CN101971057A - 眼用透镜涂覆方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一般性地涉及涂覆眼用透镜，优选隐形眼镜，更优选聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜的方法。更具体地，本发明涉及直接在初包装中在隐形眼镜，优选聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜上形成包含聚离子材料的涂层并在所述初包装中维持涂覆的隐形眼镜直至将该涂覆的隐形眼镜放入隐形眼镜使用者眼睛中的方法。在密封所述初包装之前，加入用于调节初包装中pH值的片剂。

Description

眼用透镜涂覆方法
本发明一般性地涉及一种涂覆眼用透镜，优选隐形眼镜，更优选聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜的方法。更具体地，本发明涉及一种直接在初包装中在隐形眼镜，优选聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜上形成涂层，并在所述初包装中维持涂覆的隐形眼镜直至将该涂覆的隐形眼镜放入隐形眼镜使用者眼睛中的方法。
正如本领域通常所知道的，聚电解质适合于从溶液中表面沉淀，即在表面形成层或涂层。例如，WO-A-02/09865公开了一种通过从溶液向模板粒子表面的表面沉淀而生产包含聚电解质套的纳米-或微胶囊的方法。
在生物医学应用中使用的许多装置要求该装置的主体具有一种性质，而该装置的表面具有另一种性质。例如，隐形眼镜可具有透过隐形透镜的高透氧性以维持良好的角膜健康状态。然而，具有特别高透氧性的材料(如聚硅氧烷)通常是疏水的，因而会粘连眼睛。因此，这种隐形眼镜通常具有高透氧性且疏水的核心或主体材料和经处理或涂覆提高了亲水性的表面，从而允许隐形眼镜在眼睛上自由活动而不粘连。
因此，始终如一且持久地改变隐形眼镜表面性质的许多方法已经被开发出来。
WO-A-99/35520公开了一种层层(“LbL”)吸附聚合物的方法，包括将基质依次浸入带有相反电荷的聚离子材料中直至形成所需厚度涂层的步骤。
WO-A-01/57118公开了一种通过将隐形眼镜浸入含非化学计量量的聚阴离子材料和聚阳离子材料并维持在一定pH值范围内的(单个)溶液中，从而在隐形眼镜上形成聚离子材料涂层的方法。
US-B-6451871公开了一种在初包装中涂覆眼用透镜的方法，包括如下步骤：形成含带负电荷和/或带正电荷的聚离子材料的聚离子涂覆溶液；使眼用透镜与所述溶液在所述透镜的初包装中接触；在所述眼用透镜上形成涂层，所述涂层包含所述带电荷材料；和在所述初包装中用剩余的涂覆后溶液维持所述透镜直至将该透镜放入眼用透镜使用者眼睛中。
迄今为止，所有现有技术方法都包括几个处理步骤，包括预处理，浸泡，漂洗及随后的包装。
因此，目前需要一种用聚电解质涂料(即聚离子涂料)涂覆材料如眼用透镜，优选隐形眼镜的改进方法。尤其需要一种改进的聚离子沉积技术，它与前述层层沉积技术相比需要较少的加工时间和处理步骤。
因此，本发明的一个目的是提供一种处理眼用透镜，优选隐形眼镜以改变表面性质的改进方法。
本发明的另一个目的是提供一种用聚离子材料处理眼用透镜，优选隐形眼镜以改变其表面亲水性或疏水性的改进方法。
本发明的再一个目的是提供一种用聚阴离子和/或聚阳离子材料涂覆眼用透镜，优选隐形眼镜的改进方法。
令人惊奇的是，现已发现使用本发明方法，可直接在初包装(“初包装”的定义参见下文)中在眼相容性的储液(即涂覆后溶液)中提供涂覆的眼用透镜，优选涂覆的隐形眼镜。
因此，本发明一方面涉及一种直接在初包装中涂覆眼用透镜，优选隐形眼镜的方法，包括如下步骤：
(a)形成第一聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷或带正电荷的聚离子材料或者至少一种带负电荷的聚离子材料和至少一种带正电荷的聚离子材料的混合物，条件是所述混合物中至少一种带负电荷的聚离子材料与至少一种带正电荷的聚离子材料的电荷摩尔比是1∶100-100∶1，
(b)任选地形成第二聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷或带正电荷的聚离子材料或者至少一种带负电荷的聚离子材料和至少一种带正电荷的聚离子材料的混合物，条件是所述混合物中所述至少一种带负电荷的聚离子材料与所述至少一种带正电荷的聚离子材料的电荷摩尔比是1∶100-100∶1，
(c)使眼用透镜与所述第一溶液在所述眼用透镜的初包装中接触；
(d)任选地将所述第二溶液加入所述初包装中的所述第一溶液和所述眼用透镜中；
(e)在所述眼用透镜上形成涂层，所述涂层包含所述带负电荷的材料和/或所述带正电荷的材料；
(f)密封该初包装；
(g)在所述初包装中用剩余的涂覆后溶液维持所述涂覆的眼用透镜直至将该眼用透镜放入眼用透镜使用者眼睛中；
特征在于在密封所述初包装之前，加入用于调节初包装中pH值的片剂(T)。
本文所用的“眼用透镜”是指意在用于与使用者眼睛紧密接触的任何透镜。这包括，但不限于，人工晶体，眼植入物，硬性隐形眼镜，软性隐形眼镜和角膜高嵌体(corneal onlays)。优选地，眼用透镜是隐形眼镜。更优选地，眼用透镜是聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜。
“聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜”是指完全水化时可吸收至少10重量％的水且包含聚合物材料的透镜，所述聚合物材料是包含一种或多种含聚硅氧烷的单体、含聚硅氧烷的大分子单体和含聚硅氧烷的预聚物的可聚合组合物的共聚产物。
本文所用的“眼相容性的材料”或“眼相容性的表面”是指可与眼部环境(即眼内液(如泪液)和眼组织(如角膜))紧密接触，并可在延长的期间与隐形眼镜紧密接触而不明显损害眼部环境并且使用者无明显不适的材料或材料的表面。因此，眼相容性的隐形眼镜将不会产生明显的角膜肿胀，将会随着眨眼在眼睛上充分移动以促进泪液充分交换，将不会有显著量蛋白质或脂质的吸附，且在给定配戴期限内将不会导致配戴者明显不适。这同样适用于粘附于隐形眼镜的“眼相容性的溶液”。优选地，“眼相容性的溶液”的特点是至少具有6.7-7.7的pH值和270-350mOsmol/kg的克分子渗压浓度。
本文所用的“初包装”是指直接包含由眼用透镜使用者使用的眼用透镜的包装。一种典型的初包装可以是包括用层压箔或盖密封的外壳或基部的发泡包装(例如EP-A-0680895或EP-A-0233581所公开)。初包装通常包含在少量眼相容性的溶液(如生理盐水缓冲液)中的一个隐形眼镜。通常，将隐形眼镜在密封的初包装中消毒(如在高压灭菌器中)。
根据本发明，“聚离子溶液”用来涂覆基质。通常而言，聚离子涂覆溶液包含至少一种聚阳离子材料(即带正电荷的材料)和/或至少一种聚阴离子材料(即带负电荷的材料)，虽然每种聚离子材料可以使用超过一种。在一个实施方案中，例如，聚离子溶液是包含聚阳离子的溶液。在另一个实施方案中，例如，聚离子溶液是包含聚阴离子的溶液。在再一个实施方案中，例如，聚离子溶液是包含聚阳离子和聚阴离子的双组分溶液。
通常，本发明的聚阳离子材料可以包括本领域已知的沿聚合物链带有多个带正电荷基团的任何材料。例如，在一个实施方案中，聚阳离子材料包括聚(烯丙基胺盐酸盐)(PAH)。在另一个实施方案中，聚阳离子材料包括聚酰胺胺环氧氯丙烷(PAE)。在再一个实施方案中，聚阳离子材料包括脱乙酰壳多糖。优选地，聚阳离子材料是聚酰胺胺环氧氯丙烷(PAE)或脱乙酰壳多糖。
本文所用的“脱乙酰壳多糖”是包含超过5000个氨基葡萄糖单元的聚阳离子聚合物。它可由虾和蟹壳的甲壳质通过碱性脱乙酰化而在商业渠道获得，虽然商品中N-脱乙酰化程度几乎从来不完全。脱乙酰壳多糖被发现用作对付真菌、细菌和病毒的抗微生物剂(作为综述，参见Rabea等，Biomacromolecules 4(6)，1457-1465，2003)。
同样地，本发明的聚阴离子材料通常可包括本领域已知的沿聚合物链带有多个带负电荷基团的任何材料。例如，在一个实施方案中，聚阴离子材料包括聚丙烯酸(PAA)。在另一个实施方案中，聚阴离子材料包括羧甲基纤维素(CMC)。在再一个实施方案中，聚阴离子材料包括聚(苯乙烯磺酸盐)(PSS)。优选地，聚阴离子材料是聚丙烯酸(PAA)或羧甲基纤维素(CMC)。
根据本发明，一种或多种聚阳离子材料形成聚离子溶液，一种或多种聚阴离子材料形成聚离子溶液，或一种或多种聚阳离子材料结合一种或多个聚阴离子材料而形成聚离子溶液。通常而言，聚离子组分可以以化学计量量或非化学计量量加入，以使一种组分以大于其它组分的量存在于溶液中。优选地，本文所定义的电荷摩尔比可以是1∶100-100∶1(聚阴离子∶聚阳离子)。在更优选的实施方案中，电荷摩尔比为1∶10-10∶1(聚阴离子∶聚阳离子)。最优选地，电荷摩尔比约为1∶1。
通过改变电荷摩尔比，本发明的聚离子溶液可“自级联(self-cascaded)”到眼用透镜上。换言之，当眼用透镜与溶液接触时，聚离子组分的交替层可以涂覆到眼用透镜上。例如，在一个实施方案中，当眼用透镜与溶液接触时，聚阴离子-聚阳离子-聚阴离子交替重复层被组装。在另一个实施方案中，当眼用透镜与溶液接触时，聚阳离子-聚阴离子-聚阳离子交替重复层被组装。
除了包含聚离子组分，本发明的聚离子溶液还可包含各种其它材料。例如，聚离子溶液可包含抗微生物剂，杀菌剂，辐射吸收材料，细胞生长抑制剂等。所述各种其它材料可掺入眼用透镜上的涂层中或者可保留于装有眼用透镜的初包装中的涂覆后溶液中。
如上所述在本发明方法中，形成聚离子溶液后，使眼用透镜与该溶液接触并在其上形成涂层。
与此前提到的层层方法相反，本发明方法可在初包装中将聚离子涂料施涂在眼用透镜上，即无需取出或抽提。眼用透镜以及初包装中剩余的涂覆后溶液是眼相容性的。
下面更详细地讨论本发明的其它目的、特点和方面。
附图简述
图1(A)显示了装有聚离子涂覆溶液的初包装。
图1(B)显示了包含隐形眼镜的图1(A)的初包装。
图1(C)显示了其中包含涂覆的隐形眼镜的密封初包装。
图2(A)显示了装有第一聚离子涂覆溶液的初包装。
图2(B)显示了包含隐形眼镜的图2(A)的初包装。
图2(C)显示了其中加入第二聚离子涂覆溶液的图2(B)的初包装。
图2(D)显示了其中加入用于调节初包装中pH值的片剂的图2(C)的初包装。
图2(E)显示了其中包含涂覆的隐形眼镜的密封初包装。
总的来说，本发明涉及涂覆眼用透镜，优选隐形眼镜的改进且加快的方法。
根据本发明的一种直接在初包装中涂覆眼用透镜，优选隐形眼镜的方法，包括如下步骤：
(a)形成第一聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷或带正电荷的聚离子材料或者至少一种带负电荷的聚离子材料和至少一种带正电荷的聚离子材料的混合物，条件是所述混合物中所述至少一种带负电荷的聚离子材料与所述至少一种带正电荷的聚离子材料的电荷摩尔比是1∶100-100∶1，
(b)任选地形成第二聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷或带正电荷的聚离子材料或者至少一种带负电荷的聚离子材料和至少一种带正电荷的聚离子材料的混合物，条件是所述混合物中所述至少一种带负电荷的聚离子材料与所述至少一种带正电荷的聚离子材料的电荷摩尔比是1∶100-100∶1，
(c)使眼用透镜与所述第一溶液在所述眼用透镜的初包装中接触；
(d)任选地将所述第二溶液加入所述初包装中的所述第一溶液和所述眼用透镜中；
(e)在所述眼用透镜上形成涂层，所述涂层包含所述带负电荷的材料和/或所述带正电荷的材料；
(f)密封该初包装；
(g)在所述初包装中用剩余的涂覆后溶液维持所述涂覆的眼用透镜直至将该眼用透镜放入眼用透镜使用者眼睛中；
特征在于在密封初包装之前，加入用于调节初包装中pH值的片剂(T)。
在一个优选的实施方案中，该方法包括如下步骤：
(a)形成第一聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带正电荷的聚离子材料，
(b)形成第二聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷的聚离子材料，
(c)使眼用透镜与所述第一溶液在所述眼用透镜的初包装中接触；
(d)将所述第二溶液加入所述初包装中的所述第一溶液和所述眼用透镜中；
(e)在所述眼用透镜上形成涂层，所述涂层包含所述带负电荷的材料和所述带正电荷的材料；
(f)密封该初包装；
(g)在所述初包装中用剩余的涂覆后溶液维持所述涂覆的眼用透镜直至将该眼用透镜放入眼用透镜使用者眼睛中；
特征在于在密封初包装之前，加入用于调节初包装中pH值的片剂(T)。
在另一个优选的实施方案中，该方法包括如下步骤：
(a)形成第一聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷的聚离子材料，
(b)形成第二聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带正电荷的聚离子材料，
(c)使眼用透镜与所述第一溶液在所述眼用透镜的初包装中接触；
(d)将所述第二溶液加入所述初包装中的所述第一溶液和所述眼用透镜中；
(e)在所述眼用透镜上形成涂层，所述涂层包含所述带负电荷的材料和所述带正电荷的材料；
(f)密封该初包装；
(g)在所述初包装中用剩余的涂覆后溶液维持所述涂覆的眼用透镜直至将该眼用透镜放入眼用透镜使用者眼睛中；
特征在于在密封初包装之前，加入用于调节初包装中pH值的片剂(T)。
在进一步优选的实施方案中，该方法包括如下步骤：
(a)形成聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷的聚离子材料和至少一种带正电荷的聚离子材料，其中所述至少一种带负电荷的聚离子材料和所述至少一种带正电荷的聚离子材料的电荷摩尔比是1∶100-100∶1，
(c)使眼用透镜与所述溶液在所述眼用透镜的初包装中接触；
(e)在所述眼用透镜上形成涂层，所述涂层包含所述带负电荷的材料和所述带正电荷的材料；
(f)密封该初包装；
(g)在所述初包装中用剩余的涂覆后溶液维持所述涂覆的眼用透镜直至将该眼用透镜放入眼用透镜使用者眼睛中；特征在于在密封初包装之前，加入用于调节初包装中pH值的片剂(T)。
优选地，所述至少一种带负电荷的聚离子材料与所述至少一种带正电荷的聚离子材料的电荷摩尔比是1∶10-10∶1。
步骤(c)优选包括(c10)将所述(第一)溶液分散于初包装中；和(c20)将眼用透镜放入初包装中的所述(第一)溶液中；或者步骤(c)优选包括(c11)将眼用透镜放入初包装中；和(c22)将所述(第一)溶液分散于包含所述眼用透镜的初包装中。
在本发明更优选的方法中，步骤(e)中所述眼用透镜上的涂层不采取进一步操作而形成。
在本发明更优选的另一实施方案中，步骤(e)中涂层的形成是由下列操作之一或至少两种下列操作的结合而引起的：
(e1)使用超声波混合初包装中的所述溶液；
(e2)改变初包装中所述溶液的pH值；
(e3)改变初包装中所述溶液的克分子渗压浓度；
(e4)将一种或多种盐加入初包装中的溶液中；
(e5)将一种或多种聚电解质加入初包装中的溶液中；
(e6)将一种或多种溶剂加入初包装中的溶液中；
(e7)改变初包装中溶液的温度。
在密封初包装之前，且在足以在眼用透镜上形成涂层的时间之后，初包装中的pH值通过加入包含酸、碱或缓冲剂的片剂调节至眼相容性的pH值。
本发明的方法按照包括图1(A)、图1(B)和图1(C)所示步骤的顺序进行。
首先，将聚离子溶液(S)装入初包装(1)中。第二，将隐形眼镜(2)放入初包装中的溶液中。第三，将初包装密封，例如用密封箔(4)，和根据本发明的方法用涂层(3)将密封初包装中的隐形眼镜涂覆。
在一个实施方案中，本发明的方法按照图2(A)、图2(B)、图2(C)、图2(D)和图2(E)所示的顺序进行。
首先，将第一聚离子溶液(S1)装入初包装(1)中。第二，将隐形眼镜(2)放入初包装中的溶液中。第三，将第二聚离子溶液(S2)加入到初包装中的隐形眼镜(2)中。第四，将用于调节初包装中pH值的片剂(T)加入。第五，将初包装密封，例如用密封箔(4)，和根据本发明的方法用涂层(3)将密封初包装中的隐形眼镜涂覆。
在本发明方法中，为了形成涂覆的眼用透镜，首先形成聚离子涂覆溶液。如前所述，本发明的聚离子涂覆溶液包含聚离子材料，如聚阴离子和/或聚阳离子材料。例如，第一种材料可以是聚阳离子材料，其可包括本领域已知的沿聚合物链带有多个带正电荷基团的任何材料。这种材料可以包括，但不限于：
(a)聚(烯丙基胺盐酸盐)(PAH)
(b)聚酰胺胺环氧氯丙烷(PAE)
(c)聚亚胺环氧氯丙烷(PIE)
(d)脱乙酰壳多糖
(e)聚(乙烯亚胺)(PEI)
(f)聚(乙烯基苄基三甲基胺)(PVBT)
(g)聚苯胺(PAN)
(h)聚吡咯(PPY)
(i)聚(吡啶
Figure BPA00001216620900091
乙炔)或
(j)季铵化的乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸二甲氨基甲酯的共聚物。
优选的聚阳离子材料是聚(烯丙基胺盐酸盐)(PAH)，聚酰胺胺环氧氯丙烷(PAE)，季铵化的乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲氨基甲酯共聚物(如乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲氨基甲酯共聚物的盐酸盐或聚季铵盐-11)和脱乙酰壳多糖。更优选地，聚阳离子材料是聚酰胺胺环氧氯丙烷(PAE)或脱乙酰壳多糖。
此外，第二种材料可以是聚阴离子材料，其通常可包括本领域已知的沿聚合物链带有多个带负电荷基团的任何材料。例如，合适的阴离子材料可以包括，但不限于：
(a)聚丙烯酸(PAA)
(b)羧甲基纤维素(CMC)
(c)藻酸盐
(d)聚(噻吩-3-乙酸)(PTAA)
(e)聚(苯乙烯磺酸盐)(PSS)或
(f)乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸共聚物。
优选的聚阴离子材料是聚丙烯酸(PAA)，乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸共聚物，羧甲基纤维素(CMC)和聚(苯乙烯磺酸盐)(PSS)。更优选地，聚阴离子材料是聚丙烯酸(PAA)或羧甲基纤维素(CMC)。
为了调节涂层的各种性质如厚度，可以改变聚离子材料的分子量。尤其是，随着分子量的增加，涂层厚度一般也增加。但是，如果分子量增加过多，处理难度也可能增加。因此，用于本发明方法的聚离子材料的数均分子量Mn通常为10,000-500,000。在某些优选的实施方案中，数均分子量为25,000-250,000，在其它更优选的实施方案中，数均分子量为50,000-100,000。
除了聚离子材料，本发明涂覆溶液还可包含添加剂。例如，活性剂如抗微生物剂和/或杀菌剂可以加入本发明的涂覆溶液中，尤其是用于生物医学应用时。某些抗微生物的聚离子材料包括聚季铵化合物，如美国专利No.3,931,319所描述的那些(如
Figure BPA00001216620900101
)。
此外，可加入本发明涂覆溶液中的材料的其它实例是对眼用透镜有用的聚离子材料，例如具有辐射吸收性能的材料。这些材料可以包括例如可见性着色剂，虹膜颜色调整染料和紫外(UV)光着色染料。
当添加剂用于本发明涂覆溶液时，通常期望该添加剂带有一些电荷。通过带有正电荷或负电荷，添加剂可部分或完全替代溶液中的聚离子材料之一。例如，聚季铵化合物通常带有正电荷。因此，这些化合物可部分或完全替代聚阳离子组分而加入本发明的溶液中，由此该添加剂将以类似于聚阳离子所使用的方式用于眼用透镜材料。
不考虑本发明涂覆溶液中存在的聚离子组分数量，溶液中的一种聚离子组分可以以大于其它组分的量存在，以致可形成非化学计量的溶液。例如，当形成聚阴离子/聚阳离子双组分溶液时，每一种聚离子组分可以以大于其它组分的量存在。
为了控制涂覆溶液中每种聚离子组分的用量，可以改变电荷摩尔比。本文所用的“电荷摩尔比”定义为溶液中离子基团或带电官能团基于摩尔的比例。例如，10∶1的电荷摩尔比可定义为聚阴离子的10个带电官能团比聚阳离子的1个带电官能团。对于1∶1的电荷摩尔比，将需要10分子所述聚阳离子与1分子所述聚阴离子的量。对于溶液中任意数目的组分，电荷摩尔比可以通过上述定义确定，只要至少一种聚阳离子和一种聚阴离子包括在内。
聚离子涂覆溶液的电荷摩尔比通常为1∶100-100∶1。在一个实施方案中，涂覆溶液的电荷摩尔比为约10∶1(聚阴离子∶聚阳离子)。在另一个实施方案中，涂覆溶液的电荷摩尔比为约1∶10(聚阴离子∶聚阳离子)。在再一个实施方案中，可以使用5∶1或1∶5的电荷摩尔比。在优选的实施方案中，涂覆溶液的电荷摩尔比为约1∶1(聚阴离子∶聚阳离子)。
通过使用具有优势成分量聚阴离子材料的涂覆溶液，可以将基质材料以外层为聚阴离子材料的方式涂覆。具有外层聚阴离子材料的基质通常酸性更强。据信在一些应用中，酸性外层可提供更亲水性的基质并允许更好的润湿。但是，应该理解的是聚阳离子材料的外层可能也是可取的(如抗微生物性能，如果季铵作为聚阳离子使用)。相对于聚阴离子外涂层，聚阳离子外涂层可通过提供包含优势成分量聚阳离子材料的涂覆溶液而获得。
涂覆后涂液的pH值范围可以不同，取决于所选的特定聚离子材料。对于给定的溶液，本领域已知的任何合适方法均可用来调节pH值至适当pH值范围。根据本发明，pH值通过将缓慢或延迟释放酸或碱或缓冲剂的片剂加入初包装中的涂覆后溶液中来调节。在另一个可想到的实施方案中，在加入第一或第二溶液之前，片剂可能已经在初包装中。优选地，片剂是碱性片剂。
根据本发明，上述聚离子涂覆溶液可通过各种方法制备。尤其是，本发明的聚离子涂覆溶液可通过将聚离子材料溶解在水溶液或足以溶解该材料的任何其它物质中而形成。当使用溶剂时，可使涂覆溶液中的组分在水中保持稳定的任何溶剂均是合适的。例如，可使用醇基溶剂。适合的醇可以包括，但不限于乙醇、异丙醇、己醇等，优选乙醇。应该理解的是本领域通常使用的其它溶剂也可适用于本发明。
无论溶解于水或溶剂，本发明涂覆溶液中聚离子材料浓度通常可以不同，取决于所使用的特定材料、所期望的涂层厚度以及其它一些因素。但是，通常可配成相对稀的聚离子材料水溶液。例如，聚离子材料浓度可为0.001-0.5重量％，0.005-0.10重量％或0.01-0.05重量％。
适用于本发明方法的双组分聚离子涂覆溶液可按照如下步骤制备：首先将单个组分聚阴离子材料以指定浓度溶解在水、缓冲剂或其它溶剂中以形成聚阴离子溶液。例如，在一个实施方案中，分子量为约90,000的聚丙烯酸溶液通过将适量该材料溶解在水中形成0.001％PAA溶液而制备。聚阴离子溶液的pH值任选可通过加入碱性或酸性物质或缓冲剂组分来调节。在上面的实施方案中，例如，可以加入适量1N盐酸(HCl)或1N氢氧化钠(NaOH)来调节pH值。制得聚阴离子溶液后，类似地形成聚阳离子溶液。例如，在一个实施方案中，可将分子量为约15,000的聚(烯丙基胺盐酸盐)(PAH)溶解在水中以形成0.001％的溶液。如上所述，可通过加入适量盐酸(HCl)或氢氧化钠(NaaOH)任选调节pH值。
随后，可以混合所形成的溶液以形成适合于本发明方法的聚离子涂覆溶液。在一个实施方案中，例如，可缓慢混合上述溶液以形成涂覆溶液。用于混合的每种溶液用量取决于所期望的电荷摩尔比。混合后，如果需要的话，可以过滤溶液。
根据本发明，本发明聚离子涂覆溶液(其包括至少一种带负电荷或带正电荷的聚离子材料或者至少一种带负电荷或带正电荷的聚合物材料的混合物)的pH值优选为6.0或以下，或更优选2.0-6.0。
合适的眼用透镜材料的实例是天然或合成有机聚合物，或所述材料的层压材料，复合材料或混合物，尤其是大量已知的天然或合成有机聚合物或改性生物高分子。
聚合物的一些实例是加聚物和缩聚物(聚氨酯，环氧树脂，聚醚，聚酯，聚酰胺和聚酰亚胺)；乙烯基聚合物(聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酰胺，聚苯乙烯，聚乙烯及其卤化衍生物，聚醋酸乙烯酯和聚丙烯腈)；或弹性体(聚硅氧烷类，聚丁二烯和聚异戊二烯)。
优选的一组眼用透镜材料包括有机聚合物，选自聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)，聚甲基丙烯酰胺，聚醋酸乙烯酯，聚硅氧烷，全氟烷基聚醚，氟化聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯和包括至少一个疏水嵌段和至少一个亲水嵌段的两亲性嵌段共聚物，所述疏水嵌段如聚硅氧烷或全氟烷基聚醚嵌段或者聚硅氧烷/全氟烷基聚醚混合嵌段，所述亲水嵌段如聚
Figure BPA00001216620900131
唑啉，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)，聚丙烯酰胺，聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸嵌段或者两种或两种以上其基本单体的共聚混合物。
一组特别优选的被涂覆材料是那些传统用于生产眼用透镜，尤其是隐形眼镜的材料，例如包括lotrafilcon A，lotrafilcon B，etafilcon A，genfilconA，lenefilcon A，polymacon，acquafilcon A和balafilcon的配制剂。
在本发明一些实施方案中，眼用透镜在与聚离子涂覆溶液接触之前可以“预处理”。预处理可增强聚离子溶液涂覆眼用透镜的能力。使用溶剂溶液或溶剂，如醇溶液，任选地在一种聚离子组分或多种聚离子组成存在下，可使眼用透镜溶胀。溶胀后，眼用透镜可从溶剂溶液中取出，并使其与聚离子涂覆溶液接触。
合适溶剂的实例可包括醇类，如乙醇、异丙醇、正丙醇、己醇等。在优选实施方案中，将眼用透镜在含乙醇或正丙醇的醇溶液中抽提和/或使其溶胀。在更优选的实施方案中，将眼用透镜在含乙醇的醇溶液中抽提和/或使其溶胀。在另一个更优选的实施方案中，将眼用透镜在含正丙醇的醇溶液中抽提和/或使其溶胀。
在一些眼用透镜的自动化制造工艺中，将形成透镜后的透镜材料用合适溶剂进行抽提，例如除去不期望的单体成分。所述抽提可作为该透镜即刻预处理，即抽提步骤后该透镜可与聚离子涂覆溶液接触，而无需其它单独预处理步骤。
虽然不是必需的，但预处理可增强涂覆方法中聚离子层的“自级联”。
参照下面的实施例可更好地理解本发明。
实施例
含聚硅氧烷大分子单体的合成
将51.5g(50mmol)平均分子量为1030g/mol且根据端基滴定含有1.96meq/g羟基的全氟聚醚
Figure BPA00001216620900141
ZDOL(购自Ausimont S.p.A，Milan)与50mg二月桂酸二丁基锡一起引入三口烧瓶中。将烧瓶内容物在搅拌下抽真空至约20mbar，随后用氩气减压。该操作重复两次。随后将22.2g(0.1mol)保存于氩气下的新蒸镏的异氟尔酮二异氰酸酯在氩气逆流下加入。烧瓶中温度通过水浴冷却维持在30℃以下。室温下搅拌过夜后，反应完成。异氰酸酯滴定得到1.40meq/g的NCO含量(理论值：1.35meq/g)。
将202g购自Shin-Etsu、平均分子量为2000g/mol的α，ω-羟丙基封端的聚二甲基硅氧烷KF-6001(根据滴定，羟基为1.00meq/g)引入烧瓶中。将烧瓶内容物抽真空至约0.1mbar，并用氩气减压。该操作重复两次。将脱气的硅氧烷溶解于202ml保存于氩气下的新蒸馏甲苯中，并加入100mg二月桂酸二丁基锡(DBTDL)。溶液完全均化后，在氩气下加入全部与异氟尔酮二异氰酸酯(IPDI)反应的全氟聚醚。室温下搅拌过夜后，反应完成。将溶剂在高真空下于室温汽提除去。微量滴定显示0.36meq/g的羟基(理论值为0.37meq/g)。
将13.78g(88.9mmol)的甲基丙烯酸2-异氰酸根合乙酯(IEM)在氩气下加入到247gα，σ-羟丙基封端的聚硅氧烷-全氟聚醚-聚硅氧烷三嵌段共聚物中(化学计量平均的三嵌段共聚物，但也存在其它嵌段长度)。将混合物在室温下搅拌三天。然后微量滴定不再显示存在任何异氰酸酯基团(检测极限为0.01meq/g)。发现0.34meq/g的甲基丙烯酰基(理论值为0.34meq/g)。
这样制备的大分子单体是完全无色和透明的。它可在无光条件下在空气中于室温贮存数月，而分子量没有任何变化。
透镜成形材料的合成
将上面制备的含硅氧烷大分子单体用于制备透镜成形材料(Lotrafilcon B)，其包括25.92％的含硅氧烷大分子单体，19.25％的TRIS(甲基丙烯酸-3-三(三甲基硅氧基)甲硅烷基丙酯)，28.88％的DMA(N，N-二甲基丙烯酰胺)，24.95％的变性乙醇和1.0％的2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(
Figure BPA00001216620900142
1173)。
Lotrafilcon B透镜的制造
将约75微升上面制备的透镜成形材料(Lotrafilcon B)装入聚丙烯透镜模具的阴模中，用聚丙烯透镜模具(基本曲线模具)的阳模将该模具闭合。在装配有顶部(top)光强约3.61mW/cm2和底部(bottom)光强约3.54mW/cm2的Phillips灯(40瓦，F405)的UV固化箱中将闭合模具固化约2小时，得到隐形眼镜。经重量分析，该透镜含水量约为36％。经躺滴法测定，去离子水在该透镜上接触角为约105°(前进角)和73°后退角。
实施例1：在初包装中用PAE/CMC涂覆聚硅氧烷水凝胶透镜
在含0.15M NaCl的0.05M磷酸盐缓冲剂(pH＝7.2)中制备0.2wt％羧甲基纤维素钠盐(CMC，Mw＝90,000，购自Sigma-Aldrich公司)的溶液A，和在含0.15M NaCl的0.05M磷酸盐缓冲剂(pH＝7.2)中制备0.2％聚酰胺胺环氧氯丙烷(PAE，Kymene 217LX，购自HERCULES)的溶液C。将未涂覆的Lotrafilcon B透镜在96％乙醇水溶液中抽提1分钟。在室温下，该透镜在初包装中的0.5ml的PAE溶液(溶液C)中培养60秒。将1.0ml的CMC溶液(溶液A)加入，并密封和摇晃初包装。聚电解质在透镜表面上立即开始沉淀。初包装在121℃下高压灭菌30分钟。以该工序涂覆的透镜表现出非常好的润湿性(透镜表面覆盖着均匀流体膜)以及良好的眼舒适度。高压灭菌后，测得储液(涂覆后溶液)成分是眼相容性的且无毒性(USP 25洗脱试验)。
实施例2：在初包装中用CMC/PAE涂覆聚硅氧烷水凝胶透镜
在含0.15M NaCl的0.05M磷酸盐缓冲剂(pH＝7.2)中制备0.2wt％羧甲基纤维素钠盐(CMC，Mw＝90,000，购自Sigma-Aldrich公司)的溶液A，和在含0.15M NaCl的0.05M磷酸盐缓冲剂(pH＝7.2)中制备0.2％聚酰胺胺环氧氯丙烷(PAE，Kymene 217LX，购自HERCULES)的溶液C。将未涂覆的Lotrafilcon B透镜在96％乙醇水溶液中抽提1分钟。在室温下，该透镜在初包装中1.0ml的CMC溶液(溶液A)中培养60秒。将0.5ml的PAE溶液(溶液C)加入，并密封和摇晃初包装。聚电解质在透镜表面上立即开始沉淀。初包装在121℃下高压灭菌30分钟。以该工序涂覆的透镜表现出良好的润湿性(透镜表面覆盖着均匀流体膜)以及良好的眼舒适度。高压灭菌后，测得储液(涂覆后溶液)成分是眼相容性的且无毒性(USP 25洗脱试验)。
实施例3：在初包装中用CMC/PAE涂覆聚硅氧烷水凝胶透镜，其中在高 压灭菌过程中调节pH值
在含0.15M NaCl的0.05M磷酸盐缓冲剂(pH＝7.2)中制备0.2wt％羧甲基纤维素钠盐(CMC，Mw＝90,000，购自Sigma-Aldrich公司)的溶液A，和在含0.15M NaCl的0.05M磷酸盐缓冲剂(pH＝7.2)中制备0.2％聚酰胺胺环氧氯丙烷(PAE，Kymene 217LX，购自HERCULES)的溶液C。将未涂覆的Lotrafilcon B透镜在96％乙醇水溶液中抽提1分钟。在室温下，该透镜在初包装中1.0ml的CMC溶液(溶液A)中培养60秒。将0.5ml的PAE溶液(溶液C)加入，并将初包装摇晃30分钟。聚电解质在透镜表面上立即开始沉淀。密封之前，通过滴加浓NaOH将储液pH值调节至9，并加入酸性片剂，其在高压灭菌过程中缓慢溶解并中和储液。将初包装密封，并在121℃下高压灭菌30分钟。以该工序涂覆的透镜表现出非常好的润湿性(透镜表面覆盖着均匀流体膜)以及非常好的眼舒适度。高压灭菌后，测得储液(涂覆后溶液)成分是眼相容性的且无毒性(USP 25洗脱试验)。
实施例4：在初包装中用CMC/HCMF涂覆聚硅氧烷水凝胶透镜
在含0.15M NaCl和0.1％十二烷基硫酸钠(SDS)的0.05M醋酸盐缓冲剂(pH＝5.6)中制备0.15wt％羧甲基纤维素钠盐(CMC，Mw＝90,000，购自Sigma-Aldrich公司)的溶液A，和在含0.15M NaCl的0.05M醋酸盐缓冲剂(pH＝5.6)中制备0.2％脱乙酰壳多糖(HCMF，Hydagen HCMF，购自COGNIS)的溶液C。将未涂覆的Lotrafilcon B透镜在96％乙醇水溶液中抽提。在室温下，该透镜在初包装中0.4ml的CMC溶液(溶液A)中培养60秒。将0.93ml的HCMF溶液(溶液C)加入，并将初包装摇晃30分钟。聚电解质在透镜表面上立即开始沉淀。密封之前，通过滴加浓NaOH将储液pH值调节至7.2。将初包装密封，并在121℃下高压灭菌30分钟。以该工序涂覆的透镜表现出非常好的润湿性(透镜表面覆盖着均匀流体膜)以及良好的眼舒适度。高压灭菌后，测得储液(涂覆后溶液)成分是眼相容性的且无毒性(USP 25洗脱试验)。
实施例5：接触角测试
采用躺滴法测试接触角，并与已知对眼睛具有很高舒适度的市售隐形眼镜
Figure BPA00001216620900171
(Johnson&Johnson)进行比较。
Figure BPA00001216620900172
采用DSA 10滴形分析系统(Krüss GmbH，德国)，以纯水(Fluka，20℃下表面张力为72.5mN/M)或人工泪液(ATF)通过躺滴法进行测量。为了测量目的，将隐形眼镜用镊子从储液中取出，轻轻摇动除去多余储液。将隐形眼镜放在隐形眼镜模具的阳模上，并用干燥且洁净的布轻轻吸干而不摩擦表面。然后，将一滴水或人工泪液(ATF)，约1μl，滴到透镜顶点上，对该液滴的接触角随时间的变化(WCA(t)，循环拟合模式)进行监测。WCA通过图WCA(t)外推至t＝0进行计算。
实施例6：在初包装中用PSS/PAH涂覆聚硅氧烷水凝胶透镜
在含0.15M NaCl的0.1M醋酸盐缓冲剂(pH＝5.5)中制备0.2wt％聚(苯乙烯磺酸，钠盐)(PSS，Mw＝500,000，购自Polyscience)的溶液A，和在含0.15M NaCl的0.1M醋酸盐缓冲剂(pH＝5.5)中制备0.2％聚(烯丙基胺盐酸盐)(PAH，Mw＝15,000，购自Aldrich)的溶液C。将未涂覆的Lotrafilcon B透镜在96％乙醇水溶液中抽提1分钟。在室温下，该透镜在初包装中0.42ml的PSS溶液(溶液A)中培养60秒。将0.58ml的PAH溶液(溶液C)加入，并将初包装摇晃30分钟。聚电解质在透镜表面上立即开始沉淀。密封之前，通过滴加浓NaOH将储液pH值调节至7.2。将初包装密封，并在121℃下高压灭菌30分钟。以该工序涂覆的透镜表现出良好的润湿性(透镜表面覆盖着均匀流体膜)。
实施例7：在初包装中用PAH/PSS涂覆聚硅氧烷水凝胶透镜，其中在高压 灭菌过程中调节pH值
在含0.15M NaCl的0.1M醋酸盐缓冲剂(pH＝5.5)中制备0.2wt％聚(苯乙烯磺酸，钠盐)(PSS，Mw＝500,000，购自Polyscience)的溶液A，和在含0.15M NaCl的0.1M醋酸盐缓冲剂(pH＝5.5)中制备0.2％聚(烯丙基胺盐酸盐)(PAH，Mw＝15,000，购自Aldrich)的溶液C。将未涂覆的Lotrafilcon B透镜在96％乙醇水溶液中抽提1分钟。在室温下，该透镜在初包装中0.58ml的PAH溶液(溶液C)中培养60秒。将0.42ml的PSS溶液(溶液A)加入，并将初包装摇晃30分钟。聚电解质在透镜表面上立即开始沉淀。密封之前，将碱性片剂加入，其在高压灭菌过程中缓慢溶解并中和储液。将初包装密封，并在121℃下高压灭菌30分钟。以该工序涂覆的透镜表现出良好的润湿性(透镜表面覆盖着均匀流体膜)。
实施例8：在初包装中用预混的PSS/HCMF涂覆聚硅氧烷水凝胶透镜
在含0.15M NaCl的0.1M醋酸盐缓冲剂(pH＝5.5)中制备0.2wt％聚(苯乙烯磺酸，钠盐)(PSS，Mw＝500,000，购自Polyscience)的溶液A，和在含0.15M NaCl的0.1M醋酸盐缓冲剂(pH＝5.5)中制备0.2％脱乙酰壳多糖(HCMF，Hydagen HCMF，购自Cognis)的溶液C。将未涂覆的LotrafilconB透镜在96％乙醇水溶液中抽提1分钟。在室温下，将0.36ml的PSS溶液(溶液A)和0.63ml的HCMF溶液(溶液C)在初包装中混合。将该透镜加入，并将初包装摇晃30分钟。聚电解质在透镜表面上立即开始沉淀。密封之前，通过滴加浓NaOH将储液pH值调节至7.2。将初包装密封，并在121℃下高压灭菌30分钟。以该工序涂覆的透镜表现出良好的润湿性(透镜表面覆盖着均匀流体膜)。
实施例9：在初包装中用PAE/PSS涂覆聚硅氧烷水凝胶透镜，其中在高压 灭菌过程中调节pH值
在含0.15M NaCl的0.1M醋酸盐缓冲剂(pH＝5.5)中制备0.2wt％聚(苯乙烯磺酸，钠盐)(PSS，Mw＝500,000，购自Polyscience)的溶液A，和在含0.15M NaCl的0.1M醋酸盐缓冲剂(pH＝5.5)中制备0.2％聚酰胺胺环氧氯丙烷(PAE，Kymene 217LX，购自HERCULES)的溶液C。将未涂覆的Lotrafilcon B透镜在96％乙醇水溶液中抽提1分钟。将碱性片剂和0.58ml的PAE溶液(溶液C)加入初包装中。在室温下，该透镜在初包装中的PAE溶液中培养。60秒后，将0.42ml的PSS溶液(溶液A)加入，并将初包装摇晃30分钟。聚电解质在透镜表面上立即开始沉淀。将初包装密封，并在121℃下高压灭菌30分钟。在高压灭菌过程中，碱性片剂缓慢溶解，并中和储液。以该工序涂覆的透镜表现出良好的润湿性(透镜表面覆盖着均匀流体膜)。

Claims (15)

1.一种在初包装中涂覆眼用透镜的方法，包括如下步骤：
(a)形成第一聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷或带正电荷的聚离子材料或者至少一种带负电荷的聚离子材料和至少一种带正电荷的聚离子材料的混合物，条件是所述混合物中所述至少一种带负电荷的聚离子材料与所述至少一种带正电荷的聚离子材料的电荷摩尔比是1∶100-100∶1，
(b)任选地形成第二聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷或带正电荷的聚离子材料或者至少一种带负电荷的聚离子材料和至少一种带正电荷的聚离子材料的混合物，条件是所述混合物中所述至少一种带负电荷的聚离子材料与所述至少一种带正电荷的聚离子材料的电荷摩尔比是1∶100-100∶1，
(c)使眼用透镜与所述第一溶液在所述眼用透镜的初包装中接触；
(d)任选地将所述第二溶液加入所述初包装中的所述第一溶液和所述眼用透镜中；
(e)在所述眼用透镜上形成涂层，所述涂层包含所述带负电荷的材料和/或所述带正电荷的材料；
(f)密封所述初包装；
(g)在所述初包装中用剩余的涂覆后溶液维持所述涂覆的眼用透镜直至将所述眼用透镜放入眼用透镜使用者眼睛中；
特征在于在密封所述初包装之前，加入用于调节初包装中pH值的片剂(T)。
2.根据权利要求1所述的方法，包括如下步骤：
(a)形成第一聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带正电荷的聚离子材料，
(b)形成第二聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷的聚离子材料，
(c)使眼用透镜与所述第一溶液在所述眼用透镜的初包装中接触；
(d)将所述第二溶液加入所述初包装中的所述第一溶液和所述眼用透镜中；
(e)在所述眼用透镜上形成涂层，所述涂层包含所述带负电荷的材料和所述带正电荷的材料；
(f)密封所述初包装；
(g)在所述初包装中用剩余的涂覆后溶液维持所述涂覆的眼用透镜直至将所述眼用透镜放入眼用透镜使用者眼睛中。
3.根据权利要求1所述的方法，包括如下步骤：
(a)形成第一聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷的聚离子材料，
(b)形成第二聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带正电荷的聚离子材料，
(c)使眼用透镜与所述第一溶液在所述眼用透镜的初包装中接触；
(d)将所述第二溶液加入所述初包装中的所述第一溶液和所述眼用透镜中；
(e)在所述眼用透镜上形成涂层，所述涂层包含所述带负电荷的材料和所述带正电荷的材料；
(f)密封所述初包装；
(g)在所述初包装中用剩余的涂覆后溶液维持所述涂覆的眼用透镜直至将所述眼用透镜放入眼用透镜使用者眼睛中。
4.根据权利要求1所述的方法，包括如下步骤：
(a)形成聚离子涂覆溶液，所述溶液包含至少一种带负电荷的聚离子材料和至少一种带正电荷的聚离子材料，其中所述至少一种带负电荷的聚离子材料与所述至少一种带正电荷的聚离子材料的电荷摩尔比是1∶100-100∶1，
(c)使眼用透镜与所述溶液在所述眼用透镜的初包装中接触；
(e)在所述眼用透镜上形成涂层，所述涂层包含所述带负电荷的材料和所述带正电荷的材料；
(f)密封所述初包装；
(g)在所述初包装中用剩余的涂覆后溶液维持所述涂覆的眼用透镜直至将所述眼用透镜放入眼用透镜使用者眼睛中。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种带负电荷的聚离子材料与所述至少一种带正电荷的聚离子材料的电荷摩尔比是1∶10-10∶1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中步骤(c)包括：
(c10)将所述(第一)溶液分散于初包装中；和
(c20)将眼用透镜放入初包装中的所述(第一)溶液中。
7.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中步骤(c)包括：
(c11)将眼用透镜放入初包装中；和
(c22)将所述(第一)溶液分散于包含所述眼用透镜的初包装中。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中步骤(e)中所述眼用透镜上的涂层不采取进一步操作而形成。
9.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中步骤(e)中涂层的形成是由下列操作之一或至少两种下列操作的结合而引起的：
(e1)使用超声波混合初包装中的所述溶液；
(e2)改变初包装中所述溶液的pH值；
(e3)改变初包装中所述溶液的克分子渗压浓度；
(e4)将一种或多种盐加入初包装中的溶液中；
(e5)将一种或多种聚电解质加入初包装中的溶液中；
(e6)将一种或多种溶剂加入初包装中的溶液中；
(e7)改变初包装中的溶液的温度。
10.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述带负电荷的聚离子材料包括聚丙烯酸(PAA)，羧甲基纤维素(CMC)或聚(苯乙烯磺酸盐)(PSS)。
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述带正电荷的材料包括聚(烯丙基胺盐酸盐)(PAH)，聚酰胺胺环氧氯丙烷(PAE)或脱乙酰壳多糖。
12.根据权利要求1-11任一项所述的方法，其中初包装中剩余的涂覆后溶液是眼相容性的，其特征在于pH值为6.7-7.7和克分子渗压浓度为270-350mOsmol/kg。
13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其中所述眼用透镜通过下述步骤预处理：
提供溶剂；
将所述眼用透镜在所述溶剂中溶胀；
溶胀后，将所述眼用透镜从所述溶剂中取出；和
将所述眼用透镜转移至上述步骤(c)。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂包括醇。
15.根据权利要求1-14任一项所述的方法，其中所述眼用透镜是隐形眼镜。
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