CN101947278B - 一种治疗病毒性下呼吸道感染的中药及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗病毒性下呼吸道感染的中药及其制备方法,所述治疗病毒性下呼吸道感染的中药的配方由以下重量份数的各原料组成:炙麻黄3~6、生石膏5~12、黄芩5~12、虎杖5~12、牛蒡子4~9、胆南星3~6、清半夏4~9、陈皮4~9;所述治疗病毒性下呼吸道感染的中药的制备方法包括:1)按上述配比称取各原料;2)陈皮加水蒸馏提取挥发油;3)蒸馏后的水溶液滤过后收集,药渣与炙麻黄、生石膏、黄芩、虎杖、牛蒡子、胆南星、清半夏加水煎煮,滤过,得滤液;4)将滤液与上述水溶液合并,减压浓缩,冷却,加乙醇;5)滤过,回收乙醇,减压浓缩,真空干燥,得干膏;6)干膏碎成细粉,加糊精,制成颗粒,干燥,过筛,喷挥发油,混匀,装袋,即得。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药,尤其涉及一种治疗病毒性下呼吸道感染的中药及其制备方法。
背景技术
呼吸道感染是人类最常见的疾患。在全部急性呼吸道感染中有90%~95%是由病毒所致,其重要性远超过细菌和其他微生物,中国每年死于呼吸道感染就有150万人,加上其他基础性疾病并发呼吸道感染致死者超过300万人。当前在医院死亡率最高的是肺部感染。死亡率前二名的脑血管病、肿瘤等垂危病人最后会大部分并发肺部感染,并直接死于病毒性或真菌性肺炎。在2000年全球最畅销的500强药品中,抗病毒药物的销售额为73亿美元,占抗感染类药物的30%。尽管如此,西药对于病毒的作用并不理想,而且该类疾病发生频繁,易感人群广泛,目前又缺乏特异性的有效治疗方法,至今仍是严重影响了人们的健康的重大疾病。
病毒性下呼吸道感染,中医认为属于风温肺热病痰热壅肺证。由于中药在抗病毒方面具有与抑制、杀灭病毒的西药不同的机制,是通过影响人的免疫功能、直接杀灭病毒、对抗病毒毒素等多靶点、多途径的综合作用,从而达到减轻病情、缩短病程、降低死亡率的目的。因此人们广泛致力于开发具有抗病毒作用的中成药。目前治疗该病的中药新药中占有市场份额较大的如抗病毒口服液、板蓝根冲剂、双黄连口服液、清热解毒口服液、银翘解毒丸(片)等,基本上用于上呼吸道病毒性感染。麻杏石甘丸虽可用于病毒性下呼吸道感染,但抗病毒作用不强,而且长于辛凉宣肺,平喘止咳,痰多者并不 适用。
本发明所述中成药来源于中医呼吸病临床专家多年临床应用的经验方,并结合现代药理研究成果,加入具有较强抗病毒作用的黄芩、虎杖,加减化裁而成。具有清热解毒,宣肺化痰的作用。临床前药效学、毒理学及作用机制的实验研究,初步证实本发明所述中药具有祛痰、镇咳、抗炎、抗病毒、抗菌以及降温作用,并且安全、高效,对病毒性下呼吸道感染有良好的治疗作用。本发明所述中药对于治疗病毒性下呼吸道感染具有独特优势,并可为中药防治该病开辟新的治疗途径和靶点,使临床疗效取得进一步突破。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种治疗病毒性下呼吸道感染的中药及其制备方法,该配方具有清热解毒,宣肺化痰之功效,主治中医风温肺热病痰热壅肺证,相当于西医病毒性下呼吸道感染性疾病。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:一种治疗病毒性下呼吸道感染的中药,所述中药的配方由以下重量份数的各原料组成:炙麻黄3~6、生石膏5~12、黄芩5~12、虎杖5~12、牛蒡子4~9、胆南星3~6、清半夏4~9、陈皮4~9。
在上述技术方案的基础上,本发明还可以做如下改进。
进一步,所述中药的配方中各原料的重量份数为:炙麻黄4、生石膏8、黄芩8、虎杖8、牛蒡子6、胆南星4、清半夏6、陈皮6。
进一步,所述治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药制成颗粒。
进一步,所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药的制备方法,包括以下步骤:
1)称取重量份数的以下各原料:炙麻黄3~6、生石膏5~12、黄芩5~12、虎杖5~12、牛蒡子4~9、胆南星3~6、清半夏4~9、陈皮4~9;
2)陈皮加11.5~16.5倍量水蒸馏4.5~7.5小时提取挥发油,收集挥发油备用;
3)蒸馏后的水溶液滤过后另器收集,药渣与炙麻黄、生石膏、黄芩、虎杖、牛蒡子、胆南星、清半夏加8~12倍量水煎煮2次,每次0.8~1.2小时,第1次煎煮水沸时加入黄芩,合并煎液,滤过,得滤液;
4)将滤液与上述水溶液合并,在70-80℃,减压浓缩至相对密度为1.00~1.20,待冷至室温,加乙醇使醇含量达70%,在0-5℃下,静置19.5~28.5小时,得醇沉液;
5)将醇沉液滤过,滤液回收乙醇,减压浓缩至稠膏,使其于50℃测量稠膏相对密度为1.10~1.40,于60℃真空干燥,得干膏;
6)干膏碎成细粉,得干膏粉,再加入糊精,干膏粉∶糊精=1∶2.2,制成颗粒,干燥,过筛,喷入挥发油,混匀,装袋,即得。
进一步,所述步骤2)中陈皮加14倍量水蒸馏6小时提取挥发油。
进一步,所述步骤3)中药渣与炙麻黄、生石膏、黄芩、虎杖、牛蒡子、胆南星、清半夏加10倍量水煎煮2次,每次1小时。
进一步,所述步骤4)在4℃下,静置24小时,得醇沉液。
进一步,所述步骤5)于50℃测量稠膏相对密度为1.28。
进一步,所述制得的药物剂型为颗粒剂。
本发明中药的使用方法:一次10克,一日2次,1周为一个疗程。
本发明配方的中药中:麻黄味辛、微苦,温,可宣降肺气以平喘。现代药理研究认为麻黄含挥发油,挥发油对流感病毒有抑制作用;石膏味甘、辛、寒,甘寒清热不伤津,并稍有生津之力,味辛能散,可透邪外出。现代研究认为石膏具有退热作用,且解热而不发汗,作用快而维持时间短。二者相配,寒温相伍,共为主药,但石膏用量大于麻黄,其目的在于宣泄肺热。使宣肺而不助热,清热而不留邪,亦属“火郁发之”之意。黄芩苦寒能清热泻火解 毒,黄芩甙对流感病毒有抑制作用,黄芩甙及黄芩素均有抗炎及抗变态反应作用;虎杖苦寒,有较强的清热解毒力,且能祛痰止咳,虎杖还能抗病毒,具有镇渴平喘之功,以镇咳效果为佳。陈皮、清半夏化痰而清肺,重在清理肺脏壅盛之痰浊。现代药理研究表明,该二药相伍,可以增加呼吸道腺体分泌,稀释痰液,使之易于排出,而且分泌物覆盖和润滑粘膜,保护上皮纤毛,提高纤毛运输系统排除尘埃、细菌的功能。牛蒡子辛能散风,寒能清热,且能清泻肺胃以解毒,现代药理研究,牛蒡子具有消炎、解热等作用。方中配伍牛蒡子,即是遵循凉而不郁与清中寓疏的配方法度,从而提高疗效。胆南星苦寒,既可佐以清热,又可加强化痰之力。
本发明所述中成药组方严谨,用药精当,祛除病邪,调畅气机,集个体之特长,奏合群之妙用,诸药合用共奏清热解毒,宣肺化痰之功效。具有祛痰、镇咳、抗炎、抗病毒、抗菌以及降温作用,并且安全、高效。适用于风温肺热病,痰热壅肺症等。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
实施例1
本发明实施例所述治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药的配方中各原料的重量份数为:炙麻黄4、生石膏8、黄芩8、虎杖8、牛蒡子6、胆南星4、清半夏6、陈皮6。
准确称取各原料的重量如下:炙麻黄2000克、生石膏4000克、黄芩4000克、虎杖4000克、牛蒡子3000克、胆南星2000克、清半夏3000克、陈皮3000克;以上八味,陈皮加14倍量水蒸馏6小时提取挥发油,收集挥发油 备用;蒸馏后的水溶液滤过后另器收集;药渣与炙麻黄、生石膏、黄芩、虎杖、牛蒡子、胆南星、清半夏加10倍量水煎煮2次,每次1小时,第1次煎煮水沸时加入黄芩,合并煎液,滤过,得滤液。将滤液与上述水溶液合并,在70-80℃下减压浓缩至相对密度为1.10,待冷至室温,加乙醇使醇含量达70%,于4℃静置24小时,得醇沉液;将醇沉液滤过,滤液回收乙醇,减压浓缩至稠膏,使其于50℃测量稠膏相对密度为1.28,于60℃真空干燥,得干膏;干膏碎成细粉,得干膏粉3116克;加入糊精6884克,制成颗粒,干燥,过筛,喷入挥发油,混匀,装袋,制成1000袋,即得。
实施例2
本发明实施例所述治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药的配方中各原料的重量份数为:炙麻黄3、生石膏5、黄芩5、虎杖5、牛蒡子4、胆南星3、清半夏4、陈皮4。
准确称取各原料的重量如下:炙麻黄3000克、生石膏5000克、黄芩5000克、虎杖5000克、牛蒡子4000克、胆南星3000克、清半夏4000克、陈皮4000克;以上八味,陈皮加16.5倍量水蒸馏7.5小时提取挥发油,收集挥发油备用;蒸馏后的水溶液滤过后另器收集,药渣与炙麻黄、生石膏、黄芩、虎杖、牛蒡子、胆南星、清半夏加12倍量水煎煮2次,每次1.2小时,第1次煎煮水沸时加入黄芩,合并煎液,滤过,得滤液;将滤液与上述水溶液合并,在70-80℃下减压浓缩至相对密度为1.20,待冷至室温,加乙醇使醇含量达70%,于5℃静置冷藏28.5小时,得醇沉液;将醇沉液滤过,滤液回收乙醇,使其于50℃测量稠膏相对密度为1.40,于60℃真空干燥,得干膏;干膏碎成细粉,得干膏粉3739克;加入糊精8260克,制成颗粒,干燥,过筛,喷入挥发油,混匀,装袋,制成1500袋,即得。
实施例3
本发明实施例所述治疗偏头痛的中药的配方中各原料的重量份数为:炙麻黄6、生石膏12、黄芩12、虎杖12、牛蒡子9、胆南星6、清半夏9、陈皮9。
准确称取各原料的重量如下:炙麻黄1000克、生石膏2000克、黄芩2000克、虎杖2000克、牛蒡子1500克、胆南星1000克、清半夏1500克、陈皮1500克;以上八味,陈皮加11.5倍量水蒸馏4.5小时提取挥发油,收集挥发油备用;蒸馏后的水溶液滤过后另器收集,药渣与炙麻黄、生石膏、黄芩、虎杖、牛蒡子、胆南星、清半夏加8倍量水煎煮2次,每次0.8小时,第1次煎煮水沸时加入黄芩,合并煎液,滤过,得滤液;将滤液与上述水溶液合并,在70-80℃下减压浓缩至相对密度为1.00,待冷至室温,加乙醇使醇含量达70%,在2℃下静置19.5小时,得醇沉液;将醇沉液滤过,滤液回收乙醇,使其于50℃测量稠膏相对密度为1.10,于60℃真空干燥;干膏碎成细粉,得干膏粉1558克;加入糊精3442克,制成颗粒,干燥,过筛,喷入挥发油,混匀,装袋,制成500袋,即得。
具体试验实施例
试验实施例1质量标准的鉴定
1)定性鉴别
对本发明实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药进行定性鉴别
(1)麻黄 主要含生物碱类成分,还含有挥发油成分,鞣质类、多糖类、黄酮类、有机酸类等。对麻黄的薄层定性鉴别采用了以下方法进行考察。
仪器与试药:对照品源于中国药品生物制品鉴定所;硅胶G薄层版为青岛海洋化工厂分厂生产;浓硫酸由北京精求化工厂生产;氯仿由北京益利 精细化学品有限公司生产;浓氨试液由北京化学试剂公司生产;茚三酮由北京化学试剂公司生产;其余试剂均由北京化工厂生产,所用试剂均为分析纯。
取本品10g,研细,加浓氨试液0.5ml,用15ml氯仿加热回流1h,滤过,滤液蒸干,残渣加1ml甲醇溶解,溶液作为供试品溶液。同法制得阴性样品液。另取盐酸麻黄碱对照品,加甲醇制成1mg/ml的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)实验,取上述供试液、阴性样品液各2μl,对照液1μl点于同一硅胶G板上。以氯仿-甲醇-浓氨试液(6∶0.7∶2滴)为展开剂展开,取出,晾干,喷茚三酮试液,105℃加热至斑点清晰。
结果显示:供试品色谱中,在与对照品对应位置上显相同颜色的斑点,且斑点集中,阴性样品在对应的位置无干扰。
(2)黄芩 主要含有黄酮类成分,另外还含有氨基酸、挥发油、糖和甾醇类成分。对黄芩的薄层定性鉴别采用了以下方法进行考察。
仪器与试药:对照品源于中国药品生物制品鉴定所;硅胶G薄层版由青岛海洋化工厂生产;醋酸乙酯、甲酸由北京益利精细化学品有限公司提供;三氯化铁由天津市化学试剂厂提供;其余试剂均由北京化工厂生产,所用试剂均为分析纯。
取本品内容物,研细,称取1.6g,加甲醇20ml,超声处理20分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加甲醇1ml使溶解,作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品,加甲醇制成每1ml含1mg的溶液,作为对照品溶液。除去黄芩,其余各味药材按处方量及制剂工艺方法,提取黄芩阴性干膏,称取干膏1.0g,按样品处理方法同法制成阴性样品液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)实验,吸取上述三种溶液各1μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(10∶4∶1∶1)为展开剂,展开,取出,晾 干,喷以1%三氯化铁乙醇溶液。
结果显示:供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显一相同的暗绿色斑点,且斑点对应较好,相对比移值(Rf)值较理想,而阴性样品在此无斑点,且样品组分分离较好。
(3)虎杖 主要含蒽醌类、二苯乙烯类、黄酮类、萘醌、多糖、氨基酸及微量元素。对虎杖的薄层定性鉴别采用了以下方法进行考察。
仪器与试药:对照品源于中国药品生物制品鉴定所;硅胶G薄层版由青岛海洋化工厂分厂生产;浓硫酸由北京精求化工厂生产;氯仿、甲酸由北京益利精细化学品有限公司生产;甲酸乙酯由北京市旭东化工厂生产;其余试剂均由北京化工厂生产,所用试剂均为分析纯。
取三批样品内容物,研细,分别称取3.2g,加甲醇15ml,超声处理20min,滤过,滤液蒸干,残渣加2.5mol/L硫酸溶液15ml,加热水解30min,放冷,用氯仿提取2次,每次10ml,合并氯仿液,蒸干,残渣加氯仿1ml使溶解,作为供试品溶液。另取大黄素和大黄素甲醚对照品,分别加甲醇制成每1mg/ml的溶液,作为对照品溶液。除去虎杖,其余各味药材按处方量及制剂工艺方法,提取虎杖阴性干膏,称取干膏1.0g,按样品处理方法同法制成阴性样品液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)实验,吸取上述三种溶液各1μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以石油醚(60~90℃)-甲酸乙酯-甲酸(12.5∶5∶1)的上层溶液为展开剂,展开,取出,晾干,置氨蒸气熏后,日光下检视。
结果显示:供试品色谱中,在与大黄素对照品色谱相应的位置上,显一相同颜色的斑点,且斑点对应较好,Rf值较理想,而阴性样品在此无斑点,且样品组分分离较好。
(4)牛蒡子 主要含有木脂素类、脂肪酸、联噻吩及其衍生物、萜类及不饱和直链烃。其薄层鉴别采用以下方法进行即可收到很好的效果。
仪器与试药:对照品源于中国药品生物制品鉴定所;硅胶G薄层版由青岛海洋化工厂分厂生产;浓硫酸由北京精求化工厂生产;氯仿由北京益利精细化学品有限公司生产;其余试剂均由北京化工厂生产,所用试剂均为分析纯。
取本品10g,研细,加乙醇15ml,超声20mi n,过滤,滤液蒸干,残渣加乙醇1ml使溶解,作为供试品溶液。同法制成阴性样品液。另取牛蒡苷对照品,加乙醇制成5mg/ml的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)实验,取样品供试液2μl,阴性样品液2μl,对照液1μl点于同一硅胶G板上。以氯仿-甲醇-水(40∶8∶1)为展开剂展开,取出,晾干,喷以10%硫酸乙醇液,105℃加热至斑点显色清晰。
结果显示:供试品色谱中,在与对照品对应位置上显相同颜色的斑点,且分离较好,同时阴性样品在对应的位置上无干扰。
(5)半夏 主要含半夏淀粉,此外还含有氨基酸、脂肪酸、半夏蛋白、半夏胰蛋白酶抑制物等。半夏薄层鉴别,依据中国药典2000年版一部及相关文献资料,对半夏的定性鉴别采用了以下方法进行考察。
仪器与试药:对照药材源于中国药品生物制品鉴定所;硅胶G薄层版由青岛海洋化工厂生产;正丁醇由天津市化学试剂一厂提供;水合茚三酮由北京化学试剂公司生产;其余试剂均由北京化工厂生产,所用试剂均为分析纯。
取本品内容物,研细,称取3.2g,加甲醇20ml,加热回流30分钟,滤过,滤液挥至约2ml,作为供试品溶液。另取精氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸对照品,加70%甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液,作为对照品溶液。除去半夏,其余各味药材按处方量及制剂工艺方法,提取半夏阴性干膏,称 取干膏1.0g,按样品处理方法同法制成阴性样品液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)实验,吸取上述三种溶液各1μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以正丁醇-冰醋酸-水(8∶3∶1)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以茚三酮试液,在105℃加热至斑点显色清晰。
结果显示:在样品与对照品对应斑点的位置上,阴性有干扰。因方中胆南星、牛蒡子及虎杖也均含有氨基酸,对半夏鉴别干扰较大。半夏的薄层定性鉴别没有成功,所以末建立半夏的薄层鉴别方法。
(6)陈皮 主要含挥发油、黄酮类、生物碱、肌醇、维生素B1等。对陈皮的薄层定性鉴别采用了以下三种方法进行考察。
仪器与试药:对照品源于中国药品生物制品鉴定所;硅胶G薄层版由青岛海洋化工厂分厂生产;浓硫酸由北京精求化工厂生产;甲酸由北京益利精细化学品有限公司生产;醋酸乙酯由北京益利精细化学品有限公司生产;甲苯由北京化工厂生产;三氯化铝由北京化学试剂公司生产。其余试剂均由北京化工厂生产,所用试剂均为分析纯。
取本品10g,研细,加50%乙醇超声20min,过滤,滤液蒸干,残渣用甲醇1.5ml溶解,溶液作为供试品溶液。同法制备阴性样品液。另取橙皮苷对照品,加甲醇制成饱和溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)实验,取上述三种溶液各1μl分别点于同一硅胶G板上。用展开剂醋酸乙酯-甲醇-水(100∶17∶13),展至约5cm,取出,晾干。再以甲苯-醋酸乙酯-甲酸-水(20∶10∶1∶1)上层液展开,展至约8cm,取出,晾干。喷以10%硫酸乙醇液,105℃加热至斑点清晰。
结果显示:供试品色谱中,在与对照品对应位置上显相同颜色的棕黄色斑点,且阴性样品在对应位置上无干扰。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病 的中药进行测定,得到相似的结果。
2)含量测定
对本发明实施例1所述的病毒性下呼吸道感染性疾病的中药进行含量测定
在本发明所述中药中,君药为麻黄、生石膏,麻黄碱在本制剂中用高效液相测定时方法学不易建立;生石膏为矿物类药,含测方法更不易建立;黄芩、陈皮中均含有苷类化合物,且均是有效成分之一,同时均有比较成熟的含量测定方法,所以选择此两种药的苷类作为测定对象。经过对制剂的研究发现,用高效液相测定橙皮苷时,保留时间过长且拖尾严重。后经提高流速降低被测成份的保留时间,但目标峰同其它峰几乎不能分离,改变流动相的极性以缩短保留时间,结果同提高流速时一样。同时,由于陈皮苷含量较少,测定时进样量很大,杂质成分较多,此也是测定峰不易分离的原因。后对黄芩也进行了考察,经过对流动相极性和流速的调整找到了较为合适的测定条件。所以最终只选择了黄芩中的黄芩苷作为考察对象。
用高效液相(HPLC)测定黄芩中的黄芩苷,具有提取条件简单、分离纯化容易、测定条件容易选择、线形相关好、测定方法稳定、精密度高、重复性强、回收率高的特点,确定把黄芩苷的含量,作为含测项定量指标,后经对中试3批样品的测定,证实了此方法的可操性。申报标准规定每袋含黄芩苷不得少于0.18g。经测定本发明所述中成药每袋含黄芩苷为0.22g,符合规定。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药进行测定,得到相似的结果。
试验实施例2稳定性研究
按照新药稳定性实验的要求,对本发明实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药进行了初步稳定性实验。
方法:室温留样观察法。
药品:批号030501、030502、030503。北京天泰源医药技术开发有限公司提供。
实验步骤:将三批样品(铝塑包装)置于正常室温条件下(温度10-25℃,相对湿度55-78%),分别在0、1、2、3个月时定期按照临床实验用样品质量标准要求考察其性状、鉴别、检查、含量测定、卫生学检查。考察结果见表1,2和3。
结论:三批样品的初步稳定性观察结果均符合规定,表明在室温条件下(温度10-25℃,相对湿度55-78%),放置三个月,本品基本稳定。
初步稳定性实验报告
表1 样品批号:030501
初步稳定性实验报告
表2 样品批号:030502
初步稳定性实验报告
表3 样品批号:030503
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药进行测定,得到相似的结果。
试验实施例4安全性评价
取本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药颗粒,进行以下试验。
(1)急性毒性试验
实验动物:昆明种小鼠;雄性35只、雌性35只;体重为18-20g;动物来源于中国药品生物制品检定所实验动物中心,许可证编号:SCXK11-00-0010。
实验分组:昆明种小鼠,在实验室适应1天,实验前小鼠禁食18h(不禁水)后称重,选择18-20g体重的健康小鼠70只,雌雄各半。按体重随机分为对照组、本发明所述中成药按1∶0.85比例设180.6、153.5、130.5、110.9、94.3、80.1g生药/kg 6个剂量组,共7组,每组10只,雌雄各半。
给药途径:灌胃给药。
给药次数:给药一次。
给药体积:0.4ml/10g体重。
观察时间:14天。
试验结果:本发明所述中成药按1∶0.85比例设180.6、153.5、130.5、110.9、94.3、80.1g生药/kg 6个剂量组,给小鼠灌胃一次,观察14天,计算本发明所述中成药的半数致死剂量(median lethal dose,LD50)及95%可信限,统计结果显示:本发明所述中成药的半数致死量LD50=120.3025g生药/kg,标准误Sx50=0.0193g生药/kg,95%可信限C.L=131.2508——110.2674g生药/kg。本发明所述中成药临床用药量为50g生药/日/60Kg人,0.83g生药/日/Kg人,其LD50(120.3025g生药/kg)为每公斤人每日用药量的145倍。本发明所述中成药灌胃一次,对雌性小鼠,111g生药/kg以上,似有体重增加作用(仅对未死亡的2只小鼠而言),尽管如此,而111g生药/kg以下各剂量组小鼠体重无明显影响;对雄性小鼠体重无明显影响。以上表明本发明所述中成药急性毒性低,口服安全。
(2)长期毒性试验
试验动物:Wister大鼠(韦斯塔,大鼠由美国费城Wistar研究所育成),体重80-120g,雌雄各半,购自北京维通利华实验动物技术有限公司,合格证:SCXK(京)2002-0003。
试验仪器:ZS-3型半自动生化分析仪,中国科学院生物制品研究所北京中生生物工程高技术公司;MEK-6318K血液分析仪(日本);索福ST 21台式高速冷冻离心机(美国);ECG-6851K(日本);Sakura自动脱水机(日本);Leitz切片机(德国);Sakura RSH-100自动染色机(日本);Nikon光学显微镜(日本);Olympus BH-2自动照相生物显微镜(日本)。
试剂:门冬氨酸氨基转移酶试剂盒(AST),批号030818;丙氨酸氨基转 移酶试剂盒(ALT),批号030917;血清碱性磷酸酶试剂盒(ALP)——金氏法,批号030827;总蛋白试剂盒(TP),批号030804;白蛋白试剂盒(ALB),批号030804;总胆红素试剂盒(TBIL)——化学比色法,批号031008;总胆固醇试剂盒(CHO),批号030808;血糖试剂盒(GLU),批号030918;尿素氮试剂盒(BUN),批号030915;肌酐试剂盒(Cre),批号030925,以上试剂盒均为北京北化康泰临床试剂有限公司产品;SFP尿液检验诊断试纸,批号030821,苏州第一制药厂生产;氨基甲酸乙酯,批号030609,北京化学试剂公司;甲醛溶液:北京市旭东化工厂生产(批号:20030523),配成10%的浓度备用;乙醇:北京化工厂生产,(无水乙醇批号:20030929),(95%乙醇批号:20031017)配成60%、70%、80%、100%的浓度备用;二甲苯:北京化工厂生产(批号:20030412);苏木精:北京化学试剂公司生产(批号:20010727);伊红(曙红):北京化工厂生产(批号:20010915),两者各配成染液作HE染色;切片石蜡56-58℃:上海华灵康复器械厂生产(批号:20030129);中性树脂胶:上海标本模型厂生产(批号:20000802)。
动物喂养场所:大鼠喂养、灌胃、称重及部分指标测定在中国中医研究院医学实验动物中心(GLP实验室)进行。实验动物使用许可证号:SYXK(京)2000-0048。
剂量设置与分组:本发明所述中成药人拟日服量为50g生药,以60kg体重人计算,按体表面积折算,为0.83g生药/kg.人。本发明所述中成药设高(44g生药/kg)、中(22g生药/kg)、低(11g生药/kg)三个剂量组,分别相当于临床量的53、26.5、13.3倍。
给药途径:灌胃给药
试验周期:3个月
试验方法:Wistar大鼠,进入本实验室(GLP),称体重。在本实验室喂养1周,称体重,观察体重、进食、粪便、活动等均无异常。按体重随机分 为对照组、本发明所述中药44、22、11g生药/kg组共4组,雌雄各半,每组22-23只(雄11-13只,雌11-12只),雌雄分笼喂养,每笼5-7只。各组大鼠灌胃给药(1ml/100g体重),对照组灌胃等容量蒸馏水,每日一次,每周6天,共给药90天。记录各笼大鼠每周饲料消耗量,大鼠每周称体重一次,按所称体重调整给药量。给药90天后,各组动物进行尿液检查;禁食16h,眼眶静脉丛取血,进行血液学检查、血液生化学各项指标、凝血时间等项测定;对照组和本发明所述中药各剂量组分别随机取雌、雄各6-7只动物(各组雌雄各留5只),检查心电图,并处死,取其内脏并称重,计算其各内脏系数;进行大体解剖肉眼观察,将各鼠脏器进行病理组织检查处理。各组随机留用观察的雌雄各5只动物停止给药,观察28天,同上每周称体重一次,记录进食量,第29天,按上述方法同样进行各项检查后,动物全部处死,如上进行大体解剖和病理检查处理。
病理检查处理:动物处死后解剖,立即摘取心、肝、脾、肺、肾、脑、胸腺、胰腺、胃、十二指肠、子宫、卵巢、输卵管、睾丸、附睾、前列腺等脏器,固定于15%甲醛溶液中,隔日取小样后换固定液,固定72小时以上,取材后流水冲洗,梯度乙醇脱水,二甲苯透明,浸蜡包埋,切片,HE染色,光学树脂封片,光学显微镜观察。
观察指标:
①一般观察:给药过程中密切观察动物一般表现、毛色、活动、运动、大便、食量等,观察有无异常反应及中毒症状发生,发生的时间、持续时间、恢复情况,记录因毒性而死亡的动物情况,死亡的动物进行大体解剖观察,并进行病理检查。
②检测项目:尿液检查、血液学检查、血液生化学指标检查、心电图检查、病理组织学检查。
指标测定时间:给药90天和停药28天时。
实验结果:
①本发明所述中成药的各剂量组及对照组大鼠,在3个月给药期间行为、活动、粪便、进食饮水等均正常,毛色光泽,未见异常反应,无因毒性死亡鼠。
②雄性大鼠体重与对照组比较,本发明所述中成药的高剂量组大鼠从第一周开始体重明显降低,低剂量组大鼠从第二周开始体重明显升高,中剂量组大鼠体重无明显差异。恢复期各剂量组大鼠体重均无明显差异。雌性大鼠各组间体重均无明显差异。
③雄性大鼠血液学指标测定结果:与对照组比较,本发明所述中药给药3个月,高剂量组的白细胞(WBC)明显升高,其测定值均在正常范围内,且恢复期与对照组比较WBC无明显差异。恢复期红细胞(RBC),高、中剂量组较对照组明显降低、血红蛋白(HGB)中剂量组明显升高、红细胞比容(HCT)三个剂量组明显降低。但其测定值均在正常范围内,其余各项指标无明显差异。
④雌性大鼠血液学指标测定结果:给药3个月,WBC:高剂量组的明显升高;HGB:低剂量组明显降低;HCT:高、中、低剂量组均明显降低;但其测定值均在正常范围内;其余各项与对照组比较无明显差异。恢复期的各项指标测定结果与对照组比较均无明显差异。
⑤雄性大鼠血液生化学各项指标测定结果:本发明所述中成药给药3个月与对照组比较,高剂量组白蛋白(ALB)明显升高;中剂量组总胆红素(TBIL)明显升高;高、中剂量组血糖(GLU)明显降低。恢复期ALB、GLU均恢复正常。其余各项指标无明显差异。
⑥雌性大鼠血液生化学各项指标测定结果:本发明所述中成药给药3个月与对照组比较,高剂量组肌酐(Cre)明显升高;低剂量组血清总蛋白(TP)明显降低、GLU明显升高。恢复期低剂量组TP、GLU恢复正常,高剂量组Cre 仍较对照组明显升高。其余各项指标无明显差异。
⑦对大鼠尿液的影响:用SFP尿液检验诊断试纸对实验大鼠进行尿八项检查,即尿胆素原、隐血、胆红素、酮体、葡萄糖、蛋白质、PH、亚硝酸盐,结果表明本发明所述中成药三个剂量组与对照组均无明显差异。
⑧本发明所述中成药给大鼠灌胃3个月及恢复期,三个剂量组雄性、雌性大鼠的心电图各指标与对照组比较均无明显差异。
⑨脏器组织病理检查结论:本发明所述中成药对大鼠3个月长期毒性实验对照组和本发明所述中成药各给药组(大剂量组、中剂量组和小剂量组)所送检的脏器组织,除个别动物肝窦内有轻度淤血,可能与动物处死过程中放血未尽所致,与药物没有明显关系;其它动物脏器组织均未见明显的病理改变。
长期毒性试验结论:
①本发明所述中成药按44g生药/kg、22g生药/kg、11g生药/kg给大鼠灌胃,相当于60kg人临床日用量的53倍、26.5倍、13.3倍,每日一次,连续灌胃90天,各剂量组及对照组大鼠,在3个月给药期间行为、活动、粪便、进食饮水等均正常,未见异常反应;对血液学、肝功能、肾功能、尿液、心电图、大鼠各重要脏器系数等方面均未见明显改变;病理检查结果表明:三个剂量组大鼠脏器的肉眼观察和镜下观察均未见明显的病理形态学改变。
②雄性大鼠体重与对照组比较,高剂量组大鼠从第一周开始体重明显降低,低剂量组大鼠从第二周开始体重明显升高,中剂量组大鼠体重无明显差异。这可能与高剂量药物较浓,每周进食量较对照组略有减少,低剂量组进食量较对照组略有增加有关。恢复期雄性大鼠各剂量组体重均无明显差异。对雌性大鼠体重无明显影响。认为体重的改变非药物毒性所致。虽有个别血液学及生化指标与对照组比较有所改变,但其测定值均在正常值范围内;唯 高剂量组雌性大鼠给药3个月Cre明显升高,且恢复期Cre仍较对照组明显升高,不能排除53倍于临床量的本发明所述中药,给药3个月对雌性大鼠肾功能有轻度影响。提示本发明所述中药在临床用药剂量和用药周期内是安全、低毒。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药进行上述试验,得到相似的结果。
具体应用试验例
(1)本发明所述中成药对小鼠酚红排泄法祛痰作用观察
a.实验材料
1)受试药物
取本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药含量:8.13g生药/g粉,批号:030603,来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。配制:实验前以蒸馏水配制成所需不同浓度的混悬液,供灌胃给药。
2)阳性对照药
氯化铵:北京市红星化工厂(分析纯),批号970823-1。
3)造模用药
苯酚红:北京化学试剂公司,批号020409。
4)试验动物
ICR小鼠(Institute of Cancer Researcch小鼠),雄性,体重20±2g,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。合格证号:SCXK(京)2002-0003。
5)试验仪器
ZS-3型半自动生化分析仪,中国科学院生物制品研究所北京中生生物工程高技术公司。
b.实验方法
1)分组
选择18-22g体重健康小鼠,雄性,按体重随机分为模型组、氯化铵组、本发明所述中药4g生药/kg、8g生药/kg、16g生药/kg组共5组。
2)给药途径、容量和时间
各给药组均灌胃给药,每日一次,连续三天,0.2ml/10g体重,模型组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
末次给药前16h禁食不禁水,末次给药后30min,腹腔注射0.25%酚红溶液0.5ml/只,注射后30min脱颈处死小鼠,暴露气管,用带平头注射针头的注射器插入气管内,以5%碳酸氢钠溶液0.5ml来回轻轻冲洗呼吸道3次,保留冲洗液,重复冲洗三次,合并三次冲洗液,3000r/min离心10min,上清液用半自动生化分析仪,578nm测定吸光度,同时以0.01%酚红溶液做标准曲线。根据酚红标准曲线,计算出各测定管酚红含量。
c.实验结果
表4中氯化铵、本发明所述中药各剂量组均能明显增加小鼠气道酚红排泄量,与模型组比较具有显著差异(p<0.01、p<0.05、p<0.01、p<0.01)。
表4本发明所述中药对小鼠气管酚红排泄量的影响
与模型组比较:*p<0.05 **p<0.01
本发明所述中药具有一定的祛痰作用,且显示出一定的量效依赖性。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(2)本发明所述中药对家鸽气管纤毛运动的影响
a.实验材料
1)受试药物
取本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药含量:8.13g生药/g粉,批号:030603,来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。配制:实验前以蒸馏水配制成所需不同浓度的混悬液,供灌胃给药。
2)阳性对照药
氯化铵:北京市红星化工厂(分析纯),批号970823-1。
3)造模用药
印度墨汁:北京西中化工厂,批号921201。
4)试验动物
家鸽,雄性,体重300-480g,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
5)试验仪器
冷光灯,AA8382HS-AT。
b.实验方法
1)分组
成年家鸽,体重在300-480g之间,雄性。在本实验室喂养3天,按体重随机分为对照组、氯化铵组、本发明所述中药1.4g生药/kg、2.8g生药 /kg、5.6g生药/kg组共5组。
2)给药途径、容量和时间
各给药组均灌胃给药,每日一次,连续三天,0.5ml/100g体重,对照组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
末次给药后0.5h、1h、1.5h、2h观察家鸽气管纤毛运动情况。实验在暗室内进行,将鸽颈部拉直与水平面平行,剥离气管并使气管尽量暴露,从靠心端用4号针头插入气管,使针尖靠近气管内壁推入0.02ml印度墨汁,与冷光源下观察并记录墨汁向前运动2cm所需的时间。计算每分钟墨汁向前运动的距离。
c.结果
表5本发明所述中药对家鸽气管纤毛运动的影响
与对照组比较:*p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001
表5显示,本发明所述中药三个剂量组均能明显加快墨汁运动速度。表明本发明所述中药对家鸽气管纤毛运动具有不同程度的促进作用。其中2.8生药g/kg(临床等效量)效果最佳。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(3)本发明所述中药对浓氨水诱发小鼠咳嗽的镇咳作用观察
a.实验材料
1)受试药物
取本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药含量:8.13g生药/g粉,批号:030603,来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。配制:实验前以蒸馏水配制成所需不同浓度的混悬液,供灌胃给药。
2)阳性对照药
磷酸可待因:青海制药厂生产,批号20011017。
3)造模用药
氨水(分析醇):浓度25%,北京化工厂,批号20021115。
4)试验动物
ICR小鼠,体重19-21g,雄性,合格证号:SCXK(京)2002-0003;购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
5)试验仪器
自制恒雾喷雾器。
b.实验方法
1)分组
选择19-21g体重ICR健康小鼠,雄性,按体重随机分为模型对照、磷酸可待因、本发明所述中药4g生药/kg、8g生药/kg、16g生药/kg组共5组。
2)给药途径、容量和时间
各给药组均灌胃给药,0.2ml/10g体重,每日一次,连续三天,对照组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
末次给药前16h禁食不禁水,末次给药后1h,将小鼠置于恒雾喷雾器中接受浓氨水喷雾20秒,立即取出小鼠,从喷雾开始记时3min,观察小鼠出现咳嗽的潜伏期及2min、3min内的咳嗽次数。计算潜伏期延长率及咳嗽抑制率。
c.结果
表6本发明所述中药对浓氨水致小鼠咳嗽镇咳作用的影响
与模型组比较:*p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001
从表6可以看出:与对照组比较,磷酸可待因30mg/kg、本发明所述中药8、16g生药/kg既能显著延长浓氨水诱发小鼠咳嗽潜伏期,亦能明显减少咳嗽次数。
结果表明:本发明所述中药对浓氨水诱发小鼠咳嗽具有明显的镇咳作用,且显示出一定的量效依赖关系。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(4)本发明所述中药对枸盐酸喷雾诱发豚鼠咳嗽的镇咳作用观察
a.实验材料
1)受试药物
取本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药含量:8.13g生药/g粉,批号:030603,来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。配制:实验前以蒸馏水配制成所需不同浓度的混悬液,供灌胃给药。
2)阳性对照药
磷酸可待因:青海制药厂生产,批号20011017。
3)造模用药
氨水(分析醇):浓度25%,北京化工厂,批号20021115。
4)试验动物
豚鼠,雄性,体重150-200g,许可证编号:第024号总069号,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
5)试验仪器
自制恒雾喷雾器。
b.实验方法
1)分组
雄性豚鼠,体重150-200之间,按体重随机分为模型对照、磷酸可待因、本发明所述中药2.25g生药/kg、4.5g生药/kg、9g生药/kg组共5组。
2)给药途径和时间
各给药组均灌胃给药,1ml/100g体重,每日一次,连续四天,模型组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
第三天给药后1h,将豚鼠置于恒雾喷雾器中接受17.5%枸盐酸溶液喷雾1分钟,纪录5分钟内豚鼠咳嗽次数(实验前筛选豚鼠,5min内豚鼠咳嗽次数少于10次者弃去)。第四天给药后1h,接受17.5%枸盐酸溶液喷雾30秒钟,纪录豚鼠咳嗽的潜伏期。计算潜伏期延长率及咳嗽抑制率。
表7本发明所述中药对枸盐酸喷雾诱发豚鼠咳嗽镇咳作用的影响
与模型组比较:*p<0.05 **p<0.01
从表7可以看出本发明所述中药4.5、9g生药/kg能明显延长枸盐酸诱发豚鼠咳嗽潜伏期,明显减少咳嗽次数。
结果表明:本发明所述中药对枸盐酸诱发豚鼠咳嗽具有明显的镇咳作用。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(5)本发明所述中药对流感病毒致小鼠死亡的保护作用
a.实验材料
1)受试药物
取本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药含量:8.13g生药/g粉,批号:030603,来源:由北京天泰源医药技术开发有限 公司提供。配制:实验前以蒸馏水配制成所需不同浓度的混悬液,供灌胃给药。
2)阳性对照药
病毒唑:湖北湖滨制药厂,批号970512。
3)病毒:
流感病毒,中国预防医学科学院病毒研究所引进,-70℃保存备用。
4)试验动物
昆明种小鼠,雌雄兼用。体重用14±1g,由中国医学科学院动物饲养室提供,许可证编号:SCXK 11-00--0006。
b.实验方法
1)分组
昆明种小鼠,雌雄兼用,体重用14±1g,按体重随机分为病毒感染对照组、病毒唑、本发明所述中药4g生药/kg、8g生药/kg、16g生药/kg组共5组。
2)给药途径、容量和时间
各给药组均灌胃给药,0.2ml/10g体重,每日2次,连续7天,对照组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
病毒引起小鼠死亡最小毒力的测定:将病毒用生理盐水稀释成0.5-4LD50的不同病毒液,取小鼠50只,每个稀释度10只,0.05ml/只滴鼻感染。观察动物的死亡情况,取感染后15天内动物死亡率在90%以上的浓度,为实验时的感染量。实验结果显示:2LD50感染时,小鼠的死亡率为90%,故将其定为实验时的感染量。
各组小鼠给药第二天用乙醚轻度麻醉后,以2个LD50流感病毒液滴鼻感染,0.05ml/只。记录感染后小鼠死亡数,计算死亡率、死亡保护率及平均存活天数、生命延长率。结果见表8、9。
4)统计 以 表示,组间t检验统计。
c.结果
表8结果显示:小鼠感染病毒15天内,本发明所述中药三个剂量组动物的死亡数明显低于病毒感染对照组,死亡率分别为60、55、65%;死亡保护率分别为36.84、42.11、31.58%,与感染对照组相比有显著差异(P<0.05)。
表9结果显示:本发明所述中药三剂量组小鼠的存活天数较感染组明显延长,与对照组比较有显著性差异。
表8本发明所述中药对流感病毒致小鼠死亡的保护作用
与对照组比较:*P<0.05 **P<0.01
表9本发明所述中药对流感病毒致小鼠死亡的保护作用
与对照组比较:*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
结果表明:本发明所述中药在所此剂量时对流感病毒感染致小鼠死亡有显著的保护作用。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(6)本发明所述中药对流感病毒所致小鼠肺炎的抑制作用
a.实验材料
1)受试药物
取本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药含量:8.13g生药/g粉,批号:030603,来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。配制:实验前以蒸馏水配制成所需不同浓度的混悬液,供灌胃给药。
2)阳性对照药
病毒唑:湖北湖滨制药厂,批号970512;
3)病毒
流感病毒,中国预防医学科学院病毒研究所引进,-70℃保存备用。
4)试验动物
昆明种小鼠,雌雄兼用。体重用14±1g,由中国医学科学院动物饲养室提供,许可证编号:SCXK 11-00--0006。
b.实验方法
1)分组
昆明种小鼠,雌雄兼用,体重用14±1g,按体重随机分为病毒感染对照组及正常对照组、病毒唑、本发明所述中药4g生药/kg、8g生药/kg、16g生药/kg组共6组。
2)给药途径、容量和时间
各给药组均灌胃给药,0.2ml/10g体重,每日2次,连续5天,对照组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
除正常对照组外,将小鼠用乙醚轻度麻醉,以15个LD50流感病毒液滴鼻感染,每只0.05ml。感染前一天开始灌胃给药,每天2次,0.2m/10g,连续5天,对照组在同等条件下蒸馏水灌胃。第6天称取小鼠体重后解剖,摘取全肺称重,计算肺指数值,并求出肺指数抑制率。
c.结果
表10本发明所述中药对小鼠流感病毒性肺炎的抑制作用
与正常对照组比较###P<0.001
与病毒对照组比较*P<0.05 ***P<0.001
从表10可以看出本发明所述中药大、中剂量组的肺指数值均低于病毒对照组,与病毒对照组比较有显著性差异(P<0.05)。
结果表明:本发明所述中药对小鼠流感病毒性肺炎具有明显的抑制作用。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(7)本发明所述中药对金黄色葡萄球菌感染小鼠的体内保护作用
a.实验材料
1)受试药物
取本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药含量:8.13g生药/g粉,批号:030603,来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。配制:实验前以蒸馏水配制成所需不同浓度的混悬液,供灌胃给药。
2)阳性对照药
阿斯匹林肠溶片:陕西白鹿制药股份有限公司,批号020521。
3)细菌
金黄色葡萄菌,临床分离菌株。
4)试验动物
昆明种小鼠,雌雄兼用。体重用14±1g,由中国医学科学院动物饲养室提供,许可证编号:SCXK 11-00--0006。
b.实验方法
1)分组
昆明种小鼠,雌雄兼用,体重用14±1g,按体重随机分为病毒感染对照组、阿斯匹林、本发明所述中药4g生药/kg、8g生药/kg、16g生药/kg组共5组。
2)给药途径、容量和时间
各给药组均灌胃给药,0.2ml/10g体重,每日2次,连续5天,对照组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
感染菌液的制备及动物感染:
取金黄色葡萄球菌接种于TSB培养液中,37℃培养7小时。取该培养物0.1ml接种于10ml的TBS营养液中继续培养16小时后用5%的干酵母悬液稀释到所需浓度(根据预实验确定感染后动物的死亡率为90-100%的浓度),以此浓度0.5ml/只腹腔感染。
给药组与感染前2天灌胃给药,0.2ml/10g,每日2次,连续5天,阳性药对照组与感染当天给药。感染后每日观察动物的死亡情况,连续6天,记录死亡数,计算死亡率、保护率,结果见表11、表12。
4)统计采用卡方检验进行统计学处理。
c.结果
表11本发明所述中药对金黄色葡萄球菌致小鼠死亡的保护作用
与感染对照组比较:**P<0.01
表12本发明所述中药对金黄色葡萄球菌致小鼠死亡的保护作用
与对照组比较:***P<0.001
从表11、12可以看出,本发明所述中药各给药组动物的死亡数与感染对照组比较虽有所减少、存活时间延长,但无统计学意义。
结果说明:本发明所述中药对金黄色葡萄球菌所致小鼠的死亡无明显保护作用。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(8)本发明所述中药的体外抗病毒实验
a.实验材料
1)受试药物:本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药
含量:8.13g生药/g粉
批号:030603
来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。
配制:实验前用高纯水配制成0.5g生药/ml的原药液。过滤除菌后备用,实验时按需要做倍比稀释。
2)阳性对照药
病毒唑:湖北湖滨制药厂产品,批号:970512。实验前用高纯水配制成1/4TC50的原药液,过滤除菌后备用。
3)病毒
柯萨奇B族病4,5型(CoxB4、CoxB5)、副流感病毒(HVJ)、呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒3型、7型(A3、A7)、单纯疱疹病毒I、II型(HSV-I、HSV-II),分别购自中国预防医学科学院病毒研究所及儿科研究所,本实验室传代后使用;
4)细胞
人喉癌上皮细胞HEP-2株,购自中国预防医学科学院病毒学研究所,本实验室传代后使用。
5)细胞培养液
含10%小牛血清、0.29mg谷氨酰胺/ml、100u/ml青、链霉素的Eagle′sMEM(日本日水制药株式会社出品);细胞维持液,除所含小牛血清为2%外,其他含量均同培养液。
6)仪器
CO2培养箱,日本Yamato松株式会社产品。倒置显维镜,日本Olympus产品。
c.实验方法
1)对Hep-2培养细胞的毒性试验
将原药液用Eagle′s培养液作1∶20-1∶1280倍比稀释,加到已长成单层的Hep-2细胞培养板中,100ul/孔,每个稀释度药液做4个复孔,同时设正常细胞对照。将培养板置37℃ 5%CO2培养箱中培养五天,每日倒置显微镜下观察细胞生长情况,确定细胞不出现明显退变的最低稀释倍数,实验时顺延做到最小有效浓度(即最大稀释倍数)。计算50%毒性浓度(CC50)和最大无毒浓度(CC0)。
表13本发明所述中药对培养细胞的CC0 CC50(mg/ml)
2)对病毒致细胞病变作用的影响
取已长成单层细胞的培养板,倒掉培养液,接种100TCID50的不同病毒液50ul,置37℃ 5%CO2培养箱中吸附1小时后,倒掉病毒液,用不含小牛血清的Eagle′s维持液洗细胞面2次后,加入相应稀释度的药液100ul/孔。同时设病毒对照、阳性对照药及正常细胞对照。置37℃ 5%CO2培养箱中培养,每日倒置显微镜下观察细胞病变,当病毒对照组细胞病变为++++时记录实验结果。细胞病变按六级标准判断,计算50%有效浓度(IC50)和治疗指数(TI),治疗指数(TI)=CC50/IC50。
-:细胞生长正常,无病变出现;
±:细胞病变少于整个单层的10%;
1:细胞病变约占整个单层细胞的25%以下;
2:细胞病变约占整个单层细胞的50%以下;
3:细胞病变约占整个单层细胞的75%以下;
4:细胞病变约占整个单层细胞的75%以上。
c.结果
表14本发明所述中药对病毒致细胞病变的影响
表15本发明所述中药体外抗病毒实验
注:“-”表示对所试病毒无抑制作用 单位:mg/ml
从表14、15可以看出本发明所述中药在体外培养细胞上对副流感病毒、RSV、A3、A7、HSV-1和HSV-2病毒有明显的抑制作用,其IC50分别为0.56、1.120、0.629、0.780、0.629、0.629mg生药/ml,TI分别为4.0、2.0、3.5、2.9、3.5、3.5。对CoxB 3、CoxB5无明显抑制作用。
结果表明:本发明所述中药在体外培养细胞上对副流感病毒、RSV、A3、A7、HSV-1和HSV-2病毒有明显的抑制作用,对CoxB3、CoxB5无明显抑制作用。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(9)本发明所述中药的体外抑菌实验
a.实验材料
1)受试药物:本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药
含量:8.13g生药/g粉
批号:030603
来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。
配制:实验前用高纯水配制成0.5g生药/ml的原药液。过滤除菌后备用,实验时按需要做倍比稀释。
2)阳性对照药
注射用青霉素钠:200u/ml,华北制药股份有限公司,批号S0010205。
3)细菌菌株
金黄色葡萄球菌(26003 2-18)、白色葡萄球菌(26101)、乙型溶血性链球菌(32172 10)、肺炎杆菌(11 14)、大肠杆菌(44113 23)、绿脓杆菌(10211 55)、变形杆菌(49101 1)、卡它球菌(29108),分别购自中国医学科学院鉴定所菌种室,由我研究室传代,-70℃保存备用。
4)M-H肉汤培养基
中国药品生物制品检定所生产,批号:970616。
5)仪器
CO2培养箱,日本Yamato松株式会社产品。倒置显维镜,日本Olympus产品。
b.实验方法
用肉汤培养基将各药物做1∶4-1∶128倍比稀释后,加至96孔细胞培养板上,每个稀释度各设2孔,每孔加入药液150ul,再加入105个菌/ml的菌液15ul,置37℃温箱中培养24小时,观察各孔中细菌生长情况。同时设细菌对照和阳性对照药对照。结果见表16
c.结果
表16本发明所述中药的体外抑菌实验
+:表示有细菌生长 -:表示无细菌生长
从表16结果可以看出:经24小时培养后,细菌对照孔均有细菌生长。本发明所述中药对乙型溶血链球菌、金黄色葡萄球菌、变性杆菌、绿脓杆菌有不同程度的抑制作用,最低抑菌浓度分别为125、62.5、62.5、62.5mg/ml,抑菌效价为1∶4、1∶8、1∶8、1∶8。青霉素在所试剂量时对体外细菌的生长均有明显的抑制作用。
结果表明:本发明所述中药对乙型溶血链球菌、金黄色葡萄球菌、变性杆菌、绿脓杆菌有不同程度的抑制作用。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(10)本发明所述中药对酵母诱发大鼠足跖肿胀的影响
a.实验材料
1)受试药物:本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾 病的中药
含量:8.13g生药/g粉
批号:030603
来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。
配制:实验前用高纯水配制成0.5g生药/ml的原药液。过滤除菌后备用,实验时按需要做倍比稀释。
2)阳性对照药
阿斯匹林肠溶片:陕西白鹿制药股份有限公司,批号020521。
3)造模用药
干酵母:北京制药总厂生产,1984年。
4)试验动物
Wistar大鼠,雌雄各半,体重150-180g,许可证编号:SCXK(京)2002-0003,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
5)试验仪器
自制大鼠足容积测定仪;索福ST 21台式高速冷冻离心机(美国)。b.
实验方法
1)分组
Wistar大鼠,雌雄各半,按体重随机分为模型组、阿斯匹林、本发明所述中药2.5g生药/kg、5g生药/kg、10g生药/kg组共5组,
2)给药途径、容量和时间
各给药组均灌胃给药,1ml/100g体重,每日一次,连续三天,模型组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
末次给药后1h,于大鼠左后足跖皮下注射10%酵母生理盐水液0.1ml致炎,用容积法(毛细管放大测量装置)分别测定各鼠致炎前及致炎后1、2、4、6h的足跖容积。计算每只大鼠致炎前、后足跖容积差值(足跖容积差值=致炎后足跖容积差值-致炎前足跖容积差值)。
4)统计
c.结果
表17本发明所述中药对酵母诱发大鼠足肿胀的影响
(n=10)
与模型组比较:*p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001
从表17可以看出:阿司匹林、本发明所述中药各剂量组均能明显对抗酵母致大鼠足跖肿胀,本发明所述中药显示出一定的量效关系。
结果表明:本发明所述中药对急性炎症具有一定的抗炎作用。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(11)本发明所述中药对腹腔注射醋酸(HAc)所致小鼠腹腔毛细血管 通透性增高的影响
a.实验材料
1)受试药物:本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药
含量:8.13g生药/g粉
批号:030603
来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。
配制:实验前用高纯水配制成0.5g生药/ml的原药液。过滤除菌后备用,实验时按需要做倍比稀释。
2)阳性对照药
阿斯匹林肠溶片:陕西白鹿制药股份有限公司,批号020521。
3)造模用药
伊文思兰:中国医药公司北京采购供应站,西德Serra进口分装,批号972285;冰醋酸(分析醇):北京化工厂,批号20021024。
4)试验动物
ICR小鼠,雄性,体重20±2g,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。合格证号:SCXK(京)2002-0003。
5)试验仪器
ZS-3型半自动生化分析仪,中国科学院生物制品研究所北京中生生物工程高技术公司;索福ST 21台式高速冷冻离心机(美国)。
b.实验方法
1)分组
选择ICR健康小鼠,雄性,体重20±2g,按体重随机分为模型组、阿斯匹林、本发明所述中药4g生药/kg、8g生药/kg、16g生药/kg组共5组,
2)给药途径、容量和时间
各给药组均灌胃给药,0.2ml/10g体重,每日一次,连续三天,模型组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
末次给药后1h,各组小鼠尾静脉注射0.5%伊文思蓝生理盐水溶液0.2ml/10g体重,随即腹腔注射0.7%HAC溶液0.1ml/10g体重,20min后将小鼠脱颈椎处死,剖腹,以生理盐水6ml,分数次洗涤腹腔,吸出洗涤液,合并后补充生理盐水至8ml,3000rpm离心15min,取上清液在578nm比色,测定光密度,制作伊文思蓝溶液标准曲线,计算其小鼠腹腔渗入的染料量。组间t检验统计,结果见表15。
4)统计
c.结果
从表18可以看出:阿司匹林和本发明所述中药各剂量组均能明显抑制醋酸(H+)所致小鼠腹腔毛细血管通透性亢进,且有一定的量效依赖关系。
表18本发明所述中药对小鼠毛细血管通透性的影响
与模型组比较:*p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001
结果表明:本发明所述中药对渗出性炎症具有一定的抑制作用。
(12)本发明所述中药对大鼠棉球肉芽肿的影响
a.实验材料
1)受试药物:本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药
含量:8.13g生药/g粉
批号:030603
来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。
配制:实验前用高纯水配制成0.5g生药/ml的原药液。过滤除菌后备用,实验时按需要做倍比稀释。
2)阳性对照药
阿斯匹林肠溶片:陕西白鹿制药股份有限公司,批号020521。
3)造模
医用脱脂棉,山东桥牌集体卫生材料有限公司。
4)试验动物
Wistar大鼠,雄性,体重160-200g,许可证编号:SCXK(京)2002-0003,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
5)试验仪器
JA1003A电子天平,上海精密科学仪器有限公司;电热手提高压蒸汽消毒器,上海医用核子仪器厂;1312型隔水式电热恒温培养箱,上海医疗器械公司。
b.实验方法
1)分组
Wistar大鼠,雄性,体重160-200g,按体重随机分为模型组、阿斯匹林、本发明所述中药2.5g生药/kg、5g生药/kg、10g生药/kg组共5组,
2)给药途径、容量和时间
各给药组均灌胃给药,1ml/100g体重,每日1次,连续8天,模型组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
大鼠在乙醚浅麻醉无菌条件下做切口,将已经高压灭菌的20mg重的棉球,植入大鼠两侧腹股沟皮下。手术当天,各给药组大鼠开始灌胃给药,每 日一次,连续8天,模型组灌胃等容量蒸馏水。第9天,大鼠断头处死,解剖,剥离并取出棉球肉芽组织,取胸腺、脾脏、肾上腺称重,计算各内脏系数。棉球肉芽组织于45℃烘箱内干燥12h后称重,棉球肉芽组织重(双侧棉球均值)-原棉球重(20mg)=肉芽肿重量,将肉芽肿重量除以体重。并计算抑制率。结果见表19、20。
4)统计
c.结果
表19本发明所述中药对大鼠胸腺系数、脾脏系数、肾上腺系数的影响
表20本发明所述中药对大鼠棉球肉芽肿的影响
与模型组比较:*p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001
从表19、20可以看出,本发明所述中药5、10g生药/kg组对肉芽组织增生有显著抑制作用。
结果表明:本发明所述中药对亚急性炎症具有一定的抗炎作用。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(13)本发明所述中药对酵母致发热大鼠的解热作用观察
a.实验材料
1)受试药物:本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药
含量:8.13g生药/g粉
批号:030603
来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。
配制:实验前用高纯水配制成0.5g生药/ml的原药液。过滤除菌后备用,实验时按需要做倍比稀释。
2)阳性对照药
阿斯匹林肠溶片:陕西白鹿制药股份有限公司,批号020521;
3)造模
燕山鲜酵母:河北马利食品有限公司,食品认可证号:ZB032-95。
4)试验动物
Wistar大鼠,雄性,体重150-180g,许可证编号:SCXK(京)2002-0003,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
5)试验仪器
数字温度计,上海医用仪表厂。
b.实验方法
1)分组
Wistar大鼠,雄性,体重150-180g,按发热体温随机分为模型组、阿斯匹林、本发明所述中药2.5g生药/kg、5g生药/kg、10g生药/kg组共 5组,
2)给药途径、容量和时间
各给药组均灌胃给药1次,1ml/100g体重,模型组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
Wistar雄性大鼠,测定各鼠体温两次,取其均值作为正常体温。采用12%鲜酵母混悬液,大鼠皮下注射2ml/100g体重致热造模,3.5h后测定致热后大鼠体温,弃去体温升高低于0.8℃的大鼠,取造模成功大鼠60只,按发热体温随机分为模型组、阿司匹林、本发明所述中药2.5、5.0、10.0g生药/kg组共5组,每组12只。各组大鼠即刻灌胃给药一次,模型组灌胃等容量蒸馏水。分别测定给药后1、2、3、4h的大鼠体温。结果见表17。
4)统计
c.结果
阿司匹林组大鼠给药后1、2、3、4h体温较模型组明显降低,本发明所述中药5g/kg组给药3h和4h能明显降低鲜酵母致发热大鼠的体温,其余各剂量组未显示出明显的降温作用。结果表明:本发明所述中药临床等效量对鲜酵母致发热大鼠的体温具有一定的解热作用。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
(14)本发明所述中药对内毒素致家兔发热的解热作用
a.实验材料
1)受试药物:本发明上述实施例1所述的治疗病毒性下呼吸道感染性疾病的中药
含量:8.13g生药/g粉
批号:030603
来源:由北京天泰源医药技术开发有限公司提供。
配制:实验前用高纯水配制成0.5g生药/ml的原药液。过滤除菌后备用,实验时按需要做倍比稀释。
2)阳性对照药
阿斯匹林肠溶片:陕西白鹿制药股份有限公司,批号020521;
3)造模
大肠杆菌血清型脂多糖(Lipopolysaccharides,From Escherichia coli Serotype):美国SIGMA公司。
4)试验动物
新西兰兔1.8-2.2kg,合格证号:第024号总069号,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
5)试验仪器
数字温度计,上海医用仪表厂。
c.实验方法
1)分组
新西兰家兔,雄性,体重1.8-2.2kg,按升温0.5℃以上的发热家兔体温随机分为模型组、阿斯匹林、本发明所述中药1.5g生药/kg、3.0g生药/kg、6.0g生药/kg组共5组,
2)给药途径、容量和时间
各给药组均灌胃给药1次,3ml/kg体重,模型组灌胃等容量蒸馏水。
3)实验方法
新西兰家兔,测定正常体温体温两次,取其均值为正常体温,选用体温波动幅度在0.3℃的家兔进行实验。家兔耳缘静脉注射内毒素15μg/kg,1h后测定各兔体温,将升温0.5℃以上的发热家兔随机分组,分为模型组、阿司匹林、本发明所述中药1.5、3.0、6.0g生药/kg组共5组。各组家兔灌胃给药,模型组灌胃等容量蒸馏水,测定药后1、2、3、4、5h的家兔体温。结果见表21。
4)统计
c.结果:阿司匹林组家兔给药后4、5h体温较模型组体温明显降低,本发明所述中药6g生药/kg组给药后3h较模型组体温明显降低。
结果表明:本发明所述中药对内毒素诱发家兔发热体温,显示出了一定的降温作用。
取本发明上述实施例2-3制得的所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药进行上述试验,得到相似的结果。
因此,本发明所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药,具有祛痰、镇咳、抗炎、抗病毒、抗菌以及降温作用,并且安全、高效。其清热解毒,宣肺化痰之功效,适用于治疗以发热、咳嗽、喘息、咳痰黄粘、舌质红、舌苔黄厚腻或厚腻,脉滑数等为主要表现的风温肺热病之痰热壅肺证等,即相当于西医病毒性下呼吸道感染性疾病。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种治疗病毒性下呼吸道感染的中药,其特征在于,所述中药的配方由以下重量份数的各原料组成:炙麻黄3~6、生石膏5~12、黄芩5~12、虎杖5~12、牛蒡子4~9、胆南星3~6、清半夏4~9、陈皮4~9。
2.根据权利要求1所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药,其特征在于,所述中药的配方中各原料的重量份数为:炙麻黄4、生石膏8、黄芩8、虎杖8、牛蒡子6、胆南星4、清半夏6、陈皮6。
3.根据权利要求1或2所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药,其特征在于,所述治疗病毒性下呼吸道感染的中药制成颗粒。
4.一种治疗病毒性下呼吸道感染的中药的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)称取重量份数的以下各原料:炙麻黄3~6、生石膏5~12、黄芩5~12、虎杖5~12、牛蒡子4~9、胆南星3~6、清半夏4~9、陈皮4~9;
2)将陈皮加水蒸馏提取挥发油,收集挥发油,备用;
3)蒸馏后的水溶液滤过后另器收集,药渣与炙麻黄、生石膏、黄芩、虎杖、牛蒡子、胆南星、清半夏加水煎煮,煎煮水沸时加入黄芩,后再次煎煮,合并煎液,滤过,得滤液;
4)将滤液与上述水溶液合并,减压浓缩,冷至室温,加乙醇,静置冷藏,得醇沉液;
5)将醇沉液滤过,滤液回收乙醇,减压浓缩得稠膏,真空干燥,得干膏;
6)干膏碎成细粉,得干膏粉;加入糊精,制成颗粒,干燥,过筛,喷入挥发油,混匀,装袋,即得。
5.根据权利要求4所述的治疗病毒性下呼吸道感染的中药的制备方法, 其特征在于,所制得的药物剂型为颗粒剂。
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