CN101962355A - 新哌啶化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

新哌啶化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 Download PDF

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CN101962355A CN2010102347263A CN201010234726A CN101962355A CN 101962355 A CN101962355 A CN 101962355A CN 2010102347263 A CN2010102347263 A CN 2010102347263A CN 201010234726 A CN201010234726 A CN 201010234726A CN 101962355 A CN101962355 A CN 101962355A
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J·勒布里顿
P·莱斯塔格
C·路易斯
M·马特
D-H·凯格纳德
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Universite de Nantes
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Abstract

本发明涉及新哌啶化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物，尤其涉及式(I)化合物，其中：R1表示氢原子或甲基；R2表示溴原子、氟原子或三氟甲基。

Description

新哌啶化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 
技术领域
本发明涉及新的取代的哌啶化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为记忆和认知促进剂在治疗与中枢神经系统病理相关的认知障碍中的用途。 
背景技术
由于预期寿命增加所致的人群老龄化已随之带来了与正常的大脑老化相关以及与在神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病)期间发生的病理性大脑老化相关的认知障碍的巨大增加。 
当今在治疗与老龄化相关的认知障碍中所使用的大多数物质通过促进中枢胆碱能系统起作用，其中所述的促进是直接的，如在乙酰胆碱酯酶抑制剂(他克林、多奈哌齐)和胆碱能激动剂(奈非西坦)的情况下；或是间接的，如在促智药(吡拉西坦、普拉西坦)和脑血管扩张剂(长春西汀)的情况下。 
除了它们的认知性质外，直接作用于中枢胆碱能系统的物质通常具有降低体温的性质，该性质是不希望的。 
因此，合成能够对抗与老龄化相关的认知障碍和/或能够改善认知过程而又不具有降低体温的活性的新化合物是特别有价值的。 
作为合成产物和/或生物碱描述的取代的哌啶化合物是文献中已知的(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1991，3，第611-616页；Heterocycles，1985， 23(4)，第831-834页；Can.J.Chem.，1996，74(12)，第2444-2453页)。 
发明内容
本发明化合物是新的，并且就药理学角度来看具有尤其有价值的性质。 
本发明更尤其涉及式(I)化合物、它们的对映异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐： 
Figure BSA00000202742600021
其中： 
R1表示氢原子或甲基； 
R2表示溴原子、氟原子或三氟甲基。 
在药学上可接受的酸中，可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。 
在药学上可接受的碱中，可以提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。 
R1基团有利地表示甲基。 
R2基团优选为溴原子。 
本发明优选涉及以下化合物： 
1-甲基-哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯 
(3S)-1-甲基-哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯 
(3R)-1-甲基-哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯 
本发明的优选化合物与药学上可接受的酸或碱的加成盐构成本发明不可缺少的一部分。 
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料： 
Figure BSA00000202742600031
使其进行保护氮原子的步骤，以产生式(III)化合物： 
Figure BSA00000202742600032
其中R’表示胺官能团的保护基团，例如叔丁氧基羰基； 
然后使式(III)化合物与式(IV)化合物反应， 
Figure BSA00000202742600033
其中R2如式(I)中所定义， 
以生成式(V)化合物： 
Figure BSA00000202742600034
其中R2和R’如前文所定义， 
然后使式(V)化合物，例如在三氟乙酸存在下，进行使胺官能团脱保护的反应，以生成为式(I)化合物的特殊情况的式(I/a)化合物， 
其中R2如前文所定义， 
其可任选地进行甲基化反应，以生成为式(I)化合物的特殊情况的式(I/b)化合物： 
Figure BSA00000202742600041
其中R2如前文所定义， 
制备式(I/b)化合物的变通方法包括：使用式(VI)化合物作为原料 
Figure BSA00000202742600042
使其与式(IV)化合物反应， 
然后可以根据常规分离技术纯化式(I/a)和式(I/b)化合物(它们构成式(I)化合物的全部)，当需要时，将其转化为其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，并且可根据常规分离技术在手性柱上分离其对映异构体。 
式(II)、(IV)和(VI)化合物是可商购的，或者本领域技术人员可通过常规化学反应或文献中描述的化学反应很容易地获得。 
除了它们是新的这一事实以外，本发明化合物还具有促进认知过程的性质，使得它们用于治疗与大脑老化相关以及与神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、血管性痴呆、额叶和皮质下痴呆及精神分裂症相关的认知缺陷。 
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性组分的至少一种式(I)化合物以及一种或多种适当的、惰性、无毒赋形剂。在根据本发明的药物组合物中，更特别可提及的是适于口服、肠胃外(静脉内或皮下)或鼻内施用的那些，如片剂或糖衣剂(dragées)、舌下片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶剂、可注射制剂、可饮用混悬剂等。 
有效的剂量将取决于疾病的性质和严重程度、施用途径及患者的年龄和体重，并且在每天0.01mg至1g的范围内，一次或多次施用。 
具体实施方式
以下实施例阐明本发明，但是不以任何方式限制本发明。 
在实施例中描述的化合物的结构通过常规的波谱技术(红外、NMR、质谱分析)确定。 
实施例1：1-甲基哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯 
在环境温度、氩气气氛下，将异氰酸对溴苯酯(25.4mmol)添加到搅拌的3-羟基-1-甲基哌啶(21.2mmol)的无水甲苯(50mL)溶液中。将反应混合物在60℃搅拌24小时。经玻璃料(frit)过滤后，用二氯甲烷洗涤固体物质。在减压下将滤液蒸发至干，然后溶取到二氯甲烷中。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，然后在减压下蒸发。将所得到的黄色固体在异丙醚(60ml)中研磨。过滤后，得到白色粉末形式的标题产物。 
熔点：127℃ 
实施例2：(3R)-1-甲基哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯 
通过分离实施例1中得到的外消旋混合物获得R对映异构体。分离如下进行：在环境温度下使用Chiralpak AS柱，在275nm处UV检测，使用乙腈/二乙胺100/0.1混合物作为洗脱液。 
光学纯度：＞99％ 
旋光度：[α]20℃ 589nm＝+13.57°(c＝0.6MeOH) 
元素微量分析
            C        H       N       Br 
理论的％    49.86    5.47    8.94    25.51 
实验的％    49.79    5.48    9.22    26.30 
实施例3：(3S)-1-甲基哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯 
以实施例1中获得的外消旋混合物为原料，在如实施例2所述的相同条件下获得S对映异构体。 
光学纯度：＞99％ 
旋光度：[α]20℃ 589nm-13.39°(c＝1.0MeOH) 
元素微量分析
            C        H       N       Br 
理论的％    49.86    5.47    8.94    25.51 
实验的％    49.96    5.50    9.07    25.98 
实施例4：1-甲基哌啶-3-基(4-氟苯基)氨基甲酸酯 
在环境温度、氩气气氛下，将异氰酸对氟苯酯(44.0mmol)添加到搅拌的3-羟基-1-甲基哌啶(34.7mmol)的无水甲苯(50mL)溶液中。将反应混合物在60℃搅拌48小时。经玻璃料过滤后，用二氯甲烷洗涤固体物质。在减压下将滤液蒸发至干，然后溶取到二氯甲烷中。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下蒸发。通过色谱法在硅胶上、采用二氯甲烷/甲醇(99/1至95/5梯度)混合物作为洗脱液来纯化获得的橙色油状物。将获得的白色固体从最少量的异丙醚中重结晶，以得到白色粉末形式的标题产物。 
熔点：97-98℃ 
实施例5：(3R)-1-甲基哌啶-3-基(4-氟苯基)氨基甲酸酯 
在手性制备柱上分离，获得R对映异构体。 
元素微量分析
            C        H       N 
理论的％    61.89    6.79    11.10 
实验的％    62.06    6.98    10.96 
实施例6：(3S)-1-甲基哌啶-3-基(4-氟苯基)氨基甲酸酯 
在手性制备柱上分离，获得S对映异构体。 
实施例7：1-甲基哌啶-3-基(4-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯 
在环境温度、氩气气氛下，将异氰酸对三氟甲基苯酯(7mmol)添加到搅拌的3-羟基-1-甲基哌啶(4.8mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中。将反应混合物在55℃搅拌17小时。将粗反应产物在玻璃料上过滤；然后用二氯甲烷洗涤固体物质。在减压下将滤液蒸发至干，然后溶取到二氯甲烷中。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下蒸发。通过色谱法在硅胶柱上采用二氯甲烷/甲醇(98/2至95/5梯度)混合物作为洗脱液来纯化固体物质，以得到白色粉末形式的标题产物。 
熔点：119-120℃ 
实施例8：(3S)-1-甲基哌啶-3-基(4-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯 
在手性制备柱上分离，获得S对映异构体。 
旋光度：[α]20℃ 589nm＝-12.44°(c＝0.6MeOH) 
元素微量分析
            C        H       N 
理论的％    55.63    5.67    9.27 
实验的％    55.45    6.04    9.26 
实施例9：(3R)-1-甲基哌啶-3-基(4-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯 
在手性制备柱上分离，获得R对映异构体。 
旋光度：[α]20℃ 589nm＝+13.96°(c＝0.7MeOH) 
元素微量分析
            C        H       N 
理论的％    55.63    5.67    9.27 
实验的％    55.67    6.26    9.32 
实施例10：哌啶-3-基(4-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯 
步骤A：3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 
在环境温度下，向搅拌的3-羟基哌啶(39.6mmol)的水(200mL)溶液中加入NaHCO3(119mmol)，然后加入碳酸二叔丁酯(47.5mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌3天，然后用二氯甲烷萃取水相3次。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下蒸发。使所获得的无色油状物在无遮盖及环境温度的条件下放置4天。然后将所形成的结晶研磨为粉末并且在叶片泵条件下放置24小时。不用进一步纯化即获得白色结晶形式的标题产物。 
步骤B：3-{[(4-三氟甲基苯基)氨基]羰基}氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯 
在环境温度、氩气气氛下，将异氰酸对三氟甲基苯酯(13.3mmol)添加到搅拌的前一步骤得到的化合物(8.4mmol)的无水甲苯(30mL)溶液中。将反应混合物在55℃搅拌48小时。经玻璃料过滤后，用大量的二氯甲烷洗涤固体物质。在减压下将滤液蒸发至干，以得到白色粉末形式的标题产物。 
步骤C：哌啶-3-基(4-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯 
在氩气气氛下、冰浴中，将三氟乙酸(10.2ml)添加到搅拌的前一步骤得到的化合物(6.9mmol)的无水二氯甲烷(24mL)溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。将粗反应产物倒入由冰浴冷却的2M氢氧化钠水溶液(100ml)中。用二氯甲烷将碱性水相萃取两次。合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下蒸发，以得到粉末形式的标题产物。 
熔点：150-151℃ 
实施例11：(3S)-哌啶-3-基(4-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯 
通过分离实施例10中得到的外消旋混合物获得S对映异构体。分离如下进行：在环境温度下使用Chiralpak AD柱，在245nm处UV检测，使 
用乙腈/二乙胺100/0.1混合物作为洗脱液。 
光学纯度：＞99％ 
旋光度：[α]20℃ 589nm＝-14.04°(c＝0.9MeOH) 
元素微量分析
            C        H       N 
理论的％    54.17    5.24    9.72 
实验的％    54.20    5.38    9.62 
实施例12：(3R)-哌啶-3-基(4-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯 
以实施例10获得的外消旋混合物为原料，在如实施例11所述的相同条件下获得R对映异构体。 
光学纯度：99％ 
旋光度：[α]20℃ 589nm＝+13.43°(c＝1.2MeOH) 
元素微量分析
            C        H       N 
理论的％    54.17    5.24    9.72 
实验的％    54.08    5.44    9.61 
实施例13：哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯 
步骤A：3-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}氧化哌啶-1-甲酸叔丁酯 
在环境温度、氩气气氛下，将异氰酸对溴苯酯(5.05mmol)添加到搅拌的实施例10步骤A中得到的化合物(2.49mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中。将反应混合物在60℃搅拌72小时。在玻璃料上过滤粗反应产物，在减压下蒸发至干，然后通过色谱法在硅胶上采用二氯甲烷/乙醚混合物(100/0至90/10的梯度)作为洗脱液来纯化。获得白色粉末形式的标题产物。 
步骤B：哌啶-3-基4-溴苯基)氨基甲酸酯 
在氩气气氛下、冰浴中，将三氟乙酸(13ml)添加到搅拌的前一步骤得 到的化合物(10mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中。在环境温度下将反应混合物搅拌2小时。在0℃下，将粗反应产物倒入饱和K2CO3溶液中。用二氯甲烷将水相萃取两次。合并有机相，用2N氢氧化钠溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发，以得到白色固体形式的标题产物。 
熔点：169-170℃ 
实施例14：(3S)-哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯 
在手性制备柱上分离，获得S对映异构体。 
元素微量分析
            C        H       N       Br 
理论的％    48.18    5.05    9.36    26.71 
实验的％    48.86    5.14    8.93    25.35 
实施例15：(3R)-哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯 
在手性制备柱上分离，获得R对映异构体。 
实施例16：哌啶-3-基(4-氟苯基)氨基甲酸酯 
步骤A：3-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯 
在环境温度、氩气气氛下，将异氰酸对氟苯酯(18mmol)添加到搅拌的实施例10步骤A中得到的化合物(15mmol)的无水甲苯(50mL)溶液中。将反应混合物在60℃搅拌72小时。经玻璃料过滤后，将固体物质溶取到二氯甲烷(40ml)中，然后再次经玻璃料过滤。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下蒸发。获得白色粉末形式的标题产物。 
步骤B：哌啶-3-基(4-氟苯基)氨基甲酸酯 
在氩气气氛下、冰浴中，将三氟乙酸(23ml)添加到搅拌的前一步骤得 到的化合物(18.4mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中。在环境温度下将反应混合物搅拌3小时。将粗反应产物倒入置于冰浴中的2M氢氧化钠水溶液(100ml)中。将水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下蒸发。通过色谱法在氧化铝柱上采用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2至95/5梯度)作为洗脱液来纯化粗产物，以得到白色粉末形式的标题产物。 
熔点：147-148℃ 
实施例17：(3R)-哌啶-3-基(4-氟苯基)氨基甲酸酯 
在手性制备柱上分离，获得R对映异构体。 
实施例18：(3S)-哌啶-3-基(4-氟苯基)氨基甲酸酯 
在手性制备柱上分离，获得S对映异构体。 
药理学研究 
实施例A：急性毒性和低体温作用的研究 
在口服施用给5只小鼠(26±2克)的组之后，评价急性毒性。在第一天和治疗后的两周期间的每一天以规则的间隔观察这些动物。 
结果显示本发明化合物直到口服100mg/kg的最大测试剂量没有导致任何不期望的作用或温度改变。 
实施例B：Wistar大鼠的社会识别 
社会识别测试最开始由Thor和Holloway在1982年描述(J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006)，并且随后被许多作者(Dantzer等，Psychopharmacology，1987，91，363-368；Perio等，Psychopharmacology.1989，97，262-268)建议用于研究新化合物的记忆认知作用。该测试基于大鼠嗅觉记忆的自然表现及其自然的遗忘倾向，并且使得能够通过成年大鼠识别年幼同类动物而评估记忆力。将随机取得的年幼大鼠(21天)在笼养有成年大鼠的笼中放置5分钟。在视频装置的帮助下，实验者观察成年大鼠的社会识别行为并且测量其总持续时间。然后从成年大鼠的笼中取出该年幼大鼠，并且将其置于其自己的笼中，直到第二次引见。然后将测试化合物给予该成年大鼠，并且在2小时后，使其再次接触年幼小鼠(5分钟)。然后再次观察社会识别行为并且测量其持续时间。评价标准是两次相遇的“识别”时间的差异(T2-T1)，单位是秒。 
所获得的结果显示对于0.3至3mg/kg的剂量，有(-19)至(-40)秒(包括端值)的差异(T2-T1)。这些结果显示，在低剂量下，记忆力得到显著提高。 
实施例C：Wistar大鼠的物体识别 
Wistar大鼠的物体识别测试最开始由Ennaceur和Delacour所开发(Behav.Brain Res.，1988，31，47-59)。这一测试基于动物的自发探索活动，并且具有人类的情景记忆的特点。该记忆测试对老龄化(Scali等，Eu r.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)以及胆碱能功能障碍(Bartolini等，Pharm. Biochem.Behav.1996，53(2)，277-283)敏感，并且基于探索两个形状十分类似的物体(一个是熟悉的，另一个是新的)的差异。在测试之前，使动物习惯环境(没有物体的封闭环境)。在第一回合(session)中，将大鼠置于(3分钟)封闭环境中，其中存在2个一样的物体。测量对每一物体的探索持续时间。在24小时后的第二回合中(3分钟)，将2个物体中的1个替换为新物体。测量对每一物体的探索持续时间。评价标准是在第二回合中对新物体和熟悉物体的探索时间之间的差异，Δ(Delta)，单位为秒。对照动物在每一回合之前60分钟通过口服途径用载体进行预先治疗，其以相同的方式探索熟悉物体和新物体，这表明其已忘记了早先引见的物体。用促进记忆认知的化合物治疗的动物优先探索新物体，这表明其记住了早先引见的物体。 
所得到的结果显示，对于0.3至3mg/kg的剂量，存在6至12秒(包括端值)的差异，Δ。这些结果显示，在非常低的剂量，记忆力得到显著提高。 
实施例D：药物组合物 
用于制备1000片片剂的配方，所述片剂每片含有10mg实施例3 
(3S)-1-甲基哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯(实施例3)………10g 
羟丙基纤维素 ………………………………………………………2g 
小麦淀粉 ……………………………………………………………10g 
乳糖 …………………………………………………………………100g 
硬脂酸镁 ……………………………………………………………3g 
滑石粉 ………………………………………………………………3g。 

Claims (11)

1.式(I)化合物、它们的对映异构体以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：
Figure FSA00000202742500011
其中：
R1表示氢原子或甲基；
R2表示溴原子、氟原子或三氟甲基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1基团表示甲基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于R2基团代表溴原子。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其为1-甲基-哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯、其对映异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其为(3S)-1-甲基-哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其为(3R)-1-甲基-哌啶-3-基(4-溴苯基)氨基甲酸酯及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
7.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于：使用式(II)化合物作为原料
使其进行保护氮原子的步骤，以得到式(III)化合物：
Figure FSA00000202742500021
其中R’表示胺官能团的保护基团，例如叔丁氧基羰基；
然后使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，
Figure FSA00000202742500022
其中R2如权利要求1中所定义，
以生成式(V)化合物：
Figure FSA00000202742500023
其中R2和R’如前面所定义，
然后使式(V)化合物，例如在三氟乙酸存在下，进行使胺官能团脱保护的反应，以生成为式(I)化合物的特殊情况的式(I/a)化合物，
Figure FSA00000202742500024
其中R2如前面所定义，
其可任选地进行甲基化反应，以生成为式(I)化合物的特殊情况的式(I/b)化合物：
其中R2如前面所定义，
制备式(I/b)化合物的变通方法包括：使用式(VI)化合物作为原料
Figure FSA00000202742500031
使其与式(IV)化合物反应，
然后可以根据常规分离技术纯化构成全部式(I)化合物的式(I/a)和式(I/b)化合物，当需要时，将其转化为其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，并且可根据常规分离技术在手性柱上分离其对映异构体。
8.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8的药物组合物，其用于制备治疗与大脑老化相关以及与神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、血管性痴呆、额叶和皮质下痴呆及精神分裂症相关的记忆缺陷的药物。
10.根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物在制备用于治疗与大脑老化相关以及与神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、血管性痴呆、额叶和皮质下痴呆及精神分裂症相关的记忆缺陷的药物中的用途。
11.根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物，其用于治疗与大脑老化相关以及与神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、血管性痴呆、额叶和皮质下痴呆及精神分裂症相关的记忆缺陷。
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