CN101972251B - 毛钩藤碱在制备戒毒药物中的用途 - Google Patents

毛钩藤碱在制备戒毒药物中的用途 Download PDF

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CN101972251B CN2010105063259A CN201010506325A CN101972251B CN 101972251 B CN101972251 B CN 101972251B CN 2010105063259 A CN2010105063259 A CN 2010105063259A CN 201010506325 A CN201010506325 A CN 201010506325A CN 101972251 B CN101972251 B CN 101972251B
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Abstract

本发明涉及含有氮作为环杂原子的六元环的杂环系统的药物，具体涉及毛钩藤碱在制备防治阿片类物质成瘾或苯丙胺类物质依赖药物中的应用。本发明所述的药物由毛钩藤碱和药学上可以接受的辅料组成，其中，毛钩藤碱的含量为5～85％。本发明所述的药物是片剂或胶囊等口服制剂。

Description

毛钩藤碱在制备戒毒药物中的用途
技术领域
本发明涉及含有机有效成分的医药配制品，具体涉及含有氮作为环杂原子的六元环的杂环系统的药物。
背景技术
当前，全球化的毒品问题已对人类的生存和发展构成了重大威胁。以阿片类为代表的传统麻醉药品和以苯丙胺类中枢兴奋剂(Amphetamine-type Stimulants，ATS)为代表的新型毒品是主要的滥用毒品。目前国内外常用的戒毒方法主要是药物治疗。对于阿片类物质成瘾的治疗主要有阿片类制剂的替代递减法，如美沙酮替代疗法。对于ATS滥用成瘾者的药物治疗多为对症处理，如使用三环类抗抑郁药、抗精神病药物、镇静安眠药等。由于以上化学合成药物大多具有明显的神经毒性作用，而且一些药物本身具有精神依赖潜力或可增强某些精神活性物质的依赖性，因此限制了这些药物在临床上的应用。与化学合成药物相比，资源广泛的天然植物药及有效成分具有低毒高效，使用安全的优点，为寻求新型抗毒品成瘾的药物治疗展现了一条极其广阔的途径。但到目前为止，尚无有效的天然药物或中药活性成分用于阿片类或苯丙胺类毒品依赖的治疗。
毛钩藤碱(Hirsutine)，又名二氢柯楠因，化学名为：(3β，16E)-16，17-Didehydro-17-methoxycorynan-16-carboxylic acid methyl ester，属四环杂育亨宾类生物碱，其化学结构如下式1所示，分子式为C22H28O3N2，分子量是368.47，CAS登录号为7729-23-9。
Figure BSA00000302165000011
毛钩藤碱主要存在于钩藤属和帽柱木属植物的叶中。现代药理学研究表明(MoIL H，et al.ChemPharm Bull，1979，27：1099；仲耘，冯瑞芝.钩藤及其同属植物生物碱含量的紫外分光、HPLC测定.中草药，1993，24(9)：462-466)，毛钩藤碱具有抗心律失常，抗心肌缺血，抗流感病毒，抗乙酰胆碱，解痉及局麻等作用与活性。
中药钩藤具有清热平肝、息风定惊之功效，是中医临床治疗肝风内动，惊痫抽搐的常用中药。2010年版《中华人民共和国药典》规定中药钩藤为茜草科植物钩藤Uncaria rhyuchophylla(Miq.)Miq.Ex Havil.、华钩藤U.sinensis(Oliv.)Havil.、大叶钩藤U.macrophylla Wall.、毛钩藤U.hirsute Havil.、无柄果钩藤U.sessilifructus Roxb.的干燥带钩茎枝。中药药理研究表明，钩藤及其生物碱成分具有显著的降压、镇静、安眠、解痉等作用。在防治毒品依赖和戒断方面，国内一些用于戒毒的中药复方也有应用钩藤作为组方成分之一(杨征.中药戒毒药归元复方和康复欣胶囊的研究进展.中国药物依赖性志，2001，10(1)：16-18；吴锦，等.复方冬元膏戒毒效应的试验研究.中国中西医结合杂志，1995，15(9)：541-543；朱成全，等.舒通安胶囊对海洛因依赖者血液流变学和甲襞微循环的影响.中国中医药科技，2001，8(3)：182-183)。毛钩藤碱(Hirsutine)和钩藤碱(rhynchophylline)都是中药钩藤的两种活性生物碱。报文献报道(周吉银，莫志贤.钩藤碱对苯丙胺诱导的大鼠条件性位置偏爱的影响及机制探讨.山东医药，
2006，46(30)：1-3；周吉银，莫志贤.钩藤碱对苯丙胺依赖大鼠神经核团中NR2B mRNA表达的影响.中国药理学通报，2007，23(9)：1141-1145；周吉银，莫志贤.钩藤碱对苯丙胺依赖大鼠脑内氨基酸类神经递质含量的影响.中国药物依赖性杂志，2007，16(2)：95-98)，钩藤的主要生物碱钩藤碱在防治苯丙胺类成瘾方面，具有明显的作用。但对于毛钩藤碱在防治毒品成瘾和戒断方面的用途，到目前为止，尚无相关报道，也未见有以毛钩藤碱为主要原料治疗阿片类和苯丙胺类等毒品依赖和戒断症状的制剂上市。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种毛钩藤碱在制药中的新用途。
上述新用途是毛钩藤碱的戒毒用途，具体是毛钩藤碱在制备防治阿片类物质成瘾或苯丙胺类物质依赖药物中的应用。
本发明所述的毛钩藤碱(Hirsutine)，又名二氢柯楠因，化学名为：(3β，16E)-16，17-Didehydro-17-methoxycorynan-16-carboxylic acid methyl ester.分子式：C22H28O3N2，分子量：368.47。
本发明所述的毛钩藤碱可以从钩藤中提取得到，也可以由合成或其他方法制得。本发明所述的提取方法是本领域常用的生物碱提取方法。
本发明所述的钩藤是茜草科Rubiaceae钩藤属Uncaria植物钩藤Uncaria rhyuchophylla(Miq.)Miq.Ex Havil.、华钩藤U.sinensis(Oliv.)Havil.、大叶钩藤U.macrophylla Wall.、毛钩藤U.hirsuteHavil.、无柄果钩藤U.sessilifructus Roxb.以及同属植物。
本发明所述的钩藤可以是钩藤的叶、根、钩和茎枝，最好是钩藤的叶。
本发明所述的药物采用本领域常用的制备方法，具体可参考以下文献：1、肖崇厚主编的《中药化学》(上海科学技术出版社，第1版，上海，1997.)；2、梁生旺主编《生物碱类成份分析》(学苑出版社，北京，1999.)；3、宋小妹，唐志书主编《中药化学成分提取分离与制备》(人民卫生出版社，北京，2004.)。本发明人认为值得推荐的方法如下所述：
1、取正品中药钩藤，粉碎成粗粉，用95％乙醇冷浸24h后渗漉提取。
2、减压回收乙醇后，用3％盐酸溶液溶解过滤。滤液用氨水碱化，用乙醚加热回流提取数次，回收溶剂，得乙醚提取液。
3、上样于硅胶(200～300目)柱，以石油醚-醋酸乙酯梯度洗脱，所得流份再反复经硅胶柱、SephadexLH-20柱和ODS柱色谱分离，得到毛钩藤碱。
本发明所述的毛钩藤碱具有抗药物依赖作用，尤其是抗阿片类物质或苯丙胺类物质依赖的作用。
本发明所述的药物由毛钩藤碱和药学上可以接受的辅料组成，其中，毛钩藤碱的含量5～85％。
本发明所述的药物可以是本领域常用的口服剂型，如胶囊(硬胶囊、软胶囊)、片剂(素片、糖衣片，薄膜衣片)、丸剂(微丸、滴丸)等。
下面将通过动物实验进一步说明毛钩藤碱的抗药物依赖作用，尤其是抗阿片类物质或苯丙胺类物质依赖的作用以及在治疗毒品成瘾性疾病中的有益效果。
1.毛钩藤碱对吗啡依赖小鼠催促戒断症状的影响
(1)动物分组：取昆明小鼠，体重20-24g，雌雄各半，随机分为5组，即空白对照组，吗啡模型组，阳性药对照组，毛钩藤碱高、低剂量组。
(2)模型复制：除空白对照组外，其他各组均采用皮下注射吗啡、剂量递增法制作小鼠吗啡依赖模型。每天给予小鼠sc吗啡，每天给药2次(8:30，16:30)，给药体积为0.2ml/10g。剂量从25mg/kg起，逐日递增，于第6天增至150mg/kg，即制成吗啡依赖的小鼠模型。于第7天进行纳洛酮催促戒断试验。
(3)药物治疗：于实验第7天，停用吗啡，开始给药治疗，连续给药3天。各组分别给予不同的处理：空白对照组和吗啡模型组给予等体积生理盐水(20ml/kg)，阳性对照组给予丁丙诺啡(0.4mg/kg)，毛钩藤碱低、高剂量组分别按剂量10mg/kg和20mg/kg给药，各组均为腹腔注射(ip)给药。各组小鼠药后30min给予纳洛酮(6mg/kg，ip)催促，观察并记录30min内小鼠出现的跳跃次数及1h后小鼠的体重变化。
(4)结果：
A、药物对小鼠跳跃反应的影响：采用皮下注射吗啡、剂量递增法制作小鼠吗啡依赖模型。在使用纳洛酮催瘾后，吗啡模型组小鼠出现明显的跳跃反应，并伴有体重下降，生理盐水对照组小鼠在ip纳洛酮后，仅偶有个别小鼠一次性跳跃反应，模型组与空白对照组相比，P＜0.01，有非常显著性差异，表明本实验的动物模型制作成功。各药物组小鼠分别在给纳洛酮前30min腹腔注射毛钩藤碱，成瘾小鼠的戒断症状明显减轻，表现在纳洛酮催促后，成瘾小鼠的跳跃次数均较模型组明显减少，表明药物能在一定程度上缓解吗啡依赖小鼠的戒断症状。见表1。
表1吗啡依赖小鼠催促戒断跳跃反应次数(
Figure BSA00000302165000041
n＝10)
Figure BSA00000302165000042
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比较。  #P＜0.05，##P＜0.01，与吗啡模型组比较。
B.药物对小鼠体重的影响：不给予吗啡的空白对照组小鼠体重随时间增长，实验的第7、8、9天(即戒断的d1、d2、d3)体重均较给药前明显增加，P＜0.01，有显著性差异。各吗啡依赖小鼠经纳洛酮催促后，随着戒断症状的出现，小鼠体重均明显下降。吗啡模型组及给予丁丙诺啡的阳性组小鼠体重与给药前比较，无明显差异，P＞0.05。给予毛钩藤碱治疗后，小鼠体重有所增加。在戒断的d3，毛钩藤碱高剂量组小鼠体重与纵给药前比较，有显著性差异，P＜0.05。见表2。
表2各组小鼠体重(g)变化结果(
Figure BSA00000302165000043
n＝10)
Figure BSA00000302165000044
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比较。▲P＜0.05，▲▲P＜0.01与给药前比较。
2.毛钩藤碱对吗啡依赖大鼠戒断症状的治疗作用
(1)动物分组：取SD大鼠，体重200-240g，雌雄各半，随机分为4组，即空白对照组，吗啡模型组，阳性药对照组，毛钩藤碱组。
(2)模型复制：除空白对照组外，其他各组均采用腹腔注射吗啡、剂量递增法复制大鼠吗啡依赖模型。每天注射吗啡2次(8:00、20:00)，剂量从每次5mg/kg起，依次递增至90mg/kg，续用至第10天，即制成吗啡依赖的大鼠模型。于第11天进行纳洛酮催促戒断试验。
(3)药物治疗：于实验第11天，停用吗啡，开始给药治疗。各组分别给予不同的处理：空白对照组和吗啡模型组给予等体积生理盐水，阳性对照组给予丁丙诺啡(0.2mg/kg，ip)，毛钩藤碱组按剂量10mg/kg给药。各组均为腹腔注射(ip)给药，连续给药5天。大鼠饮水、进食自由。在治疗d1、d3、d5给药1h后给予纳洛酮(4.0mg/kg，ip)催瘾，观察30min内大鼠的戒断反应及催促戒断后1h大鼠的体重变化情况。
(4)结果：
A.药物对吗啡依赖大鼠催促戒断症状的影响：空白对照组给予纳洛酮后，大鼠无明显戒断症状。各组吗啡依赖大鼠，经纳洛酮催促后均出现明显的戒断症状，与空白对照组比较，有显著性差异，P＜0.01。吗啡依赖大鼠经毛钩藤碱治疗后，戒断症状分值均有不同程度降低。各给药组的戒断症状分值与吗啡模型组比较，均有显著性差异，P＜0.05或P＜0.01。见表3。
表3吗啡依赖大鼠催促戒断症状评分值(
Figure BSA00000302165000051
n＝10)
Figure BSA00000302165000052
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比较。#P＜0.05，##P＜0.01，与吗啡模型组比较。
B.药物对吗啡依赖大鼠催促戒断体重变化的影响：结果表明，不给予吗啡的空白对照组大鼠体重随时间增长，实验的第11、13、15天(即戒断的d1、d3、d5)体重均较给药前明显增加，P＜0.05，有显著性差异。各吗啡依赖大鼠经纳洛酮催促后，随着戒断症状的出现，大鼠体重均明显下降。在戒断的第1、3天，吗啡模型组大鼠体重较造模前明显减轻，P＜0.05。毛钩藤碱组给予毛钩藤碱治疗后，大鼠体重有所增加。在戒断的d1，d3和d5，各给药治疗组大鼠体重与吗啡模型组比较，有显著性差异，P＜0.05或P＜0.01。表4。
表4各组催促戒断大鼠体重(g)变化结果(
Figure BSA00000302165000053
n＝10)
Figure BSA00000302165000054
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比较。#P＜0.05，##P＜0.01与吗啡模型组比较.
▲P＜0.05，▲▲P＜0.01与给药前比较。
3.毛钩藤碱对苯丙胺诱导小鼠条件性位置偏爱效应的影响
(1)动物分组：取经过自然位置偏爱测定合格的昆明种小鼠，体重20-24g，雌雄各半，随机分为4组，即空白对照组，苯丙胺模型组，毛钩藤碱低、高剂量组。
(2)模型复制：除空白对照组外，其他各组均采用黑白位置偏爱箱倾向性训练程序复制苯丙胺诱导小鼠位置偏爱模型。奇数天上午(8:00)腹腔注射(ip)苯丙胺(4mg/kg)后立即将小鼠置于白箱60min。偶数天上午(8:00)腹腔注射(ip)等体积生理盐水，立即将小鼠置于黑箱60min。以后的6d均按上述方法操作，共训练8天。在第9天上午8:00进行位置偏爱检测，通过动物行为学分析系统，记录并分析小鼠15min内在白箱(伴药箱)中停留的时间。
(3)药物治疗：各药物治疗组于实验的第7天开始给药，每天下午16:00分别按相应剂量给药。空白对照组和吗啡模型组给予等体积生理盐水，毛钩藤碱低、高剂量组分别按剂量10mg/kg和20mg/kg给药。各组均为腹腔注射(ip)给药。持续给药3天，实验期间小鼠自由饮水和进食。
(4)结果：空白对照组小鼠药后在白色箱体中停留的时间与药前无明显差异(P＞0.05)。苯丙胺模型组与空白对照组比较，小鼠在白箱停留的时间显著延长(P＜0.01)，与给药前相比，小鼠在白箱中停留的时间也显著延长(P＜0.01)，显示小鼠产生了明显的位置偏爱效应。各给药组连续给药3天，毛钩藤碱高剂量组(20mg/kg)，与苯丙胺模型组比较，小鼠在白箱中停留的时间显著缩短，(P＜0.05或P＜0.01)，与给药前比较及与空白对照组比较，小鼠在白箱中停留的时间未见明显延长(P＞0.05)。表5。
表5药物对苯丙胺诱导小鼠位置偏爱效应的影响(
Figure BSA00000302165000061
n＝10)
Figure BSA00000302165000062
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比较；#P＜0.05，##P＜0.01，与苯丙胺模型
组比较；△P＜0.05，△△P＜0.01，与给药前比较。
4.毛钩藤碱对甲基苯丙胺诱导大鼠条件性位置偏爱效应的影响
(1)动物分组：取经过自然位置偏爱测定合格的SD大鼠，体重200-240g，雄性，随机分为3组，即空白对照组，模型组，毛钩藤碱组。
(2)模型复制：除空白对照组外，其他各组均采用黑白位置偏爱箱倾向性训练程序复制甲基苯丙胺诱导大鼠位置偏爱模型。奇数天上午(8:00)腹腔注射(ip)甲基苯丙胺(2mg/kg)，然后立即将大鼠置于白箱。偶数天上午(8:00)腹腔注射(ip)等体积生理盐水，立即将大鼠置于黑箱。放置时间均为1h。以后的6d均按上述方法操作，共训练8天。在第9天上午8:00进行位置偏爱检测，通过动物行为学分析系统，记录并分析大鼠15min内在白箱中停留的时间。
(3)药物治疗：各药物治疗组于实验的第4天开始给药，每天下午16:00分别按相应剂量给药。空白对照组和吗啡模型组给予等体积生理盐水，毛钩藤碱组按剂量10mg/kg给药。各组均为腹腔注射(ip)给药。持续给药5天，实验期间大鼠自由饮水和进食。
(4)结果：空白对照组大鼠药后在白色箱体中停留的时间与药前无明显差异(P＞0.05)。甲基苯丙胺模型组与空白对照组比较，大鼠在白箱停留的时间显著延长(P＜0.01)，与给药前相比，大鼠在白箱中停留的时间也显著延长(P＜0.01)，表示大鼠对甲基苯丙胺产生了明显的位置偏爱效应。各给药组连续给药5天，毛钩藤碱组(10mg/kg)与甲苯丙胺模型组比较，大鼠在白箱中停留的时间显著缩短，(P＜0.05或P＜0.01)，与给药前比较及与空白对照组比较，大鼠在白箱中停留的时间未见明显延长(P＞0.05)。表6。
表6药物对甲基苯丙胺诱导大鼠位置偏爱效应的影响(
Figure BSA00000302165000071
n＝10)
Figure BSA00000302165000072
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比较；#P＜0.05，##P＜0.01，与甲基苯丙胺模型
组比较；△P＜0.05，△△P＜0.01，与给药前比较。
5.毛钩藤碱身体依赖性评价试验
取SPF级SD大鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，即阴性对照组，吗啡对照组、毛钩藤碱组，每组10只动物。吗啡对照组及毛钩藤碱组均采用递增给药法，吗啡对照组皮下注射(sc)盐酸吗啡，毛钩藤碱组腹腔注射(ip)毛钩藤碱，每12小时(8:00am，8:00pm)给药一次。按剂量递增原则，吗啡、毛钩藤碱的给药剂量均从每次5mg/kg起，依次增加，至每次60mg/kg，续用至第9天。阴性对照组每天ip同容量生理盐水，给药时间及次数同给药组。第9天各组大鼠在8:00给药后60min，给予纳洛酮(4mg/kg，ip)催促。观察催促戒断后1h内大鼠的戒断状态及催促前后体重变化情况。对大鼠的戒断症状进行评分，并对各组大鼠体重变化百分率进行统计处理。[大鼠体重变化百分率＝(戒断体重-戒断前体重)/戒断后体重×100％]
实验结果表明，吗啡对照组大鼠经纳洛酮催促后，受试动物的戒断症状分值和体重下降百分率均明显高于阴对照组(P＜0.01)，表明吗啡组大鼠形成了明显的身体依赖性。毛钩藤碱组大鼠按剂量递增法连续给药9天，经纳洛酮催促，不表现明显的戒断症状，大鼠的评分值及体重下降百分率与阴性对照组比较均无明显差别(P＞0.05)；与吗啡对照组则有非常显著差异，P＜0.01。表明毛钩藤碱组大鼠用药后并没有形成身体依赖性反应。见表7。
表7各组大鼠催促戒断反应分值及体重变化百分率(
Figure BSA00000302165000081
n＝10)
Figure BSA00000302165000082
**P＜0.01，与空白对照组比较；##P＜0.01，与吗啡组比较。
6.毛钩藤碱的精神依赖性潜力评价试验
取经过自然位置偏爱测定合格的SPF级昆明种小鼠30只，雌雄各半，随机分为阴性对照组(同体积生理盐水)，吗啡对照组(9mg/kg)、毛钩藤碱组(20mg/kg)。每组10只动物。各组动物每天给药两次，两次给药间隔8h(8:00，16:00)。阴性对照组两次均ip生理盐水，吗啡组sc盐酸吗啡和生理盐水各一次，毛钩藤碱组按剂量ip相应药液和生理盐水各一次。各给药组均上午给予药物，下午给生理盐水。小鼠给药后置于非偏爱侧白色箱体，给予生理盐水后置于偏爱侧黑色箱体。小鼠在箱内放置时间为40min。共训练6d。在末次给药24h后进行位置偏爱检测。将偏爱箱隔板抽出，把小鼠逐只放入箱体中间，观察15min，以小鼠的头部为准记录小鼠在伴药盒的停留时间。
实验结果表明，吗啡对照组小鼠用药6d后，受试动物在伴药盒的逗留时间明显较给药前延长(P＜0.01)，也明显长于阴性对照组(P＜0.05)。表明吗啡诱导小鼠产生了明显的位置偏爱效应。毛钩藤碱组用药6d后，小鼠在伴药盒的逗留时间均无明显延长，与给药前相比，无显著差异(P＞0.05)，与阴性对照组比，亦无显著差异(P＞0.05)，与吗啡对照组则有非常显著差异，P＜0.05或P＜0.01。表明小鼠对毛钩藤碱并没有产生奖赏效应或厌恶效应。见表8。
表8各组小鼠条件性位置偏爱效应(
Figure BSA00000302165000083
n＝10)
Figure BSA00000302165000084
*P＜0.05，与空白对照组比较；##P＜0.01，与吗啡组比较。△△P＜0.01，与给药前比较.
上述实验结果表明，毛钩藤碱对吗啡依赖大、小鼠的躯体依赖催促戒断症状具有治疗作用，能抑制吗啡依赖模型动物的戒断反应，减轻戒断症状引起的体重下降，促进机体的恢复。条件性位置偏爱实验是80年代在国外发展起来用于评价药物精神依赖性潜力的一种较新的方法。上述实验结果表明，毛钩藤碱对苯丙胺类中枢兴奋剂诱导的条件性位置偏爱有明显的抑制作用。通过毛钩藤碱的作用，减轻了大、小鼠的精神依赖性。
上述实验同时证明了毛钩藤碱本身并不具有身体依赖的特性，也不能诱导动物产生位置偏爱性，表明毛钩藤碱无身体依赖性及精神依赖性潜力。本发明通过药理学实验和药物依赖性实验证明毛钩藤碱具有抗阿片类物质或苯丙胺类中枢兴奋剂依赖，防治戒断症状的作用，并且毛钩藤碱本身不具有身体依赖性及精神依赖性，无成瘾性。
具体实施方式
实施例1
市售的毛钩藤碱比较少见，因此本发明人参考辛文波等在《钩藤生物碱类成分研究》(辛文波，等.钩藤生物碱类成分研究.中草药，2009，40(2)：204-207)一文中所公开的方法提取毛钩藤碱，具体步骤如下：
取钩藤药材，粉碎成粗粉，用95％乙醇冷浸24h，装入渗漏筒中渗漉提取。收取渗漉液，减压回收乙醇后浓缩，得浸膏，用3％盐酸溶液溶解、过滤。滤液用氨水碱化，用乙醚加热回流提取数次，回收溶剂，过滤，得乙醚提取液。上样于硅胶柱(300目)，以石油醚-醋酸乙酯梯度(5∶1→1∶1)洗脱，所得流份再反复经Sephadex LH-20柱和ODS柱色谱分离，得到无色油状物。
将所得无色油状物进行鉴定。其中MS为：369[M+H]+(ESI-MS(m/z))，1H-NMR和13C-NMR数据如附表1所示。所得无色油状物的MS、1H-NMR和13C-NMR数据与文献Wenkert E，Chang CJ，Chawla HPS，et al.General methods of synthesis of indole alkaloids.J Am Chem Soc，1976，98(12)：3645-3655的报道一致，故确定其为毛钩藤碱。
实施例2
配方：
实施例1获得的毛钩藤碱    20g
糊精                     20g
淀粉                     57g
微粉硅胶                 3g
制备方法：采用实施例1中的制备工艺制得毛钩藤碱，冷冻干燥、粉碎得冻干粉，按以上剂量加入淀粉、糊精和微粉硅胶，主辅药充分混匀后过100目筛，制粒，低温干燥，整粒，压片，包薄膜衣，制成薄膜衣片。每片含毛钩藤碱10mg。
服用方法：口服，一次3片，一日3-4次。
实施例3
配方：
实施例1获得的毛钩藤碱    50g
糊精                     17g
淀粉                     30g
微粉硅胶                 3g
制备方法：采用实施例1中的制备工艺制得毛钩藤碱，冷冻干燥、粉碎得冻干粉，按以上剂量加入糖粉、淀粉、微粉硅胶和硬脂酸镁，主辅药充分混匀后过筛，制粒，整粒，混匀，装胶囊，制成胶囊剂。每粒胶囊含毛钩藤碱25mg。
服用方法：口服，一次2粒，一日2-3次。
实施例4
配方：
实施例1获得的毛钩藤碱    15g
PEG 4000                 50g
PEG 6000                 45g
制备方法：将PEG 4000和PEG 6000置容器内，在85-90℃的油浴上加热溶融，随即加入采用实施例1中的制备工艺制得毛钩藤碱，搅拌均匀，等药物完全分散在液态的载体中后，置滴丸设备中，滴入液体石蜡，滴制成小丸。每丸含毛钩藤碱15mg。
服用方法：口服，一次3粒，一日2-3次。
实施例5
配方：
实施例1获得的毛钩藤碱    10g
食用植物油               100g
明胶                     40g
甘油                     20g
水                       30g
制备方法：采用实施例1中的制备工艺制得毛钩藤碱与经加热灭菌、澄清的食用植物混合，搅拌均匀，放入药液贮槽内。将明胶、甘油和水混合的明胶液置于明胶液贮槽中，滴制成胶丸。每丸含毛钩藤碱5mg。
服用方法：口服，一次3-4粒，一日3-4次。
实施例6
配方：
实施例1获得的毛钩藤碱        80g
糊精                         8g
淀粉                         8g
微粉硅胶                     3g
硬脂酸镁                     1g
制备方法：采用实施例1中的制备工艺制得毛钩藤碱，冷冻干燥、粉碎得冻干粉，按以上剂量加入糊精、淀粉、微粉硅胶和硬脂酸镁，主辅药充分混匀后过筛，制粒，压片，包糖衣，制成糖衣片。每片含毛钩藤碱20mg。
服用方法：口服，一次2粒，一日2-3次。
附表1
化合物(毛钩藤碱)的13C-NMR(125MHz)和1H-NMR(500MHz)核磁数据
Figure BSA00000302165000121

Claims (3)

1.毛钩藤碱在制备防治苯丙胺类物质依赖药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述的药物中毛钩藤碱的含量为5～85％。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述的药物是片剂、胶囊剂或丸剂。
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