CN101921234A - 一种制备美托咪啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备美托咪啶的方法，该方法包括如下步骤：1)提供4-咪唑甲酸酯；2)使4-咪唑甲酸酯、浓氨水和氯化铵反应，从而形成4-酰胺咪唑；3)使4-酰胺咪唑与氰化剂反应，从而形成4-氰基咪唑；以及4)使4-氰基咪唑形成美托咪啶。本发明所述的制备美托咪啶的方法，原料易得并且价格便宜，不需要使用保护基和脱保护基，路线简洁，反应条件温和，生产设备要求低，三废排放量小，制得的美托咪啶的收率和纯度较高，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种制备美托咪啶的方法。
背景技术
α-2受体激动剂具有镇静镇痛、抑制交感神经活动的作用，因而在临床麻醉中广泛应用。作为α-2受体激动剂之一的美托咪啶(medetomidine)的结构式如下所示：
其化学名为4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，并且分别于1997和2004年在美国和日本上市，由于其α-2受体的选择性(α-2/1＝1620∶1)远高于可乐定α-2受体的选择性(α-2/1＝220∶1)、半衰期短(2小时)短于可乐定的衰期短、效价比可乐定的效价高3倍而备受关注(参见Br J Anaesth，1993，71(1)：第108-118页；Anaesthesia，1999，54(2)：第146-165页)。此外，美托咪啶还有止涎、抗寒战和利尿等作用，因此是良好的麻醉辅助药。右旋美托咪啶(dexmedetomidine)是美托咪啶的活性右旋体，由美托咪啶拆分得到，其盐酸盐为盐酸右旋美托咪啶(dexmedetomidine hydrochloride)，化学名为(R)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑单盐酸盐，其是由Orionpharma/Abott公司研发的镇静催眠药，2000年首次在美国上市。本品为高效的α2-肾上腺素受体激动剂，对肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，半衰期短，有效剂量小，适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。本品尚可改善手术中血流动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。
目前，制备美托咪啶或其盐酸盐的方法如下所示：
方法一：美国专利(US 4544664)公开了一种制备美托咪啶的方法，该方法利用2，3-二甲基苯溴化镁和甲基溴化镁与4-咪唑甲酸甲酯反应制得1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)乙醇，然后与硫酸氢钾反应得到4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑，经过钯炭/2N盐酸催化氢化得到美托咪啶盐酸盐。
方法二：以4-咪唑甲醇为原料，用活性二氧化锰氧化成4-咪唑甲醛，然后与三苯基氯甲烷反应生成1-三苯甲基-4-咪唑甲醛。之后再和2，3-二甲基苯溴化镁格氏试剂反应得(2，3-二甲基苯基)(1-三苯甲基-1H-4-咪唑基)甲醇，接着使用活性二氧化锰氧化得到的酮与甲基溴化镁反应得1-(2，3-二甲基苯基)(1-三苯甲基-1H-4-咪唑基)乙醇，在三氟醋酸作用下脱水、脱保护基得4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑，经钯炭催化氢化还原得美托咪啶。(参见J Med Chem，1994，37(9)：第1328-1335页；J Org Chem，1971，36(6)：第758-761页)。
方法三：以咪唑为原料，与碘反应得2，4，5-三碘代咪唑，然后用亚硫酸钠还原得4(5)-碘代咪唑，接着用三苯基氯甲烷保护生成1-三苯甲基-4-碘代咪唑。经与乙基溴化镁格式交换反应生成的1-三苯甲基-4-溴化镁咪唑格氏试剂与2，3-二甲基苯甲醛生成(2，3-二甲基苯基)(1-三苯甲基-1H-4-咪唑基)甲醇，以后按照与方法二相同的方式制得美托咪啶。(参见J Med Chem，1996，39(15)：第3001-3013页)。
方法四：使2，3-二甲基苯甲醛和碘甲烷的格氏试剂反应得1-(2，3-二甲基苯基)乙醇，然后其和亚硫酰氯反应制得的1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基在四氯化钛的作用下，与咪唑和三甲基氯硅烷反应生成的1-三甲基硅基-咪唑反应，得到4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(三甲基硅基)-咪唑，最后稀盐酸脱保护基得美托咪啶。(参见J Am Chem Soc，1957，79(14)：第3849-3854页；US 4443466)。
方法五：以咪唑为原料，与N，N-二甲基磺酰氯反应得N，N-二甲基磺酰基咪唑，再与丁基锂在-78℃下反应生成2-位碳负离子，然后与叔丁基二甲基氯硅烷进行亲核取代反应，得到双保护的咪唑。其与丁基锂在-78℃下反应生成4-位碳负离子，然后与(2，3-二甲基苯基)甲酰氯进行亲核加成反应，得到1，2-双保护基-(2，3-二甲基苯基)(1H-4-咪唑基)甲酮。在稀盐酸中回流以脱双保护基，得到(2，3-二甲基苯基)(1H-4-咪唑基)甲酮。然后用甲基锂在THF中、在冰水浴冷却下搅拌0.25小时，升至室温并保持3小时，再用干冰把反应釜冷却至-78℃，加入液氨和锂丝，搅拌0.25小时，接着加入固体氯化铵以分解产物，蒸出氨水，剩余物用乙醚处理得美托咪啶。(参见J Chem Soc PerkinTrans 1，1984，(3)：第481-486页；J Chem Soc Perkin Trans 1，1990，(6)：第1654-1648页；J Heterocycl Chem，1987，24(4)：第1205-1213页)。
在目前现有的制备美托咪啶的方法中，原料来源困难并且价格昂贵，而且需要使用保护基和脱保护基，路线冗长，反应条件苛刻、难以控制，可操作性差，生产设备要求高，安全环保压力大，产品纯化困难，收率低，因此不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备美托咪啶的方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种制备美托咪啶的方法，该方法包括如下步骤：
1)提供4-咪唑甲酸酯；
2)使4-咪唑甲酸酯、浓氨水和氯化铵反应，从而形成4-酰胺咪唑；
3)使4-酰胺咪唑与氰化剂反应，从而形成4-氰基咪唑；以及
4)使4-氰基咪唑形成美托咪啶。
在所述步骤1)中，可以通过各种方法来制备4-咪唑甲酸酯。例如可以以4-咪唑甲酸和醇为原料通过成酯反应来形成4-咪唑甲酸酯。4-咪唑甲酸可以是市售的，例如可购自苏州凯罗尔手性化学有限公司。由于4-咪唑甲酸的价格较为昂贵，因此可以通过各种合适的方法来制备4-咪唑甲酸。一种示例性的方法如下所示：
将摩尔比为1∶(10～100)、优选1∶(50～70)的4，5-咪唑二羧酸和乙酸酐在0℃至乙酸酐的回流温度下搅拌反应1～72小时、优选3～12小时。将所得悬浊液滤去固体悬浮物，滤液减压浓缩得棕黑色粘稠固体剩余物。加入体积为剩余物体积的1～40倍的水，室温搅拌1～24小时、优选1～3小时。然后在30℃～100℃、优选80℃～100℃下加热搅拌1小时，降温至20℃～60℃、优选40℃～60℃，加入活性炭得到混合物。然后加入体积为该混合物体积的1～5倍、优选1～2倍的无水乙醇，加热回流1～12小时、优选1～2小时。降温至40℃～70℃、优选60℃～70℃，趁热抽滤，得淡黄色液体。室温放冷以析晶，接着在30℃～-78℃下进一步析晶1～72小时、优选在0℃～-20℃下进一步析晶1～24小时，抽滤，烘干后得到4-咪唑甲酸。
4-咪唑甲酸的成酯的方法是本领域技术人员所熟知的。本领域技术人员可以根据需要选择合适的醇和条件，从而制得各种4-咪唑甲酸酯(甲酯、乙酯或苯酯)。例如，一种制备4-咪唑甲酸乙酯的方法如下所示：将4-咪唑甲酸和乙醇以摩尔比为1∶(1～100)、优选1∶(30～60)的比例搅拌混合。然后按照与4-咪唑甲酸的摩尔比为(1～10)∶1、优选(2～10)∶1的比例将浓硫酸(98％)加入到上述混合液中，在0℃至回流温度下搅拌反应1～72小时、优选24～72小时。成酯反应结束后，还可以对产物进行分离提纯操作。例如，用5N氢氧化钠水溶液调节pH值6至10。蒸去乙醇，得到剩余物。加入体积为剩余物体积1～10倍的水，加热沸腾至固体溶解，然后室温放冷以析晶，接着在30℃～-78℃下进一步析晶1～72小时、优选在0℃～-20℃下进一步析晶1～24小时，抽滤，烘干后得到4-咪唑甲酸乙酯。
在所述步骤2)中，使4-咪唑甲酸酯、浓氨水和氯化铵反应，从而形成4-酰胺咪唑。其中，4-咪唑甲酸酯、浓氨水中的氨和氯化铵的摩尔比优选为1∶(1～100)∶(0.1～1)，更优选为1∶(20～50)∶(0.1～0.3)。反应温度优选为30℃至100℃，更优选为50℃至80℃。反应时间优选为1～12小时，更优选为2～6小时。
在本文中，术语“浓氨水”是指氨的含量为25％～28％(重量/重量)的氨水。
在所述步骤3)中，使4-酰胺咪唑与氰化剂反应，从而形成4-氰基咪唑。其中，4-酰胺咪唑与氰化剂的摩尔比优选为1∶(1～50)，更优选为1∶(10～30)。反应温度优选为0℃至110℃，更优选为50℃至106℃。反应时间优选为1～12小时，更优选为2～12小时。所述氰化剂优选为：三氯氧磷；氯化亚砜；氯化亚砜和N，N-二甲基甲酰胺；五氧化二磷；或者多聚磷酸。
在所述步骤4)中，4-氰基咪唑按照下述路线形成美托咪啶：
式(I) 式(II)
式(I)所述的化合物(其化学名称为(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)甲酮)优选是通过下列步骤形成的：将4-氰基咪唑的四氢呋喃溶液在-15℃至30℃下加入2，3-二甲基苯溴化镁的四氢呋喃溶液中，然后在-15℃至四氢呋喃的回流温度下反应1至24小时，从而形成式(I)所述的化合物，其中4-氰基咪唑与2，3-二甲基苯溴化镁的摩尔比为1∶(1～4)。更优选地，将4-氰基咪唑的四氢呋喃溶液在0℃至30℃下加入2，3-二甲基苯溴化镁的四氢呋喃溶液中，然后在0℃至30℃下反应1至12小时，从而形成式(I)所述的化合物，其中4-氰基咪唑与2，3-二甲基苯溴化镁的摩尔比为1∶(1～3)。
式(II)所述的化合物(其化学名称为1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)乙醇)优选是通过下列步骤形成的：将甲基溴化镁的四氢呋喃溶液在-15℃至0℃下加入式(I)所述的化合物的四氢呋喃溶液中，然后在-15℃至四氢呋喃回流温度下反应1至24小时，从而形成式(II)所述的化合物，其中甲基溴化镁与式(I)所述的化合物的摩尔比为(1～2)∶1。更优选地，将甲基溴化镁的四氢呋喃溶液在-10℃至0℃下加入式(I)所述的化合物的四氢呋喃溶液中，然后在0℃至30℃下反应1至12小时，从而形成式(II)所述的化合物。
在现有技术的方法一中，为了防止1分子的4-咪唑甲酸甲酯与2分子的2，3-二甲基苯溴化镁反应，需要同时加入甲基溴化镁以进行竞争反应，这样就使得反应难以控制。并且在这种情况下，需要使用大量的甲基溴化镁，这导致该路线的成本大大增加。与现有技术相比，在本发明所述的方法中，由于是从4-氰基咪唑而不是4-咪唑甲酸甲酯来制备美托咪啶，因此4-氰基咪唑可以依次与2，3-二甲基苯溴化镁和甲基溴化镁反应，从而使得反应更容易控制，两种格氏试剂消耗量小，反应收率高，副反应少，中间体易于纯化，生产成本大大降低。
本发明所述的制备美托咪啶的方法，原料易得并且价格便宜，不需要使用保护基和脱保护基，路线简洁，反应条件温和，生产设备要求低，三废排放量小，制得的美托咪啶的收率和纯度较高，易于工业化生产。
具体最佳方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1
按照下列路线来制备美托咪啶：
4-咪唑甲酸的制备
向4，5-咪唑二羧酸(40克，0.2564摩尔)中加入1.5升乙酸酐，搅拌加热至乙酸酐的回流温度下反应5小时。冷却至室温。将所得悬浊液滤去固体悬浮物，滤液减压浓缩至干，得到棕黑色粘稠固体。加入600毫升水，室温搅拌1小时。升温至100℃并在加热下搅拌1小时，降温至60℃，加入4克活性炭和600毫升乙醇，加热回流1小时。降温至70℃时趁热抽滤，得到淡黄色液体，室温放冷以析晶，然后在0℃下进一步析晶12小时，抽滤，烘干后得到4-咪唑甲酸26.4g，收率92％。
4-咪唑甲酸乙酯的制备
在搅拌下向4-咪唑甲酸(19.5克，0.174摩尔)和350毫升乙醇的悬浊液中加入19.5毫升浓硫酸(98％)，回流48小时。在冰水浴冷却下，用5N氢氧化钠水溶液调节pH值至8。减压蒸去乙醇，加入约120毫升水，加热沸腾至固体溶解后，室温放冷以析晶。在0℃下进一步析晶12小时，抽滤，烘干得到4-咪唑甲酸乙酯22.9克，收率为94％。
4-酰胺咪唑的制备
在高压釜中依次加入4-咪唑甲酸乙酯(17.35克，0.124摩尔)，450毫升浓氨水(25％，密度＝0.91g/cm3)(其中氨为6.022摩尔)和氯化铵(3.4克，0.064摩尔)，然后在70℃下反应4小时。蒸干反应液得到棕色固体，加入30毫升水，加热至固体溶解，室温放冷以析晶。在0℃下进一步析晶12小时，抽滤，烘干后得到4-酰胺咪唑13.1克，收率为95％。
4-氰基咪唑的制备
4-酰胺咪唑(7.4克，0.067摩尔)和140毫升三氯氧磷(1.53摩尔)，回流反应3小时，减压蒸馏除去三氯氧磷。在冰水浴下加入20毫升冰水，搅拌后形成棕色溶液。然后在冰水浴下滴加浓氨水调节至pH＝8，抽滤，滤饼用5毫升沸水洗涤两次，滤液室温放冷以析晶，在0℃下进一步析晶12小时，抽滤，烘干后得到4-氰基咪唑5.6克，收率91％。
(2，3-二甲基苯基)(1H-4-咪唑基)甲酮(式(I)所述的化合物)的制备
在氮气保护下，在搅拌下将4-氰基咪唑(5.5克，0.059摩尔)的四氢呋喃溶液60毫升滴入含2，3-二甲基苯溴化镁(37.2克，0.178摩尔)的四氢呋喃溶液160毫升中，控温在0℃左右，滴完后0℃下搅拌5小时，在冰水浴下小心滴入饱和氯化铵水溶液30毫升，室温下搅拌30分钟，然后用30％的氢氧化钠水溶液调pH＝8。分出有机层，水层用乙酸乙酯50毫升萃取，重复两次。合并有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机层，所得固体用50毫升正庚烷在25℃下打浆，过滤后，真空干燥得(2，3-二甲基苯基)(1H-4-咪唑基)甲酮10.6克，收率90％。
1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)乙醇(式(II)所述的化合物)的制备
在氮气保护下，在搅拌下将含甲基溴化镁(6克，0.05摩尔)的四氢呋喃溶液30毫升滴入(2，3-二甲基苯基)(1H-4-咪唑基)甲酮(10克，0.05摩尔)的四氢呋喃溶液140毫升中，控温在0℃，滴完后30℃下搅拌1小时，在冰水浴下小心滴入饱和氯化铵溶液20毫升，室温下搅拌10分钟。分出有机层，并用30毫升饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机层，所得固体用50毫升正庚烷在25℃下打浆，过滤后，真空干燥得1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)乙醇10.4克，收率96％。
美托咪啶(4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑)的制备
向装有1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)乙醇(10克，0.046摩尔)和100毫升乙醇的高压釜中加入0.4克钯炭(10％Pd/C)和10毫升10％盐酸。氢气置换两次后，加压至0.6兆帕，搅拌下加热至40℃，反应3小时。TLC法监控反应完毕后，过滤除去催化剂，滤液减压蒸馏除去乙醇，加入20％盐酸水溶液50毫升，室温搅拌0.5小时析晶，降温至-10℃，保温3小时，过滤后得到白色固体，经真空干燥得美托咪啶盐酸盐10克。
将10克美托咪啶盐酸盐溶于200毫升水中，在冰水浴下滴入10％氢氧化钠水溶液调pH＝8，滴完后室温搅拌1小时，所得固体过滤后用水洗涤，滤饼经真空干燥后得美托咪啶8.3克，收率90％。
实施例2
按照与实施例1相同的方式制得4-咪唑甲酸乙酯。
4-酰胺咪唑的制备
在高压釜中依次加入4-咪唑甲酸乙酯(17.35克，0.124摩尔)，25毫升浓氨水(25％，密度＝0.91g/cm3)(其中氨为0.335摩尔)和氯化铵(0.85克，0.016摩尔)，然后在30℃下反应12小时。蒸干反应液得到棕色固体，加入100毫升水，加热至固体溶解，室温放冷以析晶。在0℃下进一步析晶12小时，抽滤，烘干后得到4-酰胺咪唑12克，收率为88％。
4-氰基咪唑的制备
4-酰胺咪唑(7.4克，0.067摩尔)和16克氯化亚砜(0.134摩尔)，在40℃下反应12小时，减压蒸馏除去氯化亚砜。在冰水浴下加入20毫升冰水，搅拌后形成棕色溶液。然后在冰水浴下滴加浓氨水调节至pH＝8，抽滤，滤饼用5毫升沸水洗涤两次，滤液室温放冷以析晶，在0℃下进一步析晶12小时，抽滤，烘干后得到4-氰基咪唑5.3克，收率85％。
(2，3-二甲基苯基)(1H-4-咪唑基)甲酮的制备
在氮气保护下，在搅拌下将4-氰基咪唑(5.5克，0.059摩尔)的四氢呋喃溶液60毫升滴入含2，3-二甲基苯溴化镁(43.3克，0.207摩尔)的四氢呋喃溶液160毫升中，控温为30℃，滴完后30℃搅拌1小时，在冰水浴下小心滴入饱和氯化铵水溶液30毫升，室温下搅拌30分钟，然后用30％的氢氧化钠水溶液调pH＝8。分出有机层，水层用乙酸乙酯50毫升萃取，重复两次。合并有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机层，所得固体用50毫升正庚烷在25℃下打浆，过滤后，真空干燥得(2，3-二甲基苯基)(1H-4-咪唑基)甲酮10.7克，收率91％。
1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)乙醇的制备
在氮气保护下，在搅拌下将含甲基溴化镁(7.2克，0.06摩尔)的四氢呋喃溶液30毫升滴入(2，3-二甲基苯基)(1H-4-咪唑基)甲酮(10克，0.05摩尔)的四氢呋喃溶液140毫升中，控温在-15℃，滴完后-15℃搅拌24小时，在冰水浴下小心滴入饱和氯化铵溶液20毫升，室温下搅拌10分钟。分出有机层，并用30毫升饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机层，所得固体用50毫升正庚烷在25℃下打浆，过滤后，真空干燥得1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)乙醇10.4克，收率96％。
然后按照与实施例1类似的方式制备美托咪啶。
实施例3
按照与实施例1相同的方式制得4-咪唑甲酸乙酯。
4-酰胺咪唑的制备
在高压釜中依次加入4-咪唑甲酸乙酯(17.35克，0.124摩尔)，900毫升浓氨水(25％，密度＝0.91g/cm3)(其中氨为12.044摩尔)和氯化铵(6.5克，0.122摩尔)，然后在100℃下反应1小时。蒸干反应液得到棕色固体，加入50毫升水，加热至固体溶解，室温放冷以析晶。在0℃下进一步析晶12小时，抽滤，烘干后得到4-酰胺咪唑9.4克，收率为85％。
4-氰基咪唑的制备
4-酰胺咪唑(7.4克，0.067摩尔)和400克氯化亚砜(3.35摩尔)，在76℃下反应8小时，减压蒸馏除去氯化亚砜。在冰水浴下加入20毫升冰水，搅拌后形成棕色溶液。然后在冰水浴下滴加浓氨水调节至pH＝8，抽滤，滤饼用5毫升沸水洗涤两次，滤液室温放冷以析晶，在0℃下进一步析晶12小时，抽滤，烘干后得到4-氰基咪唑5克，收率81％。
(2，3-二甲基苯基)(1H-4-咪唑基)甲酮的制备
在氮气保护下，在搅拌下将4-氰基咪唑(5.5克，0.059摩尔)的四氢呋喃溶液60毫升滴入含2，3-二甲基苯溴化镁(49.3克，0.236摩尔)的四氢呋喃溶液160毫升中，控温在-15℃，滴完后-15℃下搅拌12小时，在冰水浴下小心滴入饱和氯化铵水溶液30毫升，室温下搅拌30分钟，然后用30％的氢氧化钠水溶液调pH＝8。分出有机层，水层用乙酸乙酯50毫升萃取，重复两次。合并有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机层，所得固体用50毫升正庚烷在25℃下打浆，过滤后，真空干燥得(2，3-二甲基苯基)(1H-4-咪唑基)甲酮10.7克，收率91％。
1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)乙醇的制备
在氮气保护下，在搅拌下将含甲基溴化镁(12克，0.10摩尔)的四氢呋喃溶液30毫升滴入(2，3-二甲基苯基)(1H-4-咪唑基)甲酮(10克，0.05摩尔)的四氢呋喃溶液140毫升中，控温在-10℃，滴完后0℃搅拌12小时，在冰水浴下小心滴入饱和氯化铵溶液20毫升，室温下搅拌10分钟。分出有机层，并用30毫升饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机层，所得固体用50毫升正庚烷在25℃下打浆，过滤后，真空干燥得1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)乙醇9.9克，收率92％。
然后按照与实施例1类似的方式制备美托咪啶。
Claims (10)
1.一种制备美托咪啶的方法，该方法包括如下步骤：
1)提供4-咪唑甲酸酯；
2)使4-咪唑甲酸酯、浓氨水和氯化铵反应，从而形成4-酰胺咪唑；
3)使4-酰胺咪唑与氰化剂反应，从而形成4-氰基咪唑；以及
4)使4-氰基咪唑形成美托咪啶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤2)中，4-咪唑甲酸酯、浓氨水和氯化铵在反应温度为30℃至100℃、反应时间为1～12小时的条件下反应，从而形成4-酰胺咪唑，其中4-咪唑甲酸酯、浓氨水中的氨、和氯化铵的摩尔比为1∶(1～100)∶(0.1～1)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在所述步骤2)中，所述反应温度为50℃至80℃，所述反应时间为2～6小时，4-咪唑甲酸酯、浓氨水中的氨、和氯化铵的摩尔比为1∶(20～50)∶(0.1～0.3)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤3)中，4-酰胺咪唑与氰化剂在反应温度为0℃至110℃、反应时间为1～12小时的条件下反应，从而形成4-氰基咪唑，其中4-酰胺咪唑与所述氰化剂的摩尔比为1∶(1～50)，所述氰化剂为：三氯氧磷；氯化亚砜；氯化亚砜和N，N-二甲基甲酰胺；五氧化二磷；或者多聚磷酸。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在所述步骤3)中，4-酰胺咪唑与所述氰化剂的摩尔比为1∶(10～30)，所述反应温度为50℃至106℃，所述反应时间为2～12小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤4)中，4-氰基咪唑按照下述路线形成美托咪啶：
式(I) 式(II)
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，式(I)所述的化合物是通过下列步骤形成的：将4-氰基咪唑的四氢呋喃溶液在-15℃至30℃下加入2，3-二甲基苯溴化镁的四氢呋喃溶液中，然后在-15℃至四氢呋喃的回流温度下反应1至24小时，其中4-氰基咪唑与2，3-二甲基苯溴化镁的摩尔比为1∶(1～4)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，式(I)所述的化合物是通过下列步骤形成的：将4-氰基咪唑的四氢呋喃溶液在0℃至30℃下加2，3-二甲基苯溴化镁的四氢呋喃溶液中，然后在0℃至30℃下反应1至12小时，其中4-氰基咪唑与2，3-二甲基苯溴化镁的摩尔比为1∶(1～3)。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，式(II)所述的化合物是通过下列步骤形成的：将甲基溴化镁的四氢呋喃溶液在-15℃至0℃下加入式(I)所述的化合物的四氢呋喃溶液中，然后在-15℃至四氢呋喃回流温度下反应1至24小时，其中甲基溴化镁与式(I)所述的化合物的摩尔比为(1～2)∶1。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，式(II)所述的化合物是通过下列步骤形成的：将甲基溴化镁的四氢呋喃溶液在-10℃至0℃下加入式(I)所述的化合物的四氢呋喃溶液中，然后在0℃至30℃下反应1至12小时。
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