CN101904840A - 治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物，特别是含有(3aS，5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙氨基)-N，N，5-三甲基-六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-氨甲酰或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐(如盐酸盐)的固定剂量组合的药物组合物，制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的用途。

Description

治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物
技术领域
本发明涉及治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物，特别是含有(3aS，5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙氨基)-N，N，5-三甲基-六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-氨甲酰或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐(如盐酸盐)的固定剂量组合的药物组合物，制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的用途。
背景技术
人2型糖尿病是由涉及胰岛素抵抗和消弱胰岛素分泌的双重内分泌缺陷的复杂病理生理学导致的慢性和渐进性疾病。人2型糖尿病的治疗一般从饮食和锻炼开始，随后进行口服抗糖尿病药物单一疗法。对于许多患者，这一方案并不能在长期治疗期间充分控制血糖，这就导致在诊断之后的数年内需要进行联合疗法。然而两种或者更多种口服抗糖尿病药物的共-处方对于使用的许多患者而言会导致复杂和困难的治疗方案。
将两种或者更多种抗糖尿病试剂合并成单个制剂提供了不会增加患者每日治疗制度复杂性的递送联合疗法的可能方式。所述制剂在其它疾病症候中已经广泛接受，比如高血压(HYZAARTM是洛沙坦钾和双氢氯噻嗪的组合)和胆固醇降低(VYTORINTM为辛伐他汀和依泽替米贝的组合)中。有效和充分耐受的治疗的选择是组合片剂设计中的关键步骤。此外，组分之间具有相互的作用机制和相容的药物动力学分步是必不可少的。含有两种口服抗糖尿病试剂的市售联合片剂的实例包括GlucovanceTM(二甲双胍和优降糖)、AvandamentTM(二甲双胍和罗格列酮)和MetaglipTM(二甲双胍和格列甲嗪)。
二甲双胍表示被证实降低微血管和大血管糖尿病并发症的总体负担和延长2型糖尿病患者寿命的唯一口服抗糖尿病试剂。此外，二甲双胍治疗通常与超重患者的体重降低和血脂异常性患者的脂肪轮廓的改进有关。
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂表示一类开发用于治疗或者改进患有2型糖尿病患者中的血糖生成控制的新试剂。在当前临床试验中用于治疗人2型糖尿病的药物有MK-0431、维达列汀(LAF-237)、saxagliptin(BMS-47718)、P93/01(Prosidon)、SYR322(Takeda)、GSK823093、Roche0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)和PHX-1149(Phenomix)。比如，已经发现，将维达列汀口服给药至人类2型糖尿病患者可以降低与显著降低的HbAIC水平相关的空腹葡糖和饭后葡糖偏差。关于应用DDP-IV治疗2型糖尿病的综述可以参见以下公开物：(1)H.-U.Demuth等人，“Type 2diabetes-Theraphy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors”，Biochim.Biophvs.Acta.1751：33-44(2005)和(2)K.Augustyns等人，“Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases：DPP4inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2diabetes”，Expert Opin.Ther.Patants，15：1387-1407(2005)。
目前一些DPP-IV抑制剂已被公开(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661)，其中Novartis公司生成的DPP-IV抑制剂HAF-237显示了良好的DPP-IV抑制活性及选择性，并已于2007年上市。
Figure B2009101406134D0000021
发明内容
具有以下结构式的(3aS，5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙氨基)-N，N，5-三甲基-六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-氨甲酰是化合物A。
Figure B2009101406134D0000031
化合物A
化合物A或其盐对DPP-IV活性抑制时间比LAF-237长，抑制强度比LAF-237大。通过实验研究，本发明人惊奇地发现：化合物A或其盐和二甲双胍或其盐复方药效显著地高于单独用药，尤其是当化合物A或其盐和二甲双胍或其盐的配比为1∶5-1∶20时效果更好。因此，化合物A或者其盐与二甲双胍或者其盐(如盐酸盐)组成的组合物在临床上具有重大意义。
本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的药物组合物。本发明的药物组合物的两种活性药物成分是立即释放或缓慢释放。本发明的药物组合物可以是片剂形式，并且特别是涂膜片剂，也可以是其他口服剂型例如胶囊剂等。
本发明的一方面涉及用于医学给药化合物A或者其药学上可接受的盐和二甲双胍或者其药学上可接受的盐的固定剂量组合的剂型。所述剂型可以为粉剂或者固体形式，并且包括片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服溶液剂、缓释剂、滴丸剂、冲剂、颗粒剂、缓释微丸或其他口服剂型等等。具体的固体剂型涉及含有化合物A或者其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的片剂。
本发明还提供了通过干法粒化法和湿法粒化法制备化合物A或其盐和二甲双胍或其盐的固定剂量组合的药物组合物的方法。
本发明的另一方面提供了本发明药物组合物在治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的用途，该用途包括给予需要所述治疗的主体治疗有效量的本发明药物组合物。
在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含(1)化合物A或者其药学上可接受的盐，为第一种活性药物成分；(2)二甲双胍或者其盐如盐酸盐，为第二种活性药物成分；和(3)润滑剂或者助流剂。在本发明该方面的具体实施方案中，药物组合物还可以含有一种或者多种赋形剂，所述赋形剂选自一种或者多种粘合剂(结合剂)；一种或者多种稀释剂；一种或者多种表面活性剂或者润湿剂；一种或者多种崩解剂；和一种或者多种抗氧化剂。
化合物A或二甲双胍药学上可接受的盐包括但不限于，对甲苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐和苹果酸盐。
合并入本发明药物组合物中的化合物A或者其盐的人日用剂量为25毫克～300毫克。优选化合物A或者其盐的人日用剂量为50毫克～200毫克。离散的人日用剂量为25、50、75、100、150、200、250和300毫克化合物A或者其盐。
合并入本发明固定剂量组合中的二甲双胍或其盐的人日用剂量为250毫克～3000毫克，离散的人日用剂量为250、500、750、1000、1500、2000、2500和3000毫克。二甲双胍或其盐的这些日用剂量表示在中国和/或美国批准用于市售治疗人2型糖尿病的日用剂量。
在本发明的固定剂量组合中，化合物A或者其盐和二甲双胍或者其盐的人日用剂量的具体实施方案如下：
化合物A或其盐(mg)25，50，75，100，150，200，250，300二甲双胍或其盐(mg)250，500，750，1000，1500，2000，2500，3000可以是化合物A或其盐任何治疗有效量与二甲双胍或其盐的任何治疗有效量的组合物，例如：50+250，50+500，50+750，100+250，100+500，100+750等等。
本发明的药物组合物中的两种活性药物成分可以有四种释放形式：
成分：  化合物A或其盐   二甲双胍或其盐
        立即释放        立即释放
        立即释放        缓慢释放
        缓慢释放        立即释放
        缓慢释放        缓慢释放
本发明的药物组合物通过湿法粒化法和干法粒化法进行制备。
在一种实施方案中，药物组合物通过湿法粒化法进行制备。在一种该实施方案中，药物组合物通过湿法粒化法进行制备。在进行湿法粒化中，可以应用高剪切粒化或者流化床粒化。在一种实施方案中，使用流化床粒化具有使得片剂具有更高径向强度的优点。
可以将通过干法粒化法和湿法粒化法获得的药物组合物压缩成片剂、封装或者计量入小袋中。
药物组合物含有一种或者多种润滑剂或者助流剂。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油或其混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠或者其混合物。助流剂的实例包括胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石。
本发明的药物组合物任选含有一种或者多种粘合剂。粘合剂的实施方案包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)和共聚烯吡酮。优选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105和Avicel PH 200。
本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。
本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、棓酸丙酯、棓酸辛酯、棓酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种具体实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的
Figure B2009101406134D0000061
最后，如果需要，可以加入甜味剂和/或增香剂。
本发明的二甲双胍或者其盐如盐酸盐既可以是立即释放也可以是缓慢释放，化合物A或其盐可以是立即释放，也可以是缓慢释放。
本发明的药物片剂组合物还可以含有一种或者多种另外的选自多种药物制剂领域已知的赋形剂中的制剂成分。根据对药物组合的期望的性能，基于它们在制备片剂组合物中的已知用途，可以单独或者联合选择任意种成分。所述成分包括但不限于稀释剂、压缩助剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、香料、增香剂、甜味剂和防腐剂。
在此使用的术语“片剂”意图包括所有形状和大小的压缩药物剂量制剂，无论涂覆与否。可以用于涂覆的物质包括羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、滑石、甜味剂、着色剂和增香剂。
在一种实施方案中，本发明的药物组合物通过湿法粒化(高剪切和/或流化床)进行制备。粒化是其中将粘合剂加入到粒化溶液中或者加入到粒化筒中以形成颗粒的方法。在湿法粒化方法中涉及的步骤包括以下：
(1)将活性药物成分二甲双胍或者其盐如盐酸盐和化合物A或者其盐加入到粒化筒中；
(2)将任选的崩解剂加入到步骤1中；
(3)对于高剪切粒化，将粘合剂(比如聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基纤维素)干燥加入到粒化筒中和进行短期干法混和，随后加入水，存在或者不存在表面活性剂(比如月桂基硫酸钠)。对于流化床粒化，将两种活性药物成分加入到粒化器筒中，和通过流体化将粒化溶液加入其中，所述粒化溶液由粘合剂的水溶液组成，含有或者不含有表面活性剂；
(4)通过高剪切粒化制备的颗粒在烘箱中进行托架干燥或者在流化床干燥器中进行干燥。对于通过流化床粒化制备的颗粒，颗粒在流化床干燥器中进行干燥；
(5)在适宜的研磨机中调整干燥颗粒的尺寸；
(6)在适宜的混合器中，使任选的稀释剂(比如微晶纤维素和磷酸二氢钙二水合物)与干燥的颗粒混合；
(7)将润滑剂或者助流剂(比如硬脂酸镁和硬脂富马酸钠)加入到在适宜的混合器中的步骤6的混合物中；
(8)可以将步骤7的润滑颗粒混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期望的片剂形状；和
(9)如果需要，所得的片剂可以进行薄膜涂覆。
在干法处理(直接压制或者干法粒化)方法中涉及的步骤包括：
(1)将活性药物成分二甲双胍或其盐和化合物A或其盐加入到适宜的混合器中；
(2)将任选的崩解剂加入到步骤1中；
(3)将任选的结合剂和/或稀释剂加入到步骤2中；
(4)将润滑剂或者助流剂加入到步骤3中；
(5)可以将步骤4的混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期望的片剂形状，或者通过滚轴压缩机进行处理；
(6)如果通过滚轴压缩机进行处理，如果需要，可以在适宜的研磨机中调整颗粒的尺寸；
(7)在适宜的混合器中，可以将任选的稀释剂加入到所得颗粒中，从而改良压缩性能；
(8)将任选的润滑剂或者助流剂加入到步骤7的混合物中；
(9)可以将步骤8的润滑颗粒混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期望的片剂形状；和
(10)如果需要，步骤5或者步骤9所得的片剂可以进行薄膜涂覆。
本发明还提供了通过口服给药需要所述治疗的主体治疗有效量的一种本发明固定剂量组合药物组合物治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的方法。在一种实施方案中，需要所述治疗的主体是人类。在另一实施方案中，药物组合物为片剂的形式，也可以是胶囊剂形式。
含有固定剂量组合的药物组合物可以每日一次(QD)、每日两次(BID)或者每日三次(TID)给药。
本发明化合物A的合成方法
(3aS，5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙氨基)-N，N，5-三甲基-六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-氨甲酰(化合物A)的合成方法按照PCT/CN2008/071014实施例18所述的方法制备，因此将该公开内容作为参考文献。
具体实施方式
以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例和试验例仅仅是为了例证说明的目的给出，并不意图将其视为对本发明的限制，其可能存在多种不背离本发明精神和范围的变体。
实施例1：50毫克化合物A和500毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量 组合/每片剂-湿式粒化
Figure B2009101406134D0000091
*在处理期间除去。
制造方法：
将化合物A和二甲双胍盐酸盐输入到高剪切成粒器或者流化床成粒器中。在高剪切粒化的情形中，除了聚乙烯吡咯烷酮粘合剂之外，在3～5分钟时间内将含有月桂基硫酸钠的纯净水加入到APIs(活性药物成分)中。湿的物质或者在40℃下托架干燥或者在流化床干燥器中在45-60℃的入口温度下干燥3～6分钟。在流化床粒化的情形中，在30～60分钟时间内将含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的净化水加入到APIs中。湿的物质在流化床干燥器中在45-60℃的入口温度下进行干燥。然后，利用共研磨机对干燥的材料进行研磨，从而获得精细颗粒。在研磨之后，将微晶纤维素加入到颗粒中和在双壳混合器中将其混合200转。然后，将润滑剂(硬脂富马酸钠)加入其中并且另外混合100转。润滑的混合物利用旋转压片机进行压缩，从而提供675mg无涂膜片剂。所得片剂任选用
Figure B2009101406134D0000092
II悬浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石，有或者没有着色剂)涂覆至重量增加大约2.5％，从而提供692mg涂膜片剂。
特别说明：处方中化合物A 50mg，也可以是化合物A的药学上可接受的盐。二甲双胍盐酸盐也可以是二甲双胍或者其它药学上可接受的盐。
类似的，通过调节处方中化合物A或其盐，二甲双胍或其盐的用量，来制备含有不同比例的两种活性成分的处方，例如化合物A或其盐与二甲双胍或其盐的比例为1∶1、1∶5、1∶7.5、1∶10、1∶15、1∶20、1∶30、1∶40、1∶50、1∶60等等。
试验例1：化合物A、LAF-237的体外活性及选择性研究
方法：
解冻DPP-IV-Glo.使用前缓冲并平衡到室温，使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂，悬浮DPP-IV-Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后，制成1mM的底物，将荧光素检测试剂放入茶色瓶中，加入DPP-IV-Glo.。荧光素检测试剂应在1分钟内溶解，用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍，每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2μL，在反面对照和空白对照中加入2μLDMSO，在每个试管中加入46μL Tris缓冲液，在空白对照中加入48μL Tris缓冲液，在反面对照和测试样的每个试管中加入2μLDPP-IV酶，振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-孔平板上，混合底物和DPP-IV-Glo.比例为1∶49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟，在每个96-孔平板孔中加入50μL DPP-IV-Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板，用平板振荡器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时，在NOVOstar多功能酶标仪检测化学发光计数值。
[表1]
Figure B2009101406134D0000101
结果：化合物A对DPP-IV的抑制活性优于对照药物LAF-237，选择性也强于LAF-237。
试验例2：不同比例药物组合物对正常ICR小鼠的口服糖耐量研究
雄性ICR小鼠于禁食6小时后口服双蒸水、不同配比(化合物A对甲苯磺酸盐∶二甲双胍盐酸盐＝1∶1，1∶5，1∶1.75，1∶10，1∶15，1∶20，1∶30，1∶40，1∶50，1∶60)相同剂量(100mg/kg)的药物组合物，各组于给药30分钟时口服葡萄糖2.5g/kg，做口服糖耐量试验。于给糖后0、30、60、120分钟时取血，测定血清葡萄糖水平。
血清葡萄糖测定方法；
采用葡萄糖试剂盒测定血清中的葡萄糖含量，取250μl酶工作液，加入5μl血清，同时设立空白管(加入5μl双蒸水)及标准管(加入5μl葡萄糖标液)，混匀，37℃水浴20分钟，以空白管调零，OD505nm处比色测定。
血清葡萄糖含量BG(nmol/l)＝OD样品管/OD标准管×5.55
数据处理和统计分析；
1、采用均值±SD及Student-t test对数据进行统计学分析
2、计算给糖后30分钟时血糖下降百分率以及曲线下面积AUC
[表2]：正常ICR小鼠口服受试药物组合物(100mg/kg)后对口服糖耐量的影响(均值±SD，n＝6)
*，P＜0.05；与空白对照组相比；
**，P＜0.01；与空白对照组相比；
***，P＜0.001；与空白对照组相比；
试验例3：化合物A对甲苯磺酸盐、LAF-237分别与二甲双胍盐酸盐的联合服用在遗传性肥胖且患糖尿病的Wistar肥鼠中的效应
将14～19周龄的雄性Wistar肥鼠分成5组，每组5～6只，分别服用化合物A对甲苯磺酸盐、LAF-237(各10mg/kg体重/天，口服)和二甲双胍盐酸盐(100mg/kg体重/天；以5ppm的比率混在市售饲料中服用)14天。从尾静脉取血，使用一种商品试剂盒(NC-ROPET，Nippon Chemiphar CO.)以酶法分别测定血浆葡萄糖和血红蛋白A1.结果表示为每组(n＝5-6)的平均值±标准偏差并以Dunnett’s检验分析，在表3中给出。使用1％的显著性水平。
[表3]
  血浆葡萄糖   血红蛋白
  对照组   356±31   5.9±0.5
  化合物A对甲苯磺酸盐   224±52*   5.9±0.3
  二甲双胍盐酸盐   327±45   6.2±0.6
  LAF-237   284±31   6.1±0.4
  HAF-237+二甲双胍盐酸盐   175±13*   4.7±0.5*
  化合物A对甲苯磺酸盐+二甲双胍盐酸盐   125±21*   4.3±0.4*
*：P＜0.01与对照组相比
表3中化合物A对甲苯磺酸盐与二甲双胍盐酸盐联合服用很明显地降低了血液葡萄糖和血红蛋白的浓度，其强度大于化合物A对甲苯磺酸盐、二甲双胍盐酸盐、LAF-237的单独给药，特别是其强度大于HAF-237与二甲双胍盐酸盐联合用药。

Claims (9)

1.一种治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的(3aS，5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙氨基)-N，N，5-三甲基-六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-氨甲酰或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐，其中(3aS，5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙氨基)-N，N，5-三甲基-六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-氨甲酰或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的重量比为1∶1至1∶60，优选为1∶5至1∶20。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的(3aS，5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙氨基)-N，N，5-三甲基-六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-氨甲酰或其药学上可接受的盐的人日用量为25-300mg，二甲双胍或其药学上可接受的盐的人日用量为250-3000mg。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服溶液剂、缓释剂、滴丸剂、冲剂、颗粒剂、缓释微丸或其他口服剂型。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中所述的(3aS，5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙氨基)-N，N，5-三甲基-六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-氨甲酰或其药学上可接受的盐是立即释放或缓慢释放。
5.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中所述二甲双胍或其药学上可接受的盐是立即释放或缓慢释放。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物以一日一次、一日两次或一日三次给药。
7.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐选自对甲苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐或苹果酸盐。
8.制备如权利要求1-5任一项所述的药物组合物的方法，其中所述方法为湿法粒化法和干法粒化法。
9.如权利要求1-8任一项所述的药物组合物在制备治疗哺乳动物包括人糖尿病的药物中的用途。
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