CN101903777A - 用于诊断和监测精神疾病的方法和生物标志物 - Google Patents

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Abstract

诊断或监测精神疾病或其素质的方法，包括在取自受试者的样品中测量一种或多种肽生物标志物的水平。

Description

用于诊断和监测精神疾病的方法和生物标志物
技术领域
本发明涉及诊断或监测精神疾病的方法，特别涉及诊断或监测精神分裂症(和双相性精神疾病)的方法，例如使用生物标志物。本发明也涉及生物标志物在临床筛查、预后评估、治疗评价、药物筛选和药物研发中的用途。生物标志物和其中使用生物标志物的方法可以用于辅助诊断，并用于评估精神疾病的发病和发展。
发明背景
鉴定用于精神分裂症的生物标志物允许联合诊断程序和治疗方案。目前，在确定有效的治疗中存在明显的延迟，并且到目前为止还不可能进行药物应答的快速评估。常规地，对于给定的治疗方法，许多抗精神分裂症的疗法需要持续数周到数月的治疗试验。
Yang等(2006)，Anal.Chem.78，3571-6，公开了在患精神分裂症的患者的血浆中改变的蛋白质水平。结果涉及药物功效的标志物。在治疗的患者和未治疗的患者之间显然不存在差异。没有给出定量的结果。
WO2007/045865(将其内容引入作为参考)描述了精神病和其它疾病以及对生物标志物的需求。其所描述的生物标志物包括ApoA1(脱脂载脂蛋白)肽。
WO2008/090319(在本文中要求的优先权日期未公开；将其内容也引入作为参考)公开了另外的生物标志物。它们包括簇蛋白前体、间α胰蛋白酶抑制物(inter alpha-trypsin inhibitor)、脱脂载脂蛋白A 2H和α2HS糖蛋白。
发明概述
基于在WO2007/045865中描述的类型的方法，已经鉴定了另外的生物标志物。根据本发明的一个方面，诊断或监测精神疾病或其素质的方法包括监测存在于取自受试者的样品中的一种或多种生物标志物的水平，所述生物标志物包括本文中所定义的至少一种生物标志物。
本发明另外的方面定义于权利要求书中，和/或是与在WO2006/045865中对生物标志物所描述的相同的方法/产品。它们包括用于在受试者中监测精神分裂症疗法的功效的方法。本发明的监测方法可以用于监测精神疾病的发病、进展、稳定、改善和/或缓解。
本发明的另一方面是在受试者中鉴定能刺激、促进或激活肽生物标志物产生的物质的方法，所述方法包括向受试动物施用测试物质并检测和/或定量存在于来自受试者的测试样品中的肽生物标志物的水平。本发明另外的方面是根据本发明的物质或配体在治疗精神分裂症或其素质中的用途和作为药物的用途。根据本发明，物质可以用于制备治疗精神分裂症或其素质的药物。
发明描述
在使用本发明中，在一种或多种情况下，且就一种或多种样品而言，应当理解，可以使用单一的或多于一种的生物标志物。可以参考蛋白质生物标志物，且应当理解，根据情况，参考的此种蛋白质包括其片段。
根据本发明，在测试中，相对于在正常对照中的水平，在测试生物样品中的血浆蛋白质生物标志物的改变水平或较低水平指示了精神疾病的存在，特别是指示了精神分裂症、双相性精神疾病或其素质的存在。血浆蛋白质的水平在生物样品中，优选地在全血、血浆或血清中随着时间的减少可以指示发病或发展即疾病的恶化，而血浆蛋白质水平的增加可以指示疾病的改善或缓解。
根据本发明，监测和诊断的方法对证实疾病或其素质的存在、对通过评估发病和进展来监测疾病的发展、或者对评估疾病的改善或消退是有用的。监测和诊断的方法在用于评估临床筛查、预后、选择疗法、评价治疗益处即用于药物筛选和药物研发的方法中也是有用的。
通过建立正确的诊断，允许快速地鉴定最合适的治疗(因此减少对有害药物副作用的不必要的暴露)，降低“非工作状态时间(down-time)”和复发率，有效的诊断和监测方法提供了具有改善预后的潜力的非常强有力的“患者解决方案(patient solution)”。
用于监测治疗功效的方法可以用于监测在人受试者和非人动物中(如在动物模型中)的现有疗法和新疗法的治疗效果。这些监测方法可以掺入到用于新的药物物质和物质的组合的筛选中。
肽生物标志物水平的调节作为精神分裂症的状态或其素质的指示是有用的。肽生物标志物的水平随着时间的减少是发病或进展即疾病的恶化的指示，而肽生物标志物的水平的增加指示疾病的改善或缓解。
本发明肽生物标志物的检测可以在受试者参与临床试验之前用于筛查受试者。生物标志物提供了指示治疗应答、没有应答、不利的副作用谱、药物顺应性的程度和达到足够的血清药物水平的方法。生物标志物可以用于提供不利的药物应答的警示，所述不利的药物应答是所有精神病药物遇到的主要问题。生物标志物在个性化的脑治疗的研发中是有用的，因为应答的评估可以用于精细调整剂量、最小化处方药物的数量、降低在达到有效的治疗中的延迟和避免不利的药物反应。因此，通过监测本发明的生物标志物，患者护理可以精确地定制以适应由患者的疾病和药物基因组学特性确定的需求；因此生物标志物可以用于滴定最优的剂量、预测阳性治疗应答并鉴定那些具有高危的严重副反应的患者。
基于生物标志物的测试提供了‘新’患者的一线评估，并提供了在一定时间范围内精确地、使用目前主观的测量方法不能获得的用于准确和快速地诊断的客观测量方法。
此外，诊断性生物标志物测试对鉴定在“前驱期(prodromal phase)”的家族成员或患者，例如那些高危的发展中的明显精神分裂症家族成员或患者是有用的。这允许开始合适的治疗，例如低剂量的抗精神病药或预防措施如处理危险因素例如压力、非正当地药物使用或病毒感染。认为这些方法改善了结果并可以防止疾病的明显发病。
生物标志物监测方法、生物传感器和试剂盒作为患者监测的工具也是重要的，其能使医师确定复发是由于真正的突破还是疾病的恶化、差的患者顺应性或药物滥用造成的。如果药理学的治疗被评估为是不足的，那么可以恢复或增加治疗。对于真正突破的疾病，根据需要可以给予治疗的改变。由于生物标志物对疾病的状态是敏感的，它提供了药物治疗或药物滥用的影响的指示。
基于本发明生物标志物、本发明的用途和方法的高流量筛查技术，如以阵列形式配置的高流量筛查技术适用于监测生物标志物，用于鉴定能调节生物标志物的表达的潜在有用的治疗化合物如配体例如天然化合物、合成化学化合物(如来自组合文库)、肽、单克隆抗体或多克隆抗体或者它们的片段。
术语“生物标志物”意为过程、事件或状态的独特生物指示物或生物衍生指示物。肽生物标志物可以用于诊断方法如临床筛查和预后评估中；和用于监测治疗的结果中，用于鉴定最可能对特定治疗性治疗应答的患者，以及用于药物筛选和研发中。生物标志物和其用途对于鉴定新的药物治疗和对于发现新的用于药物治疗的靶是有价值的。
如本文中所用，术语“未服药患者(drug-naive patient)”意为从未用任一精神分裂症治疗物质治疗的个体。在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中测试样品是来自测试受试者的方法，其中所述测试受试者是第一次发病的未服药个体，且所述样品在给受试者施用任一抗精神病治疗之前获得。对照样品优选地是来自正常个体的样品。
如本文中所用，术语“诊断”包括鉴定、证实和/或表征精神分裂症或其素质。如本文中所用，术语“素质”意为受试者目前不存在疾病，但是迟早易于受到疾病的影响。根据本发明，诊断方法对证实疾病或其素质的存在是有用的。诊断方法在用于临床筛查的评估、预后、治疗的选择、治疗益处的评价，即用于药物的筛选和药物研发的方法中也是有用的。
如本文中所用，术语“精神疾病”指其中精神病是确认症状(recognisedsymptom)的疾病，这包括神经精神病学的疾病(精神病性抑郁和其它精神病发病)和神经发育的疾病(特别是自闭性谱系病(Autistic spectrumdisorder))、神经退行性疾病、抑郁症、躁狂症和特别是精神分裂症(妄想型精神分裂症、紧张型精神分裂症、错乱型精神分裂症、未分化型精神分裂症和残留型精神分裂症)和双相性精神疾病。
可以在本发明的方法中测试的生物样品包括全血、血清或血浆、尿液、唾液、脑脊液(CSF)或其它体液(粪便、泪液、滑液、痰)、气息如浓缩的气息、或者来自其的提取物或纯化物、或者其稀释物。生物样品也包括组织匀浆、组织切片和来自活的受试者或者取自尸体解剖的活检标本。可以制备样品，例如根据需要稀释或浓缩样品，并以通常方式进行保存。
根据本发明，许多光谱技术可以用于产生光谱，包括核磁共振波谱法和质谱法。在优选的方法中，光谱分析通过核磁共振波谱法来进行，优选地是1H核磁共振波谱法。可以产生一个或多个光谱；可以测量一系列的光谱，包括一个用于小分子和另一个用于大分子谱。可以将获得的谱进行光谱编辑技术。可以进行一维或二维核磁共振波谱法。
使用核磁共振波谱法来研究复杂的生物混合物的优点是通常可以用最少的样品制备物来进行测量(通常仅用添加5-10％D2O)且可以获得全生物样品的详细分析谱。
样品体积小，对于标准探针，样品体积一般是0.3ml到0.5ml，且对于微探针，样品体积低至3μl。使用流动注射技术可快速且有效地获得简单的核磁共振光谱。通常需要抑制水核磁共振。
特别合适的是高分辨核磁共振波谱法(特别是1H核磁共振)。使用1H核磁共振波谱法主要的优点是该方法的速度(具有在5到10分钟内获得光谱)、最小的样品制备的需求，且它提供了非选择性检测在生物流体中的所有代谢物而不管代谢物的结构类型如何的事实，条件是只要它们存在于核磁共振实验的检测极限之上并且它们含有不可替换的氢原子。
体液的核磁共振研究应当理想地在可获得的最高磁场下进行，以获得最大色散和敏感性，并且大多数1H核磁共振研究在400MHz或更大如600MHz下进行。
通常，为了指定1H核磁共振光谱，用真实材料的对照光谱进行比较和/或通过添加真实的参考标准物到样品中进行比较。使用的对照光谱可以是通过光谱分析来自正常受试者的生物样品产生的正常对照光谱，和/或通过光谱分析来自患精神疾病的受试者的生物样品产生的精神疾病对照光谱。
指定的额外证实通常从其它核磁共振方法的应用中寻求，所述其它核磁共振方法包括如二维(2D)核磁共振方法，特别是COSY(相关光谱法)、TOCSY(全相关光谱法)、逆检测异核相关法如HMBC(异核多键相关)、HSQC(异核单量子相关)和HMQC(异核多量子相关)、2D J解析(JRES)方法、自旋回波方法、松弛编辑(relaxation editing)、扩散编辑(diffusionediting)(如1D核磁共振和2D核磁共振二者例如扩散编辑的TOCSY)和多量子过滤。
通过与正常和/或精神疾病对照光谱比较，可以将测试光谱分类为具有正常谱、精神疾病谱或精神疾病素质谱。
光谱的比较可以在全光谱上或光谱的选择区域上进行。光谱的比较可以涉及在负责源自正常光谱谱的光谱区域中的变异的评估，且特别地涉及在这些区域内的一个和多个生物标志物中的变异的评估。
在理解来自生物流体如血浆的1D和2D核磁共振光谱的生物化学信息中的限制因素是它们的复杂性。比较和研究这些复杂的多参数数据的最有效方法是使用1D或2D核磁共振代谢组学方法联合基于计算机的“模式识别”(PR)方法和专家系统。
虽然代谢组学方法的应用是很好地建立了的，但是还没有开发其全部潜力。代谢的变异常常是微妙的，且需要用于检测特定分析物的强有力的分析方法，特别是当数据(如核磁共振光谱)如此复杂时。
分析来自测试群体的数据(如核磁共振光谱)的代谢组学方法(其使用多变量统计分析和模式识别(PR)技术，和任选地数据过滤技术)产生了可以随后用于分类测试样品或受试者和/或用于诊断的准确的数学模型。
光谱的比较可以包括一种或多种光谱的化学计量分析。术语“化学计量学”用于描述模式识别(PR)方法的用途并把多变量统计方法和化学数值联系起来。因此，比较可以包括一种或多种模式识别分析方法，其可以通过一种或多种指导方法和/或非指导方法来进行。
模式识别(PR)方法可以用于降低数据集合的复杂性，以产生科学假设并测试假设。通常，使用模式识别算法允许鉴定、并与一些方法一起解释一些在复杂系统中的可能被定义系统的参数中的噪音或随机变量掩盖的非随机行为。同时，所用参数的数量可以非常大，以至于观测规则变化或不规则变化可能是困难的，所述观测对于人类脑来说最好在不多于三维中进行。
通常地，测量的描述符的数量远多于3个，并且因此简单的散点图不能用于观测样品之间的任一相似性或差异。模式识别方法已经广泛地用于表征许多不同类型的例如在语言学、指纹学、化学和心理学方面的问题。
在本文中所描述的方法的上下文中，模式识别是利用多元变量统计(参数的多元变量统计和非参数的多元变量统计二者)来分析光谱学数据，并因此基于所观测的测量范围来分类样品和预测一些因变量的值。有两种主要的方法。一套方法称为“非指导型”，且这些方法以理论方式简单地降低数据复杂性并也产生能由人眼解释的展示图。其它方法称为“指导型”，其中具有已知种类或结果的样品的训练集用来产生数学模型，并然后用独立的验证数据集来评价该数学模型。
根据它们的性质，通常通过维度缩减，不参考任一其它独立知识如没有样品种类的现有知识，非指导型技术用于无论在数据集内是否存在任一内在聚类下建立并由标记样品的方法组成。非指导型方法的例子包括主成分分析(PCA)、非线性作图(NLM)和聚类方法如系统聚类分析。
最有用和容易应用的非指导型PR技术之一是主成分分析(PCA)(参见，如Kowalski等人，1986)。主成分(PC)是产生自具有合适的加权系数的初始变量的线性组合的新变量。这些PC的性质是例如：(i)每一PC与所有其它PC是正交的(不相关的)，和(ii)第一个PC含有数据集的变量的最大部分(信息含量)，随后的PC含有相应地较小量的变量。
PCA是一种维度缩减技术，取m个目标或样品，通过在K维度(描述符矢量)的值来描述每一目标和样品，并提取本征矢量组，所述本征矢量组为描述符矢量的线性组合。本征矢量和本征值通过数据的协方差矩阵的对角线化获得。可以将本征矢量认为为一套新的正交图轴，称为主成分(PC)。数据中系统变异的提取通过投影和模型化数据矩阵的方差和协方差结构来实现。主坐标轴是描述数据中最大变异的单本征矢量，且称为主成分1(PC1)。随后的PC，通过减少的本征值排列，描述了连续的较少变异度。称没有被PC描述的数据中的变异为剩余方差并表示模型与数据的符合程度。将在PC上投影描述符矢量定义为分数，其揭示了样品和目标之间的关系。在图解表示法(“分数图(score plot)”或本征矢量投影)中，具有相似的描述符矢量的目标或样品将集合于聚类中。另一种图解表示法称为荷量图(loadings plot)，且其将PC与分别的描述符矢量连接，并展示每一描述符矢量对解释PC的重要性和在那个PC中的描述符之间的关系二者。事实上荷量值简单地是最初描述符矢量与PC作出的角度的余弦。
在该图中接近原点的描述符矢量在PC中含有很少的信息，然而远离原点的描述符矢量(高荷量)对解释是重要的。因此，依据信息含量，第一次的两个或三个PC分数的图分别给出了在二维或三维中的数据集的“最佳”代表。第一次的两个主成分分数PC1和PC2的图提供了在二维中的数据的最大信息含量。该类PC图能用于观测例如对基于药物和毒素的代谢组学应答的相似性和因此的作用机制的药物和毒素的固有聚类行为。当然，聚类信息可以在较低的PC中，并且也可以检查这些聚类信息。
层次聚类分析是另一种非指导性模式识别方法，允许由于在一些多维空间中彼此接近而类似的数据点的分类。单独的数据点可以是例如在核磁共振光谱中对特定指定的峰的信号强度。“相似度矩阵”S用元素ssij＝1-rij/rijmax′构建，其中rij是点i和点j之间的点间距离(如欧几里德的点间距离)，且rijmax是对所有点的最大点间距离。
最远的两点将具有sij等于0，因为rij此时等于rijmax。相反地，最近的两点将具有最大的sij，接近1。相似度矩阵用于扫描最近的两点。将成对的点用它们的间隔距离来进行报告，且然后将两点删除并用单一的合并点来替代。然后该过程将反复地重复直到仅留下一个点。可以将许多不同的方法用于确定两个聚类是怎样连接的，包括最近邻法(也已知为单连结方法)、最远邻法、质心法(包括质心连结、累加连结、中位数连结、组平均连结和灵活的连结变体(flexible link variation))。
然后，将报告的连通性作图为系统树图(允许观测聚类的树样图表)，显示样品-样品连通性与增加的间隔距离的比较(或者相等地，与减少的相似性的比较)。在系统树图中，分支长度与多种聚类之间的距离成比例，并因此连接一个样品到下一个样品的分支的长度是它们的相似性的测量。这样，相似的数据点可以在算法上确定。
分析的指导性方法使用给予样品数据的训练集的种类信息来优化两个或多个样种类之间的间隔。这些技术包括种类类比的软独立模型、偏最小二乘(PLS)法，例如投射到潜在的判别分析(PLS DA)、k-最近邻分析和神经网络。神经网络是模型数据的非线性方法。数据的训练集是用于研发‘学习’数据结构的算法，并能用复杂的功能复制。已经成功地应用几种类型的神经网络来预测来自光谱信息的毒性或疾病。
统计技术例如单向方差分析(ANOVA)也可以用来分析数据。
涉及光谱分析的本发明方法可以用来提供来自两次或多次取自测试受试者的生物样品的光谱。来自两次或多次取自测试受试者的生物样品的光谱可以比较地鉴定不同次获取的样品的光谱之间的差异。方法可以包括来自两次或多次取自测试受试者的生物样品的光谱的分析以定量存在于生物样品中的一种或多种生物标志物，并比较存在于两次或多次获取的生物样品中的一种或多种生物标志物的水平。
本发明的诊断和监测方法在评估精神疾病的预后的方法中、在监测在具有精神疾病、怀疑具有精神疾病或对精神疾病预先有倾向的受试者中施用的治疗物质的有效性的方法中和鉴定抗精神病物质或促精神病物质的方法中是有用的。该类方法可以包括将取自测试受试者的测试生物样品中的一种或多种生物标志物水平与存在于取自在施用物质之前的测试受试者的一种或多种样品中的水平，和/或取自在用物质治疗期间的早期的测试受试者的一种或多种样品的水平进行比较。此外，这些方法可以包括检测在两次或多次取自测试受试者的生物样品中的一种或多种生物标志物的水平的改变。
在本发明的方法中，特别是那些使用光谱分析的方法和特别是当生物样品是血或者衍生自血如血浆或血清的方法中，合适的生物标志物如本文中所列。
根据本发明的方法可以包括将取自测试受试者的生物样品中的一种或多种生物标志物水平与存在于取自在治疗开始之前的测试受试者的一种或多种样品中的水平，和/或取自在治疗的早期的测试受试者的一种或多种样品的水平进行比较。该类方法可以包括检测在两次或多次获取的样品中的一种或多种生物标志物的量的改变。本发明的方法在评估抗精神病治疗中是特别有用的。
根据本发明的诊断或监测的方法可以包括在取自测试受试者的测试生物样品中定量一种或多种生物标志物，并将存在于所述测试样品中的一种或多种生物标志物的水平与一个或多个对照进行比较。对照可以选自正常对照和/或精神疾病对照。在本发明方法中使用的对照可以是一种或多种对照，所述一种或多种对照选自：发现于来自正常受试者的正常对照样品的生物标志物的水平，正常生物标志物水平；正常标志物范围，在来自患精神分裂症、双相性精神疾病、相关的精神疾病或其诊断的素质的受试者的样品中的水平；精神分裂症标志物水平、双相性精神疾病标志物水平、相关性精神疾病标志物水平、精神分裂症标志物范围、双相性精神疾病标志物范围、相关的精神疾病标志物范围。
生物样品可以在受试者的余生或其部分间隔地获取。合适地，从经历诊断或监测的受试者获取样品之间过去的时间是3天、5天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月或12个月。样品可以在抗精神病治疗之前和/或在抗精神病治疗期间和/或在抗精神病治疗之后获取，所述抗精神病治疗例如抗精神分裂症治疗或抗双相性精神疾病治疗。
生物标志物的水平的测量可以通过适合于鉴定在取自患者的生物样品或该样品的纯化物或来自该样品的提取物或者稀释物中的生物标志物的量的任一方法来进行。测量存在于样品中的生物标志物的水平可以包括确定存在于样品中的生物标志物的浓度。此种定量可以直接地在样品上或间接地在来自所述样品的提取物或在样品的稀释物上进行。在本发明的方法中，除了测量生物样品中的生物标志物的浓度之外，其优选地是全血、血浆或血清，可以将生物标志物的浓度在取自测试受试者的不同生物样品如CSF、尿液、唾液或其它体液(粪便、泪液、滑液、痰)、气息如浓缩的气息、或来自其的提取物或纯化物或其稀释物中进行测试。生物样品也包括组织匀浆、组织切片和来自活的受试者或者取自尸体解剖的活检标本。可以制备样品，例如根据需要稀释或浓缩样品，并以通常方式进行保存。
生物标志物水平可以通过一种或多种方法进行测量，所述一种或多种方法选自：光谱学方法如NMR(核磁共振)或质谱法(MS)；SELDI(-TOF)、MALDI(-TOF)、基于1-D胶的分析、基于2-D胶的分析、液相层析(如高压液相层析(HPLC)或低压液相层析(LPLC))、薄层层析和基于LC-MS的技术。合适的LC MS技术包括
Figure BPA00001160558100111
(Applied Biosystems，CA，美国)或
Figure BPA00001160558100112
(Applied Biosystems，CA，美国)。
生物标志物的测量可以通过直接的或间接的检测方法进行。生物标志物可以通过与配体如酶、结合受体或转运蛋白、抗体、肽、适配子或寡核苷酸或者任一合成的化学受体或能特异地结合生物标志物的化合物相互作用来直接地或间接地检测。配体可以拥有检测标记如发光标记、荧光标记或放射性标记和/或亲和标签。
如本文中所用，术语“抗体”包括但不限于：多克隆抗体、单克隆抗体、双特异性抗体、人源化抗体或嵌合抗体、单链抗体、Fab片段和F(ab’)2片段、通过Fab表达文库产生的片段、抗独特型(抗Id)抗体和任一上述的表位结合片段。如本文中所用，术语“抗体”也指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有特异地结合抗原的抗原结合位点的分子。本发明的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任一类(如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或亚类。
通过常规的化学或酶学方法(可以是直接的或间接的和或非偶联的)、电化学技术、荧光技术、发光技术、分光光度技术、荧光技术、发光技术、光谱测定技术、偏振测定技术、层析(如HPLC)技术或类似的技术来合适地测量本文中所述的代谢物生物标志物。
对于酶学方法，反应中底物的消耗或反应产物的产生可以直接地或间接地作为测量方法来进行检测。
本发明的生物标志物使用基于质谱法的技术；基于层析的技术；酶学检测系统(通过直接的或间接的测量)；或使用传感器如使用具有电流测定的转换器、电势测定的转换器、电导测定的转换器、阻抗转换器、磁学的转换器、光学的转换器、声学的转换器或热学的转换器的传感器系统来优选地检测和测量。
传感器可以掺入物理的、化学的或生物学的检测系统。传感器的例子是生物传感器，即具有生物识别系统例如基于核酸如寡核苷酸探针或适配子或者蛋白质例如酶、结合蛋白质、受体蛋白质、转运蛋白或抗体的传感器。
生物传感器可以掺入用于检测生物标志物的免疫学的方法、电学的技术、热学的技术、磁学的技术、光学的技术(如全息照相)或声学的技术。使用此类传感器，有可能以在生物样品中发现的预期浓度来检测靶生物标志物。
本发明的方法适合于临床筛查、评估预后、监测治疗的结果、鉴定最可能对特定的治疗疗法应答的患者，适合于药物筛选和研发，和适合辅助鉴定用于药物治疗的新的靶。鉴定对疾病特异的关键的生物标志物是联合诊断程序和治疗方案的核心。
本发明的方法可以进一步包括对诊断和/或监测受试者中精神疾病的一种和多种评估。评估可以是临床评估，通过临床医师根据接受的评估条款如整体功能分数(GAF)或者SCID，和/或可以涉及通过受试者的自身评估来实施。等级量表可以用于辅助诊断和/或监测。GAF和SCID是基于临床面谈来进行评估。优选地，评估如整体功能分数是在(即，与收集来自受试者的测试生物样品的时候的同一天)或大约在(即，在收集来自受试者的测试生物样品的几天内)收集来自受试者的测试生物样品的时候进行。这在作为用于诊断和监测女性受试者的工具时是特别有用的，其中发现VLDL和LDL水平与由整体功能分数确定的临床评估非常紧密的逆相关。
使用预测性生物标志物例如在本文中所述的那些预测性生物标志物，可以研发合适的诊断工具如传感器和生物传感器，因此，在本发明的方法和用途中，可以使用传感器和生物传感器来检测和定量一种或多种生物标志物。
传感器和生物传感器可以掺入如本文中所述的用于检测生物标志物的检测方法和系统。传感器或生物传感器可以使用电学的(如电流测定检测系统、电势测定检测系统、电导测定检测系统、或阻抗检测系统)技术、热学的(如热量转换器)技术、磁学的技术、光学的(全息照相)技术和声学的技术。在根据本发明的传感器或生物传感器中，可以通过一种或多种方法检测一种、两种或三种生物标志物的水平，所述一种或多种方法选自：直接的酶学技术、间接的酶学技术或偶联的酶学技术、分光光度技术、荧光技术、发光技术、光谱测定技术、偏振测定技术、层析技术。特别优选的传感器或生物传感器包含直接地或间接地通过中介体使用的一种或多种酶类、或者使用结合受体或转运蛋白，其与电学的转换器、光学的转换器、声学的转换器、磁学的转换器或热学的转换器偶联。使用此类传感器，有可能以在生物样品中发现的预期浓度来检测靶生物标志物的水平。
本发明的生物标志物可以使用掺入基于“智能”全息照相的技术或者高频声学系统的传感器或生物传感器，该类系统特别适合于“条形码”或阵列配置。在智能全息照相传感器(Smart Holograms有限公司，剑桥，英国)中，将全息图像储存在对与生物标志物特异性反应敏感的薄的高分子膜中。在曝光时，生物标志物与高分子反应导致由全息照相展示的图像的改变。测试结果读出可以在光学亮度、图像、图像的颜色和/或位置方面改变。对于定性的和半定量的应用，传感器全息照相可通过眼睛读取，因此免去了对检测设备的需要。当需要定量测量时，简单的颜色传感器可以用于读取信号。样品的阻光度和颜色不干扰传感器的运行。传感器的格式允许对几种物质同时检测的多路传输。可以设计可逆的和不可逆的传感器来满足不同的需求，且连续地监测特定的目标生物标志物是可行的。
适当地，用于检测本发明的生物标志物的生物传感器是偶联的，即它们将生物分子识别与合适的方法联合以将样品中生物标志物的存在或定量的检测转换成信号。生物传感器可以适合于“备选位点”诊断测试，例如在病房、门诊部、手术室、家、运动场和工作场所。
用于检测本发明的生物标志物的生物传感器包括声学传感器、等离子体共振(plasmon resonance)传感器、全息传感器和微工程化的传感器。印迹识别元件(Imprinted recognition element)、薄膜晶体管技术、磁声共振设备和其它新的声-电系统可以在用于检测本发明的生物标志物的生物传感器中使用。
涉及检测和/或定量本发明的生物标志物的方法可以使用试验台上用仪器来进行，或者可以掺入到可以在非实验室环境中如在医师的办公室或在患者的旁边使用的可随意使用的、诊断的或者监测的平台上。用于实施本发明方法的合适的传感器或生物传感器包括具有光学的或声学的读数仪的“信用(credit)”卡。可以配置传感器或生物传感器以允许收集的数据电子地传送给医师用于解释，并因此可以形成用于e-神经医学的基础。
用于监测治疗的功效的方法可以用于在人受试者中和非人动物中(如在动物模型中)监测现有的治疗和新的治疗的治疗效果。这些监测方法可以掺入用于新的药物物质和物质的组合的筛选。
在测试样品中肽生物标志物的水平相对于较早取自相同的测试受试者的以前的测试样品的水平的增加是所述治疗对疾病、疑似疾病或其素因的有利的影响如稳定或改善的指示。
合适地，从经历诊断或监测的受试者获取样品之间过去的时间是3天、5天、一周、两周、一个月、2个月、3个月、6个月或12个月。样品可以在抗精神分裂症治疗之前和/或在抗精神分裂症治疗期间和/或在抗精神分裂症治疗之后获取。样品可以在受试者的余生或其部分间隔地获取。
定量存在于样品中的生物标志物的量可以包括确定存在于样品中的肽生物标志物的浓度。检测和/或定量可以直接地在样品上或者间接地在来自所述样品的提取物或在样品的稀释物上进行。
检测和/或定量可以通过适合于鉴定在来自患者的生物样品或生物样品的纯化物或提取物或者稀释物中特异蛋白质的存在和/或量的任一方法来进行。在本发明方法中，定量可以通过测量样品中肽生物标志物的浓度来进行。可以在本发明方法中测试的生物样品包括脑脊液(CSF)、全血、血清、尿液、唾液或其它体液(粪便、泪液、滑液、痰)、气息如浓缩的气息、或者来自其的提取物或纯化物或者其稀释物。生物样品也包括组织匀浆、组织切片和来自活的受试者或者取自尸体解剖的活检标本。优选地，样品是CSF或血清。可以制备样品，例如根据需要稀释或浓缩样品，并以通常方式进行保存。
肽生物标志物的检测和/或定量可以通过检测肽生物标志物或检测其片段如具有C端截短的片段和/或具有N端截短的片段来进行。片段合适地大于4个氨基酸长度。优选地，片段的长度范围是从约6个氨基酸到约50个氨基酸。
生物标志物可以直接地如通过SELDI或MALDI-TOF检测。备选地，生物标志物可以通过与配体如抗体或其生物标志物结合片段、或者能特异结合生物标志物的其它肽或配体如适配子或者寡核苷酸相互作用来直接地或间接地检测。配体可以拥有可检测标记如发光标记、荧光标记或放射性标记和/或亲和标签。配体包括，例如：
(1)体内：T3、T4(甲状腺激素)、维生素A(间接地通过与血清视黄醇结合蛋白作用)、脱脂载脂蛋白AI(ApoAI)、去甲肾上腺素氧化产物和蝶呤。
(2)体外(它们大多数是药学试剂)：一些非类固醇抗炎药(NSAID)、环境污染物如多卤化联苯和拟甲状腺素化合物、呫吨酮衍生物以及天然的和合成的类黄酮。
例如，涉及检测、监测、诊断和/或定量的方法可以通过一种或多种方法来进行，所述一种或多种方法选自：SELDI(-TOF)、MALDI(-TOF)、基于1-D胶的分析、基于2-D胶的分析、质谱法(MS)、LC和基于LC-MS的技术。合适的LC MS技术包括(Applied Biosystems，CA，美国)或
Figure BPA00001160558100162
(Applied Biosystems，CA，美国)。液相层析(如高压液相层析(HPLC)或低压液相层析(LPLC))、薄层层析、也可以使用NMR(核磁共振)光谱。
根据本发明的用于诊断或监测的方法可以包括通过SELDI-TOF、MALDI-TOF和使用质谱法的其它方法来分析生物样品如脑脊液(CSF)或血清以检测肽生物标志物的存在或水平。此类技术可以用于相对的和绝对的定量，且也用于评估根据本发明的生物标志物与可能存在的其它生物标志物的比率。这些方法也适用于临床筛查、预后、监测治疗的结果、鉴定最可能对特定的治疗性疗法应答的患者、适用于药物筛选和研发、以及鉴定新的用于药物治疗的靶。
表面增强激光解吸离子化(SELDI)质谱法是用于鉴定对于给定条件如药物治疗和疾病的体液和组织中蛋白质和肽的特征性“指纹”的强有力工具。这种技术使用蛋白质芯片来捕获蛋白质/肽，并使用时间飞行质谱(tof-MS)来定量和计算从小于1,000Da的小分子和肽到500kDa的蛋白质的化合物的质量。蛋白质/肽模式中的可定量差异可以使用自动化计算机程序来进行统计学地评价，其将在生物流体光谱中测量的每一蛋白质/肽表示为在多维空间中的坐标。这种方法已经在临床生物标志物发现领域中最成功，因为在不知道生物标志物身份的情况下可以将其用作诊断工具。SELDI系统还具有能在单一的实验中运行成百的样品的能力。此外，来自SELDI质谱法的所有信号是源自天然的蛋白质/肽(不同于需要蛋白酶消化的一些其它蛋白质组学技术)，因此直接地反映了给定疾病的潜在生理学。
检测和/或定量肽生物标志物可以使用基于免疫学的、肽、适配子或合成识别的任一方法来进行。例如，方法可以涉及能与肽生物标志物特异结合的抗体或其片段。
任一合适的动物可以用作受试者。它可以是人或者非人动物，例如非人灵长类动物、马、牛、猪、山羊、斑马鱼、绵羊、狗、猫、鱼、啮齿动物如豚鼠、大鼠或小鼠、昆虫(如果蝇(Drosophila))、两栖动物(如爪蟾(Xenopus))或者秀丽线虫(C.elegans)。
当在鉴定方法中使用时，测试物质可以是已知的化学物质或药学物质，例如但不限于抗精神分裂症治疗的物质、或合成的或者天然的化学物质、或两种或者多种前述物质的组合物。
鉴定在受试者中能刺激、促进或激活肽生物标志物的产生的物质可以包括将测试细胞暴露于测试物质并监测在所述测试细胞内或由所述测试细胞分泌的肽生物标志物的水平。测试细胞可以是原核的，然而优选的是将真核细胞用于基于细胞的测试方法中。合适地，真核细胞是酵母细胞、昆虫细胞、果蝇细胞、两栖动物细胞(如来自爪蟾)、秀丽线虫细胞或者是人、非人灵长类动物、马、牛、猪、山羊、绵羊、犬、猫科动物、鱼类、啮齿动物或鼠科动物源的细胞。可以使用的非人动物或细胞是能表达人多肽的非人动物或细胞。
筛选方法也包括鉴定能与根据本发明的肽生物标志物结合的配体的方法，所述方法包括在对适于结合的条件下在肽生物标志物存在时孵育测试物质，并检测和/或定量肽与所述测试物质的结合。
如以阵列形式、图式形式或信号形式配置的基于本发明的生物标志物、用途和方法的高流量筛选技术适合于监测用于鉴定潜在有用的治疗化合物的生物标志物信号，其中所述潜在有用的治疗化合物是能结合生物标志物的如配体例如天然化合物、合成的化学化合物(如来自组合文库)、肽、单克隆抗体或多克隆抗体或者它们的片段。
本发明方法可以以阵列形式、图式形式或信号形式如在芯片上或作为多孔阵列进行。如上所述，也可以使用其它技术如质谱法。可以将方法改编为用于单一测试或多重同一测试或者多重非同一测试的平台中，并且可以在高流量形式中进行。本发明的方法可以包括进行一种或多种额外的、不同的测试以确认或排除诊断，和/或进一步表征疾病。
本发明进一步提供了通过本发明的鉴定方法或筛选方法或者用途鉴定的或可鉴定的物质如配体。此类物质可能能直接地或间接地刺激、促进或激活肽生物标志物的活性，或者能刺激、促进或激活肽生物标志物的产生。术语物质包括不与肽生物标志物直接结合并直接诱导肽生物标志物表达或促进或者激活肽生物标志物的功能的，但是却间接地诱导肽生物标志物的表达或促进/激活肽生物标志物的功能的物质。配体也包括于术语物质中；本发明的配体(例如天然化合物或合成的化学化合物、肽、适配子、寡核苷酸、抗体或者抗体片段)能与肽生物标志物结合，优选地，特异地与肽生物标志物结合。
用于诊断或监测精神分裂症或其素质的试剂盒可以含有选自对肽生物标志物特异的配体、肽生物标志物、对照物、试剂和耗材的一种或多种组分；任选地连同使用试剂盒的说明书。
如本文中所用，术语“治疗”或“疗法”指本发明生物标志物的治疗性用途，其描述了以抗击疾病为目的地管理或护理患者，且包括向无症状的个体施用活性剂，例如以防止症状或并发症的发病(即，预防疗法)。
如本文中所用的术语“治疗性物质”定义为具有治疗的即有疗效的/有利的特性并治疗精神分裂症、减轻其症状或防止精神分裂症发病的物质。因此，该物质用于治疗精神分裂症。
以下的实施例包括本发明所基于的证据。
实施例1
该实施例说明了允许在体液中准确定量大量靶蛋白的小型化和平行化夹心免疫测定如多分析物谱(Multi-Analyte Profiling)测试、高敏感测定系统的应用。这些多路测定系统能替代常规的单一测试，并允许从微量的样品中同时确定大量的参数。
在收集自第一次发病、未服药精神分裂症患者(n＝33)、前驱期患者(n＝17)和完全配对的健康对照(n＝30)的血清样品上实施了使用Luminex
Figure BPA00001160558100191
技术平台来测量156种生物化学标志物的相对表达水平的多分析物谱(map)。与对照比较，几种生物化学标志物在第一次发病的精神分裂症患者和/或前驱期的患者中显著地上调或下调，且因此代表在早期诊断潜在地患有精神分裂症的患者中使用的候选生物标志物。这些标志物也可以在治疗或者甚至预测或监测药物应答、功效、副作用和顺应性期间在监测患者中使用。在统计学上显著的候选生物标志物和有关的表达数据总结于表1至表3中。使用18种最显著改变的生物标志物进行的主成分分析(PCA)以75％的灵敏性和79％的选择性将精神分裂症样品不同于对照而聚类。将相同的主成分应用于前驱期患者样品，它们在精神分裂症和对照之间聚类。
表1
与对照比较在精神分裂症患者中改变的28种分析物
  分析物   精神分裂症   对照   p值   改变倍数
  β2微球蛋白(μg/ml)   1.13±0.2   1.3±0.4   p＝0.052   -1.15
  BDNF(ng/ml)   19.28±5.9   22±5.9   p＝0.072   -1.13
  降钙素(pg/ml)   3.9±2.3   1.8±0.3   p＝0.007   2.17
  IL-13(pg/ml)   24.69±5.6   35.5±12.5   p＝0.001   -1.35
  IL-7(pg/ml)   44.54±17.2   58.4±23   p＝0.009   -1.31
  IL-15(ng/ml)   0.305±0.11   0.4±0.1   p＝0.009   -1.31
  IL-18(pg/ml)   122.1±52.9   172.6±89.7   p＝0.010   -1.4
  IL-3(ng/ml)   0.032±0.006   0.1±0.023   p＝0.070   -3.13
  IL-1ra(pg/ml)   158.7±146.1   90.3±87.9   p＝0.036   1.76
  淋巴细胞趋化因子(ng/ml)   0.159±0.054   0.2±0.1   p＝0.054   1.43
  IgM(mg/ml)   0.68±0.3   1.00±0.46   p＝0.004   -1.67
  EN-RAGE(ng/ml)   92.3±57.4   58.6±38.2   p＝0.009   1.57
  触珠蛋白(mg/ml)   1.25±0.8   0.9±0.5   p＝0.009   1.39
  ICAM-1(ng/ml)   77.9±24.5   93.9±21.9   p＝0.01
  MMP-9(ng/ml)   25.1±16.7   25.8±9.2   p＝0.012   1.58
  前列腺酸性磷酸酶(ng/ml)   0.318±0.11   0.4±0.1   p＝0.026   -1.25
  干细胞因子(pg/ml)   185.96±66   218.3±54.8   p＝0.038   -1.76
  甲状腺素结合球蛋白(μg/ml) 57.2±613.6 65.4±32 p＝0.073 -1.15
  组织因子(ng/ml)   0.74±0.42   0.6±0.2   p＝0.045   1.23
  T3抗体   1.79±0.29   1.7±0.33   p＝0.085   1.05
  胶原4型抗体   1.627±0.17   1.5±0.17   p＝0.020   1.11
  HSP 71抗体   2.8±0.74   2.4±0.63   p＝0.042   1.16
  Jo-1抗体   1.39±0.13   1.3±0.13   p＝0.073   1.06
  腮腺炎抗体   9.6±3.6   7.6±3.6   p＝0.031   1.26
  蛋白酶3(cANCA)抗体   3.8±0.59   2.5±0.63   p＝0.07
  RNP(c)抗体   14.7±4.15   12.5±4.9   p＝0.055   1.176
  风疹   322±143   240±147   p＝0.03   1.34
  SSB抗体   2.16±0.23   2.0±0.26   p＝0.027   1.08
表2
与对照比较在前驱期患者中改变的28种分析物
  分析物   精神分裂症   对照   P值   改变倍数
  β2微球蛋白(μg/ml)   1.1±0.28   1.3±0.4   p＝0.067   -1.18
  BDNF(ng/ml)   17.9±7.1   22±5.9   p＝0.052   -1.23
  降钙素(pg/ml)   3.8±1.4   1.8±0.3   p＝0.0009   2.11
  IL-13(pg/ml)   26.8±7.7   33.5±12.5   p＝0.028   -1.25
  IL-7(pg/ml)   47.7±16.9   58.4±23   p＝0.074   -1.22
  α-1抗胰蛋白酶(mg/ml)   1.7±0.4   2±0.5   p＝0.058   -1.18
  脱脂载脂蛋白A1(mg/ml)   0.3±0.1   0.4±0.1   p＝0.015   -1.33
  CTGF(ng/ml)   5.3±1.6   6.6±2.9   p＝0.0475   -1.25
  血纤蛋白原(mg/ml)   0.016±0.01   0.030±0.019   p＝0.0023   -1.88
  G-CSF(pg/ml)   6.8±2   9.2±3.1   p＝0.032   -1.35
  生长激素(ng/ml)   3.9±4.5   1.6±3.1   p＝0.075   2.44
  谷胱甘肽S-转移酶(ng/ml)   0.6±0.1   0.8±0.3   p＝0.015   -1.33
  IgA(mg/ml)   1.1±0.6   1.7±1.1   p＝0.015   -1.54
  IgM(mg/ml)   0.6±0.2   1.0±0.5   p＝0.0006   -1.67
  瘦蛋白(ng/ml)   3.1±2.4   8.1±7.9   p＝0.003   -2.63
  MDC(pg/ml)   274.4±90.5   349.8±137.9   p＝0.03   -1.28
  PAI-1(ng/ml)   108.3±50.4   145.6±62.3   p＝0.031   -1.35
  RANTES(ng/ml)   17.4±6.0   25.2±12.7   p＝0.0062   -1.45
  血清淀粉样P(μg/ml)   18.2±7.8   24.4±11.2   p＝0.033   -1.33
  干细胞因子(pg/ml)   192.4±43.6   218.3±54.8   p＝0.083   -1.18
  SHBG(nmol/l)   44.0±32.4   93.0±102.6   p＝0.021   -2.13
  TNF RII(ng/ml)   2.1±0.6   2.7±0.8   p＝0.007   -1.28
  T3抗体   1.91±0.37   1.7±0.33   p＝0.023   1.12
  组蛋白H4抗体   1.88±0.34   2.1±0.4   p＝0.04   -1.22
  HSC 70抗体   2.2±0.72   1.9±0.38   p＝0.078   1.16
  风疹   348.0±158.7   240.2±147.6   p＝0.029   1.45
  SSB抗体   2.18±0.21   2.0±0.26   p＝0.021   1.09
  水痘带状疱疹(V.zoster)   24.0±11.7   15.8±7.2   p＝0.015   1.52
表3
与健康对照比较在未服药的精神分裂症第一次发病的患者和前驱期患者中均显著地改变的9种分析物
  分析物   精神分裂症   前驱期   对照
  β2微球蛋白   1.13±0.2p＝0.052   1.1±0.3p＝0.067   1.3±0.4
  BDNF   19.28±5.9p＝0.072   17.9±7.1p＝0.052   22±5.9
  降钙素   3.9±2.3p＝0.007   3.8±1.4p＝0.001   1.8±0.3
  IL-13   24.69±5.6p＝0.001   26.8±7.7p＝0.029   35.5±12.5
  IL-7   44.54±17.2p＝0.009   47.7±16.9p＝0.074   58.4±23
  T3-抗体   1.79±0.286p＝0.085   1.91±0.368p＝0.023   1.7±0.33
  IgM   0.68±0.3p＝0.004   0.6±0.22p＝0.00056   1.00±0.46
  风疹   322±143p＝0.03   348±158.7p＝0.029   240±147
实施例1的数据分析表明急性期反应(APR)的成分的亚集在精神分裂症和前驱期患者二者中有显著的改变。阳性和阴性急性期反应蛋白质均显著地改变了：触珠蛋白在未服药、第一次发病的精神分裂症和对照之间增加了1.39倍(p≤0.029)、纤维蛋白原减少了1.89倍(p≤0.02)、ICAM-1减少了1.2倍(p≤0.010)、α-1抗胰蛋白酶减少了1.76倍(p＝0.058)和血清淀粉样P减少了1.43倍(p≤0.033)。
实施例2
以同样的方式已经鉴定的另外的候选生物标志物具有以下结果：
表4
  分析物   p值   FC
  α-1抗胰蛋白酶   0.049989   1.082551
  α2巨球蛋白   9.75E-05   1.204169
  ANG2(血管生成素2)(Angiopoietin.2.)   0.000961   1.321552
  血管紧张肽原   0.022697   0.479122
  抗核抗体   0.000155   1.277376
  脱脂载脂蛋白A1   0.012815   0.855212
  脱脂载脂蛋白CIII   0.031684   0.84917
  脱脂载脂蛋白H   0.023332   1.103593
  ASCA(酿酒酵母(Saccharomyces.cerevisiae)抗体) 0.026127 1.277587
  BDNF(脑衍生神经营养因子).   0.009522   0.868904
  β2微球蛋白   6.09E-05   1.186813
  β细胞素(Betacellulin)   5.14E-05   2.552562
  BMP.6   0.001154   2.084057
  沙眼衣原体(C..trachomatis)   3.67E-06   1.723647
  C反应蛋白   0.028894   2.606907
  癌胚抗原   0.00013   1.710968
  CD40   0.008796   1.192832
  CD40配体   0.002223   0.645895
  着丝粒蛋白B抗体   2.73E-05   1.420568
  CgA.(嗜铬粒蛋白A)   0.007539   1.296562
  霍乱毒素   0.002769   1.142152
  胶原2型抗体   0.002749   1.483716
  胶原4型抗体   0.009621   1.089017
  补体3   0.03407   1.073186
  皮质醇   0.021819   1.136634
  CTGF(结缔组织生长因子).   0.006032   1.15326
  巨细胞病毒   0.037969   1.38126
  EGF   8.00E-06   0.483268
  EGFR   0.047045   1.105742
  ENA78   0.021286   1.25662
  内皮缩血管肽1   0.024661   0.432167
  嗜酸性粒细胞趋化蛋白3(Eotaxin.3)   0.002065   2.3159
  EB病毒早期抗原   0.007651   1.554542
  促红细胞生成素   0.000553   0.509612
  因子VII   0.015475   0.873992
  Fas配体   0.00559   0.575667
  铁蛋白   0.034533   1.366948
  碱性FGF   0.023096   0.684196
  血纤蛋白原   9.57E-10   0.5385
  FSH.(促卵泡激素).   0.008361   2.435721
  GM.CSF   0.026716   0.528146
  GST   7.35E-09   1.305712
  幽门螺杆菌(H..pylori)   0.029218   4.081442
  触珠蛋白   6.08E-05   1.655459
  甲型肝炎   0.00024   1.532017
  乙型肝炎核心   0.01446   1.274912
  乙型肝炎表面Ad.   0.000859   0.571632
  乙型肝炎表面Ay   0.002927   1.207407
  丙型肝炎核心   0.000144   1.578016
  丙型肝炎NS3   0.003394   1.332285
  丙型肝炎NS4   0.005992   1.511292
  丁型肝炎   0.011377   1.46535
  戊型肝炎病毒orf2.6KD   0.037865   1.225447
  戊型肝炎病毒orf3.3KD   0.0083   0.843731
  单纯疱疹病毒1.2   0.025897   1.40042
  HGF肝细胞生长因子   0.016633   1.360862
  组蛋白抗体   6.85E-10   1.686243
  组蛋白H1抗体   2.61E-11   2.799757
  组蛋白H2a抗体   0.044772   1.224073
  组蛋白H2b抗体   0.001089   0.788924
  组蛋白H3抗体   1.72E-10   2.415176
  HIV.1.gp120   1.66E-06   1.789048
  HIV.1.p24   0.038881   1.156733
  HSC70抗体   0.00624   1.137019
  HSP.32..HO..抗体   0.004803   0.885912
  HSP71抗体   0.00045   1.252665
  HSP 90α抗体   0.001539   1.791473
  HSP 90β抗体   0.001354   1.623366
  ICAM1   0.009792   1.149373
  IgA   0.049771   0.881591
  IGF BP2   0.018181   1.227532
  IL10   0.000352   1.221097
  IL12p40   0.000201   0.250575
  IL13   0.017859   1.181867
  IL15   0.000165   1.256579
  IL16   0.036951   0.859916
  IL17   5.98E-07   1.677291
  IL18   0.01689   1.22484
  IL1ra   0.005946   1.510124
  IL3   0.008796   0.653955
  IL5   0.00209   0.664767
  IL6   0.012493   43.66667
  IL7   0.019808   1.132941
  IL8   0.005011   1.507679
  甲型流感   0.004233   1.414848
  甲型流感H3N2   0.000495   1.554768
  胰岛素   0.025327   1.935424
  胰岛素抗体   0.025375   0.856373
  杜氏利什曼原虫(L..donovani)   0.001109   0.857349
  LH黄体生成素   0.000997   1.682294
  Lyme   0.032584   1.625076
  肺炎支原体(M..pneumoniae)   0.046329   1.316456
  MDC   0.006304   1.223947
  MIF   0.035924   1.725573
  MIP 1α   0.000169   1.327078
  MIP 1β   0.038342   0.846427
  线粒体抗体   3.88E-06   1.354705
  腮腺炎   0.001229   1.591415
  髓过氧化物酶   0.049584   0.758069
  髓过氧化物酶pANCA抗体   0.002673   1.239712
  NrCAM   0.029407   0.677036
  PAI.1   0.007411   1.182768
  胰岛细胞..GAD..抗体   0.007054   1.109422
  胰多肽   0.024602   1.653974
  副流感1   4.81E-08   2.050935
  副流感2   0.018508   1.492113
  副流感3   0.000614   1.674902
  PDGF   0.001027   1.379009
  肽.YY   0.03996   4.420843
  PM.1抗体   1.81E-05   1.180055
  骨髓灰质炎病毒   2.52E-05   1.284177
  促乳素   0.039821   1.799276
  前列腺酸性磷酸酶   0.003273   0.821328
  蛋白酶3..cANCA..抗体   0.000947   1.233907
  RANTES   0.039282   1.170133
  抵抗素   0.008188   0.798165
  呼吸道合胞病毒   0.002998   1.542918
  核糖体P抗体   0.002013   1.160539
  RNP抗体   0.000327   1.146123
  风疹   0.043988   1.288998
  麻疹   6.81E-05   1.415315
  Scl.70抗体   6.94E-05   2.140715
  血清淀粉样P   0.00095   1.272045
  SGOT   0.000575   1.232216
  SHBG   0.045618   0.694279
  Smith抗体   8.36E-06   1.20085
  选蛋白   1.82E-05   0.753436
  sRAGE   0.031466   0.751375
  SSB抗体   4.39E-06   1.193772
  链球菌溶血素.O..SLO   0.029488   1.367316
  T3抗体   0.002543   0.849731
  TECK   0.014213   1.261096
  血小板生成素   0.000449   0.838376
  甲状腺球蛋白抗体   0.010796   0.847769
  TIMP1   0.00226   1.179578
  TNFα   0.040404   1.164689
  TNF RII   0.004678   1.164465
  TRAIL R3   0.031641   0.833379
  TSP1   3.99E-05   0.818264
  tTG组织.转谷氨酰胺酶..腹腔病..抗体   0.002152   1.369371
  水痘带状疱疹   2.65E-05   1.846248
  VEGF   0.003456   0.821183
  冯维勒布兰德因子   0.000742   1.51545
本文中所鉴定的一些或全部候选生物标志物在诊断和监测患第一次发病的精神分裂症、急性精神病发作或者其它相关的精神疾病的患者中具有潜在的用途。这些生物标志物与多种生物化学途径：急性期反应、氧化应激、巨噬细胞应答、脂类代谢；细胞生长和增殖；和甲状腺激素的调节有关。这些生物化学途径的分析提示了在诊断和监测患第一次发病的精神分裂症、急性精神病发作或者其它相关的精神疾病的患者中具有潜在用途的其它潜在候选生物标志物。
与对照比较，在精神分裂症中观察到了其它免疫应答系统改变。例如，观察到了G-CSF(对照的74％；P＜0.034)、ICAM-1(83％；P＜0.010)、IL-3(32％；P＜0.074)、IL-7(76％；P＜0.009)、IL-13(74％；P＜0.001)和IL-15(76％；P＜0.009)的表达的显著减少以及IL-1RA(1.76倍；P＜0.036)的强烈的增加。此类改变表明在第一次发病的精神分裂症中减少的白细胞产生、炎症(巨噬细胞应答和组胺释放)、B细胞增殖和RA应答。
此外，使用Q-tofMS/MS的独立的研究显示，与健康对照比较，在精神分裂症受试者中CD5L显著地减少(43％p≤0.002)。CD5L能结合并活化免疫系统的特定细胞(单核细胞和淋巴细胞)，且在该系统的调节中起着重要的作用。
数据也提示，这些候选生物标志物(G-CSF、ICAM-1、3、7、13和15、具有增加表达的IL-1RA)的全部或部分可以用作用于精神分裂症的早期检测的生物标志物测定板的一部分。
由该工作也推断，第一次发病的精神分裂症患者可以显示出巨噬细胞应答、T辅助细胞应答、T杀伤细胞应答和B细胞应答的改变。因此，将研究已经用于分类或表征这些细胞的其它潜在的标志物，以在精神分裂症诊断中的潜在应用。这些包括用于巨噬细胞活化和分化的27E10和因子XIII-A、用于巨噬细胞成熟的CPM、用于巨噬细胞刺激的壳三糖苷酶和CD14、以及用于T杀伤细胞分化的CD4和CD8、和用于T杀伤细胞活化的CD28、CD80和CD86。此类候选生物标志物可以用作用于精神分裂症的早期检测的生物标志物测定板的一部分。

Claims (26)

1.诊断或监测精神疾病或其素质的方法，所述方法包括在取自受试者的样品中测量一种或多种第一肽生物标志物的水平，所述一种或多种第一肽生物标志物选自
α-1抗胰蛋白酶
血管生成素2
血管紧张肽原
抗核抗体
脱脂载脂蛋白A1
脱脂载脂蛋白CIII
酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)抗体
β细胞素
BMP 6
沙眼衣原体(C.trachomatis)
C反应蛋白
降钙素
癌胚抗原
CD40
CD40配体
霍乱毒素
胶原4型抗体
补体3
皮质醇
巨细胞病毒
ENA 78
内皮缩血管肽1
EN-RAGE
嗜酸性粒细胞趋化蛋白3
EB病毒早期抗原
促红细胞生成素
因子VII
GM CSF
生长激素
幽门螺杆菌(H.pylori)
甲型肝炎
乙型肝炎核心
乙型肝炎表面Ad.
乙型肝炎表面Ay
丙型肝炎核心
丙型肝炎NS3
丙型肝炎NS4
丁型肝炎
戊型肝炎病毒orf26KD
戊型肝炎病毒orf33KD
单纯疱疹病毒12
肝细胞生长因子
组蛋白H4抗体
组蛋白H2b抗体
HIV 1gp120
HIV 1p24
HSC70
HSP 32HO抗体
HSP 71抗体
IL-12p40
IL-16
IL-17
IL-5
IL-1ra
IL-3
IL-7
甲型流感H3N2
Jo-1抗体
杜氏利什曼原虫(L.donovani)
瘦蛋白
Lyme
淋巴细胞趋化因子
肺炎支原体(M.pneumoniae)
MDC
MIP 1β
线粒体抗体
腮腺炎抗体
髓过氧化物酶
髓过氧化物酶pANCA抗体
PAI 1
胰岛细胞GAD抗体
胰多肽
副流感1
副流感2
副流感3
PDGF
肽YY
PM 1抗体
骨髓灰质炎病毒
促乳素
前列腺酸性磷酸酶
蛋白酶3(cANCA)抗体
RANTES
抵抗素
呼吸道合胞病毒
RNP(c)抗体
RNP抗体
风疹
麻疹
Scl 70抗体
SGOT
SHBG
Smith抗体
sRAGE
干细胞因子
链球菌溶血素O
T3抗体
TECK
血小板生成素
甲状腺球蛋白抗体
甲状腺素结合球蛋白
组织因子
TNFα
TNF-RII
TRAIL R3
TSP1
水痘带状疱疹
VEGF
冯维勒布兰德因子。
2.诊断或监测精神疾病或其素质的方法，所述方法包括在取自受试者的样品中测量两种或多种第二肽生物标志物的水平，所述两种或多种第二肽生物标志物选自
α2巨球蛋白
脱脂载脂蛋白A1
脱脂载脂蛋白H
脑衍生神经营养因子
β2微球蛋白
着丝粒蛋白B抗体
嗜铬粒蛋白A
胶原2型抗体
结缔组织生长因子
EGF
EGF R
Fas配体
铁蛋白
碱性FGF
血纤蛋白原
促卵泡激素
GST
触珠蛋白
组蛋白抗体
组蛋白H1抗体
组蛋白H2a抗体
组蛋白H3抗体
HSP 90α抗体
HSP 90β抗体
ICAM 1
IgA
IGF BP2
IL-8
IL-10
IL-13
IL-15
IL-18
IL-6
甲型流感
胰岛素
胰岛素抗体
黄体生成素(β多肽)
MIF
MIP 1α
NrCAM
核糖体P抗体
血清淀粉样P
选蛋白
SSB抗体
TIMP 1
组织转谷氨酰胺酶腹腔病抗体。
3.根据权利要求1的方法，其中所述第一肽生物标志物选自
α-1抗胰蛋白酶
脱脂载脂蛋白A1
降钙素
胶原4型抗体
EN-RAGE
生长激素
组蛋白H4抗体
HSC70
HSP 71抗体
IL-1ra
IL-7
Jo-1抗体
瘦蛋白
淋巴细胞趋化因子
MDC
腮腺炎抗体
PAI 1
前列腺酸性磷酸酶
蛋白酶3(cANCA)抗体
RANTES
RNP(c)抗体
风疹
SHBG
干细胞因子
T3抗体
甲状腺素结合球蛋白
组织因子
TNF-RII
水痘带状疱疹。
4.诊断或监测精神疾病或其素质的方法，所述方法包括在取自受试者的样品中测量权利要求1所述的第一肽生物标志物的水平和权利要求2所述的第二肽生物标志物的水平。
5.监测具有、疑似具有或倾向于患精神疾病的受试者中治疗的效果的方法，所述方法包括根据任一前述权利要求的方法。
6.根据任一前述权利要求的方法，所述方法包括测量存在于两次或多次取自受试者的样品中的生物标志物/或每一生物标志物的水平。
7.根据任一前述权利要求的方法，所述方法包括比较取自受试者的样品中的生物标志物或每一种生物标志物的水平与存在于取自在治疗开始之前的受试者的样品和/或取自在治疗的早期的受试者的样品中的水平。
8.根据权利要求7的方法，其中所述治疗是抗精神疾病治疗。
9.根据任一前述权利要求的方法，所述方法包括检测两次或多次获取的样品中的生物标志物的量的改变。
10.根据任一前述权利要求的方法，所述方法包括将存在于样品中的生物标志物的水平与对照中的水平比较。
11.根据权利要求10的方法，其中对照是正常对照和/或精神疾病对照。
12.根据任一前述权利要求的方法，其中所述水平或所述每一水平通过核磁共振光谱分析来检测。
13.根据任一前述权利要求的方法，其中所述水平或所述每一水平通过选自核磁共振、SELDI(-TOF)、MALDI(-TOF)、基于1-D胶的分析、基于2-D胶的分析、质谱法(MS)和基于LC-MS的技术的方法来检测。
14.根据权利要求1至12任一项所述的方法，其中所述水平或所述每一水平通过选自直接的或间接的、偶联的或非偶联的酶学方法、电化学技术、分光光度技术、荧光技术、发光技术、光谱测定技术、偏振测定技术和层析技术或者免疫学方法如ELISA来检测。
15.根据任一前述权利要求的方法，其中所述血浆蛋白质的水平通过选自紫外吸光度和比色法的一种或多种方法来检测。
16.根据任一前述权利要求的方法，其中所述水平或所述每一水平使用包含用于直接地或间接地检测生物标志物的一种或多种酶类、结合受体或转运蛋白、抗体、合成受体或其它选择性结合分子的传感器或生物传感器来检测，所述检测与电学的转换器、光学的转换器、声学的转换器、磁学的转换器或热学的转换器偶联。
17.根据任一前述权利要求的方法，其中所述样品选自全血、血清、血浆或来自其的提取物或者纯化物或其稀释物。
18.根据任一前述权利要求的方法，所述方法包括定量在取自受试者的另外的样品中的一种或多种生物标志物。
19.根据权利要求18的方法，其中所述另外的生物样品选自CSF、尿液、唾液或其它体液、或者气息、浓缩的气息、或来自其的提取物或者纯化物或其稀释物。
20.根据任一前述权利要求的方法，其中所述受试者是未服药的。
21.根据任一前述权利要求的方法，其中所述精神疾病是精神分裂症。
22.根据权利要求21的方法，其中所述精神分裂症选自妄想型精神分裂症、紧张型精神分裂症、错乱型精神分裂症、未分化型精神分裂症和残留型精神分裂症。
23.根据权利要求1至20任一项的方法，其中所述精神疾病是双相性精神疾病。
24.用于监测或诊断精神疾病的试剂盒，所述试剂盒包含能检测和/或定量权利要求1或3中所述的一种或多种第一肽生物标志物的生物传感器。
25.根据权利要求24的试剂盒，所述试剂盒额外地包含能检测和/或定量权利要求2所述的一种或多种第二肽生物标志物的生物传感器。
26.用于监测或诊断精神疾病的试剂盒，所述试剂盒包含能检测和/或定量权利要求2所述的两种或多种第二肽生物标志物的生物传感器。
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