CN101952238A - 氢化可的松衍生物及其在治疗或美容方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氢化可的松衍生物，其制备方法以及其在抗脱发或者治疗皮肤的病理生理学中的治疗或者美容用途。

Description

氢化可的松衍生物及其在治疗或美容方面的应用 
技术领域
本发明涉及氢化可的松衍生物，其制备方法以及其在抗脱发或者治疗皮肤的病理生理学中的治疗或者美容(cosmetic)用途。 
背景技术
在世界总人口中，过度脱发是一种非常普遍的疾病，而且对男女都有影响，尽管它特别影响男性人口。在早期阶段，该疾病导致头发变薄，随后会完全脱发，即在正常的特征为有头发的皮肤区域却不存在头发，这种疾病通常称作秃发症。 
在一些情况下，脱发是病理学状态例如脂溢性皮炎的结果。 
在另外的情况下，人们不把脱发认为是病理学的一种症状，而简单认作是审美方面不希望有的一种生理学状态的结果，而没有病理学影响。这是雄激素性脱发的情况。 
其他形式的脱发包括心理性或与应激有关的类型(静止期脱发)、斑秃和头发折断导致的脱发(假脱发)。在瘢痕性的形式中，最常见的是：毛发扁平苔藓；狼疮；和布罗克假斑秃。 
在另外的情况下，脱发是由外部因素例如与头皮接触的刺激性试剂导致的，或者可以是医源型，即由施用药物例如抗肿瘤剂所导致。 
因此，非常需要这样一种治疗，无论导致脱发的原因是什么，它都能减少和/或阻止脱发，而且它能诱导头发自身再生长而不会引起不希望有的副作用。 
发明内容
本申请人惊奇地发现，下文所定义的氢化可的松衍生物能够阻止或者无论如何能减少脱发，所述脱发可以是由一般性的病理生理状态 导致的及医源性的，特别是由使用化学治疗药引起的。 
此外，本申请人还发现，当在皮肤上使用时，这些氢化可的松衍生物能够发挥有效的抗脂溢和除垢的作用，因此它们可以在皮肤营养型的治疗中用于美容用制品。 
因此，根据第一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物： 
Figure DEST_PATH_GSB00000186206900011
或其盐。 
特别地，式(I)的化合物可以是盐的形式，其中抗衡离子选自：琥珀酸钠、铵、金属离子，优选碱或碱土金属。 
根据另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物，用作药物。 
根据一个其他的方面，本发明涉及式(I)的化合物，用于治疗脱发。 
根据一个其他的方面，本发明涉及式(I)的化合物，用于治疗秃发。 
根据一个其他的方面，本发明涉及式(I)的化合物，用于治疗基于医源性的脱发。 
根据一个其他的方面，本发明涉及式(I)的化合物在制备治疗上述任意具体病理的药物中的应用。 
根据一个其他的方面，本发明涉及式(I)的化合物在对皮肤进行美容治疗，特别是抗-脂溢和/或除垢治疗中的应用。 
根据一个其他的方面，本发明涉及一种药物组合物，包含式(I)的化合物。 
根据一个其他的方面，本发明涉及一种美容用组合物，包含式(I)的化合物。 
根据一个其他的方面，本发明涉及一种式(I)的化合物的制备方法，包括将氢化可的松臭氧分解。 
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物存在于药物或美容用组合物中。 
除了式(I)的化合物以外，这些组合物可以包含至少一种其他成分，例如选自：具有补偿和/或补充作用的活性成分；适合促进经皮递送的成分；美容品用辅料；芳香剂；香味剂；着色剂；稳定剂；水，其量为达到制剂希望的稠度所必需的量。 
所述活性成分优选自：氨基酸，例如赖氨酸、亮氨酸、脯氨酸(特别适用于制备胶原)；透明质酸(真皮的主要组分)、柠檬酸、α硫辛酸、甘草次酸；维生素，例如维生素A、维生素E、维生素C；神经酰胺；橄榄油；植物油的不可皂化类物质；大豆卵磷脂；牛油树脂、葡聚糖；氧化锌；天然植物提取物，例如α红没药醇、芦荟、黑穗状醋栗油、银杏、七叶素、北美金缕梅。 
优选地，本发明的组合物还包含至少一种活性成分，选自：赖氨酸、亮氨酸、脯氨酸、不可皂化类物质、透明质酸、α硫辛酸、维生素A、E、C，神经酰胺1、3、6，牛油树脂、芦荟、七叶素、18-β-甘草次酸、氧化锌、α红没药醇、β-葡聚糖、葡糖胺聚糖、苯甲酸苄酯、苯扎氯铵或它们的混合物。 
根据局部用制剂的类型和所计划的适用用途，一种或多种活性剂的量可以各不相同。 
优选地，本发明的美容用和/或药物组合物制备成溶液或乳脂状和/或液体乳剂(乳膏、液体乳膏、凝胶乳膏)、洗剂、浆液或凝胶的形式，用于在皮肤上局部使用。 
根据一个优选的实施方案，本发明的美容用和/或药物组合物是水溶液的形式。 
本发明的式(I)的化合物可以根据这样的方法来制备，该方法包括至少一个臭氧分解氢化可的松的时期。 
可以根据本领域已知的技术来进行臭氧分解反应。一般是由让包含臭氧的氧气通过氢化可的松的水溶液鼓泡来实现的。溶剂可以是例如，水和醇的混合物，特别是40/60的水/甲醇。该水溶液可以任选包 含过氧化氢。 
臭氧分解过程破坏了碳3位置上的A环，产生了CO2分子，这样就形成了如下所示的本发明的化合物： 
氢化可的松 
O3→↓→CO2
Figure DEST_PATH_GSB00000186206900022
现在参考下面本文所附的附图，用一些试验实施例来进一步解释本发明。它们仅仅是用于解释的目的，而非以任何方式限制本发明的范围： 
附图说明
附图1显示了本发明的化合物(图1(a))和氢化可的松(图1(b))的洗脱色谱； 
图2显示了本发明的化合物(图2(a))和氢化可的松(图2(b))的氘化甲醇的1H-NMR谱。 
图3显示了本发明的化合物(图3(a))和氢化可的松(图3(b))的氘化甲醇的13C-NMR谱。 
具体实施方式
实施例1-本发明的化合物的制备 
将100mg的氢化可的松(Fluka，HPLC级，纯度＞97％)溶于20ml的水和甲醇(40/60比例)的水醇溶液。在1.4bar的压力下，让包含4％臭氧的气体氧混合物通过该溶液冒气泡约20分钟。 
在用臭氧处理结束后，将该水醇溶液静置约72小时。 
在该时期结束后，测定该溶液的pH，并与臭氧处理前该相同溶液所获得的值进行比较。氢化可的松溶液的pH为6.1，而臭氧处理后pH为2.9。 
为了表征产物，将氢化可的松的臭氧分解产物通过液相色谱法(HPLC)进行分析。将比例为40∶60的水/甲醇混合物用作洗脱液，使用下列操作条件：洗脱液流速为0.6ml/分钟，分析时间为60分钟，柱的操作温度为35℃，UV检测器设置为波长254和300nm 
用Jasco PU-2089 Plus色谱仪记录色谱图，该色谱仪装有GeminiC 18 5μm 110A(Phenomenex)4.6mmx250mm柱，Jasco RI-2031Plus检测器(折射指数)和Jasco UV-2077 Plus检测器(UV光谱仪)。 
所得到的色谱图在图1(a)中给出，显示了一个拆分良好的单信号，特征为与如图1(b)所示并在相同实验条件下获得的纯氢化可的松的色谱图相比，具有不同的保留时间。图1(a)的12分钟时的信号完全缺失表明，其完全不含氢化可的松。 
通过冷冻干燥溶解反应产物的水醇溶液，将反应产物转变为干燥的形式，得到白色粉末。将该粉末溶于氘化的甲醇(CD3OD)，对得到的溶液进行1H-NMR和13C-NMR谱分析。所使用的设备是NMRVarian-Gemini 200MHz光谱仪。 
得到的1H-NMR谱如图2(a)所示。图2(b)显示的是当在相同的实验条件下进行光谱分析时，臭氧分解前的氢化可的松的1H-NMR谱。 
在图2(a)中，观察不到图2(b)的谱中所存在的单峰，这是由于氢化可的松的双键C＝C与氢结合而导致的。同时应当注意到，图2(a)中也没有图2(b)的4.4ppm处存在的结构信号，尽管它可能只是位移 到了5.0ppm，而被溶剂的强烈信号所部分覆盖。 
臭氧分解反应得到的化合物的13C-NMR谱如图3(a)所示，而图3(b)显示的是臭氧分解前氢化可的松的13C-NMR谱。 
在202，176和122ppm处没有观察到图3(b)中存在的3个信号，这3个信号是由氢化可的松中存在的双键C＝C所连接的羰基碳原子和2个相邻的碳原子产生的。 
在图3(a)中，在215，212和178ppm处可以看见新信号。这些信号与存在羰基(前2个)和羧酸(第3个)是符合的。 
总之，色谱分析表明，氢化可的松在臭氧处理的过程中完全反应。 1H-NMR和13C-NMR谱分析表明，烯属双键和与之相连的羰基消失，产生了新的羰基和羧酸。而氢化可的松分子上存在的其他官能团则没有改变。 
这些分析证明得到了式(I)的化合物，其IUPAC名称如下： 
3-[3，5-二羟基-3-(2-羟基-乙酰基)-3a，6-二甲基-7-氧代-十二氢-环-戊[α]萘-6-基]-丙酸 
实施例2-患秃发症的200名患者的临床试验(双盲) 
在200人的样本群(其中一半是女性)中评价如实施例1所示制备的本发明化合物的作用。样本中包括的所有人都受到了未知原因的生理病理性脱发至少4个月的影响。 
建立双盲试验，其中100名患者施用了包含本发明化合物的重蒸馏水溶液，另100名患者接受了安慰剂溶液。本发明的溶液包含辅料：氢氧化钠、苯甲酸苄酯和苯扎氯铵。 
在试验结束后，发现94％用本发明化合物治疗的受试者在第一周的治疗中即停止脱发。并且，在38％的患者中观察到了头发再生长良好。 
在两种性别的应答之间没有实质性差异。值得指出的是，甚至在治疗很多个月后，也完全没有不良反应。 

Claims (13)

1.具有式(I)的化合物：
Figure RE-FSB00000186206800011
或其盐。
2.权利要求1的化合物，所述化合物是盐的形式，其抗衡离子选自：琥珀酸钠、铵、金属离子，优选碱或碱土金属。
3.权利要求1或2的化合物，用作药物。
4.权利要求1或2的化合物，用于治疗脱发。
5.权利要求1或2的化合物，用于治疗秃发。
6.权利要求1或2的化合物，用于治疗基于医源性的脱发。
7.权利要求1或2的化合物在对皮肤进行美容治疗，特别是抗-脂溢和/或除垢治疗中的应用。
8.一种药物组合物，包含权利要求1或2的化合物。
9.一种美容用组合物，包含权利要求1或2的化合物。 
10.权利要求8或9的组合物，所述组合物是水溶液的形式。
11.一种制备权利要求1或2的化合物的方法，包括将氢化可的松进行臭氧分解。
12.权利要求11的方法，其中臭氧分解是通过使包含臭氧的氧气通过氢化可的松的水溶液鼓泡来完成的。
13.权利要求12的方法，其中该氢化可的松的水溶液包含过氧化氢。 
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951074A (en) * 1958-04-30 1960-08-30 Merck & Co Inc C14 cortical steroids and methods of preparing same
EP1619200A1 (en) * 2004-07-05 2006-01-25 Lonza Ag Process for the preparation of 4-azasteroids

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006051287A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Arrow International Limited Composition and method for treatment of alopecia areata

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951074A (en) * 1958-04-30 1960-08-30 Merck & Co Inc C14 cortical steroids and methods of preparing same
EP1619200A1 (en) * 2004-07-05 2006-01-25 Lonza Ag Process for the preparation of 4-azasteroids

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