(bs，1H)，8.30(d，1H)，7.60(s，1H)，7.5(d，1H)，7.21(d，1H)，4.80(m，2H)，4.6(m，1H)，4.30(m，1H)，3.80(m，1H)，3.41(m，2H)，3.10(bs，2H)，3.0(s，3H)，1.80-1.20(m，10H)。 
实施例49.
N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)异丁酰胺的制备
(CD76)
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙胺(100mg，0.411mmol)、异丁酸(36mg，0.411mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(93mg，0.452mmol)和4-二甲基氨基吡啶(55mg，0.452mmol)在无水二氯甲烷中的溶液(5.0ml)在室温下搅拌4小时。反应混合物用Celite过滤，使用旋转蒸发仪浓缩，用反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化获得16mg的N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)异丁酰胺的TFA盐。1H NMR(DMSO)9.95(bs，1H)，7.9(t，1H)，7.4(d 1H)，7.2(s，1H)，7.0(d，1H)，4.5-4.61(m，1H)，4.1-4.28(m，3H)，3.7-3.9(m，2H)，3.1-3.2(m.2H)，2.95(s，3H)，2.4(s，3H)，2.19-2.3(m，1H)，1.2-1.38(m，2H)，0.9(d，6H)。 
实施例50.
N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)环己烷甲酰胺的制备
(CD77)
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙胺(100mg，0.41mmol)、环己烷甲酸(52mg，0.41mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(93mg，0.45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(55mg，0.45mmol)在无水二氯甲烷中的溶液(2.5ml)在室温下搅拌3小时。反应混合物用Celite过滤，使用旋转蒸发仪浓缩，用反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化获得10mg的N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)环己烷甲酰胺的TFA盐。1H NMR(DMSO)9.94(bs，1H)，7.86(t，1H)，7.38(d，1H)，7.11(s，1H)，7.0(d，1H)，4.56-4.63(m，1H)，4.22-4.29(m，1H)，4.08-4.13(m，3H)，3.72-3.81(m，3H)，3.08-3.14(m，3H)， 2.97(s，3H)，2.38(s，3H)，1.95-2.0(m，1H)，1.50-1.84(m，5H)，1.02-1.2(m，4H)。 
实施例51.
2-氯-4-氟-N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)苯甲酰胺的制备
(CD78)
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙胺(100mg，0.41mmol)、2-氯-4-氟-苯甲酸(71.8mg，0.41mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(93mg，0.45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(55.22mg，0.45mmol)在无水二氯甲烷中的溶液(2.5ml)在室温下搅拌3小时。反应混合物用Celite过滤，使用旋转蒸发浓缩，用反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化获得2.93mg的2-氯-4-氟-N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)苯甲酰胺的TFA盐。1HNMR(DMSO)10.0(bs，1H)，8.6(t，1H)，7.5(d，1H)，7.4(d，1H)，7.1-7.25(m，3H)，7.0(d，1H)，4.55-4.60(m，1H)，4.15-4.35(m，4H)，3.70-3.8(m，2H)，3.09-3.2(m，3H)，2.95(s，3H)，2.4(s，3H)。 
实施例52.
2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酰胺的制备
(CD79)
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(0.5g，1.75mmol)溶于4ml氨水溶液中，在微波炉中在120℃加热5分钟，使用引发剂(Biotage Microwave)。反应物通过布氏漏斗过滤后，析出固体产物，用10％的碳酸氢钠(10mlx2)洗涤，随后用去矿质水(10mlx2)洗涤。真空干燥产物，用5ml HCl的乙醇溶液溶解，搅拌15分钟，真空浓缩获得13mg 2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酰胺的盐酸盐。1HNMR(DMSO)10.2(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.21-7.3(m，3H)，6.9(d，1H)，4.75(s，2H)，4.45-4.51(m，1H)，4.21-4.25(m，1H)，3.12-3.17(m，4H)，2.97(s，3H)，2.19(s，3H)。 
实施例53.
4-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺的制备
(CD80)
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙胺(100mg，0.41mmol)、1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(94mg，0.41mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(93mg，0.45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(55mg，0.45mmol)在无水二氯甲烷中的溶液(2.5ml)在室温下搅拌3小时。反应混合物用Celite过滤，使用旋转蒸发浓缩，用反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化获得14mg 4-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将获得的化合物溶于3ml HCl的二 烷溶液中，搅拌1小时，获得N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺的HCl盐。1HNMR(DMSO)10.78(bs，1H)，8.1(bs，1H)，7.40(d，1H)，7.2(s，1H)，7.05(d，lH)，4.6-4.2(m，1H)，4.3-4.2(m，1H)，4.2(m，2H)，4.0-3.8(m，3H)，3.35-3.05(m，4H)，3.0(s，3H)，2.95-2.8(m，2H)，2.4(s，3H)，2.3-2.2(m，1H)，2.1-2.00(m，1H)，1.8-1.6(m，4H)。 
实施例54.
4-氟-N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)苯甲酰胺的制备
(CD81)
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙胺(0.1g，0.41mmol)、4-氟苯甲酸(57mg，0.41mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(93mg，0.45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(55mg，0.45mmol)在无水二氯甲烷中的溶液(2.5ml)在室温下搅拌3小时。反应混合物用Celite过滤，使用旋转蒸发浓缩，用反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶 液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化获得19.22mg 4-氟-N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)苯甲酰胺的TFA盐。1H NMR(DMSO)9.98(bs，1H)，8.72(t，1H)，7.80-7.84(m，2H)，7.45(d，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.20(s，1H)，7.0(d，1H)，4.50-4.59(m，1H)，4.17-4.30(m，2H)，3.73-3.80(m，2H)，(3.50-3.59(m，3H)，3.05-3.15(m，2H)，2.92(s，3H)，2.37(s，3H)。 
实施例55.
3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酰胺的制备
(CD82)
将3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(0.1g，0.315mmol)溶于4ml氨水溶液中，在微波炉中在120℃加热5分钟。反应物通过布氏漏斗过滤后，析出固体产物，用10％的碳酸氢钠(10mlx2)洗涤，随后用去矿质水(10mlx2)洗涤。用反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化获得3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酰胺的TFA盐。1H NMR(DMSO)9.85(bs，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.4(s，1H)，7.2(d，1H)，6.85(s，1H)，4.6-4.7(m，2H)，4.4(t，2H)，3.7-3.8(m，2H)，3.1-3.2(m，4H)，3.0(s，3H)。 
实施例56.
N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)环戊基甲酰胺的制备
(CD83)
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙胺(100mg，0.41mmol)、环戊烷甲酸(46mg，0.41mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(93mg，0.45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(55mg，0.45mmol)在无水二氯甲烷中的溶液(2.5ml)在室温下搅拌3小时。反应混合物用Celite过滤，浓缩，用反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL) 纯化获得40mg N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)环戊基甲酰胺的TFA盐。1H NMR(DMSO)9.98-10.09(bs，1H)，7.93(t，1H)，7.37(d，1H)，7.20(s，1H)，7.0(d，1H)，4.59-4.63(m，1H)，4.2-4.3(m，1H)，4.07-4.15(m，2H)，3.73-3.84(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.99(s，3H)，2.59-2.68(m，2H)，，2.4-2.48(m，1H)，2.38(s，3H)，1.4-1.84(m，8H)。 
实施例57.
N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)-3-甲基吡啶-4-甲酰胺的制备
(CD84)
将2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙胺(0.1g，0.411mmol)、3-甲基吡啶-4-甲酸(0.056g，0.411mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(0.093g，0.452mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.055g，0.452mmol)在无水二氯甲烷中的溶液(2.0ml)在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入10ml水，产物用二氯甲烷萃取(10mlx3)，合并的二氯甲烷层用硫酸钠干燥，减压浓缩，用反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化获得7mg N-(2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙基)-3-甲基吡啶-4-甲酰胺的TFA盐。1H NMR(DMSO)10.05(bs，1H)，8.7(t，1H)，8.45-8.55(m，2H)，7.4(d，1H)，7.22(s，1H)，7.15(d，1H)，7.0(d，1H)，4.6(d，1H)，3.72-3.85(m，3H)，3.4-3.6(m，3H)，3.1-3.2(m，3H)，3.0(s，3H)，2.4(s，3H)，2.2(s，3H)。 
实施例58.
3-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-丙醇的制备
(CD87)
室温下向5-烯丙基-8-氯-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(300mg，1.15mmol，1当量)在6ml无水THF中的溶液滴加0.5M 9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(2.54ml，1.26mmol，1.1当量)。90分钟后，加入第二批9-硼 杂二环[3.3.1]壬烷(2.3ml，1.15mmol)，搅拌16小时。在5-10℃加入8ml20％NaOH和4ml 30％的H2O2溶液搅拌30分钟终止反应。反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释后用盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩获得粗产物，其通过制备型HPLC纯化获得3-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-丙醇的TFA盐。1H NMR(DMSO)10.0(bs，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，4.62-4.50(m，1H)，4.27-4.25(m，1H)，4.19-4.16(t，2H)，3.78(bs，1H)，3.36-3.34(m，3H)，3.16(bs，2H)，2.99(s，3H)，1.8-1.78(t，2H)。 
实施例59.
5-(2-溴乙基)-8-氯-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
(CD88)
将2-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇(0.2g，0.75mmol)在HBr水溶液(2ml)中的溶液在120℃加热15小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应混合物用固体NaHCO3碱化。用乙酸乙酯萃取，有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩获得粗产物。其通过硅胶(100-200目)色谱和制备型TLC纯化后获得5mg游离碱形式的5-(2-溴乙基)-8-氯-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。将所述游离碱(0.005g 0.0152mmol)进一步溶解于2mL THF中，加入草酸(0.001g，0.015mmol)在THF中的溶液(1mL)，所得混合物在室温下搅拌30分钟。过滤获得的沉淀，真空干燥，获得1.5mg 5-(2-溴乙基)-8-氯-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的草酸盐。1H NMR(CD3OD)7.55(s，1H)，7.5(d，1H)，7.2(d，1H)，4.6(t，2H)，4.5(s，2H)，3.8(t，2H)，3.7-3.6(m，2H)，3.3(bs，2H)，3.1(s，3H)。 
实施例60.
2-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇的制备
(CD89)
在0℃下向氢化锂铝(0.059g，1.5mmol)在THF(30mL)的溶液中滴加2-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙酸乙酯(0.4g，1.3mmol)的THF溶液(10mL)。反应混合物在100℃加热6小时。通 过TLC和LCMS监测反应。一旦反应完成，用H2O∶NaOH∶H2O(1∶1∶3)淬灭反应混合物，过滤混合物。获得的滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩获得粗产物(300mg)。用制备型TLC纯化100mg粗产物获得5mg游离碱形式的2-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇。将所述游离碱(0.015g 0.056mmol)进一步溶解于2mL THF中，加入草酸(0.007g，0.056mmol)在THF中的溶液(1mL)，所得混合物在室温下搅拌30分钟。过滤获得的沉淀，真空干燥，获得20mg2-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇的草酸盐。1H NMR(CD3OD)7.45(s，1H)，7.4(d，1H)，7.1(d，1H)，4.3(s，2H)，4.2(t，2H)，3.9(t，2H)，3.5(t，2H)，3.2(t，2H)，2.9(s，3H)。 
实施例61.
2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇的制备
(CD90)
将氢化锂铝(0.088g，2.3mmol)溶于无水THF(5mL)中，将溶液冷却至0℃。分批加入2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙酸(0.2g，0.77mmol)。反应混合物回流过夜。冷却反应混合物至0℃，用硫酸钠水溶液淬灭。形成的固体通过Celite过滤，THF洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩获得粗产物。其随后通过柱色谱纯化获得2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇。将10mg所述产物溶于无水THF(2mL)中，加入草酸(5mg)。减压蒸发溶剂获得0.1g2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇的草酸盐。1H NMR(DMSO)7.4(d，1H)，7.2(s，1H)，7.0(d，1H)，4.4(bs，1H)，4.2(s，2H)，3.7(bs，2H)，3.2(bs，2H)，2.9(s，3H)，2.6-2.4(m，4H)，2.3(s，3H)。 
实施例62.
(2-溴乙基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
(CD91)
将HBr水溶液(0.9ml，10次)加入到2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇(0.09g，0.368摩尔)中。将混合物在120℃加热10 小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaOH溶液碱化。产物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩获得粗产物，其通过制备型HPLC纯化获得5-(2-溴乙基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的TFA盐。1H NMR(CD3OD)2.4，3H(s)；3.15，3H(s)；3.5-3.65，2H(m)；3.7-3.8，2H(t)；3.85-3.95，2H(m)；4.3-4.4，2H(m)；4.5-4.6，2H(t)；7.05-7.1，1H(d)；7.25-7.3，1H(s)；7.35-7.4，1H(d)。 
实施例63.
3-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙腈的制备
(CD92)
将2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.5g，7.5mmol)和丙烯腈(1ml，15mmol)一起溶于20ml苯∶甲苯(1∶1)混合物，冷却至0℃，随后加入triton碱(0.3ml)。混合物搅拌15分钟。加入丙烯腈和triton碱(同样的量)，在室温下搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。一旦反应完成，用水淬灭反应混合物，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩获得固体物质，随后用乙醚结晶产生3-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙腈(产量：1g)。1H NMR(CDCl3)7.25(s，1H)，7.18-7.15(d，1H)，7.08-7.03(d，1H)，4.38-4.32(t，2H)，3.70-3.65(m，2H)，2.95-2.90(m，4H)，2.78-2.70(t，2H)，2.58(s，3H)，2.45(s，3H)。 
实施例64.
3-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙腈的制备
(CD94)
将8-氯-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.00g，4.5mmol)在苯(15mL)和甲苯(20mL)中搅拌。向该溶液中加入丙烯腈(0.5mL，7.5mmol)，所得反应混合物在0℃下搅拌10分钟。加入1ml Triton- 的冰冷溶液。反应混合物再一次在室温下搅拌4小时。通过TLC在10％甲醇-二氯甲烷中监测反应。向反应混合物中加入水，萃取的有机层用水洗涤3次，随后浓缩有机层，通过硅胶色谱(100-200目)纯化，使用0-10％的甲醇：二氯甲烷作为洗脱剂。获得的3-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚 -5(2H)-基)丙腈被转化为其草酸盐。1H NMR(DMSO)7.65(d，1H)，7.55(s，1H)，7.20(d，1H)，4.50(t，2H)，4.30(m，2H)，3.40(m，2H)，3.20(m，2H)，3.0(t，2H)，2.90(s，3H)。 
实施例65.
CD12的制备
向丙-2-醇(1.0ml，过量)中加入2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(100mg，0.32mmol)，将反应混合物在100℃加热14小时。反应完全后(LCMS监测)浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯萃取。浓缩有机层至干燥，获得粗产物通过硅胶色谱(洗脱剂：10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化获得10mg(产率：10％)的2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸异丙酯。将该游离碱形式的产物(10mg，0.03mmol)溶于THF(1.0ml)，缓慢加入草酸(4mg，0.03mmol)的THF溶液(1.0ml)。混合物在室温下搅拌20分钟，过滤固体，用乙醚洗涤，干燥获得10mg(产率：83％)2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸异丙酯的草酸盐。1H NMR(DMSO)草酸盐7.60(s，1H)，7.50(d，1H)，7.20(d，1H)，5.1(s，2H)，4.90(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，1H)，3.5(m，2H)，3.10(bs，2H)，3.0(s，3H)，1.10(d，6H)。 
实施例66.
CD13的制备
将8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-甲酸(150mg，0.540mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(133mg，0.647mmol)和4-二甲基氨基吡啶(99mg，0.810mmol)在无水二氯甲烷中的溶液(4.0ml)在室温下搅拌15分钟。向该反应混合物中加入叔丁醇(48mg，0.647mmol)。室温下搅拌反应 混合物18小时。产物用二氯甲烷萃取，用水洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，用反相色谱(C-18，500mm x 50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：0.5mL)纯化获得85mg 2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯的TFA盐。1H NMR(DMSO)TFA盐10.1(bs，1H)，7.58(d，1H)，7.5(d，1H)，7.18(d，1H)，5.1(dd，2H)，4.65(m，1H)，4.3(m，1H)，3.8(m，1H)，3.5(m，1H)，3.02-3.14(m，2H)，2.9(s，3H)，1.2(s，9H)。 
实施例67.
CD15的制备
向2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸(200mg，0.7mmol)和环己基甲醇(80mg，0.7mmol)在二氯甲烷中的溶液(10ml)中加入N，N’-二环己基碳二亚胺(177mg，0.86mmol)和4-二甲基氨基吡啶(105mg，0.86mmol)，将混合物在25度加热16小时。浓缩反应混合物至干燥，获得粗制化合物，其通过反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化获得30mg(11.3％)2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸环己基甲酯的TFA盐。1HNMR(DMSO)TFA盐10.39(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.50(d，1H)，7.2(d，1H)，5.3-5.1(dd，2H)，4.70(d，1H)，4.30(bs，1H)，4.0(d，2H)，3.85(bs，1H)，3.50(bs，1H)，3.10(s，2H)，2.85(s，3H)，1.60-0.90(m，11H)。 
实施例68.
CD16的制备
将2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸(150mg，0.53mmol)、亚硫酰氯(0.6ml)和环戊醇(1.5ml，16.48mmol)的混合物在90度加热3小时。反应完全后(LCMS监测)真空除去溶剂，通过硅胶色谱(230-400目)纯化，使用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱获得30mg游离碱形式的标题化合物。向该标题化合物(30mg，0.08)在无水THF中的溶液(5ml)中滴加草酸(11mg，0.08mmol)在THF中的溶液(2ml)。所得混合物搅拌10分 钟，过滤固体，干燥获得15mg标题化合物的草酸盐。1H NMR(DMSO)草酸盐7.80(s，1H)，7.50-7.40(d，1H)，7.20-7.10(d，1H)，5.15(bs，1H)，5.1(s，2H)，4.3(bs，2H)，3.5(bs，2H)，3.05(bs，2H)，2.90(s，3H)，1.90-0.80(m，8H)。 
实施例69.
CD18的制备
将3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸(0.1g，0.34mmol)在二氯甲烷中的溶液(3ml)冷却至0℃。向反应混合物中滴加草酰氯(0.04ml，0.41mmol)。向反应混合物中加入催化量(1滴)的二甲基甲酰胺。反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸馏过量的草酰氯，向该残余物中在氮气和室温下加入异丙醇(0.028ml，0.374mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.055g，0.45mmol)，室温下搅拌反应混合物30分钟。反应混合物用水淬灭，用10％的碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取(10mlx2)。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩获得粗产物，其通过快速柱色谱进一步纯化，使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱获得27mg产物。将该产物在THF(2ml)中和草酸(10mg，0.080mmol)搅拌15分钟，真空浓缩混合物获得31mg 3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸异丙基酯的草酸盐。1H NMR(DMSO)草酸盐7.60-7.50(m，2H)，7.20(d，1H)，4.80(m，1H)，4.40(m，4H)，3.4(m，1H)，3.8(m，1H)，3.4(m，2H)，2.90(s，3H)，2.70(t，2H)，1.10(d，6H)。 
实施例70.
CD20的制备
将3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸(0.1g，0.34mmol)在二氯甲烷中的溶液(3ml)冷却至0℃。向反应混合物中滴加草酰氯(0.04ml，0.41mmol)。向反应混合物中加入催化量(1滴)的二甲基甲酰胺。反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸馏过量的草酰氯，向该残余物中在氮气和室温下加入苄基醇(0.038ml，0.374mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.055g，0.45mmol)，室温下搅拌反应混合物30分钟。反应混合物用水淬灭，用10％的碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取(10mlx2)。 合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩获得粗产物，其通过快速柱色谱进一步纯化，使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱获得23mg产物。将该产物在THF(2ml)中和草酸(7mg，0.06mmol)搅拌15分钟，真空浓缩混合物获得35mg 3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸苄基酯的草酸盐。1H NMR(DMSO)草酸盐7.26(d，2H)，7.35-7.40(m，3H)，7.20-7.25(m，2H)，7.15(d，1H)，5.1(s，2H)，4.4(m，4H)，3.4(m，2H)，3.19-3.0(m，2H)，2.95(s，3H)，2.8(m，2H)。 
实施例71.
CD21的制备
将3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸(0.1g，0.34mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，冷却至0℃。向反应混合物中滴加草酰氯(0.04ml，0.41mmol)。向反应混合物中加入催化量(1滴)的二甲基甲酰胺。反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸馏过量的草酰氯，向该残余物中在氮气和室温下加入环己基甲醇(0.046ml，0.374mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.055g，0.45mmol)，室温下搅拌反应混合物30分钟。反应混合物用水淬灭，用10％的碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取(10mlx2)。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩获得粗产物，其通过快速柱色谱进一步纯化，使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱获得20mg产物。将该产物在THF(2ml)中和草酸(6mg，0.0515mmol)搅拌15分钟，真空浓缩混合物获得26mg 3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸环己基甲酯的草酸盐。1H NMR(DMSO)草酸盐7.52-7.56(m，2H)，7.15(d，1H)，4.4(t，2H)，4.26(bs，2H)，3.80(d，2H)，3.50(bs，2H)，3.1(bs，2H)，2.90(s，3H)，2.80(t，2H)，1.70-0.807(m，11H)。 
实施例72.
CD22的制备
将3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸(0.1g，0.34mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，冷却至0℃。向反应混合物中滴加草酰氯(0.04ml，0.41mmol)。向反应混合物中加入催化量(1滴)的二甲基甲酰胺。反应 混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸馏过量的草酰氯，向该残余物中在氮气和室温下加入环戊基醇(0.034ml，0.374mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.055g，0.45mmol)，室温下搅拌反应混合物30分钟。反应混合物用水淬灭，用10％的碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取(10mlx2)。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩获得粗产物，其通过快速柱色谱进一步纯化，使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱获得20mg产物。将该产物在THF(2ml)中和草酸(7mg，0.0555mmol)搅拌15分钟，真空浓缩混合物获得27mg 3-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸环戊基酯的草酸盐。1H NMR(DMSO)草酸盐7.4-7.6(m，2H)，7.2(d，1H)，5.0-5.10(m，2H)，4.35(t，2H)，3.8-3.2(m，5H)，2.9(s，3H)，2.8(m，2H)，1.8-1.9(m，3H)，1.4-1.6(m，5H)。 
实施例73.
CD49的制备
将3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(0.1g，0.33mmol)溶于4ml氨水溶液中，使用微波在120℃加热5分钟。反应物通过布氏漏斗过滤后，析出固体产物，用10％的碳酸氢钠(10mlx2)洗涤，随后用去矿质水(10mlx2)洗涤。用反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化后获得1.25mg 3-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酰胺的TFA盐。1HNMR(DMSO)TFA盐9.85(bs，1H)，7.4-7.45(m，2H)，7.2(s，1H)，7.0(d，1H)，6.85(s，1H)，4.3-4.2(m，3H)，3.6-3.4(m，2H)，3.2-3.1(m，2H)，3.0(s，3H)，2.7(m，2H)，2.3(s，3H)。 
实施例74.
CD25的制备
向2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酸(200mg，0.77mmol)在二氯甲烷中的溶液(20ml)中加入N，N’-二环己基碳二亚胺(191mg，0.92mmol)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(113mg，0.93mmol)和叔丁基 胺(67mg，0.93mmol)。所得混合物在25度下搅拌14小时。真空除去溶剂，通过反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化获得35mg N-叔丁基-2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酰胺的三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO-D2O)TFA盐7.21-7.20(d，2H)，7.0-6.95(d，1H)，4.60-4.50(d，2H)，3.75-3.65(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，3.10-3.0(m，2H)，2.90(s，3H)，2.30(s，3H)，1.20(s，9H)。 
实施例75.
CD27的制备
将对-甲苯肼盐酸盐(500mg，3.16mmol)、2-氯-N-(环己基甲基)乙酰胺(600mg，3.16mmol)、三乙胺(1.31ml，9.4mmol)和乙醇(20ml)一起搅拌，获得870mg 2-(1-对-甲苯肼基)-N-(环己基甲基)乙酰胺。将该中间体和N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐(471mg，3.16mmol)溶于HCl的乙醇溶液(20ml)中，在室温下搅拌15分钟，随后真空除去溶剂。将获得的反应混合物溶于乙醇，在90度加热14小时。反应完全后(LCMS监测)，将反应混合物浓缩至干燥，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯萃取。分离有机层，硫酸钠干燥，浓缩获得粗产物，其通过硅胶色谱(洗脱剂：10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化获得70mg(产率：6.27％)的N-(环己基甲基)-2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酰胺。将该游离碱形式的产物(70mg，0.19mmol)溶于THF(10.0ml)，缓慢加入草酸(24mg，0.19mmol)的THF溶液(10.0ml)。混合物在室温下搅拌20分钟，过滤固体，用乙醚洗涤，干燥获得70mg(产率：80.4％)N-(环己基甲基)-2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙酰胺的草酸盐。1H NMR(DMSO-D2O)草酸盐8.3-8.2(t，1H)，7.30(d，1H)，7.2(s，1H)，7.0-6.9(d，1H)，4.70(s，2H)，4.3(bs，2H)，3.80-3.2(m，4H)，3.1(bs，2H)，2.90(s，3H)，2.30(s，3H)，1.70-1.50(m，5H)，1.40-1.30(m，1H)，1.20-1.0(m，4H)，0.90-0.70(m，1H)。 
实施例76.
CD29的制备
在-20℃下，向叔丁基胺(l.0gm，13.6mmol)在二氯甲烷中的溶液(50ml)中在1小时内同时加入3-氯丙酰氯(2.06g，16.3mmol)和NaOH(650mg，在2.0ml H2O中16.25)溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。有机层用5％的HCl洗涤，随后用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥有机层，浓缩获得2.23g(产率：99％)白色固体状的N-叔丁基-3-氯丙酰胺。向对-甲苯肼盐酸盐(500mg，3.16mmol)的乙醇溶液中(15ml)加入三乙胺(1.31ml，9.4mmol)和N-叔丁基-3-氯丙酰胺(510mg，3.12mmol)。将所得反应混合物在90℃加热14小时。浓缩反应混合物至干燥，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩获得粗产物，其随后通过硅胶色谱(洗脱剂：10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化获得500mg(产率：63.3％)的3-(1-对-甲苯肼基)-N-叔丁基丙酰胺。将该获得的酰胺(500mg，2.0mmol)和N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐(298mg，2.0mmol)溶于HCl的乙醇溶液(20ml)，室温下搅拌15分钟。真空除去溶剂，将获得的反应混合物溶于乙醇，在90℃加热14小时。反应完全后(LCMS监测)，将反应混合物浓缩至干燥，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩。获得的粗产物通过反相色谱(C-18，500mmx50mm，流动相A＝0.05％TFA的水溶液，B＝0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内，10％B至80％B，进样体积：5mL)纯化获得10mg(产率：1.12％)所需产物的TFA盐。1H NMR(DMSO-D2O)TFA盐7.30-7.25(d，1H)，7.20(s，1H)，7.0-6.95(d，1H)，4.5(m，1H)，4.30-4.15(m，3H)，3.70-3.65(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2.90(s，3H)，2.50-2.40(d，2H)，2.30(s，3H)，1.10(s，9H)。 
实施例77.
本发明化合物与组胺受体结合能力的测定
组胺H1 
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，2mM MgCl2，100mM NaCl，250mM蔗糖)中的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中所表达的人类重组组胺H1 受体(De Backer MD等Biochem.Biophys.Res Comm.197(3)：1601，1993)。将本发明化合物与1.2nM[3H]美吡拉敏在25℃孵育180分钟。在1μM美吡拉敏存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]美吡拉敏。在1μM筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表5中。 
组胺H2 
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的中国仓鼠卵巢(CHO)K1细胞中所表达的人类重组组胺H2受体(Ruat M.Proc Natl Acad Sci USA.87(5)：1658，1990)。将本发明化合物与0.1nM[125I]Aminopotentidine在25℃孵育120分钟。在3μM硫替丁存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[125I]Aminopotentidine。在1μM筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表5中。 
组胺H3 
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，0.04％BSA)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中所表达的人类重组组胺H3受体(Yanai K等.Jpn J Pharmacol.65(2)：107，1994；Zhu Y等，Mol Pharmacol.59(3)：434，2001)。将本发明化合物与3nM[3H]R(-)-α-甲基组胺在25℃孵育90分钟。在1μM R(-)-α-甲基组胺存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]R(-)-α-甲基组胺。在1μM筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示。 
实施例78.
本发明化合物与咪唑啉I 2 受体结合能力的测定
中枢咪唑啉I2
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，0.5mM EDTA)中的得自威斯塔大鼠大脑皮质的大鼠中枢咪唑啉I2受体(Brown，CM.等，Br.J.Pharmacol.99：803，1990)。将本发明化合物与2nM[3H]咪唑克生在25℃孵育30分钟。在1μM咪唑克生存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]咪唑克生。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表5中。 
表5结合数据 
实施例79.
本发明化合物与肾上腺素能受体结合能力的测定。
肾上腺素能α1A
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，0.5mM EDTA)中的取自威斯塔大鼠颌下腺的大鼠肾上腺素能α1A受体(Michel，A.D.等，Br.J.Pharmacol.98：883，1989)。将本发明化合物与0.25nM[3H]哌唑嗪(Prozosin)在25℃孵育60分钟。在10μM酚妥拉明存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]哌唑嗪。在1μM或更低浓度筛选本发明化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表6中。 
肾上腺素能α1B
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，0.5mM EDTA)中的取自威斯塔大鼠肝的大鼠肾上腺素能α1B受体(Garcia-S′ainz，J.A.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.186：760，1992；Michel A.D.等，Br.J.Pharmacol.98：883，1989)。将本发明化合物与0.25nM [3H]哌唑嗪在25℃孵育60分钟。在10μM酚妥拉明存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤， 然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]哌唑嗪。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表6中。 
肾上腺素能α1D
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在50mMTris-HCl缓冲液(pH 7.4)中的人胚胎肾(HEK-293)细胞中所表达的人类重组肾上腺素能α1D受体(Kenny，B.A.等Br.J.Pharmacol.115(6)：981，1995)。将本发明化合物与0.6nM[3H]哌唑嗪在25℃孵育60分钟。在10μM酚妥拉明存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]哌唑嗪。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表6中。 
肾上腺素能α2A
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，12.5mM MgCl2，2mM EDTA)中的昆虫Sf9细胞中所表达的人类重组肾上腺素能α2A受体(Uhlen S等JPharmacol Exp Ther.271：1558，1994)。将本发明化合物与1nM[3H]MK-912在25℃孵育60分钟。MK912是(2S-反式)-1，3，4，5′，6，6′，7，12b-八氢-1′，3′-二甲基-螺[2H-苯并呋喃并[2，3-a]喹嗪-2，4′(1′H)-嘧啶]-2′(3′H)-酮盐酸盐。在10μM WB-4101(2-(2，6-二甲氧基苯氧基乙基)氨基甲基-1，4-苯并二 烷盐酸盐)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]MK-912。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表6中。 
肾上腺素能α2B
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，12.5mM MgCl2，1mM EDTA， 0.2％BSA)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中所表达的人类重组肾上腺素能α2B受体(Uhlen S等Eur J Pharmacol.343(1)：93，1998)。将本发明化合物与2.5nM[3H]萝芙辛在25℃孵育60分钟。在10μM哌唑嗪存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]萝芙辛。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表6中。 
肾上腺素能α2C
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，12.5mM MgCl2，2mM EDTA)中的昆虫Sf9细胞中所表达的人类重组肾上腺素能α2C受体(Uhlen S等JPharmacol Exp Ther.271：1558，1994)。将本发明化合物与1nM[3H]MK-912在25℃孵育60分钟。在10μM WB-4101存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]MK-912。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表6中。 
实施例80.
本发明化合物与多巴胺受体结合能力的测定。
多巴胺D2L
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，1.4mM抗坏血酸，0.001％BSA，150mM NaCl)中的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中所表达的人类重组多巴胺D2L受体(Grandy，D.K.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA.86：9762，1989；Hayes，G.等，Mol.Endocrinol.6：920，1992)。将本发明化合物与0.16nM[3H]螺哌隆在25℃孵育120分钟。在10μM氟哌啶醇存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]螺哌隆。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物 化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表6中。 
表6.本发明化合物对配体与胺能G蛋白偶联受体结合的抑制： 
实施例81.
本发明化合物与血清素受体结合能力的测定。
血清素(5-羟色胺)5-HT1A
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，0.1％抗坏血酸，0.5mM EDTA，10mM MgSO4)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞所表达的人类重组血清 素(5-羟色胺)5-HT1A受体(Martin GR和Humphrey PPA.Neuropharmacol.33：261，1994；May JA，等J Pharmacol Exp Ther.306(1)：301，2003)。将本发明化合物与1.5nM[3H]8-OH-DPAT在25℃孵育60分钟。在10μM甲麦角林存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]8-OH-DPAT。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。 
血清素(5-羟色胺)5-HT1B
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，154mM NaCl，10μM帕吉林，30μM异丙肾上腺素)中的来自威斯塔大鼠大脑皮质的血清素(5-羟色胺)5-HT1B受体(Hoyer等Eur J Pharmaco.118：1，1985；Pazos等Eur JPharmacol.106：531，1985)。将本发明化合物与10pM[125I]氰基吲哚洛尔(Cyanopindolol)在37℃孵育90分钟。在10μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[125I]氰基吲哚洛尔。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。 
血清素(5-羟色胺)5-HT2A
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在50mMTris-HCl缓冲液(pH 7.4)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞所表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT2A受体(Bonhaus，D.W.等Br.J.Pharmacol.115：622，1995；Saucier，C.和Albert，P.R.，J.Neurochem.68：1998，1997)。将本发明化合物与0.5nM[3H]酮色林在25℃孵育60分钟。在1μM米安色林存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]酮色林。在1μM或更低浓度筛选化合物，使 用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表7中。 
血清素(5-羟色胺)5-HT2B
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，4mM CaCl2，0.1％抗坏血酸)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞所表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT2B受体(Bonhaus，D.W.等，Br.J.Pharmacol.115：622，1995)。将本发明化合物与1.2nM[3H]麦角酸二乙酰胺(LSD)在37℃孵育60分钟。在10μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表7中。 
血清素(5-羟色胺)5-HT2C
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，0.1％抗坏血酸，10μM帕吉林)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞所表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT2C受体(Wolf，W.A.和Schutz，J.S.，J.Neurochem.69：1449，1997)。将本发明化合物与1nM[3H]美舒麦角在25℃孵育60分钟。在1μM米安色林存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]美舒麦角。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表7中。 
血清素(5-羟色胺)5-HT3
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的 Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，1mM EDTA，5mM MgCl2)中的人胚肾(HEK-293)细胞中所表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT3受体(Miller K等Synapase.11：58，1992；Boess FG等Neuropharmacology.36：637，1997)。将本发明化合物与0.69nM[3H]GR-65630在25℃孵育60分钟。在10μM MDL-72222存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]GR-65630。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。 
血清素(5-羟色胺)5-HT4
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在50mMTris-HCl(pH 7.4)中的来源于Duncan Hartley豚鼠纹状体的血清素(5-羟色胺)5-HT4受体(Grossman CJ等Br J Pharmacol.109：618，1993)。将本发明化合物与0.7nM[3H]GR-113808在25℃孵育30分钟。在30μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]GR-113808。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。 
血清素(5-羟色胺)5-HT5A
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，10mM MgCl2，0.5mM EDTA)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞所表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT5A受体(Rees，S.等，FEBS Lett.355：242，1994)。将本发明化合物与1.7nM[3H]麦角酸二乙酰胺(LSD)在37℃孵育60分钟。在100μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测 定了特异性结合的抑制百分比。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表7中。 
血清素(5-羟色胺)5-HT6
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，150mM NaCl，2mM抗坏血酸，0.001％BSA)中的人海拉(HeLa)细胞中所表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT6受体(Monsma，FJ.Jr.等，Mol.Pharmacol.43：320，1993)。将本发明化合物与1.5nM[3H]麦角酸二乙酰胺(LSD)在37℃孵育120分钟。在5μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表7中。 
血清素(5-羟色胺)5-HT7
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，10mM MgCl2，0.5mM EDTA)中的在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的人类重组血清素(5-羟色胺)5-HT7受体(Roth，B.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.268：1403，1994；Shen，Y.等，J.Biol.Chem.268：18200，1993)。将本发明化合物与5.5nM[3H]麦角酸二乙酰胺(LSD)在25℃孵育2小时。在10μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表7中。 
表7：本发明化合物对配体与胺能G蛋白偶联受体结合的抑制： 
实施例82.
本发明化合物的血清素(5-羟色胺)5-HT 2A 激动剂/拮抗剂活性的测定
为测定试验化合物例如本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，使用人胚肾(HEK-293)细胞中所表达的人类重组血清素5-HT2A受体(Jerman JC，Brough SJ，Gager T，Wood M，Coldwell MC，Smart D和Middlemiss DN.Eur J Pharmacol，414：23-30，2001)。将细胞混悬于DMEM缓冲液中，并分配于微孔板中。将胞浆钙荧光指示剂(随游离胞质Ca2+离子浓度成比例变化)与在补充有20mM Hepes(羟乙基哌嗪乙磺酸)的HBSS缓冲液(pH 7.4)中的丙磺舒(probenicid)混合，将其加入每个孔中，并在37℃与细胞平衡30分钟，随后在22℃平衡30分钟。 
为测定激动剂效应，将试验化合物、参比激动剂或HBSS缓冲液(基础对照)加入细胞中，并使用酶标仪测定荧光强度的变化。对刺激对照的测定而言，将100nM 5-HT加入单独的试验孔中。 
各结果以对100nM 5-HT的对照响应的百分比来表示。标准参比激动剂是5-HT，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线可以计算其EC50值。 
为测定拮抗剂效应，在萤光测定之前，加入本发明化合物、参比拮抗剂或HBSS缓冲液，随后加入3nM 5-HT或HBSS缓冲液(基础对照)。各结果以表7中的对3nM 5-HT的对照响应的抑制百分比来表示。标准的参比拮抗剂是酮色林，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度- 响应曲线，从该曲线可以计算其IC50值。在3μM或更低浓度筛选化合物，使用DMSO作为溶媒。 
实施例83.
本发明化合物的血清素(5-羟色胺)5-HT 6 激动剂/拮抗剂活性的测定
为测定试验化合物例如本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，将人类重组5-HT6受体转染于CHO细胞(Kohen，R.，Metcalf，M.A.，Khan，N.，Druck，T.，Huebner，K.，Lachowicz，J.E.，Meltzer，H.Y.，Sibley，D.R.，Roth，B.L.和Hamblin，M.W.Cloning，characterisation andchromosomal localization of a human 5-HT6 serotonin receptor(人5-HT6血清素受体的克隆、表征和染色体定位)，J.Neurochem.，66：47，1996)，并通过使用均相时间分辨荧光(HTRF)测定方法测定试验化合物在cAMP产生中的作用以测定其活性。将细胞混悬于补充有20mM HEPES(pH 7.4)和500μM IBMX的HBSS缓冲液中，然后在试验化合物或参比激动剂或拮抗剂不存在(对照)或存在下，分配于微孔板中，并在37℃孵育45分钟。 
对于激动剂测定，在刺激对照的测定中，单独的试验测试孔中含有10μM 5-HT。孵育后，将细胞裂解，并加入萤光受体(D2-标记的cAMP)和萤光供体(铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)。在室温60分钟后，使用酶标仪在lex＝337nm和lem＝620和665nm测定荧光转移。通过用在665nm测定的信号除以在620nm测定的信号(比率)测定cAMP浓度。 
各结果以对10μM 5-HT的对照响应的百分比来表示。标准的参比激动剂是5-HT，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线可以计算其EC50值。 
对于拮抗剂测定，以100nM的最终浓度加入参比激动剂5-HT。对于基础对照测定，单独的试验孔中不包含5-HT。在37℃孵育45分钟后，将细胞裂解，并加入荧光受体(D2-标记的cAMP)和萤光供体(铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)。 
在室温60分钟后，如以上所述测定荧光转移。各结果以对100nM 5-HT的对照响应的抑制百分比来表示。标准的参比拮抗剂是美赛西平。 
实施例84.
化合物的多巴胺D 2L 拮抗剂活性的测定
为测定试验化合物例如本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，使用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中稳定表达的人类重组多巴胺D2L受体(Senogles SE等J Biol Chem.265(8)：4507，1990)。将试验化合物与在改良的HEPES缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，100mM NaCl，10mMMgCl2，1mM DTT，1mM EDTA)中的膜(0.1mg/ml)和10mM GDP预孵育20分钟，并加入闪烁亲近试验(SPA)小珠在30℃再孵育60分钟。通过0.3nM[35S]GTPγS起始反应，再孵育15分钟。相对于1mM多巴胺的响应，试验化合物增加50％或更多(350％)的[35S]GTPγS结合，表明其具有多巴胺D2L受体激动剂活性的可能性。试验化合物对10μM多巴胺-诱导的[35S]GTPγS结合响应的增加的抑制达50％或更多(350％)，表明了其具有受体拮抗剂活性。在3μM或更低浓度筛选化合物，使用0.4％DMSO作为溶媒。试验结果以特异性结合响应的百分比表示。 
实施例85.
化合物的多巴胺D 2S 拮抗剂活性
为测定试验化合物例如本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，使用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中稳定表达的人类重组多巴胺D2S受体(Gilliland SL和Alper RH.Naunyn-Schmiedeberg′s Archives ofPharmacology.361：498，2000)。将试验化合物与在改良的HEPES缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2，1mM DTT，1mMEDTA)中的膜(0.05mg/ml)和3μM GDP预孵育20分钟，然后加入闪烁亲近试验(SPA)小珠在30℃再孵育60分钟。通过0.3nM[35S]GTPγS起始反应，再孵育30分钟。相对于100μM多巴胺的响应，试验化合物增加50％或更多(350％)的[35S]GTPγS结合，表明其具有多巴胺D2S受体激动剂活性 的可能性。试验化合物对3μM多巴胺-诱导的[35S]GTPγS结合响应的增加的抑制达50％或更多(350％)，表明了其具有受体拮抗剂活性。在3μM或更低浓度筛选化合物，使用0.4％DMSO为溶媒。试验结果以特异性结合响应的百分比表示。 
实施例86.
在组胺H 1 功能性试验中对化合物激动剂或拮抗剂活性的测定
为测定试验化合物例如本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，使用人胚肾(HEK-293)细胞中所表达的人类重组组胺H1受体(Miller，T.R.，Witte，D.G.，Ireland，L.M.，Kang，C.H.，Roch，J.M.，Masters，J.N.，Esbenshade，T.A和Hancock，A.A.J.Biomol.Screen.，4：249-258，1999)。将细胞混悬于DMEM缓冲液中，然后分配于微孔板中。将胞浆钙荧光指示剂(随游离胞质Ca2+离子浓度成比例变化)与在补充有20mMHepes(pH 7.4)的HBSS缓冲液中的丙磺舒(probenicid)混合，然后将其加入每个孔中，并在37℃与细胞平衡30分钟，随后在22℃再平衡30分钟。为测定激动剂效应，将本发明化合物、参比激动剂或HBSS缓冲液(基础对照)加入细胞中，并使用酶标仪测定荧光强度的变化。对刺激对照的测定而言，将10μM组胺加入单独的试验孔中。 
各结果以对10μM组胺的对照响应的百分比来表示。标准参比激动剂是组胺，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线可以计算其EC50值。 
为测定拮抗剂效应，在萤光测定之前，加入试验化合物、参比拮抗剂或HBSS缓冲液，随后加入300nM组胺或HBSS缓冲液(基础对照)。各结果以对300nM组胺的对照响应的抑制百分比来表示。标准的参比拮抗剂是酮色林，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线可以计算其IC50值。在3μM或更低浓度筛选化合物，使用DMSO作为溶媒。 
实施例87.
与试验化合物一起培养的神经元的神经突向外生长的增加
皮质神经元中的神经突向外生长 
测试化合物以测定其刺激皮质神经元神经突向外生长的能力。使用标准方法分离皮质神经元。为分离原代大鼠皮质神经元，在Leibovitz培养基(L15；Gibco)中制备来自怀孕期第17天的怀孕大鼠的胚胎大脑。解剖出皮质，并去除脑脊膜。使用胰蛋白酶(Gibco)离解皮质C，并使用DNA酶I。用吸管在含有10％胎牛血清(“FBS”)(Gibco)的达尔伯克改良伊格尔培养基(“DMEM”；Gibco)中吹打分离细胞30分钟，并在室温以350xg离心10分钟。将细胞混悬于补充有2％B27(Gibco)和0.5mM L-谷氨酰胺(Gibco)的Neurobasal培养基中。在37℃、5％CO2-95％空气的气氛下将细胞以30,000细胞/孔在涂覆有聚-L-赖氨酸的板上保存。贴壁后，向培养基中加入溶媒对照和在不同浓度的试验化合物例如本发明化合物。将BDNF(50ng/mL)用作神经突生长的阳性对照。处理后，将培养物在磷酸盐缓冲盐水(“PBS”；Gibco)中洗涤，并将其在2.5％在PBS中的戊二醛中固定。生长3天后细胞被固定。用照相机拍摄每种情况的带有神经突的细胞的一些图片(约80)。使用来自Image-Pro Plus(法国)的软件分析所述图片以测定长度。结果以平均值表示(s.e.m.)。使用单因素方差分析法(ANOVA)进行数据的统计分析。 
在大鼠混合皮质培养物中的神经突向外生长 
由E18成斯塔大鼠胚胎制备皮质混合培养物。解剖出皮质，并将组织切分为小份。用DNA酶和木瓜蛋白酶通过15分钟的孵育将细胞分离。通过离心(1500rpm，5分钟)收集细胞。用吸管吹打分离该组织，并使用微团(micro-islet)方法(在25μl介质中的20000个细胞)将细胞铺于聚-L-赖氨酸涂覆的48孔，其在补充有2mM谷氨酰胺、0.1μg/ml庆大霉素、10％热灭活的胎牛血清(FBS-HI)和10％热灭活的马血清(HS-HI)的MEM中。细胞附着于孔后，向各孔中加入250μl培养基。铺细胞4小时后，将培养基 换为包含0.5、5和50nM浓度测试化合物的新鲜的培养基(含有补充物和5％HS-HI的MEM)。使用BDNF(50、100和/或150ng/ml)和/或NGF(50ng/ml和/或100ng/ml)作为阳性对照。体外研究2天后，在细胞固定前从板中收集细胞的条件培养基。将培养基样品在13000rpm离心以3分钟以除去细胞碎片。将样本在-20℃储存以用于之后的分析。用甲醛固定细胞，并为免疫细胞化学进行操作。使用制造商(Promega，BDNF ImmunoAssay System，目录号：G7610)说明书用BDNF ELISA测定条件培养基中的BDNF水平。 
将培养物用0.01M PBS中的4％甲醛固定30分钟，并用PBS洗涤一次。首先使固定的细胞透化，并使用含在PBS中的1％牛血清白蛋白和0.3％Triton X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)的封闭缓冲液通过30分钟的孵育阻断非特异结合。将兔抗-MAP-2(稀释1∶1000，AB5622，Chemicon，在封闭缓冲液中)用作第一抗体。将细胞与第一抗体在+4℃孵育48小时，用PBS洗涤，并与第二抗体，即，偶联了Alexa Fluor568(1∶200，A11036，分子探针)的山羊抗-兔IgG在室温孵育2小时。通过配有适合的滤板系统的荧光显微镜目测检验免疫阳性细胞，并通过高分辨率图像捕获来记录。对每个区域的细胞(每孔4个区域)计数，并使用Image Pro Plus软件定量测定神经突向外生长。 
每个浓度的化合物所使用的孔的数目是6(n＝6)。所有数据以平均值±标准差(SD)或均值标准误(SEM)表示，且在p＜0.05的水平的差异被认为是统计学上显著的。使用StatsDirect统计软件进行统计分析。通过使用单因素ANOVA、随后使用Dunnet检验(与介质处理组对比)分析各组平均值之间的差异。 
实施例88
使用体内模型在东莨菪碱处理的大鼠中评价化合物增强认知、学习和记忆的能力
使用Ennaceur与Delacour开发的在大鼠中的双试验物体识别模型作 为情景记忆的模型(Ennaceur，A.和Delacour，J.(1988)，Behav.Brain Res.31：47-59)。该模型基于啮齿类自发的探究活动，且不涉及规则学习或强化。物体识别模型对老化和胆碱能功能障碍的效应敏感。参见，例如，Scali，C，等，(1994)，Neurosci.Letts.170：117-120；和Bartolini，L.，等，(1996)，Biochem.Behav.53：277-283。 
6至7周龄、重220-300克之间的雄性Sprague-Dawley大鼠来自Centred’Elevage公司(Rue Janvier，B.P.55，Le Genest-Saint-Isle 53940，法国)。将动物分为2-4组在以下标准条件下置于聚丙烯笼(地面面积1032cm2)中：在室温(22±2℃)，在12小时亮/12小时暗的循环中，不限制食物和水。在治疗开始前允许动物适应环境条件至少5天，并在尾部用长久标记编号。 
试验场地是一个染为深蓝色的方形的木箱(60cmx60cmx40cm)，在透明的有机玻璃地面下有一个15cmx15cm的黑色方形部分。每次试验之间用水清洁所述场地和放置在场地内的物体以除去任何大鼠留下的嗅迹。将场地置于一个暗室中，只用卤素灯泡朝向天花板照明，以在箱内获得均匀的大约60勒克司的暗光。测试前一天，在两个物体的存在下让动物自由探究试验场地3分钟(习惯化)。测试前将待测试动物放置于实验的房间中至少30分钟。 
在试验当天，对动物进行两次试验，间隔时间为120分钟。在第一次或获知试验(T1)期间，将大鼠置于有两个相同的物体的所述场地。测定每个动物完成15秒物体探究所需要的时间，停止时间为4分钟。鼻子距离物体的距离小于2厘米(“cm”)或接触物体被认为是探究。在第二次试验或测试试验(T2)期间，将第一次试验中存在的物体中的一个替换为未知的或新的物体，而第二个熟悉的物体放在原地。将大鼠放回场地3分钟，并测定对两个物体的探究。T1和T2期间对大鼠的运动行为(在透明的有机玻璃地面之下观察到的大鼠穿格次数)评分。试验最后，通过腹膜内施用过量的戊巴比妥处死大鼠。 
测定以下参数(1)T1期间完成15秒物体探究的时间；(2)T1期间的运动行为(穿格次数)；(3)T2期间积极探究熟悉的物体所花费的时间(T熟悉)； (4)T2期间积极探究新物体所花费的时间(T新)；和(5)T2期间的运动行为(穿格次数)。评价T2期间积极探究新物体所花费的时间与T2期间积极探究熟悉的物体所花费的时间的差别(ΔT新-T熟悉)。还得出了每个组中T新-T熟悉大于或等于5秒的动物的百分比；以优秀学习者的百分比来描述。 
没有达到物体探究最低水平的动物由于其具有天然低的自发探究水平而被排除在研究之外。因而，该研究只包括对物体探究了至少5秒(T新+T熟悉＞5秒)的大鼠。 
将动物随机分配至14个组。将本发明化合物和对照品如下所述施用于动物组：每天使用纯化水或盐水作为溶媒以0.25mg/ml的浓度新鲜配制化合物的溶液。将多奈哌齐用作阳性对照，并同时施用每天新鲜配制的东莨菪碱的单一的盐水溶液(5mL/kg)。将购自Sigma化学公司(目录号S-1875；St.Quentin Fallavier，法国)的东莨菪碱以0.06mg/mL的浓度溶于盐水中。 
在获知试验(T1)之前40分钟经腹膜内施用多奈哌齐或其介质和东莨菪碱。获知试验(T1)之前25分钟通过管饲法施用化合物或其介质，即施用东莨菪碱5分钟后。就经腹膜内施用的化合物而言，施用的体积是5ml/kg体重，就口服施用而言是10ml/kg。测定了识别得分和优秀学习者的百分比。 
实施例89
使用体内模型在PCP处理的动物中测定化合物治疗、预防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力
精神分裂症的体内模型可以被用于测定本文所述的化合物治疗和/或预防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力。 
用于测试本文所述的一种或多种化合物治疗和/或预防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力的一种实例性的模型使用苯环利定，将其施用于动物(例如，非-灵长类动物(大鼠)或灵长类动物(猴子))，导致类似于在那些在患有精神分裂症的人中所发现的功能障碍。参见Jentsch等，1997，Science 277：953-955和Piercey等，1988，Life Sci.43(4)：375-385)。在这种 或其它的动物模型中可使用标准的实验方案。一种方案涉及PCP-诱导的活动过度。 
使用来自Jackson Laboratories(Bar Harbor，缅因州)的雄性C57B1/6J小鼠。所获得的是6周龄的小鼠。领受后，将小鼠标记唯一的识别号码(尾部标记)，并且在每个OPTI小鼠通风笼中以4只小鼠/笼分组。在剩余研究期间所有的动物保持分组。测试前使所有小鼠适应动物房间至少两周，接下来测试时其平均年龄为8周。在适应期间，有规律地检查小鼠，对其进行处理并称重以确保足够的健康和适应性。将动物保持在12/12的亮/暗循环中。室温保持在20至23℃，相对湿度保持在30％至70％。研究期间不限制食物和水。在每个测试中，动物在治疗组之间随机分配。 
旷场(OF)测试评价运动活性。旷场箱是有机玻璃的方形的空间(27.3x27.3x20.3cm；Med Associates Inc.，St Albans，VT)，环绕有红外光束(16x16x16)以测定水平和垂直活动。该分析的配置是将旷场分为中心和周围区域。当小鼠移动破坏水平光束时测定行进路程，而当垂直光束破坏时测定站立活动。 
在测试前将小鼠(每个治疗组10至12只动物)置于活性试验房间中适应至少1小时。在每次测试时，测试8只动物。在PCP注射30分钟之前口服施用介质(10％DMSO或5％PEG200和1％吐温80)、或溶于5％PEG200、1％吐温80中的测试化合物，将氯氮平(1mg/kg)溶于10％DMSO中，并在PCP注射之前30分钟经腹膜内施用。将小鼠放置于OF箱中30分钟，随后对其注射水或溶于无菌注射用水中的PCP(5mg/kg)，并放回OF箱中60分钟。在每次OF测试期的最后，将OF箱彻底清洁。 
通过方差分析(ANOVA)分析数据，随后酌情用Fisher检验进行事后比较(post-hoc comparisons)。在PCP注射之前测试的最初30分钟测定基线活性。在PCP注射之后的60分钟期间测定PCP-诱导的活性。从最终分析中除去落于距离平均值2个标准差以上或以下的统计异常值。如果p＜0.05，则认为效应显著。测定了测试化合物的总行进路程和总站立。 
在另一种方法中，除如下的治疗组之外方案如上文所述：所有的注射 的剂量体积为10ml/kg。将测试化合物溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并在PCP注射30分钟之前口服施用。将氯氮平(0.5和1.0mg/kg)溶于10％DMSO中，并在苯环利定(PCP)注射之前30分钟经腹膜内施用。将PCP(5.0mg/kg)溶于无菌注射用水中，并经腹膜内施用。测定测试化合物的总行进路程。 
实施例90
使用体内模型在苯丙胺处理的动物中测定化合物治疗、预防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力
使用来自适合的供应商(例如，Jackson Laboratories，Bar Harbor，缅因州)的雄性C57B1/6J小鼠。通常获得6周龄的小鼠。测试前使所有小鼠适应动物房间至少两周。在适应期间，有规律地检查小鼠，对其进行处理并称重以确保足够的健康和适应性。将动物保持在12/12的亮/暗循环中。室温保持在20至23℃，相对湿度保持在30％至70％。研究期间不限制食物和水。在每个测试中，动物在治疗组之间随机分配。 
旷场(OF)测试评价运动活性。旷场箱是有机玻璃的方形箱(例如，27.3x27.3x20.3cm；Med Associates Inc.，St Albans，VT)，环绕有红外光束源(16x16x16)。配置所述的箱以将旷场分为中心和周围区域，并设置光电池光束以测定在OF箱的中心和周围的活动。由连贯的光束破坏来测定水平活动(行进的路程)和垂直活动(站立)。 
在测试当天，在治疗前将动物置于试验房间中适应至少1小时。对动物施用溶媒、氯氮平、测试化合物，并放置于OF中。记录将待测化合物施用于每只动物的时间。记录基线活性30分钟，之后小鼠接受苯丙胺(4mg/kg)或水，放回OF箱中达60-分钟。在每次旷场测试期的最后，将OF箱彻底清洁。通常每组中测试10至12只小鼠。测试化合物剂量范围通常为0.01mg/kg至50mg/kg。 
通过方差分析(ANOVA)分析数据，随后酌情进行事后比较。如果p＜0.05，则认为效应显著。数据以平均值和平均值的标准误(s.e.m)表示。 
本发明还涉及本发明的化合物在制备用于任何本文所述治疗方法的药物，例如用于治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍或神经元病症的药物中的用途。 
尽管为了清楚理解的目的，以上发明在某种程度上详细地通过例举和实施例的方式描述，但本领域熟练的技术人员显然可以进行某些小的变化和改进。因此，所提供的描述和实例不应当被认为是对本发明范围的限制。 

Claims (17)

1.式(E)的化合物或其盐：
其中：
R1是H或未被取代的C1-C8烷基；
R2a和R2b各自独立地是H；
R3a和R3b各自独立地是H；
X7、X8和X10各自独立地是CR4，其中R4是H；
X9是CR4，其中R4是卤素或未被取代的C1-C8烷基；
m和q独立地是0或1；
n是0或1；
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f当存在时是H；
R10a和R10b是H；且
Q是非环状或环状酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基烷氧基、被取代的或未被取代的内酰胺或被取代的或未被取代的C3-C7环烷基，其中所述被取代的内酰胺是被C1-C8烷基取代，被取代的C3-C7环烷基是被羟基取代；
条件是：(i)当且仅当m、n和q各自是0时Q是被取代的或未被取代的C3-C7环烷基或内酰胺部分，(ii)仅当m、n和q各自是1时Q是环状酰基氨基，(iii)所述化合物不是选自以下的化合物及其盐：
5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-乙酰胺，1，2，3，4-四氢-2，8-二(1-甲基乙基)-(化合物编号12x)；和
5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-乙酰胺，1，2，3，4-四氢-8-甲基-2-(1-甲基乙基)-(化合物编号13x)。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自以下化合物：
3.权利要求1的化合物，其中X7、X8和X10各自是CH，X9是CR4，其中R4是氯，R1是甲基，Q是非环状酰基氨基或氨基酰基。
4.权利要求1的化合物，其中X7、X8和X10各自是CH，X9是CR4，其中R4是甲基，R1是甲基，Q是非环状酰基氨基或氨基酰基。
5.权利要求1的化合物，其中X7、X8和X10各自是CH，X9是CR4，其中R4是氯或甲基，R1是甲基，Q是式-C(O)NHR’的酰基氨基，其中R’是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C7环烷基、被取代的或未被取代的C6-C14芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或被取代的或未被取代的杂环基；其中所述被取代的烷基是被苯基取代，所述被取代的环烷基是被羟基取代，所述被取代的芳基是被卤素取代，所述被取代的杂芳基是被C1-C8烷基取代，所述被取代的杂环基是被C1-C8烷基或羰基烷氧基取代；并且其中所述杂芳基独立地具有2至10个环碳原子和至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述杂环基独立地具有1至10个环碳原子和1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子。
6.权利要求5的化合物，其中R’是未被取代的杂芳基或被C1-C8烷基取代的杂芳基，其中所述杂芳基独立地具有2至10个环碳原子和至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子。
7.权利要求1的化合物，其中X7、X8和X10各自是CH，X9是CR4，其中R4是甲基，R1是甲基，Q是式-NHC(O)R’，其中R’是C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、C6-C14芳基、被取代的C6-C14芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、C1-C8烷氧基或被取代的C1-C8烷氧基；其中所述被取代的烷基是被苯基取代，所述被取代的芳基是被卤素取代，所述被取代的杂芳基是被C1-C8烷基取代，所述被取代的杂环基是被C1-C8烷基或羰基烷氧基取代，所述被取代的烷氧基是被卤素取代；并且其中所述杂芳基独立地具有2至10个环碳原子和至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述杂环基独立地具有1至10个环碳原子和1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子。
8.权利要求7的化合物，其中R’是未被取代的杂芳基或被C1-C8烷基取代的杂芳基，其中所述杂芳基独立地具有2至10个环碳原子和至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Vf)的化合物或其盐：
其中：
R1是甲基；
R4是氯或甲基；
m和q独立地是0或1；
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f当存在时是H；且
Q是非环状或环状酰基氨基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。
10.权利要求9的化合物，其中R1是甲基，且R4是氯。
11.权利要求9的化合物，其中R1和R4是甲基，Q是非环状酰基氨基、氨基酰基或氨基羰基烷氧基。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(F)的化合物或其盐：
其中：
R1是H或未被取代的C1-C8烷基；
R2a和R2b各自独立地是H；
R3a和R3b各自独立地是H；
R10a和R10b各自独立地是H；
X7、X8和X10各自独立地是CR4，其中R4是H；
X9是CR4，其中R4是卤素或未被取代的C1-C8烷基；
并且Q是被羟基取代的C3-C7环烷基、未被取代的内酰胺或被C1-C8烷基取代的内酰胺。
13.权利要求12的化合物，其中Q是选自下列结构的部分：
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中所述化合物调节至少一种下列受体：肾上腺素能受体、血清素受体、多巴胺受体以及组胺受体。
15.包含权利要求1-14任一项的化合物和可药用载体的药物组合物。
16.权利要求1-14任一项的化合物在制备治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍或神经元病症的药物中的用途。
17.药盒，包括权利要求1-14任一项的化合物以及治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍或神经元病症的使用说明。
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