CN101936961B - 一种坎地沙坦酯的高效液相色谱分析法 - Google Patents

一种坎地沙坦酯的高效液相色谱分析法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种坎地沙坦酯有关物质分析的高效液相色谱法。该方法采用反相色谱柱,以乙腈-低pH的缓冲盐为流动相,进行梯度洗脱。本方法可以同时分析坎地沙坦酯的所有已知杂质,解决了现有技术中未知杂质对坎地沙坦酯的干扰,以及一般液相分析方法对坎地沙坦酯降解产物缺少控制的缺点,能够更全面有效的控制坎地沙坦酯原料或制剂的质量。该方法操作简单,重复性好,具有较好的专属性。

Description

一种坎地沙坦酯的高效液相色谱分析法
技术领域
本发明涉及用高效液相色谱法测定坎地沙坦酯的有关物质,此方法较好的控制了坎地沙坦酯原料及制剂中的杂质,为患者的健康用药提供了保障,属于医药技术领域。
背景技术
坎地沙坦酯,化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1,1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯,具有服用剂量小(远远小于其他沙坦类药物),降压作用显著、逆转心脏壁肥厚、预防心肌梗塞、副作用少、耐受性好的优点,并对肾衰具有保护作用。坎地沙坦酯不稳定,尤其是制剂的杂质增长快,降解产物多且大多数单个降解产物含量在0.2%以上,因此制剂制备工艺难度较大,为了配合制剂处方筛选,保证产品质量,需要建立一个比较完善的方法控制坎地沙坦酯的杂质。其结构式如下:
Figure G200910158657XD00011
目前已经有关于坎地沙坦酯有关物质分析方法的报道,但只是对合成的中间产物进行了控制,控制的主要杂质如下:2一乙氧基一[[2’-(1H一四唑一5一基)联苯一4一基甲基]一1H一苯并咪唑一7一羧酸甲酯、2一乙氧基一1一[[2’一(1H一四唑一5一基)联苯一4一基]甲基]一1H一苯并咪唑一7一羧酸、(2一乙氧基一卜[[2’一N一(三苯甲基)一1H一四唑一5一基]联苯一4一基]甲基]一1H一苯并咪唑一7一羧酸;《中国药业》2005年6期,耿仕霞,李存福发表的题目为《高效液相色谱法测定坎地沙坦酯片的有关物质及含量》文章中,采用乙腈一水(85∶15),用磷酸调节pH值至3.2作为流动相;流速:1.0mL/min。《沈阳药科大学学报》2002年第2期,于治国等人发表的文章《高效液相色谱法测定坎地沙坦酯含量》,采用乙腈一水(4∶1),用磷酸调节pH值至3.2作为流动相,控制流速在1.0mL/min”,两种方法均是采用高效液相色谱等度洗脱的方法测定坎地沙坦酯含量或有关物质,没有或者仅仅选择合成过程中的中间产物作为已知杂质,对坎地沙坦酯的实际降解产物没有进行控制。本申请发明人对坎地沙坦酯在原料及成品中实际出现的降解产物进行了详尽的研究。由于降解产物数量多,物理化学性质差异较大,导致了各杂质在色谱柱上表现差异较大,采用等度的洗脱方法很难将各个杂质较好的分离出来,因此发明人选择了梯度洗脱的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种能够控制坎地沙坦酯有关物质的方法,因此本申请发明人建立了此方法对坎地沙坦原料及制剂中的降解产物进行了分离并进行结构鉴定,使所有杂质及主峰之间分离度>1.5且没有未知杂质干扰主峰,很好的控制了产品的质量。此方法操作简单,重复性好,具有较好的专属性(见典型图3-5)。
本申请发明人从坎地沙坦酯中鉴定了7个已知杂质,包括坎地沙坦杂质A、坎地沙坦杂质B、坎地醚、保护基坎地沙坦酯、坎地沙坦杂质E及其异构体、坎地沙坦,它们是原料的副产物或者制剂的降解产物,在制剂产品中含量较大。起初发明人采用的分析方法洗脱速度稍快,导致了未知杂质包裹在主峰中(见附图1),后来对梯度进行了调整从而得出目前的方法,此方法能够使主峰后的未知杂质与主峰能够完全分离。
Figure G200910158657XD00021
杂质A    杂质B
Figure G200910158657XD00031
杂质C  坎地醚       杂质D保护基坎地沙坦酯
Figure G200910158657XD00032
杂质E及其异构体     坎地沙坦
本发明采用的技术方案如下:采用反相色谱柱,以乙腈-低PH的缓冲液为流动相,进行梯度洗脱。梯度洗脱中,乙腈的起始比例在40%-48%之间较好,梯度变化不宜过快。梯度洗脱比例为0~8min,乙腈比例从42%→50%;8~23min,乙腈比例为50%;23~44min,乙腈比例为50%→66%;44.2~50min,乙腈比例为85%。
本发明提供的控制坎地沙坦酯原料及制剂有关物质的高效液相色谱法,选择以反相C18或C8色谱柱进行分离,优选C8色谱柱进行分离,C18的色谱柱对坎地沙坦酯的保留时间更长。特别优选Agilent ZORBAX SB-C8,4.6×100mm,3.5μm柱或与之相当的色谱柱。
本发明中流动相的缓冲液选择磷酸缓冲液,包括磷酸二氢钾与磷酸二氢铵,磷酸二氢铵对分离主峰后的小杂质效果更好,其浓度在0.005mol/L~0.03mol/L之间;PH应该控制在2.0~5.0之间,PH过高会导致主峰峰形变差,若磷酸缓冲液的浓度过高,会导致堵塞仪器,分离效果变差,峰位置发生变化等情况出现。如本申请说明书实施例4,5由于磷酸缓冲液浓度过高导致分离效果变差或者未知杂质被主峰包裹。
流速可以在0.5ml/min~1.5ml/min之间。
采用该方法能能够有效的控制坎地沙坦酯原料及制剂中有关物质,7个已知杂质均能在一张图谱中分析出来,各杂质之间能够完全分离,没有杂质干扰主峰的测定(见附图2),为了验证本发明方法的专属性,在本说明书中的实施例3采用经过酸破坏,碱破坏,氧化破坏的样品按照本申请的方法进行分析,得到了(酸,碱破坏,氧化破坏等)典型图谱,实验表明本发明的方法能够分析正常样品及破坏后的样品,能够适用于各种复杂的环境。
本发明所述的分析方法,可按照以下方法实现:
(1)取坎地沙坦酯原料或制剂粉末,用乙腈∶水=3∶2超声溶解,过滤或离心,配制成含坎地沙坦酯0.1~lmg/mL的样品溶液。
(2)设置流速为1.0mL/min,检测波长为230nm,色谱柱温为30℃。
(3)取(1)的样品20μL,注入液相色谱仪,记录色谱图。
附图说明
图1:梯度洗脱主要梯度描述如下:0~10min,有机相比例从45%→50%;10~32min,有机相比例为50%→66%;32.10~37min,有机相比例为85%,流速1.2mL/min其中6.4min,9.6min,18.4min,19.9min,26.1min,31.5min,34.6min分别为杂质A,B,主峰,杂质c,e的异构体,杂质e,杂质D。
图2:最优色谱条件图,样品过滤,3.0min,7.8min,11.0min,18.4min,23.3min,26.9min,36.6min,43.3min分别为坎地沙坦,杂质A,B,滤膜峰,主峰,杂质C,e的异构体,杂质e。
图3:最优色谱条件酸破坏图,3.2min,8.0min,11.3min,20.0min,24.0min,37.0min,43.8min,51min分别为坎地沙坦,杂质A,B,滤膜峰,主峰,e的异构体,杂质e,杂质D。
图4:最优色谱条件碱破坏图,3.2min,8.0min,11.2min,23.9min,36.9min,43.7min,51min分别为坎地沙坦,杂质A,B,主峰,e的异构体,杂质e,杂质D。
图5:最优色谱条件氧化破坏图,3.2min,8.0min,11.2min,23.0min,43.2min分别为坎地沙坦,杂质A,B,主峰,杂质e。
图6:缓冲液浓度为0.03mol/l的分离度溶液图,图中依次为坎地沙坦,杂质A,B,坎地沙坦酯,杂质C,D,e的异构体,E。
图7:缓冲液PH5.0的分离度溶液图,图中依次杂质A,B,坎地沙坦酯,杂质C,e的异构体,e,D。
具体实施方式
实施例一
仪器与条件:
高效液相色谱仪:WATERS 2996,PDA检测器
色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C8,4.6×100mm,3.5μm;缓冲液:称取1.4g磷酸二氢钾到1L水中,用磷酸调PH至2.2,过滤,作为缓冲液;流动相:乙腈的磷酸缓冲液;流速:1.2mL/min;检测波长:230nm;柱温:40℃;进样体积:20μL。
实验步骤:
(1)取坎地沙坦酯片2mg规格加速三月样品粉末适量,用乙腈∶水=3∶2超声15min溶解,配成含坎地沙坦酯0.5mg/mL的样品溶液,离心,取上清液,作为样品溶液。
(2)取上述样品溶液,以乙腈的磷酸缓冲液液作为有机相,进样20μL,按下述条件进行梯度洗脱,主要梯度描述如下:0~10min,有机相比例从45%→50%;10~32min,有机相比例为50%→66%;32.10~37min,有机相比例为85%。记录色谱图。
结果该色谱图有一未知杂质包裹在主峰中,典型图谱见附图1。
实施例二
仪器与条件:
高效液相色谱仪:WATERS 2996,PDA检测器
色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C8,4.6×100mm,3.5μm;缓冲液:称取1.4g磷酸二氢铵到1L水中,用磷酸调PH至2.4,过滤,作为缓冲液;流动相:乙腈的磷酸缓冲液;流速:1.0mL/min;检测波长:230nm;柱温:30℃;进样体积:20μL
实验步骤:
(1)取坎地沙坦酯片2mg规格加速三月样品粉末适量,用乙腈∶水=3∶2超声溶解,配成含坎地沙坦酯0.5mg/mL的样品溶液,过滤,作为样品溶液。
(2)取上述样品溶液,以乙腈的磷酸缓冲液作为有机相,进样20μL,按下述条件进行梯度洗脱,主要梯度描述如下:0~8min,有机相比例从42%→50%;8~23min,有机相比例为50%;23~44min,有机相比例为50%→66%;44.2~50min,有机相比例为85%。记录色谱图。
结果该色谱图未知杂质与主峰能够分开,各已知杂质与主峰分离度较好,典型图谱见附图2。
实施例三
仪器与条件:
高效液相色谱仪:WATERS 2996,PDA检测器
色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C8,4.6×100mm,3.5μm;缓冲液:称取1.4g磷酸二氢铵到1L水中,用磷酸调PH至2.4,过滤,作为缓冲液;流动相:乙腈的磷酸缓冲液;流速:1.0mL/min;检测波长:230nm;柱温:30℃;进样体积:20μL
实验步骤:
(1)碱破坏:取坎地沙坦酯片2mg规格样品粉末适量至10mL容量瓶中,加入1N氢氧化钠溶液2mL,常温放置半小时,加1N盐酸中和,用乙腈定容,过滤,作为碱破坏样品。
(2)酸破坏:取坎地沙坦酯片2mg规格样品粉末适量至10mL容量瓶中,加入1N盐酸溶液2mL,60℃水浴1小时,加1N氢氧化钠溶液中和,用乙腈定容,过滤,作为酸破坏样品。
(3)氧化破坏:取坎地沙坦酯片2mg规格样品粉末适量至10mL容量瓶中,加入30%双氧水2mL,常温放置半小时,用稀释液定容,过滤,作为氧化破坏样品。
(4)为了考察方法的专属性,将(1),(2),(3)配制的溶液分别进样,以乙腈的磷酸缓冲液作为有机相,进样20μL,按下述条件进行梯度洗脱,主要梯度描述如下:
0~8min,有机相比例从42%→50%;8~23min,有机相比例为50%;23~44min,有机相比例为50%→66%;44.2~50min,有机相比例为85%。
结果该色谱图主峰后未知杂质与主峰能够分开,各已知杂质与主峰分离度较好,此方法专属性较好。典型图谱见附图3-5,分别为酸破坏,碱,双氧水破坏样品色谱图。
实施例四
仪器与条件:
高效液相色谱仪:WATERS 2996,PDA检测器
色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C8,4.6×100mm,3.5μm;缓冲液:称取5.8g磷酸二氢铵到1L水中,用磷酸调PH至2.5,过滤,作为缓冲液;流动相:乙腈的磷酸缓冲液;流速:1.0mL/min;检测波长:230nm;柱温:30℃;进样体积:20μL。
实验步骤:
取坎地沙坦杂质A,B,C,D,E,E的异构体,坎地沙坦及坎地沙坦酯标准品适量,用乙腈溶解,作为分离度溶液。
主要梯度描述如下:0~8min,有机相比例从42%→50%;8~23min,有机相比例为50%;23~44min,有机相比例为50%→66%;44.2~50min,有机相比例为85%结果杂质D的保留时间有所变化,从51min变成了33min.典型图见附图。
实施例五
仪器与条件:
高效液相色谱仪:WATERS 2996,PDA检测器
色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C8,4.6×100mm,3.5μm;缓冲液:称取1.4g磷酸二氢铵到1L水中,用磷酸调PH至5.0,过滤,作为缓冲液;流动相:乙腈的磷酸缓冲液;流速:1.0mL/min;检测波长:230nm;柱温:30℃;进样体积:20μL。
实验步骤:
取坎地沙坦杂质A,B,C,D,E,E的异构体,坎地沙坦及坎地沙坦酯标准品适量,用乙腈溶解,作为分离度溶液。
梯主要梯度描述如下:0~8min,有机相比例从42%→50%;8~23min,有机相比例为50%;23~44min,有机相比例为50%→66%;44.2~50min,有机相比例为85%。
结果坎地沙坦酯主峰峰形不好,对称因子为0.7,保留时间为18min,主峰后面的杂质包裹到主峰中,典型图谱见图7。

Claims (3)

1.一种坎地沙坦酯的高效液相色谱分析法,其特征是:包括以下几个步骤:
(1)取坎地沙坦酯原料或制剂粉末,用乙腈∶水=3∶2超声溶解,过滤或离心,配制成含坎地沙坦酯0.1~1mg/mL的样品溶液;
(2)采用反相C8色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C8,4.6×100mm,3.5μm,以乙腈-低PH的缓冲盐为流动相,缓冲盐为磷酸二氢铵或者磷酸二氢钾,缓冲盐PH选择范围在2.0~5.0之间,缓冲盐浓度为0.005mol/L~0.1mol/L;进行梯度洗脱;梯度洗脱比例为0~8min,乙腈比例从42%→50%;8~23min,乙腈比例为50%;23~44min,乙腈比例为50%→66%;44.2~50min,乙腈比例为85%;设置流速为0.5ml/min~1.5ml/min,检测波长为210nm~260nm;(3)柱温控制在20℃~40℃之间,取(1)的样品溶液,进样2μL~50μL,记录色谱图。
2.根据权利要求1所述的高效液相色谱分析法,其特征在于:选择粒子内径为3.5μm的色谱柱进行分离。
3.根据权利要求1所述的高效液相色谱分析法,其特征在于:流速为1.0mL/min,检测波长为230nm,进样量为20μL。
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CN109507350A (zh) * 2018-11-08 2019-03-22 南京明捷生物医药检测有限公司 一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法
CN110501449B (zh) * 2019-07-26 2021-08-13 迪嘉药业集团有限公司 一种坎地沙坦酯基因毒性杂质的检测方法
CN110514759B (zh) * 2019-08-21 2022-05-20 天地恒一制药股份有限公司 一种坎地沙坦酯中叠氮化合物的检测方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
卢亚玲、陈继涛等.高效液相色谱-质谱法测定降血压保健食品中的8种违禁添加成分.《色谱》.2009,第27卷(第1期),44-49. *
金小山、狄斌、杜迎翔.氯沙坦钾及有关物质的高效液相色谱分析.《化工时刊》.2006,第20卷(第6期),27-28,36. *
高青.中药制剂及保健品中违禁添加降压药物的LC-MS/MS定性检测.《中国医药工业杂志》.2007,第38卷(第5期),364-367. *

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