CN101932590B - 作为抗病毒剂的2′,4′-取代的核苷 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方案涉及用于治疗病毒感染的式(A)，(A′)化合物，方法和组合物。更具体地，本发明的实施方案是用于治疗病毒感染，如HIV，HCV，和HBV感染的2′，4′-取代的核苷化合物。

Description

作为抗病毒剂的2′,4′-取代的核苷
发明领域
本发明的实施方案涉及用于治疗病毒感染的化合物，方法和组合物。更具体地，本发明的实施方案是用于治疗病毒感染，如HIV，HCV和HBV感染的2′，4′-取代的核苷化合物。 
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致大量被感染个体中慢性肝病，如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题，所述被感染个体估计是世界人口的2-15％。根据美国疾病控制中心(U.S.Center for Disease Control)，仅在美国就估计有450万被感染的人。根据世界卫生组织，在世界范围内有超过2亿被感染的个体，其中每年至少有3百万到4百万人被感染。一旦被感染，约有20％的人能够清除病毒，但是其它的人在他们的余生都会携带HCV。有10％到20％的慢性感染个体最终将发展成为危及生命的肝硬化或癌症。病毒性疾病通过污染的血液和血液制品，污染的针头肠胃外传递，或通过性交传递以及从被感染的母亲或母亲携带者垂直传递给她们的后代。目前对于HCV感染的治疗局限于单独用重组干扰素-α或将重组干扰素-α与核苷类似物利巴韦林组合的免疫疗法，因为抗性发展较快，所述免疫疗法的临床益处有限。而且，没有关于HCV的确定的疫苗。因此，存在对于有效对抗慢性HCV感染的改善的治疗剂的紧迫需要。 
所述HCV病毒体是被膜的正链RNA病毒，其具有编码约3,010个氨基酸的多蛋白的约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因组序列。HCV基因的蛋白质产物由结构蛋白C，E1和E2，以及非结构蛋白NS2，NS3，NS4A和NS4B，以及NS5A和NS5B组成。认为非结构(NS)蛋白给病毒复制提供了催化机制。NS3蛋白酶从多蛋白链释放NS5B，RNA依赖性的RNA聚合酶。需要HCV NS5B聚合酶来从作为HCV复制循环中模板的单链病毒RNA合成双链RNA。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合物中的必 需成分(K.Ishi，等，肝脏病学(Heptology)，1999，29：1227-1235；V.Lohmann，等.，Virology(病毒学)，1998，249：108-118)。对HCV NS5B聚合酶的抑制防止形成双链HCV RNA，并且因此构成开发HCV-特异性抗病毒疗法的有吸引力的方法。 
HCV属于享有许多共同特征的大得多的病毒科。 
黄病毒科(Flaviviridae)病毒 
病毒的黄病毒科家族包括至少三个独立的属：瘟病毒属(pestiviruses)，其导致牛和猪的疾病；黄热病病毒属(flaviviruses)，其是诸如登革热和黄热病的疾病的主要原因；以及丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)，其唯一的成员是HCV。黄热病病毒属包括超过68个成员，其基于血清学亲缘关系被分成数组(Calisher等.，J.Gen.Virol，1993，70，37-43)。临床症状不同并且包括发热，脑炎和出血热(Fields Virology(病毒学领域)，编辑：Fields，B.N.，Knipe，D.M.，和Howley，P.M.，Lippincott-Raven出版社(Lippincott-Raven Publishers)，费城，PA，1996，第31章，931-959)。与人类疾病相关的全球关注的黄热病病毒属包括登革出血热病毒(Dengue Hemorrhagic Fever viruses)(DHF)，黄热病病毒，休克综合征和日本脑炎病毒(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，科学(Science)，239：476-481，1988；Monath，T.P.，New Eng.J.Med.(新英格兰医学杂志)1988，319，641-643)。 
瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)，经典的猪瘟病毒(CSFV，也称为猪霍乱病毒)和绵羊的边缘病病毒(BDV)(Moennig，V.等.Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。家养牲畜(牛，猪和绵羊)的瘟病毒感染导致世界范围内的重大经济损失。BVDV导致牛的粘膜疾病并且对于畜牧工业具有十分重要的经济重要性(Meyers，G.和Thiel，H.J.，Advances in Virus Research(病毒研究进展)，1996，47，53-118；Moennig V.，等.，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。人的瘟病毒尚未象动物瘟病毒那样广泛地表征。然而，血清学调查显示在人中有大量的瘟病毒暴露。 
瘟病毒属和丙型肝炎病毒属是黄病毒科家族中紧密相关的病毒组。在该家族中的其它紧密相关的病毒包括GB病毒A，GB病毒A-样病原体，GB 病毒-B和GB病毒-C(还称为G型肝炎病毒，HGV)。丙型肝炎病毒属(丙型肝炎病毒；HCV)由许多紧密相关，但是基因型不同的感染人的病毒组成。存在至少6种HCV基因型和超过50个亚型。由于在瘟病毒属和丙型肝炎病毒属之间的类似性，以及丙型肝炎病毒在细胞培养物中有效生长的较差能力，所以通常将牛病毒性腹泻病毒(BVDV)用作研究HCV病毒的代替品。 
瘟病毒和丙型肝炎病毒的遗传学组织非常类似。这些正链RNA病毒具有编码病毒复制所需的所有病毒蛋白的单一大的开放阅读框(ORF)。这些蛋白作为多蛋白表达，所述多蛋白由细胞以及病毒编码的蛋白水解酶两者共翻译并且翻译后处理从而产生成熟的病毒蛋白。对于病毒基因组RNA复制负责的病毒蛋白大约位于羧基端内。ORF的三分之二被称为非(NS)蛋白。对于瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF的非结构蛋白部分的遗传学组织和多蛋白加工非常相似。对于瘟病毒和丙型肝炎病毒两者，以从非结构蛋白编码区的氨基端到ORF的羧基端的顺序排列的成熟非结构(NS蛋白由p7，NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A，和NS5B组成。 
瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白共享作为具体蛋白功能特征的序列结构域。例如在两个组中的病毒的NS3蛋白具有丝氨酸蛋白水解酶和解螺旋酶的氨基酸序列基序特征(Gorbalenya，等.，Nature(自然)，1988，333，22；Bazan和Fletterick，Virology(病毒学)，1989，171，637-639；Gorbalenyl，等.，Nucleic Acid Res.(核酸研究)，1989，17，3889-3897)。类似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白具有RNA-定向的RNA聚合酶的基序特征(Koonin，E.V.和Dolja，V.V.，Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.，1993，28，375-430)。 
瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白在病毒的生命周期中的实际作用和功能是直接类似的。在两种情形中，NS3丝氨酸蛋白水解酶对于在其ORF位置下游的多蛋白前体的所有蛋白水解加工负责。(Wiskerchen和Collett，Virology(病毒学)，1991，184，341-350；Bartenschlager等.，J.Virol(病毒学杂志).1993，67，3835-3844；Eckart等.，Biochem.Biophys.Res.Comm(生物化学生物物理研究通讯).1993，192，399-406；Grakoui等.，J.Virol(病毒学杂志).1993，67，2832-2843；Grakoui等.，Proc.Natl.Acad.Aci.USA(美国国家 科学院学报)，1993，909，10583-10587；Hijikata等.，J.Virol(病毒学杂志).1993，67，4665-4675；Tome等.，J.Virol.(病毒学杂志)，1993，67，4017-4026)。NS4A蛋白，在两种情形中，作为NS3丝氨酸蛋白酶的辅因子起作用(Bartenschlager等.，J.Virol(病毒学杂志).1994，68，5045-5055；failla等.，J.Virol.(病毒学杂志)，1994，68，3753-3760；Xu等.，J.Virol.(病毒学杂志)，1997，71，5312-5322)。两种病毒的NS3蛋白还作为解螺旋酶起作用(Kim等.，Biochem Biophys.Res.Comm.(生物化学生物物理研究通讯)，1995，215，`160-166；Jin和Peterson，Arch.Biochem.Biophys.(生物化学生物物理进展)，1995，323，47-53；Warrener和Collett，J.Virol.(病毒学杂志)，1995，69，1720-1726)。最终，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白具有预期的RNA定向的RNA聚合酶活性(Behrens等.，EMBO，1996，15，12-22；Lechmann等.，J.Virol.(病毒学杂志)，1997，71，8416-8428；Yuan等.，Biochem.Biophys.Res.Comm.(生物化学生物物理研究进展)1997，232，231-235；Hagedorn PCT WO 97/12033；Zhong等.，J.Virol.(病毒学杂志)，1998，72，9365-9369)。 
目前，对于受丙型肝炎病毒感染的个体的治疗选择十分有限。目前批准的治疗选择是单独用重组干扰素-α进行的免疫疗法或与核苷类似物利巴韦林组合使用的免疫疗法。这种疗法在其临床有效性上十分有限，并且仅有50％的被治疗的患者对治疗有反应。因此，存在对于更有效和新疗法的显著需求从而解决未得到满足的由HCV感染导致的医疗需求。 
目前，已经鉴定了许多用于抗-HCV治疗剂的直接作用的抗病毒药的药物开发的潜在分子靶标，包括，但不限于，NS2-NS3自我蛋白酶，N3蛋白酶，N3解螺旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖型的RNA聚合酶是单链，有义链，RNA基因组复制绝对必需的，并且该酶已经引起了医药化学师的极大的兴趣。 
作为HCV感染的潜在疗法的HCV NS5B抑制剂已经在下列参考文献中综述：Tan，S.L.，等.，Nature Rev.Drug Discov.(自然药物开发综述)，2002，1，867-881；Walker，M.P.等.，Exp.Opin.Investigational Drugs，2003，12，1269-1280；Ni，Z-J.，等.，Current Opinion in Drug Discovery and Development(药物发现和开发中目前的观点)，2004，7，446-459；Beaulieu，P. L.，等.，Current Opinion in Investigational Drugs(研究药物中的目前观点)，2004，5，838-850；Wu，J.，等.，Current Drug Targets-Infectious Disorders(目前药物靶标-感染性疾病)，2003，3，207-219；Griffith，R.C.，等.，Annual Reports in Medicinal Chemistry(药物化学中的年度报告)，2004，39，223-237；Carrol，S.，等.，Infectious Disorders-Drug Targets(感染性疾病-药物靶标)，20-06，6，17-29。抗性HCV毒株出现的可能性以及鉴定具有广泛基因型覆盖度的病原体的需要支持对于鉴定作为HCV NS5B抑制剂的新的和更有效的核苷的持续努力的需要。NS5b聚合酶的核苷抑制剂可以作为导致链终止作用的非天然底物作用，或作为与结合聚合酶的核苷酸竞争的竞争性抑制剂作用。为了起链终止子的功能，核苷类似物必需被细胞吸收，并且在体内转化为三磷酸酯以竞争聚合酶核苷酸结合位点。这种向三磷酸酯的转化一般由细胞激酶介导，其将另外的结构需求赋予潜在的核苷聚合酶抑制剂。 
尽管存在有效的疫苗，乙型肝炎病毒(HBV)感染仍旧是世界范围内的主要的公众健康问题，有4亿的慢性携带者。这些被感染的患者暴露于发展肝硬化和肝细胞癌的风险(Lee，W.M.1997，N.Eng.J.Med.，337，1733-1745)。目前，认为仅在美国即存在约125万的慢性乙型肝炎携带者，其中每年有20万人通过与血液或体液接触而被新感染。 
乙型肝炎病毒是造成人类癌症的仅次于烟草的第二大原因。HBV诱导癌症的机制尚未被了解，尽管假设其可能直接引发肿瘤发展，或通过慢性炎症、肝硬化和与感染相关的细胞再生来间接引发肿瘤发展。 
乙型肝炎病毒已经达到世界范围内的流行水平。在其中宿主未意识到感染的2-6个月潜伏期，HBV感染可能导致急性肝炎和肝损伤，这导致腹痛、黄疸，和某些酶的血液水平升高。HBV可导致暴发型肝炎，一种快速发展的、经常是致命的疾病形式，其中大部分肝受损。患者典型地从急性病毒性肝炎恢复。然而，在某些患者中，高水平的病毒抗原在延长的时期，或不确定的时期内持续存在于血液中，导致了慢性感染。慢性感染可导致慢性持续性肝炎。感染了慢性持续性HBV的患者在发展中国家最为常见。到1991年中期，仅在亚洲即存在约2亿2千5百万HBV的慢性携带者，而在世界范围内则有几乎3亿携带者。慢性持续性肝炎可导致肝的 疲劳，硬化，以及肝细胞癌，原发性肝癌。 
在西方工业化国家，HBV感染的高风险组包括与HBV携带者或它们的血样接触的那些。HBV的流行病学事实上非常类似于获得性免疫缺陷综合征的流行病学，其解释了为什么HBV感染在具有AIDS或HIV相关的感染的患者中是常见的。然而，HBV比HIV是更传染性的。 
众所周知地，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是严重损害人免疫系统的疾病，并且导致死亡。已经确定AIDS的病因是人免疫缺陷病毒(HIV)。为了减轻受感染的宿主的痛苦并延长生命，持续寻求治疗AIDS并攻击HIV病毒的新化合物和方法。 
将前述参考文献和本说明书中引用的所有其他的参考文献特此结合在本文作为参考。 
发明概述 
本发明的实施方案涉及用于治疗哺乳动物中病毒感染的新的2′，4′-取代的核苷衍生物。因此，在一个方面，抗病毒有效的核苷是下述通式的2’，4’-二取代的2’-脱氧核苷(β-D或β-L)，其5’-单-磷酸酯，其5’，3’-环状磷酸酯，其5’-二磷酸酯及其5’-三磷酸酯或其药用盐(酸性和碱性加成盐)，水合物，溶剂合物，结晶形式或其前药： 
其中 
(a)R2独立地是CH3，CH2F，CHF2，CF3，F，CN，C2-4烯基，C2-4炔基，或C1-4烷基，其任选地被氨基、羟基、或1-3个氟原子取代； 
(b)R是H，磷酸酯，包括5′-单磷酸酯，5′，3′-环磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯，或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代的羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳基烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基是任选取代的，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或当其体内施用时的其它药用离去基团； 
(c)R3独立地是OH，H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，乙烯基，N3，CN，Cl，Br，F，I，NO2，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C2-4炔基)，C(O)O(C2-4烯基)，O(C1-10酰基)，O(C1-4烷基)，O(C2-4烯基)，SH，S(C1-4酰基)，S(C1-4烷基)，S(C2-4炔基)，S(C2-4烯基)，SO(C1-4酰基)，SO(C1-4烷基)，SO(C2-4炔基)，SO(C2-4烯基)，SO2(C1-4酰基)，SO2(C1-4烷基)，SO2(C2-4炔基)，SO2(C2-4烯基)，OS(O)2(C1-4酰基)，OS(O)2(C1-4烷基)，OS(O)2(C2-4烯基)，NH2，NH(C1-4烷基)，NH(C2-4烯基)，NH(C2-4炔基)，NH(C1-4酰基)，N(C1-4烷基)2，N(C1-18酰基)2，其中烷基，炔基，烯基和乙烯基被以下任选地取代：N3，CN，1-3个卤素(Cl，Br，F，I)，NO2，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C2-4炔基)，C(O)O(C2-4烯基)，O(C1-4酰基)，O(C1-4烷基)，O(C2-4烯基)，SH，S(C1-4酰基)，S(C1-4烷基)，S(C2-4炔基)，S(C2-4烯基)，SO(C1-4酰基)，SO(C1-4烷基)，SO(C2-4炔基)，SO(C2-4烯基)，SO2(C1-4酰基)，SO2(C1-4烷基)，SO2(C2-4炔基)，SO2(C2-4烯基)，OS(O)2(C1-4酰基)，OS(O)2(C1-4烷基)，OS(O)2(C2-4烯基)，NH2，NH(C1-4烷基)，NH(C2-4烯基)，NH(C2-4炔基)，NH(C1-4酰基)，N(C1-4烷基)2，N(C1-4酰基)2； 
(d)R4独立地是H，低级烷基，CN，乙烯基，O-(低级烷基)，羟基低级烷基，即，-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟甲基(CH2OH)，CH2F，N3，CH2CN，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，乙炔基炔(任选取代的)，或卤素，包括F，Cl，Br，或I，烯基，炔基，Br-乙烯基，羟基，O-烯基，NO2，氨基，低级烷基氨基，或二(低级烷基)氨基； 
(e)R和R3可以一起形成5’，3’-环磷酸酯，包括其稳定的前药； 
(f)碱基(B)是天然存在的或修饰的由下列结构表示的嘌呤或嘧啶碱基： 
其中对于a和b 
Z是N或CR8； 
R5，R6，和R7独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，OR′，SH，SR′，NH2，NHR′，NR′2(两个R’可以形成饱和或不饱和的环，或饱和的或不饱和的杂环)，C1-C6的低级烷基，卤代(F，Cl，Br，I)C1-C6的低级烷基，C2-C6的低级烯基，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6的低级烯基，C2-C6的低级炔基如C≡CH，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6的低级炔基，C1-C6的低级烷氧基，卤代(F，Cl，Br，I)C1-C6的低级烷氧基，CO2H，CO2R′，CONH2，CONHR′，CONR′2，CH＝CHCO2H，或CH＝CHCO2R′，其中R′是任选取代的烷基，其包括，但不限于，任选取代的C1-20烷基，任选取代的C1-10烷基，任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的C2-C6炔基，任选取代的C2-C6低级烯基，或任选取代的酰基，其包括，但不限于C(O)烷基，C(O)(C1-20烷基)，C(O)(C1-10烷基)，或C(O)(低级烷基)，任选取代的芳基，任选取代的C1-C4烷基-芳氧基，杂芳基，任选取代的C1-C4烷基-杂芳基，任选取代的烷氧基C1-20烷基，任选取代的氨基C1-20烷基，任选取代的氟C1-20烷基； 
R8独立地是H，卤素(包括F，Cl，Br，I)，OH，OR′，SH，SR′，NH2，NHR′，NR′2(两个R’可以形成饱和或不饱和的环，或饱和的或不饱和的杂环)，NO2，C1-C6的低级烷基，卤代(F，Cl，Br，I)C1-C6的低级烷基，C2-C6的低级烯基，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6的低级烯基，C2-C6的低级炔基，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6低级炔基，C1-C6的低级烷氧基，卤代(F，Cl，Br，I)C1-C6的低级烷氧基，CO2H，CO2R′，CONH2，CONHR′，CONR′2，CH＝CHCO2H，或CH＝CHCO2R’，其中R′是任选取代的烷基，其包括，但不限于，任选取代的C1-20烷基，任选取代的C1-10烷基，任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的C2-C6炔基，任选取代的C2-C6低级烯基，或任选取代的酰基，其包括，但不限于C(O)烷基，C(O)(C1-20烷基)，C(O)(C1-10烷基)，或C(O)(低级烷基)，任选取代的芳基，任选取代的C1-C4烷基-芳氧基，杂芳基，任选取代的C1-C4烷基-杂芳基，任选取代的烷氧基C1-20烷基，任选取代的氨基C1-20烷基，任选取代的氟C1-20烷基；或 
碱基(B)可以选自式c的基团 
其中关于结构c， 
如果Z是π键(双键)的参与者，则Z独立地选自N或C-G；或，如果Z不是π键(双键)的参与者，则Z独立地选自O，S，Se，NR，NOR，NNR2，CO，CS，CNR，SO，S(O)2，SeO，Se(O)2，或C(G)2； 
每个G独立地选自由下列组成的组：H，卤素，OR，SR，NR2，NROR，N3，COOR，CN，CONR2，C(S)NR2，C(＝NR)NR2，和R；并且其中任意两个相邻的Z不同时选自O，S，和Se，或不同时选自CO，CS，CNNR，SO，S(O)2，SeO和Se(O)2； 
其中，如果X是π键(双键)的参与者，则X是C；或如果X不是π键(双键)的参与者，则X是CR或N； 
其中，如果R″是π键(双键)的参与者，则R″是O，S，Se，NR，NOR或NNR2；或如果R″不是π键(双键)的参与者，则R″是OR，SR，F，Cl，R，或SeR；和虚线(---)表示可能的π或双键； 
每个R独立地选自由下列组成的组：H，CF3，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的芳基，任选取代的酰基，任选取代的环烷基，任选取代的环烯基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，和任选取代的芳基烷基；或 
碱基(B)可以是选自由下列组成的组的结构： 
结构d-n 
其中Z，X，和R″如在结构c中所定义； 
碱基可以是选自由下列组成的组的结构：结构o-ff 
其中G和R如在结构c中所定义； 
碱基(B)可以是结构gg 
其中，每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR(如果不是π键的参与者)并且R″，R，和Z如在结构c中所定义； 
碱基(B)可以是结构hh 
其中每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR(如果不是π键的参与者)，并且每个Z独立地是CG(如果是π键的参与者)或＞C(G)2(如果不是π键的参与者)，其中R″和G如在结构c中所定义； 
碱基(B)可以是结构ii 
其中R和G如在结构c中所定义； 
碱基可以是结构jj 
其中R和G如在结构c中所定义；或 
碱基可以是结构kk 
其中关于结构kk： 
R选自由下列组成的组：氢和C1-C3烷基； 
X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW2； 
Y选自由下列组成的组：键，O，和CH2； 
Q不存在或选自由下列组成的组：O，S，和NH，条件是当Q不存在时，V和NH都连接于CH2基团； 
V选自由下列组成的组：N和C-G； 
Z选自由下列组成的组：N和C-G′； 
G和G′独立地选自由下列组成的组：氢，氨基，氨基羰基，甲基氨基，二 甲基氨基，酰基氨基，烷氧基氨基，-SO3H，-SO2NH2，氨基羰基氨基，氧基羰基氨基，HR′NCHR″C(O)NH-，叠氮基，氰基，卤素，羟基氨基，和肼基，其中R′是氢并且R″是氨基酸的侧链或其中R′和R″与分别结合各自基团的氮和碳一起形成吡咯烷基； 
条件是V和Z不相同； 
条件是当V是C-H时，Z是N； 
T1和T2独立地选自由下列组成的组：氢，羟基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-硫代烷氧基，氨基，取代的氨基，和卤素；和 
W，W1，和W2中的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C1-C4烷基，和前药基团；或 
碱基可以是结构ll 
其中关于结构ll： 
R是C1-C3烷基； 
X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW2； 
Q′选自由下列组成的组：NH，O，和S； 
G′选自由下列组成的组：氨基，氨基羰基，甲基氨基，二甲基氨基，酰基氨基，-SO3H，-SO2NH2，烷氧基氨基，氨基羰基氨基，氧基羰基氨基，HR′NCHR″C(O)NH-，叠氮基，氰基，卤素，羟基氨基，和肼基，其中R′是氢并且R″是氨基酸的侧链或其中R′和R″与分别结合各自基团的氮和碳一起形成吡咯烷基；Y选自由下列组成的组：键，O，和CH2；和W，W1，和W2中的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C1-C4烷基，和前药基团；或 
碱基可以是结构mm 
其中关于结构mm 
Q如关于结构kk定义 
A和B独立地选自由下列组成的组：C＝Q，NH，和任选地被1-2个卤素基团取代的亚甲基，条件是A和B不同时为NH； 
D是NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-，-(C＝Q)-CH2-(C＝Q)-，-(C＝Q)-NH-(C＝Q)-，-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q)-，或-CH＝CH-NH-基团，其中X′是卤素； 
每个Q独立地选自由下列组成的组：O，S，和NH；R选自由下列组成的组：氢和C1-C3烷基； 
X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW2； 
T1和T2独立地选自由下列组成的组：氢，羟基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-硫代烷氧基，氨基，取代的氨基，和卤素； 
Y选自由下列组成的组：键，O，和CH2；和W，W1，和W2中的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C1-C4烷基，和前药基团； 
及其药用盐、互变异构体、互变异构体的药用盐、盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂合物、结晶形式； 
其任选地与一种或多种抗病毒剂、抗菌剂或抗增殖剂组合。 
提供用于治疗或预防宿主中的HIV，HBV，或HCV感染的化合物，方法，和组合物是本发明的实施方案的一个目的。提供当宿主是人，或当宿主是动物时，用于治疗或预防HIV，HBV，或HCV的化合物，方法和组合物是本发明的实施方案的另一个目的。 
发明详述 
本发明的实施方案涉及用于治疗哺乳动物中病毒感染的新的2′，4′-取代的核苷衍生物，包括一种或多种下式的化合物： 
其中 
(a)R2独立地是CH3，CH2F，CHF2，CF3，F，CN，C2-4烯基，C2-4炔基，或C1-4烷基，其任选地被氨基、羟基、或1-3个氟原子取代； 
(b)R是H，磷酸酯，包括5′-单磷酸酯，5′，3′-环磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯，或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代的羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳基烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基基团是任选取代的，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或当其体内施用时的其它药用离去基团； 
(c)R3独立地是OH，H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，乙烯基，N3，CN，Cl，Br，F，I，NO2，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C2-4炔基)，C(O)O(C2-4烯基)，O(C1-10酰基)，O(C1-4烷基)，O(C2-4烯基)，SH，S(C1-4酰基)，S(C1-4烷基)，S(C2-4炔基)，S(C2-4烯基)，SO(C1-4酰基)，SO(C1-4烷基)，SO(C2-4炔基)，SO(C2-4烯基)，SO2(C1-4酰基)，SO2(C1-4烷基)，SO2(C2-4炔基)，SO2(C2-4烯基)，OS(O)2(C1-4酰基)，OS(O)2(C1-4烷基)，OS(O)2(C2-4烯基)，NH2，NH(C1-4烷基)，NH(C2-4烯基)，NH(C2-4炔基)，NH(C1-4酰基)，N(C1-4烷基)2，N(C1-18酰基)2，其中烷基，炔基，烯基和乙烯基被以下任选地取代：N3，CN，1-3个卤素(Cl，Br，F，I)，NO2，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C2-4炔基)，C(O)O(C2-4烯基)，O(C1-4酰基)，O(C1-4烷基)，O(C2-4烯基)，SH，S(C1-4酰基)，S(C1-4烷基)，S(C2-4炔基)，S(C2-4烯基)，SO(C1-4酰基)，SO(C1-4烷基)，SO(C2-4炔基)，SO(C2-4烯基)，SO2(C1-4酰基)，SO2(C1-4烷基)，SO2(C2-4炔基)，SO2(C2-4烯基)，OS(O)2(C1-4酰基)，OS(O)2(C1-4烷基)，OS(O)2(C2-4烯基)，NH2，NH(C1-4烷基)，NH(C2-4烯基)，NH(C2-4炔基)，NH(C1-4酰基)，N(C1-4烷基)2，N(C1-4酰基)2； 
(d)R4独立地是H，低级烷基，CN，乙烯基，O-(低级烷基)，羟基低级烷基，即，-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟甲基(CH2OH)，CH2F，N3， CH2CN，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，乙炔基炔(任选取代的)，或卤素，包括F，Cl，Br，或I，烯基，炔基，Br-乙烯基，羟基，O-烯基，NO2，氨基，低级烷基氨基，或二(低级烷基)氨基； 
(e)R和R3可以一起形成5’，3’-环磷酸酯，包括其稳定的前药； 
(f)碱基是天然存在的或修饰的由下列结构表示的嘌呤或嘧啶碱基： 
其中对于a和b 
Z是N或CR8； 
R5，R6，和R7独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，OR′，SH，SR′，NH2，NHR′，NR′2(两个R’可以形成饱和或不饱和的环，或饱和的或不饱和的杂环)，C1-C6的低级烷基，卤代(F，Cl，Br，I)C1-C6的低级烷基，C2-C6的低级烯基，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6的低级烯基，C2-C6的低级炔基如C≡CH，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6的低级炔基，C1-C6的低级烷氧基，卤代(F，Cl，Br，I)C1-C6的低级烷氧基，CO2H，CO2R′，CONH2，CONHR′，CONR′2，CH＝CHCO2H，或CH＝CHCO2R’，其中R′是任选取代的烷基，其包括，但不限于，任选取代的C1-20烷基，任选取代的C1-10烷基，任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的C2-C6炔基，任选取代的C2-C6低级烯基，或任选取代的酰基，其包括，但不限于C(O)烷基，C(O)(C1-20烷基)，C(O)(C1-10烷基)，或C(O)(低级烷基)，任选取代的芳基，任选取代的C1-C4烷基-芳氧基，杂芳基，任选取代的C1-C4烷基-杂芳基，任选取代的烷氧基C1-20烷基，任选取代的氨基C1-20烷基，任选取代的氟C1-20烷基； 
R8独立地是H，卤素(包括F，Cl，Br，I)，OH，OR′，SH，SR′，NH2，NHR′，NR′2(两个R’可以形成饱和或不饱和的环，或饱和的或不饱和的杂环)，NO2，C1-C6的低级烷基，卤代(F，Cl，Br，I)C1-C6的低级烷基，C2-C6的低级烯 基，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6的低级烯基，C2-C6的低级炔基，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6的低级炔基，C1-C6的低级烷氧基，卤代(F，Cl，Br，I)C1-C6的低级烷氧基，CO2H，CO2R′，CONH2，CONHR′，CONR′2，CH＝CHCO2H，或CH＝CHCO2R′，其中R′是任选取代的烷基，其包括，但不限于，任选取代的C1-20烷基，任选取代的C1-10烷基，任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的C2-C6的炔基，任选取代的C2-C6的低级烯基，或任选取代的酰基，其包括，但不限于C(O)烷基，C(O)(C1-20烷基)，C(O)(C1-10烷基)，或C(O)(低级烷基)，任选取代的芳基，任选取代的C1-C4烷基-芳氧基，杂芳基，任选取代的C1-C4烷基-杂芳基，任选取代的烷氧基C1-20烷基，任选取代的氨基C1-20烷基，任选取代的氟C1-20烷基；或 
碱基可以选自式c的基团， 
其中关于结构c， 
如果Z是π键的参与者(双键)，则Z独立地选自N或C-G；或，如果Z不是π键(双键)的参与者，则Z独立地选自O，S，Se，NR，NOR，NNR2，CO，CS，CNR，SO，S(O)2，SeO，Se(O)2，或C(G)2； 
每个G独立地选自由下列组成的组：H，卤素，OR，SR，NR2，NROR，N3，COOR，CN，CONR2，C(S)NR2，C(＝NR)NR2，和R；并且其中任意两个相邻的Z不同时选自O，S，和Se，或不同时选自CO，CS，CNNR，SO，S(O)2，SeO和Se(O)2； 
其中，如果X是π键(双键)的参与者，则X是C；或如果X不是π键(双键)的参与者，则X是CR或N； 
其中，如果R″是π键(双键)的参与者，则R″是O，S，Se，NR，NOR或NNR2； 
或如果R″不是π键(双键)的参与者，则R″是OR，SR，F，Cl，R，或SeR；并且 
虚线(---)表示可能的π或双键； 
每个R独立地选自由下列组成的组：H，CF3，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的芳基，任选取代的酰基，任选取代的环烷基，任选取代的环烯基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，和任选取代的芳基烷基；或 
碱基可以是选自由下列组成的组的结构：结构d-n 
其中Z，X，和R″如在结构c中所定义； 
碱基可以是选自由下列组成的组的结构：结构o-ff 
其中G和R如在结构c中所定义； 
碱基可以是结构gg 
其中每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR(如果不是π键的参与者)并且R″，R，和Z如在结构c中所定义； 
碱基可以是结构hh 
其中每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR(如果不是π键的参与者)，且每个Z独立地是CG(如果是π键的参与者)或＞C(G)2(如果不是π键的参与者)，其中R″和G如在结构c中所定义； 
碱基可以是结构ii 
其中R和G如在结构c中所定义； 
碱基可以是结构jj 
其中R和G如在结构c中所定义；或 
碱基可以是结构kk 
其中关于结构kk： 
R选自由下列组成的组：氢和C1-C3烷基； 
X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW2； 
Y选自由下列组成的组：键，O，和CH2； 
Q不存在或选自由下列组成的组：O，S，和NH，条件是当Q不存在时，V和NH都连接于CH2基团； 
V选自由下列组成的组：N和C-G； 
Z选自由下列组成的组：N和C-G′； 
G和G′独立地选自由下列组成的组：氢，氨基，氨基羰基，甲基氨基，二甲基氨基，酰基氨基，烷氧基氨基，-SO3H，-SO2NH2，氨基羰基氨基，氧基羰基氨基，HR′NCHR″C(O)NH-，叠氮基，氰基，卤素，羟基氨基，和肼基，其中R′是氢并且R″是氨基酸的侧链或其中R′和R″与分别结合各自基团的氮和碳一起形成吡咯烷基； 
条件是V和Z不相同； 
条件是当V是C-H时，Z是N； 
T1和T2独立地选自由下列组成的组：氢，羟基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-硫代烷氧基，氨基，取代的氨基，和卤素；和 
W，W1，和W2的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C1-C4烷基，和前药基团；或 
碱基可以是结构ll 
其中关于结构ll： 
R是C1-C3烷基； 
X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW2； 
Q′选自由下列组成的组：NH，O，和S； 
G′选自由下列组成的组：氨基，氨基羰基，甲基氨基，二甲基氨基，酰基氨基，-SO3H，-SO2NH2，烷氧基氨基，氨基羰基氨基，氧基羰基氨基，HR′NCHR″C(O)NH-，叠氮基，氰基，卤素，羟基氨基，和肼基，其中R′是氢并且R″是氨基酸的侧链或其中R′和R″与分别结合各自基团的氮和碳一起形成吡咯烷基；Y选自由下列组成的组：键，O，和CH2；和W，W1，和W2中的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C1-C4烷基，和前药基团；或 
碱基可以是结构mm 
其中关于结构mm 
Q如关于结构kk定义 
A和B独立地选自由下列组成的组：C＝Q，NH，和任选地被1-2个卤素基团取代的亚甲基，条件是A和B不同时为NH； 
D是NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-，-(C＝Q)-CH2-(C＝Q)-，-(C＝Q)-NH-(C＝Q)-，-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q)-，或-CH＝CH-NH-基团，其 中X′是卤素； 
每个Q独立地选自由下列组成的组：O，S，和NH；R选自由下列组成的组：氢和C1-C3烷基； 
X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW2； 
T1和T2独立地选自由下列组成的组：氢，羟基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-硫代烷氧基，氨基，取代的氨基，和卤素； 
Y选自由下列组成的组：键，O，和CH2；和W，W1，和W2的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C1-C4烷基，和前药基团； 
及其药用盐、互变异构体、互变异构体的药用盐、盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂合物、其结晶形式 
其任选地与一种或多种抗病毒剂、抗菌剂或抗增殖剂组合。 
特别优选的本发明的实施方案列举，但不限于在下面的表I和II中。 
表I 
其中更优选的实施方案具有下列结构，但是取代基模式与表I中所示相同。 
表II 
其中更优选的实施方案具有下列结构，但是其取代基模式如表II所显示。 
定义 
如本文定义的短语″一个″或″一种″实体指一个或多个实体；例如一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语″一个″或(或″一种″)，“一种或多种”和“至少一种”可以在本文交互使用。 
短语“如上述本文定义”指发明概述中提供的第一次定义。 
术语“任选的”或“任选地”，用于本文时，意为随后描述的事件或情形可以发生，但不是必须发生的，并且该描述包括其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形未发生的情况。例如，“任选的键”意为可以存在或可以不存在的键，并且该描述包括单键，双键或三键。 
术语″独立地″用于本文时，用于表明变量应用于任何一种情形，而与在相同化合物中具有相同或不同定义的变量的存在与否无关。因此，在其中R出现两次并且被定义为“独立地碳或氮”的化合物中，两个R′s都可以是碳，两个R′s都可以是氮，或一个R可以是碳，而另一个是氮。 
术语″烯基″指具有1或2个烯属双键，优选一个烯属双键的具有2-10个碳原子的未取代的烃链基团。术语″C2-N烯基″指包含2至N个碳原子的烯基，其中N是具有下列数值的整数：3，4，5，6，7，8，9，或10。术语″C2-10烯基″指包含2-10个碳原子的烯基。实例包括，但不限于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。 
术语″卤代烯基″指包含F，Cl，Br，和I中的至少一个的烯基。 
术语″烷基″指包含1-30个碳原子的直链或支链、饱和的单价烃基残基。术语″C1-N烷基″指包含1-N个碳原子的烷基，其中N是具有下列数值的整数：1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，或30。术语″C1-4″烷基指包含1-4个碳原子的烷基。术语″低级烷基(low alkyl)″或″低级烷基(lower alkyl)″指包含1-8个碳原子的直链，或支链烃基残基。″C1-20烷基″用于本文时，指包含1-20个碳原子的烷基。″C1-10烷基″用于本文时，指包含1到10个碳原子的烷基。烷基基团的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，和辛基。术语(芳)烷基或(杂芳基)烷基指分别由芳基或杂芳基基团任选取代的烷基基团。 
术语″卤代烷基″(或″卤代烷基″)指包含F，Cl，Br，和I中的至少一个的直链或支链烷基。术语″C1-3卤代烷基″指包含1-3个碳和F，Cl，Br，和I中的至少一个的卤代烷基。术语″卤代低级烷基″指包含1-8个碳原子和F，Cl，Br，和I中的至少一个的卤代烷基。实例包括，但不限于，氟甲基，氯甲基，溴甲基，碘甲基，二氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，二碘甲基，三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基，三碘甲基，1-氟乙基，1-氯乙基，1-溴乙基，1-碘乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2，2-二氟乙基，2，2-二氯乙基，2，2-二溴乙基，2，2-二碘乙基，3-氟丙基，3-氯丙基，3-溴丙基，3-碘丙基，2，2，2-三氟乙基，1，1，2，2，2-五氟乙基，1-氟-1-氯乙基，或1-氟-1-氯-1-溴乙基。 
术语″炔基″指具有2-10个碳原子，优选地2-5个碳原子，并且具有一个三键的直链或支链烃链基团。术语″C2-N炔基″指包含2至N个碳原子的炔基，其中N是具有下列数值的整数：2，3，4，5，6，7，8，9，或10。术语″C2-4炔基″指包含2-4个碳原子的炔基。术语″C2-10炔基″指包含2-10个碳原子的炔基。实例包括，但不限于，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，或3-丁炔基。 
术语″卤代炔基″指具有2-10个碳原子，优选地2-5个碳原子，并具有一个三键和F，Cl，Br，和I中的至少一个的直链或支链烃链基团。 
术语″环烷基″指包含3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。术语″C3-7环烷基″用于本文时，指在碳环中包含3-7个碳的环烷基。 
术语″烷氧基″指-O-烷基基团，其中烷基如上定义。实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基。″低级烷氧基(lower alkoxy)″或″低级烷氧基(low alkoxy)″或″低级烷氧基(low alkoxyl)″用于本文时，指具有如前所述的″低级烷基″基团的烷氧基基团。″C1-10烷氧基″指-O-烷基，其中烷基是C1-10。 
术语″卤代烷氧基″指-O-烷基基团，其中烷基基团包括F，Cl，Br，和I中的至少一种。 
术语″卤代低级烷氧基(lower alkoxy)″或″卤代低级烷氧基(low alkoxy)″指-O-(低级烷基)基团，其中低级烷基基团包括F，Cl，Br，和I中的至少一种。 
术语″取代的″，用于本文时，意指在指明原子上的一个或多个氢被来自指定基团的选项取代，条件是没有超过指明原子的正常价态，并且该取代导致稳定的化合物。 
如这里所用的术语“保护的”并且除非另外限定，指的是加入到氧、氮、或磷原子以防止它的进一步反应或用于其它目的的基团。各式各样的氧和氮保护基对于有机合成领域的技术人员是已知的。非限制性实例包括：C(O)-烷基，C(O)Ph，C(O)芳基，CH3，CH2-烷基，CH2-烯基，CH2Ph，CH2-芳基，CH2O-烷基，CH2O-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，和1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)。 
术语″卤素″用于本文时，包括氟，氯，溴，和碘。 
术语″嘌呤″或″嘧啶″碱基包括，但不限于，腺嘌呤，N6-烷基嘌呤，N6-酰基嘌呤(其中，酰基是C(O)(烷基，芳基，烷基芳基，或芳基烷基)，N6-苄基嘌呤，N6-卤素嘌呤，N6-乙烯基嘌呤，N6-炔属嘌呤，N6-酰基嘌呤，N6-羟基烷基嘌呤，N6-烯丙基氨基嘌呤，N6-硫代烯丙基嘌呤，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫代嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶，2-和4-巯基嘧啶，鸟嘧啶，5-卤素鸟嘧啶，包括5-氟鸟嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-卤素嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔属嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-羟基烷基嘌呤，C5-氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-碘嘧啶，C6-碘-嘧啶，C5-Br-乙烯基嘧啶，C6-Br-乙烯基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基-嘧啶，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫代嘌呤，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括，但不限于，鸟嘌呤，腺嘌呤，次黄嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，和6-氯嘌呤。可以根据需要保护在碱基上的官能氧和氮基团。适合的保护基是本领域技术人员熟知的，并包括三甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基，烷基基团，和酰基基团如乙酰基和丙酰基，甲磺酰基，和对甲苯磺酰基。 
术语″互变异构现象″和″互变异构体″具有它们接受的含义。 
术语“药用盐或前药”在整个说明书中用于描述在给药至哺乳动物时提供所述活性化合物的化合物的任何药用形式(诸如酯，磷酸酯，酯的盐或相关基团)。药用盐包括由药用无机的或有机的碱和酸获得的那些。药用前 药指的是在宿主中代谢、例如水解或氧化而形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在选定化合物的官能部分上具有生物学不稳定保护基的化合物。前药包括可以被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、去烷基化、酰化、去酰化、磷酸化、去磷酸化而产生所述活性化合物的化合物。本发明的化合物具有针对HIV，HBV和HCV病毒的抗病毒活性，或被代谢为显示所述活性的化合物。 
在其中化合物是足够碱性或酸性以形成稳定的非毒性酸性或碱性盐的情形中，化合物作为药用盐施用可能是适合的。药用盐的实例是由酸形成的有机酸加成盐，其形成生理接受的阴离子，例如甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，丙二酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，α-酮基戊二酸盐，和α-甘油磷酸盐。还可以形成适合的无机盐，包括硫酸盐，硝酸盐，碳酸氢盐和碳酸盐。 
备选地，可以例如通过使足够碱性化合物如胺与适合的酸反应来提供生理接受的阴离子，来获得药用盐。还可以制备例如羧酸的碱金属(例如，钠，钾或锂)或碱土金属(例如钙和镁)盐。 
可以将本文所述的化合物作为前药施用以增加选定化合物的活性，生物利用度，稳定性，或另外改变其性质。已知许多前药配体。 
如这里所用的术语“宿主”指的是其中病毒可以复制的单细胞或多细胞生物，包括，但不限于细胞系和动物，并且优选是人。备选地，所述宿主可以携带-部分病毒基因组，所述病毒基因组的复制或功能可以由本发明化合物改变。术语宿主具体指的是感染的细胞、用全部或部分病毒基因组感染的细胞和动物。 
本发明的化合物可以以多种口服剂型和载体配制。口服施用可以以片剂、包被的片剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂进行。本发明的化合物当通过栓剂施用，或通过其它施用途径进行施用时，是有效的。最方便的施用方式通常是使用方便的每日给药方案的口服，其可以根据疾病的严重性和患者对于抗病毒药物的反应进行调整。 
可以将本发明的一种或多种化合物，以及它们的药用盐，和一种或多种常规赋形剂，载体或稀释剂置于药物组合物和单位剂型中。药物组合物和单位剂型可以包括常规比例的常规成分，有或没有另外的活性化合物， 并且单位剂型可以包括任何适合有效量的与意欲的待使用每日剂量范围相当的活性成分。所述药物组合物可以作为固体，如片剂或填充的胶囊，半固体，粉末，持续释放的制剂或液体如混悬剂、乳剂或填充胶囊用于口服应用；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式施用。典型的制剂包含约5％到约95％的一种或多种活性化合物(w/w)。术语″制剂或″剂型″意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域技术人员将理解取决于需要的剂量和药物代谢动力学参数，活性成分可以以不同的制剂形式存在。 
术语″赋形剂″用于本文时，指这样的化合物，其用于制备药物组合物，并且通常是安全的，无毒，并且在生物学上和其它方面都不是不合乎需要的，并且包括兽医和人药物应用都可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常将以与根据意欲的施用路径和标准的药物实践选择的一种或多种适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。 
活性成分的“药用盐”形式还可以在开始将需要的药物代谢动力学性质赋予活性成分，所述性质在非盐形式中是不存在的，并且甚至可以关于其在体内的治疗活性正面影响活性成分的药物代谢动力学。用于本文时，短语化合物的“药用盐”意指药用的盐，其具有母体化合物的需要的药理学活性。这样的盐包括(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸形成，所述有机酸如羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、粘康酸，等，或(2)与上述列出的任何无机酸的共轭碱形成的碱加成盐，其中所述共轭碱包括选自Na+，K+，Mg+2，Ca+2，NHgR′″4-g+的阳离子成分，其中R′″是C1-3烷基，并且g是选自0，1，2，3，或4的数字。应该理解，提及药用盐时，包括相同酸加成盐的，本文定义的溶剂加成形式(溶剂合物)，水加成形式(水合物)，或结晶形式(多晶型物)。 
固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂胶囊、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以充当稀释剂、风味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂，或包封物质。在粉末中，所述载体通常是细碎固体，其是具有细碎活性成分的混合物。在片剂中， 活性成分通常与具有必需结合能力的载体以适合的比例混合，并且被包装成需要的形状和大小。适合的载体包括，但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡，可可脂等。固体形式的制剂除了活性成分之外，还可以包含着色剂、风味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。 
液体制剂也适合于口服施用，其包括液体制剂，所述液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂和水性混悬剂。这些包括固体形式的制剂，其意欲在使用前短时间内被转化为液体形式的制剂。乳剂可以在溶液，例如在丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂，如卵磷脂，脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。可以通过将细碎活性成分分散在具有粘性物质的水中来制备水性混悬剂，所述粘性物质如天然或合成的树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和其它熟知的悬浮剂。 
可以配制本发明的化合物用于作为栓剂进行施用。首先熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并将活性成分，例如通过搅拌均匀分散。接着，将熔化的均匀混合物倾入适合大小的模具，使其冷却和固化。 
可以配制本发明的化合物用于阴道施用。除了活性成分之外，包含所述载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂在本领域中已知是适合的。 
适合的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂描述在Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学和实践)1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕法尼亚，将其结合在本文作为参考。制剂技术人员可以在说明书的教导中改进所述制剂以提供许多制剂用于特定的施用路径，而不会使本发明的组合物不稳定或包含它们的治疗活性。 
使它们在水或其它赋形剂中更具溶解性的本发明化合物的修饰，例如可以容易地通过微小修饰而容易地实现(例如，盐制剂)，这在本领域技术人员的能力范围内。改变特定化合物的施用路径和给药方案从而维持本发明化合物的药物代谢动力学在患者中达到最优的有益作用也是本领域技 术人员熟练掌握的。 
术语″药物″意味着用于需要其的受试者的治疗和/或预防的方法中的物质，其中所述物质包括，但不限于，包含式I的化合物的组合物，制剂，剂型等。预期式I表示的化合物在制备用于治疗任一种本文公开的抗病毒病症的药物中的应用可以是本发明的任何方面预期的任一种化合物，其单独，或与本发明的其它化合物组合。 
术语″受试者″意味着哺乳动物，其包括，但不限于，牛，猪，绵羊，鸡，火鸡，水牛，美洲驼，鸵鸟，狗，猫和人，优选地所述受试者是人。 
术语″治疗有效量″用于本文时，意为减少个体中疾病症状所需要的量。在每个特定的病例中，根据个体的需要调整剂量。取决于各种因素，如待治疗的疾病的严重性，患者的年龄和一般健康状况，治疗患者一起使用的其它药物，施用的路径和形式，以及涉及的医疗实践者的优先选择和经历，剂量可以在广泛的范围内改变。对于口服施用，在约0.1和约10g之间的每日剂量，包括，每天0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，和9.5g之间的所有的值应该在单一疗法和/或组合疗法中都是适合的。优选的每日剂量是每天约0.5到约7.5g，更优选的剂量是每天1.5到约6.0g。一般情况下，用较大的起始“负荷剂量”起始治疗从而快速减少或消除病毒，随后将剂量减少到足以防止感染再现的水平。治疗本文所述疾病的本领域技术人员，不需过度实验，并且依赖个人知识，经验和本申请的公开内容，能够确定用于治疗给定疾病和患者的本发明化合物的治疗有效量。 
可以通过肝功能和肝代谢功能测试确定HBV和HCV治疗中的治疗功效，所述肝功能测试包括，但不限于，蛋白质水平，如血清蛋白(例如白蛋白，凝固因子，碱性磷酸酶，氨基转移酶(例如，丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶)，5′-核苷酶，C-谷氨酰基转肽酶等)，胆红素的合成，胆固醇的合成，和胆汁酸的合成；所述肝代谢功能，包括，但不限于，碳水化合物代谢，氨基酸和氨代谢。备选地，可以通过测量HBV或HCV-RNA来监测治疗功效，这些测试的结果使剂量可以被优化。对于HIV，可以通过从血浆样品测量HIV-RNA水平并测量CD4细胞的水平来确定HIV感染中的治疗功效。 
将公开的化合物或它们的药用衍生物或盐，或包含这些化合物的药用制剂有效用于预防和治疗HIV感染和其他相关病症如AIDS-相关的综合征(ARC)，持久性全身淋巴结病(PGL)，AIDS-相关的神经病症，抗-HIV抗体阳性的和HIV-阳性的病症，卡波西肉瘤，紫癜性血小板减少和机会性传染病，另外，这些化合物或剂型可以预防地用于防止或延迟临床疾病在抗-HIV抗体或HFV-抗原阳性的或已经暴露于HIV的个体中的进展。 
本发明的另一方而包括施用治疗有效量的由式I表示的化合物和治疗有效量的另一种抗病毒剂；其中施用是同时进行，或交替的或顺序进行的。要理解，在交替(或顺序)施用之间的时间可以在1-24小时范围内，其包括在包含2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，和23小时之间的任何子范围。 
意欲另一种抗病毒剂包括，但不限于干扰素-α，干扰素-B，聚乙二醇化的干扰素-α，利巴韦林，利巴韦林(levovirin)，viramidine，另一种核苷HIV，HBV，或HCV聚合酶抑制剂，HIV，HBV，或HCV非核苷聚合酶抑制剂，HIV，HBV，或HCV蛋白酶抑制剂，HIV，HBV，或HCV解螺旋酶抑制剂或HIV，HBV，或HCV融合抑制剂。当将活性化合物或其衍生物或盐与另一种抗病毒剂组合施用时，活性可以相对于母体化合物提高。当治疗是组合治疗时，所述施用可以与核苷衍生物同时或顺序进行。用于本文时，“同时施用”因此包括同时或在不同时间施用药剂。同时施用两种以上的药剂可以通过包含两种以上的活性成分的单一制剂或通过几乎同时施用两种以上的含有单一活性剂的剂型来实现。 
在用于治疗HIV感染的另一个实施方案中，活性化合物或其前药或药用盐可以组合另一种抗病毒剂或与另一种抗病毒剂交替施用，所述另一种抗病毒剂如另一种活性抗HIV药剂，包括，但不限于上述式的那些，下面列出的其它药剂或本领域已知的其它药剂。一般情况下，在组合疗法中，将有效剂量的两种以上药剂一起施用，而在交替疗法中，顺序施用有效剂量的每种药剂。所述剂量将取决于药物的吸收，失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。要注意，剂量值也将随着要减轻的疾病的严重性而变化。要理解的是，对于任何特定受试者，应该根据个体需要和施用或监督组合物的施用的个人的职业判断来随时间调整具体的给药方案 和时间表。 
可以与本文公开的化合物组合使用的抗病毒剂的非限制性实例包括下列：甲磺酸沙奎那韦 沙奎那韦胶囊剂 诺韦 佳息患 奈非那韦 氨普那韦 洛匹那韦-利托那韦 立妥韦 益平维 康比韦 赛进 扎西他滨 惠妥滋 EC，赛瑞特 富马酸替诺福韦酯 Covinciltm，维乐命 甲磺酸地拉韦啶 依法韦仑 羟基脲 恩夫韦肽针剂 阿扎那韦 重组白介素-2粉针剂  重组人类红细胞生成素α注射剂 达芦那韦 和生长激素 
实验结果 
要理解本文提及的治疗延伸到预防以及治疗现存疾病。此外，用于本文时，术语“治疗”病毒感染还包括治疗或预防与病毒感染相关或由其介导的疾病或病症，或其临床症状。 
另一种实施方案涉及用于制备由A或A′表示的化合物的方法，涉及通过所述方法获得的化合物A或A′，并涉及包含通过所述方法获得的A或A′的组合物，所述方法包括 
(1)使由1或1′表示的化合物的2′-C-位脱氧 
以获得由2或2′表示的化合物， 
并且 
(2)使由2或2′表示的化合物衍生化从而获得由A或A′表示的化合物， 
其中关于结构1，1′，2，2′，A，和A′ 
(a)R2独立地是CH3，CH2F，CHF2，CF3，F，CN，C2-4烯基，C2-4炔基，或C1-4烷基，其任选地被氨基、羟基、或1-3个氟原子取代； 
(b)R是H，磷酸酯，包括5′-单磷酸酯，5′，3′-环磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯，或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代的羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳基烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基基团是任选取代的，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或当其体内施用时的其它药用离去基团； 
(c)R3独立地是OH，H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，乙烯基，N3，CN，Cl，Br，F，I，NO2，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C2-4炔基)，C(O)O(C2-4烯基)，O(C1-10酰基)，O(C1-4烷基)，O(C2-4烯基)，SH，S(C1-4酰基)，S(C1-4烷基)，S(C2-4炔基)，S(C2-4烯基)，SO(C1-4酰基)，SO(C1-4烷基)，SO(C2-4炔基)，SO(C2-4烯基)，SO2(C1-4酰基)，SO2(C1-4烷基)，SO2(C2-4炔基)，SO2(C2-4烯基)，OS(O)2(C1-4酰基)，OS(O)2(C1-4烷基)，OS(O)2(C2-4烯基)，NH2，NH(C1-4烷基)，NH(C2-4烯基)，NH(C2-4炔基)，NH(C1-4酰基)，N(C1-4烷基)2，N(C1-18酰基)2，其中烷基，炔基，烯基和乙烯基被以下任选地取代：N3，CN，1-3个卤素(Cl，Br，F，I)，NO2，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C1-4烷基)，C(O)O(C2-4炔基)，C(O)O(C2-4烯基)，O(C1-4酰基)，O(C1-4烷基)，O(C2-4烯基)，SH，S(C1-4酰基)，S(C1-4烷基)，S(C2-4炔基)，S(C2-4烯基)，SO(C1-4酰基)，SO(C1-4烷基)，SO(C2-4炔基)，SO(C2-4烯基)，SO2(C1-4酰基)，SO2(C1-4烷基)，SO2(C2-4炔基)，SO2(C2-4烯基)，OS(O)2(C1-4酰基)，OS(O)2(C1-4烷基)，OS(O)2(C2-4烯基)，NH2，NH(C1-4烷基)，NH(C2-4烯基)，NH(C2-4炔基)， NH(C1-4酰基)，N(C1-4烷基)2，N(C1-4酰基)2； 
(d)R4独立地是H，低级烷基，CN，乙烯基，O-(低级烷基)，羟基低级烷基，即，-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟甲基(CH2OH)，CH2F，N3，CH2CN，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，乙炔基炔(任选取代的)，或卤素，包括F，Cl，Br，或I，烯基，炔基，Br-乙烯基，羟基，O-烯基，NO2，氨基，低级烷基氨基，或二(低级烷基)氨基； 
(e)R和R3可以一起形成5’，3’-环磷酸酯，包括其稳定的前药； 
(f)碱基是天然存在的或修饰的由下列结构表示的嘌呤或嘧啶碱基： 
其中对于a和b 
Z是N或CR8； 
R5，R6，和R7独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，OR′，SH，SR′，NH2，NHR′，NR′2(两个R′可以形成饱和或不饱和的环，或饱和的或不饱和的杂环)，C1-C6的低级烷基，卤代(F，Cl，Br，I)C1-C6的低级烷基，C2-C6的低级烯基，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6的低级烯基，C2-C6的低级炔基如C≡CH，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6的低级炔基，C1-C6的低级烷氧基，卤代(F，Cl，Br，I)C1-C6的低级烷氧基，CO2H，CO2R′，CONH2，CONHR′，CONR′2，CH＝CHCO2H，或CH＝CHCO2R′，其中R′是任选取代的烷基，其包括，但不限于，任选取代的C1-20烷基，任选取代的C1-10烷基，任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的C2-C6炔基，任选取代的C2-C6低级烯基，或任选取代的酰基，其包括，但不限于C(O)烷基，C(O)(C1-20烷基)，C(O)(C1-10烷基)，或C(O)(低级烷基)，任选取代的芳基，任选取代的C1-C4烷基芳氧基，杂芳基，任选取代的C1-C4烷基-杂芳基，任选取代的烷氧基C1-20烷基，任选取代的 氨基C1-20烷基，任选取代的氟C1-20烷基； 
R8独立地是H，卤素(包括F，Cl，Br，I)，OH，OR′，SH，SR′，NH2，NHR′，NR′2(两个R′可以形成饱和或不饱和的环，或饱和的或不饱和的杂环)，NO2C1-C6的低级烷基，卤代(F，Cl，Bt，I)C1-C6的低级烷基，C2-C6的低级烯基，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6的低级烯基，C2-C6的低级炔基，卤代(F，Cl，Br，I)C2-C6的低级炔基，C1-C6的低级烷氧基，卤代(F，Cl，Br，I)C1-C6的低级烷氧基，CO2H，CO2R′，CONH2，CONHR′，CONR′2，CH＝CHCO2H，或CH＝CHCO2R′，其中R′是任选取代的烷基，其包括，但不限于，任选取代的C1-20烷基，任选取代的C1-10烷基，任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的C2-C6炔基，任选取代的C2-C6低级烯基，或任选取代的酰基，其包括，但不限于C(O)烷基，C(O)(C1-20烷基)，C(O)(C1-10烷基)，或C(O)(低级烷基)，任选取代的芳基，任选取代的C1-C4烷基-芳氧基，杂芳基，任选取代的C1-C4烷基-杂芳基，任选取代的烷氧基C1-20烷基，任选取代的氨基C1-20烷基，任选取代的氟C1-20烷基；或 
碱基可以选自式c的基团， 
其中关于结构c， 
如果Z是π键(双键)的参与者，则Z独立地选自N或C-G；或，如果Z不是π键(双键)的参与者，则Z独立地选自O，S，Se，NR，NOR，NNR2，CO，CS，CNR，SO，S(O)2，SeO，Se(O)2，或C(G)2； 
每个G独立地选自由下列组成的组：H，卤素，OR，SR，NR2，NROR，N3，COOR，CN，CONR2，C(S)NR2，C(＝NR)NR2，和R；并且其中任意两个相邻的Z不同时选自O，S，和Se，或不同时选自CO，CS，CNNR，SO，S(O)2，SeO和Se(O)2； 
其中，如果X是π键(双键)的参与者，则X是C；或如果X不是π键(双键) 的参与者，则X是CR或N； 
其中，如果R″是π键(双键)的参与者，则R″是O，S，Se，NR，NOR或NNR2； 
或如果R″不是π键(双键)的参与者，则R″是OR，SR，F，Cl，R，或SeR；并且 
虚线(---)表示可能的π或双键； 
每个R独立地选自由下列组成的组：H，CF3，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的芳基，任选取代的酰基，任选取代的环烷基，任选取代的环烯基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，和任选取代的芳基烷基；或 
碱基可以是选自由下列组成的组的结构： 
结构d-n 
其中Z，X，和R″如在结构c中所定义； 
碱基可以是选自由下列组成的组的结构：结构o-ff 
其中G和R如在结构c中所定义； 
碱基可以是结构gg 
其中，每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR(如果不是π键的参与者)并且R″，R，和Z如在结构c中所定义； 
碱基可以是结构hh 
其中，每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR(如果不是π键的参与者)，且每个Z独立地是CG(如果是π键的参与者)或＞C(G)2(如果不是π键的参与者)，其中，R″和G如在结构c中所定义； 
碱基可以是结构ii 
其中R和G如在结构c中所定义； 
碱基可以是结构jj 
其中R和G如在结构c中所定义；或 
碱基可以是结构kk 
其中关于结构kk： 
R选自由下列组成的组：氢和C1-C3烷基； 
X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW2； 
Y选自由下列组成的组：键，O，和CH2； 
Q不存在或选自由下列组成的组：O，S，和NH，条件是当Q不存在时，V和NH都连接于CH2基团； 
V选自由下列组成的组：N和C-G； 
Z选自由下列组成的组：N和C-G′； 
G和G′独立地选自由下列组成的组：氢，氨基，氨基羰基，甲基氨基，二甲基氨基，酰基氨基，烷氧基氨基，-SO3H，-SO2NH2，氨基羰基氨基，氧基羰基氨基，HR′NCHR″C(O)NH-，叠氮基，氰基，卤素，羟基氨基，和肼基，其中R′是氢和R″是氨基酸的侧链或其中R′和R″与分别结合各自基团的氮和碳一起形成吡咯烷基； 
条件是V和Z不相同； 
条件是当V是C-H时，Z是N； 
T1和T2独立地选自由下列组成的组：氢，羟基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-硫代烷氧基，氨基，取代的氨基，和卤素；并且 
W，W1，和W2中的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C1-C4烷基，和前药基团；或 
碱基可以是结构ll 
其中关于结构ll： 
R是C1-C3烷基； 
X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW2； 
Q′选自由下列组成的组：NH，O，和S； 
G′选自由下列组成的组：氨基，氨基羰基，甲基氨基，二甲基氨基，酰基氨基，-SO3H，-SO2NH2，烷氧基氨基，氨基羰基氨基，氧基羰基氨基，HR′NCHR″C(O)NH-，叠氮基，氰基，卤素，羟基氨基，和肼基，其中R′是氢并且R″是氨基酸的侧链或其中R′和R″与分别结合各自基团的氮和碳一起形成吡咯烷基；Y选自由下列组成的组：键，O，和CH2；并且W，W1，和W2中的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C1-C4烷基，和前药基团；或 
碱基可以是结构mm 
其中关于结构mm， 
Q如关于结构kk定义， 
A和B独立地选自由下列组成的组：C＝Q，NH，和任选地被1-2个卤素基团取代的亚甲基，条件是A和B不同时为NH； 
D是NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-，-(C＝Q)-CH2-(C＝Q)-，-(C＝Q)-NH-(C＝Q)-，-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q)-，或-CH＝CH-NH-基团，其 中X′是卤素； 
每个Q独立地选自由下列组成的组：O，S，和NH；R选自由下列组成的组： 
氢和C1-C3烷基； 
X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW2； 
T1和T2独立地选自由下列组成的组：氢，羟基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-硫代烷氧基，氨基，取代的氨基，和卤素； 
Y选自由下列组成的组：键，O，和CH2；和W，W1，和W2中的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C1-C4烷基，和前药基团； 
及其药用盐、互变异构体、互变异构体的药用盐、盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂合物、其结晶形式； 
其任选地与一种或多种抗病毒剂、抗菌剂或抗增殖剂组合。 
不受限于实施例，下列举例说明的实施方案意欲传递与制备和使用公开的和要求保护的化合物的方法相关的信息。 
化合物制备 
2’-(R)-2’-C-甲基2’-脱氧核苷的一般性制备 
2’-取代-2’-脱氧核苷的制备在下面方案1中进行说明。用TIPDSCl处理化合物1，随后将得到的中间体与单甲基草酰氯反应给出化合物3。用AIBN/n-BuSn3H处理3随后用TBAF脱甲硅基作用，提供2’-取代-2’-脱氧核苷6。中间体4也可以通过用PhOCSCl处理2随后通过还原性脱氧作用来制备，如由3制备4所使用的。B和R2’如上面所定义。 
方案1 
条件：a)TIPDSCI/咪唑；b)单甲基-草酰氯；c)AIBN/n-Bu3SnH；d)PhOCSCI/DAMP；e)TBAF 
2’-(R)-2’-C-甲基-2’-脱氧尿苷的制备 
以上用于制备2’-取代-2’-脱氧核苷的一般性方法在方案2中例示，用于合成2-(R)-2’-C-甲基-2’-脱氧尿苷。在吡啶中或在咪唑存在时用TIPDSCl处理2’-C-甲基-尿苷，随后通过将得到的中间体8与单甲基草酰氯反应给出得率高的化合物9。9的脱氧作用通过用AIBN/n-Bu3SnH处理9以给出10来实现，其在去保护作用后给出2’-(R)-2’-C-甲基-2’-脱氧尿苷(11)。 
方案2 
条件：a)TIPDSCI/咪唑；b)单甲基-草酰氯；c)AIBN/n-Bu3SnH；d)TBAF 
2’-(R)-4’-叠氮基-2’-C-甲基-2’-脱氧核苷的一般制备 
2’-(R)-4’-叠氮基-2’-C-甲基-2’-脱氧核苷的一般性合成显示在方案3中。在三苯膦存在下用碘处理化合物12，随后在诸如NaOMe或者DBU等的碱的存在下消除，给出4’-亚甲基-核苷14。在咪唑存在下用TBSCl处理进行14的3’-OH保护提供了化合物15。对15进行环氧化作用随后在SnCl4存在时用TMSN3处理环氧化物进行开环，也在TBAF对17的去保护后给出了4’-叠氮基-核苷18。化合物18也可以通过14的叠氮基(azizo)-碘化作用来制备。用ICl和NaN3处理14给出高产率的4’-叠氮基-5’-碘代-核苷19。用BzCl进行3’-OH的保护作用，随后在间-氯苯甲酸存在下用间氯过苯甲酸进行5’-碘代-氧化作用提供了受保护的核苷20。20的去保护作用也给出4’-叠氮基-核苷18。 
方案3 
条件：a)I2/Ph3P；b)NaOMe或DBU；c)ICI/NaN3；d)TBSCl；e)DMDO/丙酮；f)TMSN3/SnCl4；g)TBAF；h)1.BzCl；2.MCPBA/MCBA；i)NH3
2’-(R)-4’-叠氮基-2’-C-甲基-2’-脱氧胞苷的制备(方案4) 
方案4举例说明了2’-(R)-4’-叠氮基-2’-C-甲基-2’-脱氧胞苷的制备。在三苯膦存在时用碘处理化合物11，随后通过在MeOH中的NaOMe催化的消除作用给出了高产率的化合物22。22与IN3的反应提供了中间体27。在吡啶中用BzCl处理进行27的3’-OH保护，随后通过在mCBA存在下用mCPBA进行5’-碘的氧化作用给出受保护的尿苷类似物28。通过用三异丙基苯磺酰氯在DMAP存在下处理28，随后用氢氧化铵处理，然后用甲醇氨处理来制备靶核苷26。化合物26还可以通过用DMDO/丙酮处理化合物23来环氧化中间体24，随后通过在SnCl4存在下用TMSN3进行开环，并将尿苷类似物转化为胞苷衍生物来制备。 
方案4 
条件：a)I2/Ph3P；b)NaOMe；c)ICI/NaN3；d)TBSCI；e)DMDO/丙酮；f)TMSN3/SnCl4；g)1.TBSCI，2.TIPBSCI/DMAP，3.TBAF；h)1.BzCl，2.mCPBA/mCBA；i)1.TIPBSCI/DMAP，2.NH3
乙醛中间体49和50的制备(方案5) 
在DMAP存在下用吡啶中的DMTrCl来处理化合物42随后用TBSCl/咪唑处理选择性地给出极高产率的化合物44。化合物44的脱氧作用通过氯氧代乙酸甲酯在DMAP存在下处理，随后用甲苯中的AIBN/(TMS)3SiH处理以提供2’-脱氧核苷中间体45。 
方案5 
试剂和条件：a)DMTrCl/DMAP/Pyr；b)TBSCl/咪唑；c)i.ClCOCO2Me/DMAP/Et3N，ii.AIBN/(TMS)3SiH；d)TFA；e)Dess-Martin氧化作用；f)i.CH2O/NaOH，ii.NaBH4；g)Dess-Martin氧化作用；h)TBSCl/咪唑 
45的脱三苯甲基作用，随后进行Dess-Martin氧化作用给出醛47。将化合物47进行羟醛缩合，随后用NaBH4进行还原作用，给出二醇48。通过Dess-Martin试剂进行48的选择性氧化作用提供中间体49。用甲硅烷基保护49的5’-羟基以给出中间体50。 
4’-C-氰基-2’-甲基-2’-脱氰胞啶的制备(方案6) 
用吡啶中的盐酸羟胺处理化合物49，随后与醋酸酐一起在醋酸钠存在下于120℃加热，给出化合物52。通过在N-甲基哌啶和三乙胺存在下用甲苯磺酰氯处理52，随后用氢氧化铵处理以给出胞苷中间体53来实现化合物52的胺化。用TEAF将53进行脱甲硅基作用，和乙酰化作用，随后 用甲醇氨处理产生化合物55。 
方案6 
试剂和条件：a)NH2-HCl/Pyr；b)NaOAc/Ac2O；c)i.TsCl/N-甲基哌啶/Et3N，ii.NH4OH；d)i.TEAF，ii.Ac2O/Pyr；e)NH3
4’-C-乙烯基-2’-甲基-2’-脱氧胞苷的制备(方案7) 
在LiBu存在下用甲基氯化三鏻处理给出4’-C-乙烯基中间体56。通过类似方式制备化合物58。通过用LiBu处理58来实现58的进一步消除作用到4’-C-乙炔基类似物。使用类似的方法来由52制备化合物53，化合物56和59的胺化作用分别给出化合物57和60。 
方案7 
试剂和条件：a)甲基氯化三鏻/LiBu；b)i.TsCl/N-Me-哌啶/Et3N，ii.NH4OH，ii.NH4F；c)氯甲基氯化三鏻/LiBu；d)LiBu 
4’-C-羟甲基-2’-甲基-2’-脱氧胞苷的制备(方案8) 
用醋酸酐进行化合物48的乙酰化作用给出被完全保护的中间体61。类似地，61的胺化作用，随后进行去保护作用提供4’-C-羟甲基-2’-甲基-2’-脱氧胞啶62。 
方案8 
试剂和条件：a)Ac2O/Pyr；b)i.TsCl/N-Me-哌啶/Et3N，ii.NH4OH，ii.NH4F 
4’-C-烯丙基-和4’-C-氰基-2’-甲基胸腺嘧啶的制备(方案9) 
用DMDO进行化合物63的环氧化作用，随后在SnCl4存在下用烯丙基三甲基硅烷处理得到的环氧化物，给出甲硅烷基保护的中间体65。用甲醇氨处理65，随后用MeOH中的氟化铵处理，提供4’-C-烯丙基-核苷69。 
类似地，当将三甲基甲硅烷基氰化物用作亲核试剂进行环氧化物开环时由中间体64制备化合物70。 
方案9 
试剂和条件：a)DMDO；b)关于65，烯丙基三甲基甲硅烷/SnCl4，关于66，三甲基甲硅烷基氰化物；NH3/MeOH；NH4F/MeOH 
4’-C-乙炔基-2’-甲基胸腺嘧啶的制备(方案10) 
用三(烯丙基)氧化铝处理化合物64，随后进行脱甲硅基作用在分离后给出产物73和74。 
方案10 
试剂和条件：a)(烯丙基)3Al；b)NH4F 
实验细节： 
化合物28的合成 
由起始核苷2’-C-甲基-2’-脱氧尿苷，通过用I2/Ph3P处理，和通过NaOMe催化的消除作用，随后用NCl/NaN3进行叠氮基-碘化作用来制备化合物27。 
向二氯甲烷(DCM)中的乙醇(203.7mg 0.53mmol，1.0eq.)溶液中加入三乙胺(TEA)(148μl，1.06mmol，2.0eq.)和二甲基氨基吡啶(DMAP，催化量)。5分钟后，加入苯甲酰氯(BzCl，68μl，-.58mmol，1.1eq.)并通过LCMS(液相色谱-质谱法)监测反应。10分钟后反应完成。加入水和NaHCO3，并用DCM(2x)抽提混合物，用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在用3∶7到6∶4的EtOAC-庚烷洗脱的硅胶上纯化，给出作为白色固体的产物的受保护碘化物(180mg，68％)。 
依次向DCM(18ml)和水(9ml)中的碘化物(180mg，0.362mmol，1.0eq.)溶液添加K2HPO4(126mg，0.724mmol，2.0eq.)，nBu4NHSO4(135mg，0.398mmol，1.1eq.)和mCBA(间氯苯甲酸)(72mg，0.398mmol，1.1eq.)。将反应混合物冷却至0℃并添加mCPBA(间氯过苯甲酸)77％(243mg，1.086mmol，3.0eq.)，让反应物静置至室温。14小时后，LCMS表明反应完成。向反应混合物中加入饱和的NaHCO3和Na2SO3水溶液，并用EtOAc(100ml)抽提混合物。用盐水洗涤有机层并在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过FCC纯化残余物，用7∶3到5∶5的EtOAC-庚烷洗脱，产出 145mg(76％)的作为白色固体的产物28。 
化合物26的合成 
将无水MeCN(5ml)中的POCl3(94μl，1.009mmol，4.0eq.)和三唑(331mg，4.793mmol，19.0eq.)的混合物在0℃搅拌5分钟，随后缓慢加入TEA(0.74ml)。将得到的混合物置于0℃1小时，随后加入无水MeCN(5ml)中的尿苷(28，163mg，0.252mmol，1.0eq.)溶液。将反应混合物于室温搅拌14小时，随后通过C盐垫过滤并用3ml MeCN洗涤固体。加入EtOAc(70ml)并用饱和水性NaHCO3，水，盐水洗涤溶液，随后将溶液浓缩。将残余物与二噁烷(20ml)一起共蒸发。将残余物用于下一步骤，不用纯化。 
向MeOH(5ml)中的三唑(159mg)溶液中加入甲醇钠(～240μl，25％重量，在MeOH中，4.0eq.)。30分钟后，LCMS显示反应完全。向反应混合物中添加HCl(1.1ml，1N，4.0eq.)，并将混合物浓缩。将残余物在硅胶上纯化，用从1％到6％的DCM-MeOH洗脱以产出作为油状物的44mg(54％)产物。 
将甲氧基化合物(40mg，135mmol，1.0eq.)溶于二噁烷(5ml)中的0.5N氨中。将反应混合物在微波(250W，150PSI)中加热到120℃3小时。通过 LCMS追踪反应进程。反应完成后除去溶剂并在用从95∶5到80∶20的DCM-EtOH洗脱的硅胶上纯化残余物以给出作为糖浆的16.8mg所需产物26。 
使用与上述相似的方法制备下面列出的产物。 
产物  产物的H-NMR 数据     MS    原材料 
产物  产物的H-NMR 数据    MS    原材料 
产物  产物的H-NMR 数据    MS    原材料 
在室温向无水吡啶(50mL)中的化合物42(1.1g，4.26mmol)溶液添加DMTrCl(2.17g，6.39mmol)。将混合物搅拌5h，用EtOAc(100mL)稀释，用水洗涤(25mlx4)，并通过硫酸钠干燥。在在过滤和浓缩后，将残余物与甲苯(30mL)共蒸发，并通过急骤柱色谱法(flash column chromatography)纯化(在CH2Cl2中的MeOH，0到5％)以得到43(1.9g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.94(s，1H，NH)，8.17(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，7.40-7.24(m，9H，芳族)，6.84(m，4H，芳族)，6.08(s，1H，H-1’)，5.28(dd，1H，J＝2.0，8.4Hz，H-5)，4.80(s，1H，HO)，4.11-4.01(m，2H，H-3’和4’)，3.79(s，6H，(OCH3)x2)，3.61(dd，1H，J＝2.4，11.6Hz，H-5’)，3.55(dd，1H，J＝2.4，11.2Hz，H-5”)， 2.87(d，1H，J＝9.2Hz，HO)，1.32(s，3H，CH3)。 
化合物44的合成 
在室温向无水CH2Cl2(20mL)中的43(1.9g，3.39mmol)和咪唑(0.69g，10.17mmol)溶液中添加TBSCl(0.77g，5.08mmol)。将得到的混合物在室温搅拌48h。加入额外的咪唑(0.69g)和TBSCl(0.77g)。随后将混合物在室温搅拌72h，用CH2Cl2(80mL)稀释，用水洗涤(40mLx2)，并通过硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物通过急骤硅胶柱色谱法纯化(0-20-35％EtOAc，在己烷中)以给出作为白色固体的化合物44(2g，87％)。 1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.34(s，1H，NH)，8.16(d，1H，J＝8.4Hz，H-6)，7.32-7.17(m，9H，芳族)，6.85(m，4H，芳族)，6.13(s，1H，H-1’)，5.08(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz，H-5)，4.19(d，1H，J＝8.4Hz，H-3’)，4.01(m，1H，H-4’)，3.87(dd，1H，J＝2.0，10.8Hz，H-5’)，3.80(s，6H，(OCH3)x2)，3.32(dd，1H，J＝2.0，10.8Hz，H-5”)，1.19(s，3H，CH3)，0.79(s，9H，C(CH3)3)，0.07(s，3H，CH3Si)，-0.30(s，3H，CH3Si)。 
化合物45的合成 
在冰水浴下逐滴向乙腈(40mL)中的44(2.0g，2.96mmol)，DAMP(2.17g，17.78mmol)，和三乙胺(2.48mL，17.78mmol)的溶液中加入氯氧代乙酸甲酯(1.64mL，17.78mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h，用EtOAc(125mL)稀释，用盐水洗涤(30mLx4)，并通过硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，将残余物与甲苯共蒸发(20mLx2)并在高度真空下干燥10min。随后 将残余物溶于无水甲苯(40mL)中并用氮气吹泡10min，向其中加入TMS甲硅烷基氢化物(5.49mL，17.78mmol)并随后加入AIBN(1.46g，8.89mmol)。将得到的混合物在预加热的油浴中于120℃回流1.5h并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法纯化残余物(0-20-35％EtOAc，在己烷中)以给出作为白色固体的化合物45(1.3g，67％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.15(d，1H，J＝8.4Hz，H-6)，8.02(s，1H，NH)，7.34-7.20(m，9H，芳族)，6.84(m，4H，芳族)，6.30(d，1H，J＝7.6Hz，H-1’)，5.11(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz，H-5)，4.14(d，1H，J＝8.0Hz，H-3’)，3.83-3.74(m，8H，H-4’，5’和(CH3O)2)，3.33(dd，1H，J＝2.4，10.8Hz，H-5”)，2.54(m，1H，H-2’)，0.98(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，0.76(d，9H，C(CH3)3)，0.04(s，3H，CH3Si)，-0.28(s，3H，CH3Si)。 
化合物46的合成 
在冰水浴下向无水CH2Cl2(10mL)中的化合物45(1.3g，1.97mmol)溶液加入TFA(0.3mL，3.95mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h，用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(30mLx2)洗涤，并通过硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶1)纯化残余物以给出作为白色固体的化合物46(600mg，85％)。 
化合物47的合成 
于0℃逐滴向无水CH2Cl2(30mL)中的化合物46(3g，8.46mmol)溶 液添加CH2Cl2(36mL，12.73mmol)中的15％Dess-Martin氧化剂(periodinane)。将反应混合物于0℃搅拌3h，用CH2Cl2(150mL)稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤(50mLx3)，随后用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤(50mLx3)，并将有机层通过硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH∶CH2Cl2＝1∶20)以给出化合物47。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.79(s，1H，H-5’)，8.86(s，1H，NH)，8.26(d，1H，J＝7.2Hz，H-6)，6.15(d，1H，J＝6.0Hz，H-1’)，5.77(d，1H，J＝8.0Hz，H-5)，4.40(d，1H，J＝3.6Hz，H-4’)，4.26(t，1H，J＝3.6Hz，H-3’)，2.70(m，1H，H-2’)，0.92(s，9H，C(CH3)3)，0.76(d，3H，J＝7.6Hz，CH3)，0.14(s，3H，CH3Si)，0.13(s，3H，CH3Si). 
化合物48的合成 
随后将获得的化合物47溶于二噁烷(100mL)中并加入37％甲醛(3mL，36.96mmol)。在室温，逐滴向获得的溶液中加入2N氢氧化钠(5mL，10mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌15h并冷却。随后逐份加入硼氢化钠(890mg，23.53mmol)。将得到的混合物在室温搅拌6h并在冰水下添加AcOH-吡啶溶液(2.5∶7.5mL)和水(100mL)。随后用CH2Cl2(50mLx4)抽提混合物并将有机层通过硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH∶CH2Cl2＝1∶40到1∶20)以给出作为白色固体的化合物48(2.1g，64％)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.30(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，6.31(d，1H，J＝8.0Hz，H-1’)，5.68(d，1H，J＝8.0Hz，H-5)，4.29(d，1H，J＝9.6Hz，H-3’)，3.86(d，1H，J＝12.0Hz，CH-4’)，3.78(d，1H，J＝12.0Hz，CH-4’)，3.54(d，1H，J＝12.0Hz，CH-4’)，3.45(d，1H，J＝12.0Hz，CH-4’)，2.83(m，1H，H-2’)，0.98-0.88(m，12H，CH3-2’和C(CH3)3)，0.15(s，3H，CH3Si)，0.13(s，3H，CH3Si)。 
化合物49的合成 
在0℃，以一份向CH2Cl2-THF(46∶10mL)中的化合物48(1.4g，3.62mmol)的溶液中加入Dess-Martin氧化剂(periodinane)(1.8g，4.24mmol)。将混合物于0℃搅拌2h。在温度升至10℃后，将混合物搅拌1h并加入硫代硫酸钠(1.0g)。随后将混合物搅拌30min并加到硅胶柱的顶部，随后用CH2Cl2和CH2Cl2-EtOAc(3∶1)将其洗脱，以给出作为白色固体(900mg，64％)的化合物49(需要的α/β＝2的混合物)。 
化合物50的合成 
在室温下，向CH2Cl2(20mL)中的化合物49(500mg，1.30mmol)和咪唑(530mg，7.8mmol)的溶液加入TBSCl(590mg，3.90mmol)。将得到的混合物搅拌3h，用CH2Cl2稀释，用水洗涤，并通过硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，通过急骤柱色谱法(EtOAc，0至25％，于己烷中)分离残余物以给出化合物50(270mg，40％)。 
化合物51的合成 
在0℃，以一份向无水CH2Cl2-THF(10mL∶2mL)中的化合物48(220 mg，0.57mmol)的溶液加入Dess-Martin氧化剂(periodinane)(300mg，0.71mmol)。将得到的反应混合物搅拌2h并加入硫代硫酸钠(390mg)。将混合物于0℃搅拌15min，随后倒入短硅胶柱的顶部，并用CH2Cl2-EtOAc(1∶1)充分洗脱。合并各级分并在真空中浓缩至残余物，随后将其溶于吡啶(10mL)中并加入NH2OH-HCl(300mg)。将得到的混合物在室温搅拌15h并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶40至1∶20)对获得的残余物进行纯化以给出作为白色固体的化合物51(107mg，47％)以及4’-β-异构体(53mg，18％)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.20(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，7.4(s，1H，HC＝N)，6.31(d，1H，J＝8.0Hz，H-1’)，5.70(d，1H，J＝8.0Hz，H-5)，4.32(d，1H，J＝10.0Hz，H-3’)，3.84(s，2H，H-5’)，2.64(m，1H，H-2’)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，0.92(s，9H，C(CH3)3)，0.17(s，3H，CH3Si)，0.13(s，3H，CH3Si)；1H NMR(CD3OD)对于次要异构体δ(ppm)7.71(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，7.55(s，1H，HC＝N)，6.29(d，1H，J＝7.6Hz，H-1’)，5.70(d，1H，J＝8.0Hz，H-5)，4.37(d，1H，J＝8.0Hz，H-3’)，3.92(d，1H，J＝12.4Hz，H-5’)，3.73(d，1H，J＝12.4Hz，H-5”)，2.86(m，1H，H-2’)，0.93-0.88(m，12H，CH3-2’和C(CH3)3)，0.12(s，3H，CH3Si)，0.10(s，3H，CH3Si). 
化合物52的合成 
在120℃，将乙酸酐(5mL)中的化合物51(160mg，0.40mmol)与乙酸钠(123mg，1.5mmol)的混合物加热3h，并在真空中浓缩。用硅胶柱对所获得的残余物进行色谱法，所述柱用MeOH-CH2Cl2(1∶40)进行洗脱，以给出作为白色固体的化合物52(97mg，57％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)10.03(s，1H，NH)，7.26(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，6.17(bs，1H，H-1’)，5.78(d，1H，J＝8.0Hz，H-5)，4.52(d，1H，J＝12.4Hz，H-5’)，4.42(d，1H，J＝12.4Hz，H-5”).4.19(bs，1H，H-3’)，2.86(m，1H，H-2’)，2.17(s，3H，CH3CO)，1.03(d，1H，J＝ 7.2，CH3)，0.95(s，9H，C(CH3)3)，0.15(s，6H，CH3Si). 
化合物53的合成 
在室温向无水CH3CN(4mL)中的化合物52(200mg，0.47mmol)的溶液中加入TsCl(270mg，1.42mmol)，所述溶液中包含三乙胺(0.20mL，1.42mmol)和N-甲基哌啶(0.11mL，0.94mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h并随后在水浴中加入29％NH4OH(4mL)。将得到的混合物在室温搅拌2h并在35℃的温度下进行浓缩。通过硅胶柱色谱法对获得的残余物进行纯化(MeOH∶CH2Cl2＝1∶10至1∶4)以给出作为糖浆的化合物53(160mg，89％)。 
化合物54的合成 
将MeOH-THF(2∶4mL)中的化合物53(160mg，0.42mmol)和TEAF(200mg，1.34mmol)的溶液在室温搅拌15h并于60℃加热4h。在浓缩后，通过硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶10到1∶4)纯化残余物以给出粗制化合物55(100mg，粗制，污染了TEAF)，随后将其溶于无水吡啶中，随后用乙酸酐进行处理，在室温搅拌3h，并于真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶40)纯化所获得的残余物以给出作为糖浆的化合物54，将其用于下一个反应中。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.97(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，7.46(d，1H，J＝7.6Hz，H-5)，6.23(bs，1H，H-1’)，5.52(bs，1H，H-3’)，4.65(d，1H，J＝12.0Hz，H-5’)，4.62(d，1H，J＝12.0Hz，H-5”)，3.11(m， 1H，H-2’)，2.19(s，3H，CH3CO)，2.19(s，3H，CH3CO)，2.12(s，3H，CH3CO)，0.97(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)；MSES(M+1)：393. 
化合物55的合成 
将化合物54溶于甲醇(5mL)中的7M氨中，在密封的烧瓶中搅拌15h，并在真空中浓缩。用硅胶柱对所获得的残余物进行色谱法，所述柱用MeOH-CH2Cl2(1∶4)进行洗脱，以给出作为白色固体的化合物55(30mg，27％来自53)。UV(λmax)273nm(MeOH)；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.85(d，1H，J＝7.8Hz，H-6)，6.40(bs，1H，H-1’)，5.88(d，1H，J＝7.6Hz，H-5)，4.10(d，1H，J＝9.6Hz，H-3’)，4.00(d，1H，J＝12.4Hz，H-5’)，3.92(d，1H，J＝12.4Hz，H-5”)，2.75(m，1H，H-2’)，0.95(d，3H，J＝3.2Hz，CH3)；MSES(M+1)：267. 
化合物56的合成 
于-78℃下向THF(2mL)中的甲基三苯基溴化鏻的混悬液添加无水THF(2mL)中的n-BuLi(2.2M，在己烷中，0.24mL，0.528mmol)。将混合物于0℃搅拌1h并加入无水THF(2mL)中的化合物50(60mg，0.12mmol)。随后将该混合物在室温搅拌1h，用饱和氯化铵水溶液进行中和，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH∶CH2Cl2＝1∶40)以给出作为白色固体的化合物56(45mg，75％)。 
化合物57的合成 
在室温向无水CH3CN(2mL)中的化合物56(100mg，0.20mmol)的溶液中加入TsCl(120mg，0.6mmol)，所述溶液包含三乙胺(0.08mL，0.6mmol)和N-甲基哌啶(0.05mL，0.40mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h，并且随后在水浴下添加29％NH4OH(2mL)。将得到的混合物在室温搅拌2h并于真空中在35℃下浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶10-1∶4)纯化所获得的残余物以给出作为糖浆的受保护的胞苷中间体(70mg，70％)。将甲醇(10mL)中的中间体(70mg，0.14mmol)和氟化铵(100mg，2.82mmol)的混合物回流6h并在加入额外的氟化铵(100mg，2.82mmol)后再回流15h。在真空浓缩后，通过硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶10到1∶4)纯化残余物以给出化合物57(28.6mg，77％)。UV(λmax)273nm(MeOH)；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.28(d，1H，J＝7.2Hz，H-6)，6.28(d，1H，J＝7.6Hz，H-1’)，5.99(dd，1H，J＝11.2，17.2Hz，H-C＝C)，5.91(d，1H，J＝7.6Hz，H-5)，5.49(dd，1H，J＝2.0，17.2Hz，H-C＝C)，5.32(dd，1H，J＝2.0，10.8Hz，H-C＝C)，4.06(d，1H，J＝10.8Hz，H-3’)，3.72(d，1H，J＝12.0Hz，H-5’)，3.55(d，1H，J＝12.0Hz，H-5”)，2.45(m，1H，H-2’)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)；MSES∶268(M+1)，535(2M+1). 
化合物58的合成 
于-78℃，向THF(3mL)中的氯甲基三苯基氯化鏻(390mg，1.12mmol) 的混悬液中添加n-BuLi(2.2M，在己烷中，0.51mL，1.12mmol)。将混合物在0℃搅拌1h并加入无水THF(3mL)中的化合物50(140mg，0.28mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3h，用饱和氯化铵进行中和，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶40)纯化残余物以给出作为白色固体的化合物58(140mg，94％)。 
化合物59的合成 
于-78℃，向无水THF(10mL)中的化合物58(200mg，0.38mmol)的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.8mL 1.6M，在己烷中，4.52mmol)。随后将混合物于-78℃搅拌2h，用饱和氯化铵溶液(10mL)进行中和，用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(15mLx3)洗涤，并通过硫酸钠干燥。在过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(己烷∶EtOAc＝4∶1)以给出作为白色固体的化合物59(180mg，97％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.21(bs，1H，NH)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz，H-6)，6.24(d，1H，J＝7.6Hz，H-1’)，5.94(dd，1H，J＝11.2，17.6Hz，H-C＝C)，5.70(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz，H-C＝C)，5.52(dd，1H，J＝1.2，17.2Hz，H-C＝C)，5.32(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，4.16(d，1H，J＝10.4Hz，H-3’)，3.64(d，1H，J＝11.2Hz，H-5’)，3.57(d，1H，J＝11.6Hz，H-5”)，2.48(m，1H，H-2’)，0.95(s，9H，C(CH3)3)，0.91和0.90(m，12H，C(CH3)3和CH3-2’)，0.12-0.10(4s，12H，CH3Si). 
化合物60的合成 
在室温向无水CH3CN(3mL)中的化合物59(100mg，0.20mmol)的溶液中加入TsCl(120mg，0.61mmol)，所述溶液包含三乙胺(0.08mL，0.6mmol)和N-甲基哌啶(0.05mL，0.40mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h并且随后在水浴下添加29％NH4OH(2mL)。将得到的混合物在室温搅拌2h并于真空中在35℃下浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶20-1∶10)纯化所获得的残余物以给出作为糖浆的胞苷中间体(70mg，70％)。将中间体(70mg，0.14mmol)和氟化铵(260mg，7.09mmol)的混合物在密封的烧瓶中于90℃加热15h并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶4)纯化残余物以给出作为白色固体的化合物60(31.2mg，85％)。UV(λmax)273nm(MeOH)；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.05(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，6.31(d，1H，J＝8.0Hz，H-1’)，5.89(d，1H，J＝7.6Hz，H-5)，3.95(d，1H，J＝10.8Hz，H-3’)，3.88(d，1H，J＝12.4Hz，H-5’)，3.79(d，1H，J＝12.4Hz，H-5”)，3.06(s，1H，H-C≡C)，2.75(m，1H，H-2’)，0.915(d，3H，J＝6.8Hz，CH3). 
化合物61的合成 
在室温，向无水吡啶(4mL)中的化合物48(220mg，0.57mmol)的溶液中加入醋酸酐(0.27mL，2.85mmol)。将得到的混合物在室温搅拌5h并于真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶40)纯化得到的混合物以给出作为白色固体的化合物61(220mg，82％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.80(bs，1H，NH)，7.62(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，6.26(d，1H，J＝7.2Hz， H-1’)，5.74(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，4.53(d，1H，J＝12.4Hz，HC-4’)，4.35(d，1H，J＝12.0Hz，H-5’)，4.24(d，1H，J＝12.0Hz，H-5”)，4.05(d，1H，J＝7.2Hz，H-3’)，3.99(d，1H，J＝12.0Hz，HC-4’)，2.82(m，1H，H-2”)，2.15(s，3H，CH3CO)，2.12(s，3H，CH3CO)，0.96(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，0.90(s，9H，C(CH3)3)，0.11(s，3H，CH3Si)，0.08(s，3H，CH3Si)；MSES(M+1)：266 
化合物62的合成 
在室温，向无水乙腈(5mL)中的化合物61(220mg，0.47mmol)的溶液中加入TsCl(270mg，1.40mmol)，所述溶液包含三乙胺(0.19mL，1.40mmol)和N-甲基哌啶(0.11mL，0.93mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h并且添加29％NH4OH水性溶液。随后将混合物在室温搅拌15h并于真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH∶CH2Cl2＝1∶40)以给出作为白色固体的胞苷中间体(120mg，67％)。将甲醇(5mL)中的中间体(60mg，0.156mmol)和氟化铵(100mg)的混合物于90℃加热15h并于真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶10-1∶4)纯化所获得的残余物以给出作为白色固体的化合物62(10mg，24％)。UV(λmax)273nm(MeOH)；1HNMR(D2O)δ(ppm)8.08(d，1H，J＝7.6Hz，H-6)，6.32(d，1H，J＝8.4Hz，H-1’)，6.09(d，1H，J＝7.6Hz，H-5)，4.09(d，1H，J＝10.4Hz，H-3’)，3.83(d，1H，J＝12.8Hz，CH-4’)，3.77(d，1H，J＝12.4Hz，CH-4’)，3.72(d，1H，J＝12.4Hz，CH-4’)，3.60(d，1H，J＝12.4Hz，CH-4’)，2.87(m，1H，H-2’)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz，CH3). 
化合物64的合成 
在-30℃下，向CH2Cl2(9mL)中的底物63(150mg，0.43mmol)的溶液加入DMDO的冷溶液(11.33mL，1.8eq，0.79mmol，来自丙酮中的0.07M)并在氩气下搅拌1h。将溶剂蒸发并于0℃伴随剧烈搅拌将残余物在真空下干燥，并再干燥5min。形成粘性固体64并用于下一步骤而无需纯化(～90％)。 
化合物67的合成 
于-30℃，向CH2Cl2(10mL)中的环氧化物64(150mg，0.41mmol)的冷溶液中加入TMS-CH2CH＝CH2(90mg，146uL，1.22mmol)，随后立即在氩气下加入SnCl4(1.22mL的1M溶液，在CH2Cl2中，1.22mmol)。将反应混合物于-30℃搅拌6h并在室温搅拌2h。用饱和的Na2HCO3溶液猝灭反应，并将反应混合物通过C盐垫进行过滤。滤液被分配在CH2Cl2/H2O之间。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并浓缩至干燥。在室温下用NH3/MeOH(5mL，7N)将粗制产物处理15h。将溶剂于真空下除去。通过硅胶色谱法纯化残余物，用10-40％乙酸乙酯/己烷洗脱以给出作为无色泡沫的化合物67(85mg，76％)。计算的质量：410.22，实测的质量：411.10(M++H)；1HNMR(CDCl3)δ8.52(s，NH)，7.76(s，H)，6.19(s，H)，5.89(m，H)，5.15(d，H，J＝4Hz)，5.11(s，H)，4.25(d，H，J＝9.2Hz)，3.86(d，H，J＝11.2Hz)，3.53(dd，H，J＝11.6Hz，3.2Hz)，2.28(m，H)，2.39(dd，H，J＝15.2Hz，6.8Hz)，2.12(dd，H，J＝14.4Hz，8.4Hz)，1.90(s，3H)，0.91(s，9H)0.12(s，3H)，0.11(s，3H). 
化合物69的合成 
向充分干燥的底物67(30mg，0.073mmol)，氟化铵(32mg，0.73mmol)的混合物中加入甲醇(3mL)，并于85℃回流12h。加入过量的氟化铵(16mg，0.36mmol)和甲醇(2mL)并继续回流另外24h。将反应混合物通过C盐垫进行过滤并在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗制产物，用1-8％MeOH/CH2Cl2洗脱以给出作为无色固体的产物69(19mg，88％)。计算的质量：296.32，实测的质量：297.20(M++H)；1H NMR(CDCl3)δ8.22(s，H)，6.18(d，H，J＝8.4Hz)，5.98(m，H)，5.09(m，2H)，4.13(d，H，J＝10.8Hz)，3.76(d，H，J＝12.4Hz)，3.55(d，H，J＝12Hz)，2.66(m，H)，2.39(dd，H，J＝14.8Hz，6.4Hz)，2.17(dd，H，J＝14.6Hz，6.4Hz)，1.85(s，3H)，0.93(d，3H，J＝6.8Hz). 
化合物68的合成 
于-30℃，向CH2Cl2(6mL)中的环氧化物64(120mg，0.33mmol)的冷溶液中加入TMS-CN(60mg，0.65mmol)，随后立即在氩气下加入SnCl4(0.65mL，0.65mmol来自CH2Cl2中的1M溶液)。将反应混合物于-30℃搅拌1h并在室温搅拌15h。用饱和的Na2HCO3溶液猝灭反应混合物。将反应混合物进行过滤，并将滤液分配在CH2Cl2/H2O之间。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并浓缩至干燥。在室温下用NH3/MeOH(7N，5mL)将粗制产物处理15h。除去溶剂，并通过硅胶色谱法纯化粗制产物，用4-30％乙酸 乙酯/己烷洗脱以给出作为无色固体的产物68(72mg，56％)。计算的质量：395.20，实测的质量：396.30(M++H)；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，NH)，7.28(s，H)，6.14(d，H，J＝6.4Hz)，4.36(s，H)，4.14(d，H，J＝12Hz)，3.92(d，H，J＝12.4Hz)，3.02(br s，OH)，2.83(m，H)，1.90(d，3H，J＝1.2Hz)，1.02(d，3H，J＝6.8Hz)，0.94(s，9H)，0.17(s，3H)，0.14(s，3H). 
化合物70的合成 
向充分干燥的底物68(35mg，0.09mmol)和氟化铵(32mg，0.73mmol)的混合物中加入MeOH(3mL)并于85℃回流。反应在12h完成。除去溶剂并将粗制产物溶于20％MeOH/CH2Cl2溶液中。将反应混合物通过C盐垫进行过滤。将溶剂在减压下除去。通过硅胶色谱法纯化粗制产物，用1-8％MeOH/CH2Cl2洗脱以给出作为无色固体的产物70(20mg，80％)。计算的质量：281.27.实测的质量：282.20(M++H)；1H NMR(CDCl3)δ7.73(s，H)，6.34(d，H，J＝6.4Hz)，4.19(d，H，J＝10.4Hz)，4.02(d，H，J＝12.4Hz)，3.92(d，H，J＝12Hz)，2.73(m，H)，1.85(s，3H)，0.98(d，3H，J＝6.8Hz). 
三乙炔基铝的制备 
在氩气下于0℃向CH2Cl2(7.5mL)中的AlCl3(1g，7.5mmol)溶液中加入乙炔基氯化镁(37.5mL，来自0.6M，在THF中，22.5mmol)。将反应混合物加温至室温并过夜搅拌。将得到的暗褐色溶液(0.14M)用于接下来的步骤。 
化合物71和72的合成 
在氩气下立即向-30℃的CH2Cl2(6mL)中的环氧化物64(80mg，0.22mmol)的冷溶液中加入三乙炔基铝(5.2mL，来自CH2Cl2/THF中的0.14M贮存溶液，0.56mmol)并于-30℃搅拌6h。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应并通过C盐垫进行过滤。将滤液分配在CH2Cl2/H2O之间。分离有机层并进行干燥(Na2SO4)。除去溶剂并通过硅胶色谱法纯化粗制产物，用5-30％乙酸乙酯/己烷洗脱以给出作为半固体的产物71和72(57mg，全部67％)。计算的质量：394.20.实测的质量：395.40(M++H). 
异构体71：1H NMR(CDCl3)：δ9.02(s，NH)，7.58(s，H)，6.31(s H)，4.10(d，H，J＝12.0Hz)，3.99(d，H，J＝12.6Hz)，3.71(d，H，J＝12.3Hz)，2.81(m，H)，1.91(s，3H)，1.01(s，3H)，0.97(s，9H)，0.17(s，3H)，0.12(s.3H). 
异构体72：δ8.34(s，NH)，7.43(s，H)，6.33(d，H，J＝7.2Hz)，4.23(d，H，J＝7.2Hz)，3.91(dd，H，J＝12.4Hz，4.8Hz)，3.78(dd，H，J＝12.0Hz，9.2Hz)，2.79(m，H)，1.95(s，3H)，0.98(d，H，J＝7.6Hz)，0.93(s，9H)，0.18(s，3H)，0.14(s，3H). 
化合物73的合成 
向充分干燥的底物71(20mg，0.46mmol)和氟化铵(17mg，4.56mmol)的混合物加入MeOH(3mL)并于85℃回流。反应在12h结束，通过减压除去溶剂并将粗制产物溶于20％MeOH/CH2Cl2溶液。将反应混合物通过 C盐垫进行过滤。 
在减压下除去溶剂并通过硅胶色谱法纯化粗制产物，用1-8％MeOH/CH2Cl2洗脱以给出作为无色固体的产物73(12mg，94％)。计算的质量：280.30.实测的质量：281.20(M++H)；1H NMR(CDCl3)δ7.94(s，H)，6.23(d，H，J＝8Hz)，4.03(d，H，J＝10.8Hz)，3.90(d，H，J＝12.4Hz)，3.80(d，H，J＝12.4Hz)，3.05(s，H)，2.75(m，H)，1.85(d，3H，J＝1.2Hz)，0.95(d，3H，J＝7.2Hz). 
化合物74的合成 
向充分干燥的底物72(10mg，0.03mmol)和氟化铵(10mg，0.3mmol)的混合物加入MeOH(2mL)并于85℃回流。反应在12h结束并在减压下除去溶剂。将粗制产物溶于20％MeOH/CH2Cl2溶液。将反应混合物通过C盐垫进行过滤。除去溶剂并通过硅胶色谱法纯化粗制产物，用1-8％MeOH/CH2Cl2洗脱以给出作为无色固体的产物74(8mg，91％)。计算的质量：280.30.实测的质量：281.2(M++H)；1H NMR(CDCl3)δ7.58(s，H)，6.30(d，H，J＝8.4Hz)，4.16(d，H，J＝12.2Hz)，3.89(d，H，J＝12.8Hz)，3.71(d，H，J＝12.7Hz)，3.28(s，H)，2.85(s，H)，1.90(d，3H，J＝1.3Hz)，0.96(d，3H，J＝7.0)。 
以类似的方式，但使用合适的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下面化学式所示的核苷。 
生物测定法 
HBV AD38测定法 
用于测定法所需要的材料包括下列各项： 
HepG2-AD38细胞系. 
用于HepG2-AD38的培养基包括DMEM-F/12，10％胎牛血清，100IU/ml/100ug/ml的青霉素/链霉素，50μg/ml卡那霉素，0.3μg/ml四环素，和200μg/ml G418。 
用于HepG2-AD38的测定培养基包括DMEM-F/12，10％胎牛血清，100IU/ml/100μg/ml的青霉素/链霉素，50μg/ml卡那霉素，和200μg/mlG418 
其它材料包括下列：磷酸盐缓冲盐水(PBS)，生物包被的(Biocoated)的96孔板，DNeasy 96组织试剂盒(Qiagen)，QIAvac 96真空歧管，Micro amp光学96孔反应板(应用生物系统(Applied Biosystems))，Micro amp光学帽(应用生物系统(Applied Biosystems))，Tagman通用PCR标准混合物(Tagman Universal PCR Master Mix)(应用生物系统(Applied Biosystems))，7700序列检测器(Applied Biosystems)，用于HBV DNA的引物和探针包括1125nM正向引物(GGA CCC CTG CTC GTG TTA CA)；1125nM反向引物(GAGAGA AGT CCA CCA CGA GTC TAG A；和250nM探针(FAM-TGT TGACAA GAA TCC TCA CAA TAC CAC。 
HBV细胞测定法： 
将5×104细胞/孔接种在96-孔生物包被的板的200μl培养基中，并且在37℃用5％CO2温育所述板。在2天以后，将上清液小心地除去，将细胞层用200μl PBS洗涤，并且随后用200μl测定培养基更新，所述测定培养基有或没有在10μM或以10μM起始的1∶3比例的剂量响应的测试化合物(所有样品应当一式二份地测试)。使细胞再生长5天。在第7天，将180μL的上清/孔收集在蓝色架中(包括在DNeasy 96组织试剂盒中)。贮存在-80℃或直接用于下一步中。 
从细胞上清液提取病毒HBV DNA。 
融解蓝色架中的样品。制备蛋白酶K/缓冲液ATL工作溶液(2mL的蛋白酶K和18mL的缓冲液ATL)，并转移180μl在蓝色架的每个管中上清液体的顶部上。使用提供的帽适当地密封所述管，并通过将所述架上下颠倒数次进行混合。在至多3000rpm离心以从所述帽收集任何溶液。在55℃温育15分钟。再次，在至多3000rpm离心。小心移去所述帽，并将410ul的缓冲液AL/E加入到每个样品中。使用新帽密封所述管，将所述架上下剧烈摇动15秒，并在至多3000rpm离心。将DNeasy 96板置于QIAvac 96真空歧管的顶部。将来自步骤8的上清液转移到DNeasy 96板。施加真空数秒。小心将500μl的缓冲液AW1加入每个孔中。施加真空约1分钟。小心地将500μl的缓冲液AW2加入每个孔中。施加真空约1分钟，在水槽中轻弹所述板，在纸巾叠层上击打DNeasy 96板的底部，再次施加真空10分钟。在70℃加热10ml的缓冲液AE达数分钟。将DNeasy 96板置于洗脱微管RS的架的顶部上。将100μl的预加热的缓冲液AE加入每个孔中，施加真空1分钟以洗脱DNA。 
HBV实时PCR： 
制备200孔的HBV引物+探针混合物(共1500μl)，所述混合物包含45μl的引物1(100μM)，45μl的引物2(100μM)，20μl的探针(50μM)，和1390μl无核酸酶的水。选择光学96孔反应板。制备100孔的反应混合物，所述混合物包含1000μl的通用PCR标准混合物(Universal PCR Master Mix)，750ul的HBV引物+探针混合物，和250μl的无核酸酶的水。每孔等分20μl的反应混合物。每孔加入5μl的来自每个样品的HBV DNA。用光学帽覆盖所述孔。离心数秒以使所有试剂到底部，并且消去气泡。将所述板置于7700序列检测器中。选择用于FAM的报道物，并设定25μl的体积。启动机器，并使其运行1小时56分钟。关于每个测试化合物计算dCt以及病毒载荷的减少。 
HCV复制子测定法 
在Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基(高葡萄糖)中以指数生长培养包含HCV复制子RNA的Huh 7细胞(克隆A细胞；Apath，LLC，圣路易斯，Mo.)，所述培养基包含10％胎牛血清，4mM L-谷氨酰胺和1mM丙酮酸钠，1×非必需氨基酸，和G418(1,000μg/ml)。在不含G418的相同培养基中进行抗病毒测定法。将细胞以1,500个细胞/孔接种在96孔板中，并在接种后，将测试化合物立即加入。温育时间4天。在温育步骤结束时，分离总的细胞RNA(RNeasy 96试剂盒；强生(Qiagen))。如生产商推荐，在单步骤多级RT-PCR方案中扩增复制子RNA和内部对照(TaqMan rRNA对照试剂；应用生物系统(Applied Biosystems))。HCV引物和探针用引物表达 软件(Primer Express software)(应用生物系统(Applied Biosystems))设计，并覆盖高度保守的5′-非翻译区(UTR)序列(有义，5′-AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT-3′，和反义，5′-TTCCGCAGACCACTATGG-3′；探针，5′-FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3′)。 
为了表示化合物的抗病毒有效性，从非药物对照的平均阈值RT-PCR循环中减去测试化合物的阈值RT-PCR循环(ΔCtHCV)。3.3的ΔCt等于1-log 10复制子RNA水平的减少(等于90％有效浓度[EC90])。还可以通过计算ΔCtrRNA值表示测试化合物的细胞毒性。接着，可以引入ΔΔCt特异性参数(ΔCtHCV-ΔCtrRNA)，其中将HCV RNA的水平关于rRNA水平进行标准化，并针对无药物对照进行校正。 
HIV活性 
HIV筛选：关于在50μM的抗病毒HIV活性测试PSI化合物的初步筛选 
使用的细胞是P4CCR51uc细胞；它们是人HIV指示细胞，其来自Hela细胞，所述细胞在HIV-1LTR的控制下，表达CD4，CXCR4，CCR5，萤光素酶，和β-gal基因。在DMEM，10％FBS，青霉素，链霉素，和500μg/ml的G418中培养P4CCR5luc细胞。将100μl的P4CCR5-luc细胞以10,000个细胞/孔接种在96孔不透明测定板中，并在37℃温育过夜。次日，从所述板吸取培养基，并用以2x50uM新稀释到培养基中的100μl化合物替代，一式三份，在37℃4小时。接着，在存在2x20ug/ml的DEAE-葡聚糖时，将细胞以5ng p24/孔，用100ul NL43病毒感染，达40-42小时。未感染的，感染无药物，和AZT对照总是以一式三份存在于每个板上。感染后，使用生厂商的建议，使用来自应用生物系统(Applied Biosystems)的Galacto-Star试剂盒来量化β-gal，并使用来自铂尔金-爱尔默(Perkin-Elmer)的Victor装置测量发光。将结果表示为与未处理的细胞相比的百分比抑制。在2-3个独立的实验中进行测定法。 
HIV-滴定PSI活性以确定在P4CCR-luc细胞上的EC50。 
将P4CCR5-luc细胞以10,000个细胞/孔(100μl)接种在96孔不透明测 定板中，并在37℃温育过夜。次日，将培养基从所述板中吸取出来，并用100ul新稀释到适合培养基(DMEM，10％FBS，G418 500μg/ml，青霉素/链霉素)中的化合物替代，所述稀释是以2x最终浓度，以5倍稀释，通常是从2x100μM到2x0.032uM，所述替代一式三份，在37℃进行4小时。接着，在存在2x20ug/ml的DEAE-葡聚糖时，将细胞用100ul NL43野生型或突变病毒，在5ng-20ng p24/孔进行感染40-42小时。未感染的和感染的无药物对照总是以一式两份出现在每个板上。关于每个实验平行测试AZT对照。感染后，使用来自应用生物系统(Applied Biosystems)的Galacto-Star试剂盒量化细胞裂解物中的β-gal，并使用来自铂尔金-爱尔默(Perkin-Elmer)的Victor装置测量发光。使用 电子数据表计算EC50(有效浓度)，所述EC50计算抑制50％感染所需要的浓度。在至少2个独立实验中进行所述测定法。 
毒性 
萤光素酶测定法 
将P4CCR5-luc细胞以10,000个细胞/孔(100ul)接种在96孔不透明测定板中，并在37℃温育过夜。次日，将培养基从所述板中吸取，并用200ul的新稀释到培养基中的化合物替代，所述稀释是从100μM到0.0062μM的5倍稀释。在37℃温育4天后，使用来自Promega的Bright Glow试剂盒在细胞裂解物中测量萤光素酶活性，并使用来自铂尔金-爱尔默(Perkin-Elmer)的Victor装置测量发光。 
MTS测定法 
将人细胞系Huh 7和HepG2(肝)，BxPC3(胰腺)和CEM(淋巴)用于在96孔板中的MTS测定法。将以2x100μM，50μM，25μM，10μM，5μM，1μM和50μl新稀释在培养基中的药物以一式三份分散在所述板中。在所述板的外围的孔仅包含100ul培养基，且是空白对照。没有药物的重复对照总是在每个板中进行。将50μl的细胞加入所述板中，其中对于Huh 7，HepG2和PxPC3是每孔2000个细胞，并且对于CEM细胞是每孔5000个细胞。在所述板的外围没有加入细胞。用于Huh 7，HepG2和BxPC3细胞的培养 基是具有10％FBS，和青霉素/链霉素的DMEM，用于CEM细胞的是具有10％FBS，和青霉素/链霉素的RPMI。在37℃温育8天后，将来自Promega的CellTiter 96次水性单溶液细胞增殖测定试剂盒(CellTiter 96Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay kit)的20μl的MTS染料加入每个孔中，并将所述板在37℃温育2h。使用来自Biotek的微量培养板阅读器E1800在490nm读取吸光度。通过扣除在空白对照中测量的吸光度来计算信号。接着，通过比较用无药物细胞对照获得的信号和用处理的细胞获得的信号，并计算抑制在用药物处理的孔中50％的信号所需的药物浓度来确定CC50(细胞毒性浓度)值。 
生物学结果 
抗病毒活性 
本申请要求提交于2007年11月20日的美国临时专利申请60/989,296，以及提交于2008年11月14日的美国非临时专利申请12/271,388的优先权，将这些申请的全部内容结合在本文作为参考。 

Claims (10)

1.一种下式的化合物:
或其药用盐在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途，
其中
(a)R2是C1-4烷基，其任选地被1-3个氟原子取代；
(f)碱基是天然存在的或修饰的由下列结构表示的嘧啶碱基:
R5和R6独立地是H,OH,或NH2。
2.权利要求1的用途，其中R2是CH3,CH2F,CHF2,或CF3。
3.权利要求1的用途，其中所述化合物是
或其药用盐。
4.权利要求3的用途，其中所述药物还包含一种或多种抗病毒剂、抗菌剂、抗增殖剂或它们的组合。
5.权利要求1的用途，其中所述药物还包含一种或多种抗病毒剂、抗菌剂、抗增殖剂或它们的组合。
6.权利要求1的用途，其中口服施用所述化合物。
7.权利要求6的用途，其中在单一治疗或组合治疗中每日施用0.1g和10g之间的所述化合物。
8.权利要求7的用途，其中每日施用0.5g和7.5g之间的所述化合物。
9.权利要求8的用途，其中每日施用1.5g和6.0g之间的所述化合物。
10.权利要求6的用途，其中以起始负荷剂量，接着降低的剂量施用所述化合物。
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