CN101959862A - 改进的制备2,3-二氯吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备2，3-二氯吡啶的方法，其中在盐酸水溶液的存在下使3-氨基-2-氯吡啶与亚硝酸盐接触以形成重氮盐；并且随后在氨基磺酸和铜催化剂的存在下使重氮盐分解，其中至少约50％的铜为铜(II)氧化态。
Description
发明背景
需要有效并且实用的方法来制备2，3-二氯吡啶。2，3-二氯吡啶是制备作物保护试剂、药物和其它精细化学品的重要原料。
PCT专利公布WO 2005/070888公开了2，3-二氯吡啶的制备，其中在盐酸水溶液的存在下使3-氨基-2-氯吡啶与亚硝酸盐接触以形成重氮盐，其随后在铜催化剂的存在下分解。就以大规模商业化实施的重氮化反应而言，亚硝酸盐的量并不总能精确控制，因此通常使用过量(即相对于芳族胺，大于化学计量)的亚硝酸盐以确保胺完全转化成重氮盐。虽然WO2005/070888中公开的方法在使用化学计量(即等摩尔)量的亚硝酸盐时给出高产物收率，但是使用过量亚硝酸盐可能致使重氮盐分解步骤中的铜催化剂钝化。铜催化剂的钝化可能致使2，3-二氯吡啶产物的收率因重氮盐转而热水解成羟基吡啶副产物而降低。在商业规模制备中甚至更加显著的是，催化剂的钝化可能致使由分解反应物中产生的氮气造成的压力延迟并且突然上升。虽然由过量亚硝酸盐形成的残留亚硝酸可通过在分解步骤之前向重氮溶液中加入亚硝酸清除剂如脲或氨基磺酸而移除，但是这可能导致不可接受的气体释放和液体起泡，产生过度的压力或从反应器溢流出来。虽然特意使用小于化学计量的量的亚硝酸盐以避免铜催化剂钝化，但这导致2，3-二氯吡啶收率降低，并且留有残余的3-氨基-2-氯吡啶，这必须进行分离和再循环。现已发现了该问题的更好解决方案。
发明概述
本发明涉及制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，
所述方法包括以下步骤：
(1)使3-氨基-2-氯吡啶(2)或包含3-氨基-2-氯吡啶(2)的溶液
与盐酸接触以形成3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐；
(2)使3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐与亚硝酸盐接触以形成相应的重氮氯化物盐；以及
(3)在氨基磺酸和铜催化剂的存在下，任选在有机溶剂的存在下，使相应的重氮氯化物盐与盐酸接触以形成2，3-二氯吡啶(1)，其中至少约50％的铜为铜(II)氧化态。
发明详述
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“涵盖”、“具有”、“含有”、“包容”或“容纳”或其任何其它变型旨在包括非排他性的包括。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备不必仅限于那些元素，而可以包括其它未明确列出的元素，或此类组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备固有的元素。此外，除非有相反的明确说明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件A或B：A是真实的(或存在的)且B是虚假的(或不存在的)，A是虚假的(或不存在的)且B是真实的(或存在的)，以及A和B都是真实的(或存在的)。
同样，涉及元素或组分实例的数目(即存在次数)在本发明元素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在是非限制性的。因此，应将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个，并且元素或组分的词语单数形式也包括复数指代，除非有数字明显表示单数。
在本文的某些情况下，比率表述为相对于数值1的单一的数；例如比率为4是指4∶1。
如本文所述，术语“摩尔当量”涉及的是化合物的化学活性组分。例如，在本方法上下文中，盐酸的摩尔当量是指氯化氢的摩尔数(例如相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)的摩尔数)。亚硝酸盐的摩尔当量是指亚硝酸根离子的摩尔数(例如相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)的摩尔数)。铜催化剂的摩尔当量是指催化剂中铜、尤其是铜(II)的摩尔数(例如相对于转化成重氮盐的3-氨基-2-氯吡啶(2)的摩尔数)。
如本文所述，表达如“标称摩尔比”中所用的术语“标称”是指大约。
本发明的实施方案包括：
实施方案1：如发明概述中所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中步骤(1)中盐酸(即氯化氢的水溶液)与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为至少约1。
实施方案1A：实施方案1中的方法，其中步骤(1)中盐酸与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为至少约2。
实施方案1B：实施方案1A中的方法，其中步骤(1)中盐酸与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为至少约3。
实施方案1C：如发明概述或实施方案1至1B中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中步骤(1)中盐酸(即氯化氢的水溶液)与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比不超过约10。
实施方案1D：实施方案1C中的方法，其中步骤(1)中盐酸与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比不超过约6。
实施方案2：如发明概述或实施方案1至1D中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中步骤(3)中盐酸(即氯化氢的水溶液)与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为至少约1。
实施方案2A：如发明概述或实施方案1至1D或2中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中步骤(3)中盐酸(即氯化氢的水溶液)与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比不超过约10。
实施方案2B：如发明概述或实施方案2A中所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中步骤(3)中盐酸与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比不超过约5。
实施方案3：如发明概述中所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中步骤(2)中亚硝酸盐(按亚硝酸根离子摩尔数计)与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为至少约0.95。
实施方案3A：实施方案3中的方法，其中步骤(2)中亚硝酸盐与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为至少约1。
实施方案3B：实施方案3中的方法，其中步骤(2)中亚硝酸盐与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为至少约1.05。
实施方案3C：如发明概述或实施方案3至3B中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中步骤(2)中亚硝酸盐与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比(即亚硝酸盐摩尔当量与3-氨基-2-氯吡啶摩尔数的比率)不超过约2。
实施方案3D：实施方案3C中的方法，其中步骤(2)中亚硝酸盐与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比不超过约1.1。
实施方案3E：如发明概述或实施方案3至3D中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中所述亚硝酸盐为亚硝酸钠。
实施方案4：如发明概述中所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中铜催化剂中的铜与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比(即铜摩尔当量与3-氨基-2-氯吡啶摩尔数的比率)为至少约0.05。
实施方案4A：实施方案4中的方法，其中铜催化剂中的铜与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为至少约0.2。
实施方案4B：如发明概述或实施方案4至4A中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中铜催化剂中的铜与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比不超过约2。
实施方案4C：实施方案4B中的方法，其中铜催化剂中的铜与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比不超过约0.6。
实施方案5：如发明概述或实施方案4至4A中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中至少约75％的铜为铜(II)氧化态。
实施方案5A：实施方案5中的方法，其中至少约90％的铜为铜(II)氧化态。
实施方案5B：实施方案5A中的方法，其中至少约95％的铜为铜(II)氧化态。
实施方案5C：实施方案5B中的方法，其中至少约99％的铜为铜(II)氧化态。
实施方案5D：实施方案5C中的方法，其中约100％的铜为铜(II)氧化态。
实施方案6：如发明概述中所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中铜催化剂中的铜(II)与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比(即铜(II)的摩尔当量与3-氨基-2-氯吡啶的摩尔数的比率)为至少约0.05。
实施方案6A：实施方案6中的方法，其中铜催化剂中的铜(II)与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为至少约0.2。
实施方案6B：如发明概述或实施方案6至6A中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中铜催化剂中的铜(II)与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比不超过约2。
实施方案6C：实施方案6B中的方法，其中铜催化剂中的铜(II)与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比不超过约0.6。
实施方案7：如发明概述或实施方案4至4A、5至5D、或6至6C中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中铜催化剂包含氯化铜(II)或氧化铜(II)。
实施方案7A：实施方案7中的方法，其中铜催化剂包含氯化铜(II)。
实施方案8：如发明概述中所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中氨基磺酸与相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)过量的亚硝酸盐(即亚硝酸根离子摩尔数)的标称摩尔比为至少约1。
实施方案8A：实施方案8中的方法，其中氨基磺酸与相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)过量的亚硝酸盐的标称摩尔比为至少约2。
实施方案8B：如发明概述或实施方案8至8A中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中氨基磺酸与相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)过量的亚硝酸盐的标称摩尔比不超过约4.5。
实施方案8C：实施方案8B中的方法，其中氨基磺酸与相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)过量的亚硝酸盐的标称摩尔比不超过约2.5。
实施方案9：如发明概述中所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中在至少约-15℃的温度下实施步骤(1)。
实施方案9A：实施方案9中的方法，其中在至少约-10℃的温度下实施步骤(1)。
实施方案9B：如发明概述或实施方案9至9A中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中在不超过约45℃的温度下实施步骤(1)。
实施方案9C：实施方案9B中的方法，其中在不超过约20℃的温度下实施步骤(1)。
实施方案10：如发明概述中所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中在至少约-15℃的温度下实施步骤(2)。
实施方案10A：实施方案10中的方法，其中在至少约-10℃的温度下实施步骤(2)。
实施方案10B：如发明概述或实施方案10至10A中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中在不超过约20℃的温度下实施步骤(2)。
实施方案10C：实施方案10B中的方法，其中在不超过约10℃的温度下实施步骤(2)。
实施方案11：如发明概述中所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中在至少约30℃的温度下实施步骤(3)。
实施方案11A：实施方案11中的方法，其中在至少约50℃的温度下实施步骤(3)。
实施方案11B：如发明概述或实施方案11至11A中任一项所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中在不超过约90℃的温度下实施步骤(3)。
实施方案11C：实施方案11B中的方法，其中在不超过约80℃的温度下实施步骤(3)。
可以任何方式组合本发明的实施方案，包括上述实施方案1至11C以及本文所述的任何其它实施方案。以下示出了实施方案1至11C的组合：
实施方案A：如发明概述中所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中铜催化剂包含氯化铜(II)或氧化铜(II)；亚硝酸盐与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约0.95至约2；铜催化剂中铜(II)与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约0.05至约2；氨基磺酸与相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)过量的亚硝酸盐的标称摩尔比为约1至约4.5；步骤(1)中盐酸与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约3至约10；并且步骤(3)中盐酸与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为0至约10。
实施方案B：实施方案A中的方法，其中亚硝酸盐与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约0.95至约1.1；铜催化剂中铜(II)与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约0.2至约0.6；氨基磺酸与相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)过量的亚硝酸盐的标称摩尔比为约2至约2.5；步骤(1)中盐酸与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约3至约6；并且步骤(3)中盐酸与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约1至约5。
实施方案C：如发明概述中所述的制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，其中在约-15至约45℃范围内的温度下实施步骤(1)；在约-15至约20℃范围内的温度下实施步骤(2)；并且在约30至约90℃范围内的温度下实施步骤(3)。
实施方案D：实施方案C中的方法，其中在约-10至约25℃范围内的温度下实施步骤(1)；在约-10至约10℃范围内的温度下实施步骤(2)；并且在约50至约80℃范围内的温度下实施步骤(3)。
根据如方案1所示的本发明方法，通过形成2-氯-3-氨基吡啶(2)的盐酸盐，然后在氨基磺酸和铜(II)催化剂的存在下分解重氮氯化物盐，来制备2，3二氯吡啶(1)，其中至少约50％的铜为铜(II)氧化态。
方案1
在本发明方法中，重氮盐由3-氨基-2-氯吡啶(2)的氯化氢盐(换句话讲，为盐酸盐)制得。通过使3-氨基-2-氯吡啶或包含3-氨基-2-氯吡啶的溶液与盐酸(即溶于水中的氯化氢)接触，制得盐酸盐。可采用多种方法来制备3-氨基-2-氯吡啶的盐酸盐。例如，可将固体3-氨基-2-氯吡啶加入到盐酸水溶液中，或将盐酸水溶液加入到固体3-氨基-2-氯吡啶中。作为另外一种选择，可在任一种加入顺序下，将3-氨基-2-氯吡啶在不能与水混溶或可与水混溶溶剂的溶液与盐酸水溶液混合。最便利的是，将盐酸水溶液加入到固体3-氨基-2-氯吡啶中，以形成3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐的水溶液。化学计量需要至少一摩尔(即摩尔当量)的盐酸(即溶于水中的氯化氢)每摩尔3-氨基-2-氯吡啶，以完全形成盐酸盐。通常使用至少约3摩尔当量的盐酸，并且所述量通常不超过约10摩尔当量，并且更通常不超过约6摩尔当量。虽然在此步骤中可使用更低浓度的氯化氢(HCl)水溶液，但是在与3-氨基-2-氯吡啶接触前，氯化氢在水中的浓度通常为至少约10重量％，并且可高达约37重量％，这受限于氯化氢在水中的溶解度。可在大范围的温度下，使3-氨基-2-氯吡啶与盐酸接触。为方便起见，通常在环境温度附近，使3氨基-2-氯吡啶与盐酸接触。由于盐酸盐的形成是放热的，因此冷却盐酸可能是有利的，以使得接触在介于约-15和45℃之间，并且更具体地讲在介于约-10和20℃之间的温度下发生。虽然可在形成溶液以进行重氮化反应之前分离出3-氨基-2-氯吡啶的盐酸盐(例如通过蒸发盐酸以及任何其它溶剂)，但是最便利的是，使3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐的水溶液直接用于重氮化步骤中。
重氮氯化物盐可在适宜的温度下，使3-氨基-2-氯吡啶(2)盐酸盐与亚硝酸水溶液反应制得。亚硝酸可由亚硝酸盐和盐酸原位生成。由于亚硝酸根离子是盐酸存在下生成亚硝酸所唯一需要的，因此可使用各种亚硝酸盐。亚硝酸盐的常见实例包括碱金属和碱土金属亚硝酸盐，如亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸钙。优选的亚硝酸盐是亚硝酸钠，因为它可以低成本商购获得。虽然任何量的亚硝酸盐将获得一定收率的产物，但是通常使用至少约0.95，并且更通常为至少约一摩尔当量的亚硝酸盐(即，提供一摩尔亚硝酸根离子)每摩尔式2的化合物，以便式2的化合物完全重氮化。由于亚硝酸盐的量总是无法精确称量，尤其是在商业规模的生产中，因此优选使用过量的亚硝酸盐，以确保式2的化合物完全重氮化。此外，当使用一个摩尔当量以上的亚硝酸盐每摩尔式2的化合物时，能从根本上认识到在如本发明所述的铜催化剂混合物中包含氨基磺酸的有益效果。虽然可使用更大量的亚硝酸盐，但是通常加入不超过约2摩尔当量，并且更通常不超过约1.1摩尔当量的亚硝酸盐，以使式2的化合物重氮化。如何制备重氮盐的参考文献，可参见H.Zollinger的Azo and Diazo Chemistry(Wiley-Interscience，New York，1961年)；S.Patai的The Chemistry of Diazoniumand Diazo Groups(Wiley，New York，1978年，第8、11和14章)；以及H.Saunders和R.L.M.Allen的Aromatic Diazo Compounds第三版(Edward Arnold，London，1985年)。在本发明方法的一个实施方案中，使包含3-氨基-2-氯吡啶(2)的溶液与包含盐酸的水溶液接触，以形成3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐溶液。然后使3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐溶液与包含亚硝酸盐的水溶液接触，以形成重氮氯化物盐。通过将亚硝酸盐(例如亚硝酸钠)水溶液加入到3-氨基-2-氯吡啶(2)在HCl水溶液(即盐酸)中的混合物中，来实现3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐的重氮化。虽然在此步骤中可使用更低浓度的HCl水溶液，但是在将其它组分加入到含水反应混合物中之前，HCl的浓度通常为至少约10％，并且可高达约37％，这受限于氯化氢在水中的溶解度。本发明方法的这些步骤的其它实施方案描述于上文中。
为了形成2，3-二氯吡啶(1)，可在盐酸、氨基磺酸和铜催化剂的存在下分解重氮氯化物盐，其中至少约50％的铜为铜(II)氧化态。在其它实施方案中，至少约75％、至少约90％、至少约95％、至少约99％、或100％的铜为铜(II)氧化态。由于据信与氯化物配体配合的Cu+2离子(即铜(II))是包含盐酸的分解反应水溶液中的催化物质，因此可加入多种铜盐和其它化合物作为铜催化剂。由于铜催化剂溶解于分解反应水溶液中，因此铜催化剂通常可溶解于水中，尤其是可溶解于盐酸中。然而，不溶于水的铜化合物如氧化铜(II)仍然可用作催化剂，因为在与盐酸接触时，它们转化成可溶解的氯化铜(II)。铜催化剂可包括但不限于例如乙酸铜(II)、硝酸铜(II)、硫酸铜(II)、氧化铜(II)或氯化铜(II)。在一个实施方案中，铜催化剂包含氧化铜(II)、氯化铜(II)或由CuO和盐酸原位生成的氯化铜(II)。在其它实施方案中，至少75％的铜是氯化铜(II)；至少90％的铜是氯化铜(II)；至少99％的铜是氯化铜(II)；至少99％的铜是氯化铜(II)；100％的铜是氯化铜(II)；至少75％的铜是氧化铜(II)；至少90％的铜是氧化铜(II)；至少95％的铜是氧化铜(II)；至少99％的铜是氧化铜(II)；并且100％的铜是氧化铜(II)。
在水溶液中实施分解，所述水溶液可为单一的液相，或作为另外一种选择，可为两相体系中的一个液相。分解反应水溶液通常以至多约10摩尔当量，更通常约1至约5摩尔当量的HCl(相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)原料)为原料，所述HCl为通常约10％至约37％的盐酸水溶液形式。
虽然在分解反应水溶液中可包含各种量的铜催化剂，但是通常使用相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)原料至少约0.05摩尔当量的铜催化剂(尤其是Cu(II))，以获得显著的反应速率。更通常使用至少约0.2摩尔当量的铜催化剂(尤其是Cu(II))，以获得快速的反应速率。虽然可使用更大量的铜催化剂，但是这增加了成本和废料处理。通常没有发现使用大于约2摩尔当量的铜催化剂(尤其是Cu(II))的优点，并且作为催化剂，所用量通常小于1摩尔当量。铜催化剂(尤其是Cu(II))的量通常不超过约0.6摩尔当量。
根据本发明的改进的方法，在分解反应水溶液中包含氨基磺酸(H2NSO3H形式)。显著的是，已发现氨基磺酸不妨碍生成式1的化合物的分解反应。虽然可在重氮盐溶液加入期间同时或分批加入氨基磺酸，但是最便利的是，在开始加入重氮盐溶液之前，将所有氨基磺酸加入到分解溶液中。如果在加入重氮盐溶液期间同时加入氨基磺酸，则在分解反应水溶液中保持有足量的氨基磺酸以清除所加入重氮盐溶液中过量的亚硝酸时获得最佳的结果。据信，氨基磺酸与亚硝酸的清除反应的化学计量是等摩尔的。虽然任何量的氨基磺酸均有助于防止因过量亚硝酸造成的催化剂钝化，但是清除所有过量的亚硝酸需要至少约1摩尔氨基磺酸每摩尔当量相对于式2的化合物过量的亚硝酸盐。由于除了成本增加以外，过量的氨基磺酸几乎没有坏处，因此通常使用至少约2摩尔氨基磺酸每摩尔当量相对于式2的化合物过量的亚硝酸盐。通常使用不超过约4.5摩尔，更通常不超过约2.5摩尔氨基磺酸每摩尔当量相对于式2的化合物过量的亚硝酸盐。
重氮盐溶液加入期间的分解反应水溶液温度通常保持在约40至约90℃范围内。分解温度更通常保持在约50至约80℃范围内，这提供了合适的反应速率，并且提供了高产物收率。达到此温度可能需要外部加热分解反应水溶液，但是由于分解反应是放热的，因此可能需要冷却，尤其是对于大规模制备。
如果使用单一液相实施分解，则通过使反应混合物冷却至环境(例如15-30℃)温度，任选加入碱以中和反应混合物，然后通过过滤收集固体产物，来分离出2，3-二氯吡啶(1)产物。
在大规模制备中，蒸汽蒸馏尤其便于从反应混合物中分离出2，3-二氯吡啶(1)。就此分离方法而言，将蒸汽(通常在约大气压下)注入到中和过的反应混合物中。在约80℃下将所得馏出物冷凝成液体混合物，所述混合物基本上由2，3-二氯吡啶和水的混合物组成。将液体冷凝混合物加入到保持在约15-25℃的水中，致使2，3-二氯吡啶结晶。然后通过过滤所得浆液，分离出2，3-二氯吡啶产物。
如前所述，也可使用包含适宜有机溶剂以及单相体系水溶液的两相体系，来实施分解反应。为适用，所述有机溶剂仅需要与水不混溶(以形成两相体系)并且对反应条件呈惰性。因此，多种有机溶剂是适宜的。常见的适宜有机溶剂实例包括醚如四氢呋喃，烃如环己烷、苯和甲苯，卤代烃如1-氯丁烷，以及酯如乙酸乙酯。两相体系中有机相与含水相的体积比率通常在约1∶10至约10∶1范围内。两相体系中的产物2，3-二氯吡啶(1)可通过用水或碱水溶液稀释反应物料，相分离，并且将有机相浓缩至干燥来分离。2，3-二氯吡啶(1)产物还可通过结晶来从有机相中分离出来。可通过将有机溶液部分浓缩，任选加入“反溶剂”如庚烷或水，来实现结晶。术语“反溶剂”是指当加入到所需产物的溶液中时，降低所述产物在所得混合物中的溶解度的液体稀释剂。因此，如果溶剂为极性溶剂如酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)或低级醇(例如乙醇)，则水可用作反溶剂。另一方面，如果溶剂是适中的非极性溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷，则非极性溶剂如烃(例如环己烷或庚烷)可用作反溶剂。采用本发明方法，以纯的3-氨基-2-氯吡啶(2)作为原料，2，3-二氯吡啶(1)(约98％纯度)的分离收率可高达90-95％。得自相分离的含水相可被直接再循环至后续分解反应批料中，任选部分浓缩，以重新使用Cu(II)盐催化剂和过量的盐酸。
根据方案2中所示的多步方法，可通过将3-氨基吡啶(3)氯化，然后将所得2-氯-3-氨基吡啶(2)中间体重氮化，并且在氨基磺酸的存在下分解重氮氯化物盐，来制得2，3二氯吡啶(1)。
方案2
已报导，通过在70-80℃温度下使3-氨基吡啶(3)与盐酸以及过氧化氢反应来制备3-氨基-2-氯吡啶(2)(O.von Schickh、A.Binz和A.Schultz，Chem.Ber.(1936年，69，第2593页))。此方法被Yuan等人优化(Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi，2000年，31，第420页)，通过将反应温度降低至20-30℃，并且使用1摩尔当量的15重量％过氧化氢和作为氯化剂的浓HCl水溶液(约37重量％)，来将过度氯化产物的量降低至8重量％。
还已报导，通过过渡金属催化氯化3-氨基吡啶(3)来制备3-氨基-2-氯吡啶(2)(Blank等人，US 3,838,136)。此方法虽然在生产规模上提供了比上述von Schickh方法更高的收率，但是它具有缺点，即需要危险物(氯气)，产物以较纯的形式(约87重量％)作为固体被分离出来，并且金属催化剂不易于再循环，从而潜在造成废物处理问题。根据Blank等人方法，由副产物3-氨基-2，6-二氯吡啶制得的3-氨基-2-氯吡啶(2)的纯化，由K.Ieno描述于JP09227522中。
由3-氨基吡啶(3)制备更高质量3-氨基-2-氯吡啶(2)的更高选择性氯化方法由R.Shapiro描述于WO 2005/070888中。使用高强度过氧化氢(约20重量％至约50重量％)、浓HCl和低温(约10至约35℃)，以使过度氯化的产物(主要是3-氨基-2，6-二氯吡啶)最小化。此外，使用氢氧化钠替代NH3以将反应混合物的pH调节至约0.4，然后用二氯乙烷替代甲苯来萃取的Ieno方法变型，能够使3-氨基-2-氯吡啶(2)易于纯化，并且形成适用于重氮化步骤的3-氨基-2-氯吡啶(2)的盐酸盐，而无需借助于重结晶和过滤。由该改进的方法，可获得约70至约80％的反应收率，和大于90％的3-氨基吡啶(3)转化率。
制备2，3-二氯吡啶(1)而无需分离中间体固体的方法还由R.Shapiro描述于WO 2005/070888中。方案3描述了根据本发明改进的此方法，所述改进为，在3-氨基吡啶(3)向2，3-二氯吡啶(1)转化时，包含氨基磺酸和包含Cu(II)的催化剂。因此，改进的方法涉及烟酰胺(4)Hofmann重排形成3-氨基吡啶(3)，用适宜的氯化剂选择性氯化3-氨基吡啶(3)，将2-氯-3-氨基吡啶(2)重氮化，以及在氨基磺酸的存在下用铜催化剂分解重氮氯化物盐，其中至少约50％的铜为铜(II)氧化态。
方案3
据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用至其最大限度。因此，以下实施例应理解为仅是例证性的，而不以任何方式限制本发明的公开内容。除非另外指明，百分比为重量百分比。使用Zorbax Eclipse
预填装色谱柱(由Agilent Technologies(Palo Alto，CA 94303)制造的反相柱)(3μm粒度，4.6mm×15cm，洗脱液为15-95％乙腈/包含0.05％三氟乙酸的水)，实施产物的定量HPLC分析。
比较实施例1
制备2，3-二氯吡啶(1)
在此实施例中，使用7摩尔％过量的亚硝酸钠来重氮化3-氨基-2-氯吡啶(2)，致使在将与铜催化剂接触的重氮盐溶液中存在残余的亚硝酸。在存在或不存在氨基磺酸的情况下，使一部分此重氮盐溶液与铜催化剂接触以评价根据本发明方法包含氨基磺酸的功效。
向配备温度计、加料漏斗和氮气进口的1L反应器中，加入52.2g(0.40mol)商业级3-氨基-2-氯吡啶(2)和320g(1.75mol，4.35eq)20％HCl水溶液，同时将温度保持在约15℃。在将混合物冷却至5℃后，在30分钟内，在5至10℃下加入30.4g(0.428mmol，1.07eq)亚硝酸钠的60g水溶液。使混合物在5℃下搅拌15分钟。然后将重氮盐溶液分成2等份(各232g)。将两份重氮盐溶液保持在5℃，之后实施下文步骤A和B。
步骤A(无氨基磺酸)：
在30分钟内将上文制得的一半重氮盐溶液泵送至10.23g(60mmol，0.30eq)二水合氯化铜(II)的60.0g(0.325mol)20％HCl水溶液中，同时将反应温度保持在55-62℃，并且用油封鼓泡器定性监测氮气的释放。在加料约5分钟后开始放气(开始时，剧烈放气并且起泡)，并且在加料结束时几乎立即停止。值得注意的事实是，反应温度在加料期间开始下降，并且必须增大供热以使反应温度保持在介于55和62℃之间，由此表明催化剂已被钝化。
步骤B(存在氨基磺酸)：
在30分钟内将另一半重氮盐溶液泵送到10.23g(60mmol，0.30eq)二水合氯化铜(II)和2.72g(28mmol，2摩尔/摩尔过量亚硝酸盐)氨基磺酸的60.0g(0.325mol)20％HCl水溶液中，同时使反应温度保持在55-62℃，并且用油封鼓泡器定性监测氮气的释放。值得注意的事实是，没有观察到放气延时，并且反应温度在加料期间开始上升，并且必须关闭供热以保持反应温度介于55和62℃之间，由此表明催化剂没有被钝化。
使两种反应混合物冷却至室温，然后加入37％的HCl水溶液，直至所有固体均溶解(对于步骤B，由于产物含量更高，因此需要更多的酸)。在盐酸加料完成后，称量得自步骤A的溶液，重377g，而称量得自步骤B的溶液，重436g，这应归于溶解固体所需的额外酸。根据相对于外标的HPLC重量百分比分析，对溶液检测分析3-氨基-2-氯吡啶(2)和2，3-二氯吡啶(1)，并且将结果示于下表A中。
表A
表A中的结果表明，根据本发明，重氮盐的分解期间氨基磺酸的存在显著改善了2，3-二氯吡啶(1)的收率。
Claims (10)
1.制备2，3-二氯吡啶(1)的方法，
所述方法包括以下步骤：
(1)使3-氨基-2-氯吡啶(2)或包含3-氨基-2-氯吡啶(2)的溶液
与盐酸接触以形成3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐；
(2)使所述3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐与亚硝酸盐接触以形成相应的重氮氯化物盐；和
(3)在氨基磺酸和铜催化剂的存在下，任选在有机溶剂的存在下，使所述相应的重氮氯化物盐与盐酸接触以形成2，3-二氯吡啶(1)，其中至少约50％的所述铜为铜(II)氧化态。
2.权利要求1的方法，其中所述亚硝酸盐为亚硝酸钠。
3.权利要求1的方法，其中至少约75％的所述铜为铜(II)氧化态。
4.权利要求3的方法，其中至少约95％的所述铜为铜(II)氧化态。
5.权利要求4的方法，其中100％的所述铜为铜(II)氧化态。
6.权利要求1的方法，其中所述铜催化剂包含氯化铜(II)或氧化铜(II)。
7.权利要求6的方法，其中所述亚硝酸盐与所述3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约0.95至约2；所述铜催化剂中铜(II)与所述3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约0.05至约2；氨基磺酸与相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)过量的所述亚硝酸盐的标称摩尔比为约1至约4.5；步骤(1)中盐酸与所述3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约3至约10；并且步骤(3)中盐酸与所述3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为0至约10。
8.权利要求7的方法，其中所述亚硝酸盐与所述3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约0.95至约1.1；所述铜催化剂中铜(II)与所述3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约0.2至约0.6；氨基磺酸与相对于3-氨基-2-氯吡啶(2)过量的所述亚硝酸盐的标称摩尔比为约2至约2.5；步骤(1)中所述盐酸与3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约3至约6；并且步骤(3)中所述盐酸与所述3-氨基-2-氯吡啶(2)的标称摩尔比为约1至约5。
9.权利要求1的方法，其中在约-15至约45℃范围内的温度下实施步骤(1)；在约-15至约20℃范围内的温度下实施步骤(2)；并且在约30至约90℃范围内的温度下实施步骤(3)。
10.权利要求9的方法，其中在约-15至约20℃范围内的温度下实施步骤(1)；在约-10至约10℃范围内的温度下实施步骤(2)；并且在约50至约80℃范围内的温度下实施步骤(3)。
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