CN101940690A - 一种具有活血调经止痛作用的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有活血调经止痛作用的中药组合物及其制备方法，该组合物由2-30份香附(醋制)、5-60份当归、2-30份延胡索(醋制)组成。本发明对大量古今方剂进行深入研究，根据中医药理论和痛经发病机制，通过药理活性实验筛选，去粗存精，精简组方，确定当归、醋制香附和醋制延胡索的最佳配比组合。实验结果表明，与等量的单味当归、醋制香附和醋制延胡索相比，本发明提供的中药组合物，具有明显延长体外凝血时间，抗血小板聚集作用，并且具有更显著抑制子宫平滑肌收缩和抗痛经作用，证明本发明提供的中药组合物不是简单量的叠加，组合后具有协同增效的作用，对指导方剂的临床用药具有重要意义。

Description

一种具有活血调经止痛作用的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，具体涉及一种具有活血调经止痛作用的中药组合物及其制备方法。

背景技术

痛经为妇科最常见的症状之一，约有75％的妇女发生痛经。痛经分为原发性和继发性两大类；原发性痛经是指月经前及行经期间，下腹及腰部痉挛性疼痛，严重时伴有恶心、呕吐、肢冷，尤其多见于未婚青年妇女。流行病学研究表明原发性痛经是目前妇科最常见疾病，国外报道妇女原发性痛经的比例高达43％～90％，国内报道痛经发病率为33.1％，其中原发性痛经占53.2％，中医药治疗妇科疾病有悠久的历史，其治则为发时攻邪治标，未发之时扶正治本，从目前临床原发性痛经治疗来看，以辨证辨病结合，中医药愈加显现其独特的治疗优势，但目前治疗痛经的复方药物多存在配方药味组成多、用药量大、使用不便、成分复杂、有效部位不明确，复方中起疗效的物质基础不清楚，并存在一定的不良反应等问题，因此很有必要在中医药理论的指导下去粗存精、优选出一种药物配比精简、疗效确切，副作用小、服用方便，用于活血调经止痛的药物。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种药物配比精简、用药量少、疗效好、副作用更小、服用方便的具有活血调经止痛作用的中药组合物，本发明另一个目的是提供该中药组合物的制备方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

一种具有活血调经止痛作用的中药组合物，它是由下述重量份数的原料制成：

香附(醋制)2～30份、当归5～60份、延胡索(醋制)2～30份。

作为优选方案，以上所述的具有活血调经止痛作用的中药组合物，它是由下述重量份数的原料制成：

香附(醋制)2～15份、当归10～30份、延胡索(醋制)5～15份。

作为另一优选方案，以上所述的具有活血调经止痛作用的中药组合物，它是由下述重量份数的原料制成：

香附(醋制)5～15份、当归15～25份、延胡索(醋制)5～15份。

作为更优选的方案，以上所述的具有活血调经止痛作用的中药组合物，它是由下述重量份的原料制成：

香附(醋制)9份、当归18份、延胡索(醋制)9份。

本发明在前期对古今治疗痛经方剂进行筛选，在中医药理论的指导下，辨证施治，结合痛经的发病机理和发病症状，以活血化瘀为治疗依据进行筛选处方，确定以当归、醋制香附和醋制延胡索三位药组成的中药组和物，其中当归具有补血活血，调经止痛功效；香附具有理气解郁，止痛调经的功效；延胡索用于气血瘀滞之痛证，为活血行气止痛之良药，前人谓其能“行血中之气滞，气中血滞，故能专治一身上下诸痛。组合物中重用当归旨在补血活血固本，然后配伍醋制香附增加理气解郁，配伍醋制延胡索，增加活血行气解瘀之功效，使组合物补血而不留瘀，行血而不伤血，增加补气行气之功，主治经脉气血凝滞而痛胀者。本发明在中医药辨证施治的指导下去粗存精，精简配伍组方。根据药理筛选结果表明，中药组合物活血调经止痛作用强，用药量更少，不良反应更低。

本发明提供的中药组合物的制备方法为：按重量份数取香附(醋制)、当归和延胡索(醋制)，置于圆底烧瓶中，加纯净水，振摇混合后，浸泡，将圆底烧瓶连接挥发油提取器与回流冷凝管，自冷凝管上端加水使充满挥发油测定器的刻度部分，并溢流入烧瓶时为止，置电热套中缓缓加热至沸腾，并保持微沸6～8小时，停止加热，放置片刻，开启提取器下端活塞，将水缓缓放出，至油层上端到达刻度0线上面5mm处为止，放置后，再开启活塞时油层下降至其上端恰与刻度0线平齐，读取挥发油量；过滤水煎液，药渣加纯净水重复以上挥发油提取步骤，合并两次提取得到的挥发油，并合并两次水煎液在20～70℃减压浓缩，喷雾干燥得粉末；将挥发油与水煎液喷雾干燥粉混合均匀，得到中药组合物有效提取物和药学上可接受的载体制备成临床上所能接受的剂型。

作为优选方案，将中药组合物和药学上可接受的载体制备成水煎剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、栓剂、注射剂或微囊剂型的药物剂型。

本发明提供的中药组合物在制成片剂时把中药组合物的有效部位和载体乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，然后压片制成片剂。本发明提供的中药组合物制成胶囊剂时把中药组合物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。本发明提供的中药组合物制成颗粒剂时，把中药组合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。把本发明提供的中药组合物制成注射液时，取中药组合物加入增溶剂，搅拌均匀，80℃加热30分钟，过滤，调节pH值，用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明，灌装，在100至115℃灭菌30分钟制成注射液。

本发明提供的中药组合物在制备治疗活血调经止痛药物中的应用。

有益效果：本发明提供的中药组合物和现有技术相比具有以下优点：

1、本发明在前期对古今治疗痛经方剂进行筛选，在中医药理论的指导下，辨证施治，结合痛经的发病机理和发病症状，以活血化瘀为治疗依据进行药物配比的筛选，去粗存精，精简药味，确定以醋制香附、当归和醋制延胡索进行组合，并优化三位药的重量配比，实验结果表明，精简的中药组合物具有很好的补血活血、化瘀止痛功效，药味精简后在保证良好功效的同时，临床用药量更少，临床长期使用无不良反应。

2、经实验表明醋制香附、当归和醋制延胡索的挥发油成分具有较好的活血、止痛作用，是本发明所述组合物的有效成分之一，本发明提供的中药组合物有效部位包含具有活性的挥发油和水提物，且可以方便的和药学上可接受的载体制备成各种剂型的药物，主用于妇科血瘀症。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1中药组合物的制备

取由90克香附、180克当归、90克延胡索组成的中药复方共360克，加入总药材10倍量的水，振摇混合后，浸泡，将圆底烧瓶连接挥发油提取器与回流冷凝管，自冷凝管上端加水使充满挥发油测定器的刻度部分，并溢流入烧瓶时为止，置电热套中缓缓加热至沸腾，并保持微沸3小时，停止加热，放置片刻，开启提取器下端活塞，将水缓缓放出，至油层上端到达刻度0线上面5mm处为止，放置后，再开启活塞时油层下降至其上端恰与刻度0线平齐，得挥发油1.2mL，水煎液过滤，药渣再次加入总药材8倍量的水煎煮3小时，得挥发油0.4mL，合并两次提取挥发油，水煎液过滤，合并两次提取水煎液，在50℃减压浓缩得浓度为1g生药/mL的中药组合物水提液，喷雾干燥后，将挥发油与水煎液喷雾干燥粉混合均匀，得到中药组合物提取物98g。取以上制备中药组合物提取物，加入药用淀粉16g，混合均匀，加水制成软材，过20目筛制粒，干燥，制成颗粒，装入胶囊，每粒0.2g，或者水煎液干粉加玉米淀粉20g，再加入润滑剂硬脂酸镁5g，混合均匀，然后压片制成片剂。

实施例2中药组合物的制备

取由150克香附、300克当归、150克延胡索组成的中药复方共600克，加入总药材10倍量的水，振摇混合后，浸泡，将圆底烧瓶连接挥发油提取器与回流冷凝管，自冷凝管上端加水使充满挥发油测定器的刻度部分，并溢流入烧瓶时为止，置电热套中缓缓加热至沸腾，并保持微沸3小时，停止加热，放置片刻，开启提取器下端活塞，将水缓缓放出，至油层上端到达刻度0线上面5mm处为止，放置后，再开启活塞时油层下降至其上端恰与刻度0线平齐，得挥发油4.3mL，水煎液过滤，药渣再次加入总药材8倍量的水煎煮3小时，得挥发油1.5mL，合并两次提取挥发油，水煎液过滤，合并两次提取水煎液，在50℃减压浓缩得浓度为1g生药/mL的中药组合物水提液，喷雾干燥后，将挥发油与水煎液喷雾干燥粉混合均匀，得到中药组合物提取物213g。取以上制备中药组合物提取物，加入药用淀粉30g，混合均匀，加水制成软材，过20目筛制粒，干燥，制成颗粒，装入胶囊，每粒0.2g，或者水煎液干粉加玉米淀粉40g，再加入润滑剂硬脂酸镁8g，混合均匀，然后压片制成片剂。

实施例3中药组合物的制备

取由20克香附、100克当归、50克延胡索组成的中药复方共170克，加入总药材10倍量的水，振摇混合后，浸泡，将圆底烧瓶连接挥发油提取器与回流冷凝管，自冷凝管上端加水使充满挥发油测定器的刻度部分，并溢流入烧瓶时为止，置电热套中缓缓加热至沸腾，并保持微沸3小时，停止加热，放置片刻，开启提取器下端活塞，将水缓缓放出，至油层上端到达刻度0线上面5mm处为止，放置后，再开启活塞时油层下降至其上端恰与刻度0线平齐，得挥发油0.6mL，水煎液过滤，药渣再次加入总药材8倍量的水煎煮3小时，得挥发油0.2mL，合并两次提取挥发油，水煎液过滤，合并两次提取水煎液，在50℃减压浓缩得浓度为1g生药/mL的中药组合物水提液，喷雾干燥后，将挥发油与水煎液喷雾干燥粉混合均匀，得到中药组合物提取物44g。取以上制备中药组合物提取物，减压喷雾干燥，加适量糊精、糖粉制软材，制粒机制粒，干燥、包装，即得颗粒剂。

实施例4中药组合物的制备

取由300克香附、600克当归、300克延胡索组成的中药复方共1200克，加入总药材10倍量的水，振摇混合后，浸泡，将圆底烧瓶连接挥发油提取器与回流冷凝管，自冷凝管上端加水使充满挥发油测定器的刻度部分，并溢流入烧瓶时为止，置电热套中缓缓加热至沸腾，并保持微沸3小时，停止加热，放置片刻，开启提取器下端活塞，将水缓缓放出，至油层上端到达刻度0线上面5mm处为止，放置后，再开启活塞时油层下降至其上端恰与刻度0线平齐，得挥发油2.6mL，水煎液过滤，药渣再次加入总药材8倍量的水煎煮3小时，得挥发油1.7mL，合并两次提取挥发油，水煎液过滤，合并两次提取水煎液，在50℃减压浓缩得浓度为1g生药/mL的中药组合物水提液，喷雾干燥后，将挥发油与水煎液喷雾干燥粉混合均匀，得到中药组合物提取物372g。取以上制备中药组合物提取物另取蔗糖加水适量加热煮沸，溶解，过滤，浓缩制成糖浆，与上述浓缩液混匀，煮沸。放冷，加入防腐剂和香精，加水稀释，即得糖浆剂。

实施例5对家兔体外血浆凝血酶时间(TT)影响的实验研究

实验方法：取新西兰白兔，雄性，5只，禁食8h后，用戊巴比妥钠麻醉，颈动脉取血，用3.8％枸橼酸钠(血与抗凝剂体积比为9∶1)抗凝收集于塑料离心管中，以3000r·min^-1离心10min，吸取上层溶液，制备成待测血浆，以蒸馏水作为空白对照，在测试杯每个道中加入10μL不同浓度的中药组合物(实施例1配比)、当归、醋制香附和醋制延胡索、香附四物汤，再分别加待测血浆50μL，37℃预温3min后，加入0.1mol·L^-1pH 7.4Tris-HCl缓冲液稀释的15U·mL^-1凝血酶溶液50μL。用LG-PABER-I型血小板聚集凝血因子分析仪测定各药物组的体外凝血时间，并以[(给药组凝血时间-对照组凝血时间)/对照组凝血时间]×100％计算各药物组的凝血时间延长率。具体实验结果如表1所示。

表1各药物组对家兔体外血浆凝血酶时间(TT)的影响(

n＝8)

凝血时间(s，

)凝血时间延长率(％)

注：*与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

通过表1实验结果表明，和单个的当归、醋制香附和延胡索相比，本发明提供的中药组合能够更加显著延长家兔体外血浆凝血酶时间，具有统计学意义，说明三位中药科学配比后，有效成分溶出率增加，并起到协同增效的作用，抗凝血作用增强，并且通过和香附四五汤相比，本发明提供的中药组合物在等剂量的情况下具有比香附四五汤更强的抗体外凝血功效，本发明提供的中药组合物组成更精简，用药量更少，可以避免多味药带来的不良反应。

实施例6对缩宫素所致的小鼠离体子宫收缩的影响

实验方法：取未孕雌性小鼠，体重18～22g；实验前连续3天腹腔注射苯甲酸雌二醇(oestradiol benzoate)1mgkg^-1d^-1，以同步化子宫并增加子宫对缩宫素的敏感性。于第4日实验时脱颈椎处死，剖腹取子宫，剥离附着于子宫壁上的结缔组织和脂肪，置于Locke’s溶液中清洗，用细线分别扎住子宫颈端及两侧卵巢端，一端固定于浴槽底部，另一端连接在张力换能器上。置于20ml Locke’s液恒温浴槽中，温度为(37±0.1)℃，持续供氧，pH 7.3，通过调节螺母加1g的负荷(10mN)，平衡40min，待子宫收缩稳定，自发节律恢复后，开始进行实验。

预先记录5～10min正常收缩曲线，继加入缩宫素注射剂10μL，终浓度为5μL/L，作用15min后再加入中药组合物(实施例2配比)、当归、醋制香附和醋制延胡索、香附四物汤各受试药物，各受试药物加入的初始浓度均为1g生药/mL，浴槽中受试药物的终浓度为0.01g生药/mL或0.001g生药/mL，观察药物对缩宫素引起子宫痉挛性收缩的抑制作用。

标本稳定后，记录正常活动曲线作为对照。将各受试药物加入营养管中，待反应达到峰值后，用新鲜营养液冲洗3～5次，稳定后可重复使用。

采用T检验方法统计给药前及给药后子宫的平均肌张力，计算抑制子宫收缩的百分率(IR％)。

计算公式：IR(％)＝(给药前参数一给药后参数)/给药前参数×100。

各组数据均以均数±标准差(mean±sd)表示，组间相关指标采用方差分析(ANOVA，两两比较用LSD检验)，P＜0.05为差异有显著性。所有统计分析全部由SPSS16.0软件完成。

具体实验结果如表2所示。

表2各药物对缩宫素所致的小鼠离体子宫收缩的影响(n＝8)

由表2各药物对缩宫素所致的小鼠离体子宫收缩的影响结果表明，本发明提供的中药组合物具有比单个的当归、醋制香附、醋制延胡索具有更好的抑制子宫收缩的作用，并且本实验结果同样表明在相同剂量下，本发明提供的中药组合物具有比临床常用的香附四物汤具有更好的抑制子宫收缩的作用。因此，实验结果进一步表明本发明提供的中药组合物，各位药科学配比后，起到很好的协同增效作用，临床上药效强、用量少、安全、便于服用。

实施例7对原发性痛经模型小鼠干预作用

实验方法：取体重18～22g昆明种雌性小鼠108只，适应性饲养1周后，按随机数字表法将其分为9组，每组12只，即正常对照组，模型对照组，阳性药物(西乐葆)组，模型加中药组合物(实施例4配比)高、中、低剂量、当归组、醋制香附组和醋制延胡索组。

正常组常规饲养，模型组、治疗组小鼠以雌激素和缩宫素联合制造原发性痛经模型，以0.01mg·g^-1·d^-1剂量给小鼠连续腹腔注射苯甲酸雌二醇8天，使小鼠子宫同步化。中药组合物组从第3天开始按剂量(高剂量组为7.02mg生药·g^-1·d^-1，中剂量组为2.34mg生药·g^-1·d^-1，低剂量组为0.78mg生药·g^-1·d^-1)灌胃给药；当归组、醋制香附组和醋制延胡索组第3天开始按7.02mg生药·g^-1·d^-1剂量灌胃给药，正常对照组与模型对照组灌同体积蒸馏水，每日1次，连续5天。第7天晚至第8天给药前禁食不禁水。各治疗组第8天给药30min后腹腔注射缩宫素2U/只(正常组对照组注射0.2L生理盐水/只)，观察记录注射后40min内小鼠扭体次数及扭体反应抑制率。痛经模型小鼠子宫匀浆中Ca²⁺含量、NO含量的测定按照试剂盒说明书严格进行。所有数据以

表示，各组之间比较用t检验。具体实验结果如表3所示。

表3各药物对原发性痛经模型小鼠干预作用

由表3实验结果表明，和模型组和当归组、醋制香附组和醋制延胡索组相比，本发明提供的中药组合物具有更显著的抑制原发性痛经模型小鼠扭体反应的作用(P＜0.05或P＜0.01)，其中中药组合物高剂量下抑制率高达69.07％；说明本发明提供的中药组合物配比精简科学，配比后各位药物有效成分起到协同增效作用，而不是简单的量的叠加；并且和阳性药物西乐葆相比，中药组合物的高剂量组具有更好的抗痛经作用。

并且由表3实验结果表明，中药组合物中Ca²⁺浓度明显低于模型组、当归组、醋制香附组和醋制延胡索组，痛经时，子宫发生缺血-再灌注损伤，使钙离子大量进入细胞内，细胞内钙离子超载引起细胞的能量耗竭、细胞膜受损，此处还可以导致子宫肌挛缩。研究表明，钙离子超载可导致细胞核钙离子稳态失衡，这一切均引起并加重了子宫肌缺血-再灌注损伤。药物通过降低组织内钙离子浓度，使子宫组织趋向正常化，本发明提供的中药组合物可以很好的降低子宫组织中的Ca²⁺浓度，从而具有防治痛经的功效。并已有实验证实，子宫中存在左旋精氨酸-NO-环磷鸟苷(cGMP)系统，并调节子宫收缩性，NO在细胞内形成后通过旁分泌作用可迅速扩散到细胞外，作用于邻近的平滑肌细胞，激活细胞膜上的鸟苷酸环化酶，使该酶活性增大50～200倍，导致细胞内cGMP生成增多，cGMP进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，或直接作用于细胞膜上的钙通道，引起钙离子外流或加速细胞内游离钙的的结合，从而引起平滑肌细胞舒张和血管扩张，由实验结果表明中药组合物组小鼠子宫中的NO含量明显高于模型组、当归组、醋制香附组和醋制延胡索组，并且高于阳性药西乐葆，进一步表明本发明提供的中药组合物具有更好的防治血瘀和治疗原发性痛经的作用。

本发明对大量古今方剂进行深入研究，通过药理活性实验筛选，去粗存精，精简组方，确定当归、醋制香附和醋制延胡索的最佳配比组合。实验结果表明：与等量的单味当归、醋制香附和醋制延胡索相比，本发明提供的中药组合物，具有明显延长体外凝血时间，抗血小板聚集作用，并且具有更显著抑制子宫平滑肌收缩和抗痛经作用，证明本发明提供的中药组合物不是简单量的叠加，各位药组合后能促进有效成分的溶出，具有协同增效的作用。且和临床常用方香附四物汤相比，在等剂量用药下，本发明提供的中药组合物在抗凝血，抑制子宫平滑肌等方面具有更优越的作用，对指导方剂的临床用药具有重要意义，

以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种具有活血调经止痛作用的中药组合物，其特征在于，它是由下述重量份数的原料制成：

香附(醋制)2～30份、当归5～60份、延胡索(醋制)2～30份。

2.根据权利要求1所述的具有活血调经止痛作用的中药组合物，其特征在于，它是由下述重量份数的原料制成：

香附(醋制)2～15份、当归10～30份、延胡索(醋制)5～15份。

3.根据权利要求2所述的具有活血调经止痛作用的中药组合物，其特征在于，它是由下述重量份数的原料制成：

香附(醋制)9份、当归18份、延胡索(醋制)9份。

4.根据权利要求1、2或3所述的具有活血调经止痛作用的中药组合物，其特征在于，将该中药组合物和药学上可接受的载体制备成临床上所能接受的剂型。

5.根据权利要求4所述的具有活血调经止痛作用的中药组合物，其特征在于，所述的剂型是水煎剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、栓剂、注射剂或微囊剂型的药物。

6.权利要求4所述的具有活血调经止痛作用的中药组合物的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

按权利要求1至3任一项所述的重量份数取香附(醋制)、当归和延胡索(醋制)，置于圆底烧瓶中，加纯净水，振摇混合后，浸泡，将圆底烧瓶连接挥发油提取器与回流冷凝管，自冷凝管上端加水使充满挥发油测定器的刻度部分，并溢流入烧瓶时为止，置电热套中缓缓加热至沸腾，并保持微沸2～3小时，停止加热，放置片刻，开启提取器下端活塞，将水缓缓放出，至油层上端到达刻度0线上面5mm处为止，放置后，再开启活塞时油层下降至其上端恰与刻度0线平齐，读取挥发油量，过滤水煎液，药渣加纯净水重复以上挥发油提取步骤，合并两次提取得到的挥发油，并合并两次水煎液在20～70℃减压浓缩，喷雾干燥得粉末，然后再和挥发油混合均匀，得到中药组合物有效提取物和药学上可接受的载体制备成临床上所能接受的剂型。

7.根据权利要求6所述的具有活血调经止痛作用的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述挥发油提取步骤中加水量为药材量的8～10倍，提取时间为3小时。

8.权利要求1至3任一项所述的中药组合物在制备治疗活血调经止痛药物中的应用。