CN101896459A - 驱肠虫药及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一般用作驱肠虫药和制备驱肠虫药方法中的中间体的化合物和盐。本发明还涉及所述化合物和盐的制备方法、包含所述化合物和盐的药物组合物和试剂盒、所述化合物和盐在制备药物中的用途和包括对需要治疗的动物给予所述化合物和盐的治疗方法。

Description

驱肠虫药及其用途
相关专利申请的交叉参考
本专利要求美国临时专利申请No.61/014,242(2007年12月17日提交)和欧洲专利申请No.08101961.4(2008年2月25日提交)的优先权。将两篇专利申请的全部文本引入本专利参考。
发明领域
本发明涉及一般用作驱肠虫药和制备驱肠虫药方法中的中间体的化合物(及其盐)。本发明还涉及所述化合物和盐的制备方法、包含所述化合物和盐的药物组合物和试剂盒、所述化合物和盐在制备药物中的用途和包括对需要治疗的动物给予所述化合物和盐的治疗方法。
发明背景
人和动物寄生虫病导致全世界范围内大量灾害和经济损失。因此，控制寄生虫感染仍然是重要的全球努力方向。病原体包括体内寄生虫例如线虫、绦虫和吸虫。这些微生物可以感染例如胃、肠道、淋巴系统、组织、肝、肺、心脏和脑。
存在许多已知可利用的治疗各种体内寄生虫感染的药物(或“驱肠虫药”)。据报道它们包括例如各种阿佛菌素类(例如伊维菌素，司拉克丁，多拉克汀，阿巴克丁和依立诺克丁)；米尔倍霉素类(莫昔克丁和米尔倍霉素肟)；前-苯并咪唑类化合物(例如非班太尔，奈托比胺和硫芬酯)；噻唑苯并咪唑衍生物(例如噻苯达唑和坎苯达唑)；氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如芬苯达唑，芬苯达唑(氧化物)，甲苯达唑，奥芬达唑，帕苯达唑，奥苯达唑，氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑并噻唑类化合物(例如左旋咪唑和四米唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)，有机磷酸酯类(例如美曲磷酯，哈洛克酮，敌敌畏和萘肽磷)；水杨酰苯胺类(例如氯生太尔，羟氯扎胺，雷复尼特和氯硝柳胺)；硝基苯酚化合物(例如硝碘酚腈和硝硫氰酯)；苯二磺酰胺类化合物(benzoenedisulphonamides)(例如氯舒隆)；吡嗪并异喹啉(pyrazinaisoquinoline)(例如吡喹酮和依西太尔)；杂环化合物(例如哌嗪，乙胺嗪，双氯酚和吩塞秦)；砷剂(例如硫乙胂胺，melorsamine和砷酰胺)；环八缩肽类化合物(例如emodepside)；和paraherquamides。例如，参见McKellar，Q.A.等人，“Veterinaryanthelmintics：old and new”，Review：Trends in Parasitology，20(10)，456-61(2004年10月)。
尽管可以使用已知药物治疗体内寄生虫感染，但是这些寄生虫进化发展的耐药性可以使得这种药物随时间的推移而退化。例如，参见Jabbar，A.等人，“Anthelmintic resistance：the state of playrevisited”，Life Sciences，79，2413-31(2006)。此外，已知药物可能存在其他缺陷例如有限的活性谱和反复治疗需求。因此，对确保在长时间期限内安全、有效和便利治疗广泛体内寄生虫感染的新型驱肠虫药仍然存在需求。下列公开内容描述了一组这样的活性剂及其制备和使用方法。
发明概述
简言之，本发明涉及一般可以用作驱肠虫药的化合物(及其盐)。这些化合物在结构上相当于式I：
Figure GPA00001155472400021
在式(I)中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，硝基，氨基磺酰基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基，烷氧基，氨基磺酰基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
X1选自-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-NH-。所述-NH-任选地被选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，碳环基和碳环基烷基的取代基取代。任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
X2选自直链C 3-C5-烷基，直链C3-C5-烯基，直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基。所述直链C3-C5-烷基，直链C3-C5-烯基，直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基取代。
X3选自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，碳环基和碳环基烷基的取代基取代。-NH-的任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基，卤代烷基和烯基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，碳环基和碳环基烷基的取代基取代。-NH-的任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
X5选自-CH2-，-O-，-C(S)-，-C(O)-，-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代。
X6是连接基。该连接基是烃基，但不包括：(a)连接基包含一个或多个氮原子；和(b)烃基上的一个或多个碳被一个或多个独立地选自氧代，硫代羰基，卤素，羟基和烷氧基的取代基取代。所述连接基包含至少一个3-6个原子的使X5与X7桥连的链。链原子中的1-2个是氮。所述连接基不具有少于3个碳的使X5与X7桥连的链。
X7选自键，-O-，-C(O)-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)-CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。所述-NH-任选地被烷基取代。所述-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)-CH 2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的烷基取代。
Z1选自N和CH。所述CH被选自卤素，硝基，氰基，氨基磺酰基，烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基，杂芳基硫烷基，杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基的取代基取代。所述烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基硫烷基，芳基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基，杂芳基硫烷基，杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立地选自卤素和烷基的取代基取代；且所述氨基磺酰基任选地被至多两个独立选择的烷基取代。
Z2选自N和CH。所述CH任选地被选自氰基，卤素，硝基，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
Z3，Z4和Z5各自独立地选自N和CH。所述CH任选地被选自卤素，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基硫烷基，卤代烷基，卤代烷氧基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
本发明还部分地涉及上述本发明化合物和盐的制备方法。
本发明还部分地涉及药物组合物。这些药物组合物包含至少一种本发明的化合物或盐和至少一种赋形剂。
本发明还部分地涉及治疗动物疾病、特别是寄生虫感染的方法。该方法包括对所述动物给予至少一种本发明的化合物或盐。
本发明还部分地涉及至少一种本发明化合物和盐在制备治疗动物疾病(例如寄生虫感染)的药物中的用途。
本发明还部分地涉及试剂盒。该试剂盒包含至少一种本发明的化合物或盐。此外，该试剂盒包含至少一种其他组分例如另一种成分(例如赋形剂或活性成分)，用于合并所述化合物或盐与另一种成分的说明书和/或用具，用于给予所述化合物或盐的说明书和/或用具和/或诊断工具。
申请人发明的其他有益性在阅读本说明书时对本领域技术人员显而易见。
优选实施方案的详细描述
该优选实施方案的详细描述仅用来使本领域技术人员熟知本发明、其原理及其实际应用，使得本领域其他技术人员可以以其大量形式适应和应用本发明，因为它们最适合于具体应用的要求。尽管显示的是本发明优选的实施方案，但是该详细描述及其具体实施例仅用于示例目的。因此，本发明并不限于本说明书中所述的优选实施方案并且可以进行各种变型。
本发明的化合物
本发明一般相当于式(I)的结构：
Figure GPA00001155472400051
式(I)的取代基如下所定义：
R1，R2，R3，R4和R5的优选实施方案
R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，硝基，氨基磺酰基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基，烷氧基，氨基磺酰基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，硝基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，硝基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基-C1-C6-烷氧基，芳基硫烷基，芳基-C1-C6-烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-C1-C6-烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基。所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基-C1-C6-烷氧基，芳基硫烷基，芳基-C1-C6-烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-C1-C6-烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基，卤代-C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基硫烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。在一些这样的实施方案中，芳基各自是苯基，并且杂芳基各自是5-至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，氯，氟，氰基，硝基，甲基，叔丁基，正丙基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，三氟甲基硫烷基，异丁氧基，苯基，苯氧基，苄氧基和4-三氟甲基苄氧基。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，卤素，氰基和C1-C6-烷基。在一些这样的实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，氟，氯，氰基，甲基，乙基，正丙基和叔丁基。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢和卤素。在一些这样的实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，氯和氟。在其他实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢和氟。在其他实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢和氯。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢和氰基。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢和三氟甲基。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，苯基和C1-C6-烷基苯基。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢和C1-C6-烷基。在一些这样的实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，甲基，乙基，正丙基和叔丁基。在其他实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢和甲基。在其他实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢和乙基。在其他实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢和正丙基。在其他实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢和叔丁基。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5中的一个是氢；且R1，R2，R3，R4和R5中剩余的四个各自不是氢。在一些这样的实施方案中，R3为不是氢的取代基之一。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5中的两个各自是氢；且R1，R2，R3，R4和R5中剩余的三个各自不是氢。在一些这样的实施方案中，R3为不是氢的取代基中的一个。例如，在一些这样的实施方案中，R2，R3和R4为各自不是氢的三个取代基。在其他实施方案中，R1，R3和R5为各自不是氢的取代基。在其他实施方案中，R1，R3和R4为各自不是氢的取代基。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5中的三个各自是氢；且R1，R2，R3，R4和R5中剩余的两个各自不是氢。在一些这样的实施方案中，R3为不是氢的取代基中的一个。例如，在一些这样的实施方案中，R2和R3为各自不是氢的两个取代基。在其他实施方案中，R1和R3为各自不是氢的两个取代基。在其他实施方案中，R1和R2为各自不是氢的两个取代基。
在一些实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5中的四个各自是氢；且R1，R2，R3，R4和R5中剩余的一个不是氢。在一些这样的实施方案中，R3为不是氢的取代基。
在一些实施方案中，所有R1，R2，R3，R4和R5各自是氢。
在一些实施方案中，R3选自卤素，氰基，烷基，烷氧基，硝基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R3选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，硝基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基-C1-C6-烷氧基，芳基硫烷基，芳基-C1-C6-烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-C1-C6-烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基。所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基-C1-C6-烷氧基，芳基硫烷基，芳基-C1-C6-烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-C1-C6-烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基，卤代-C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基硫烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。在一些这样的实施方案中，芳基各自是苯基，杂芳基各自是5-至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R3选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，R3选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R3选自氯，氟，氰基，硝基，甲基，叔丁基，正丙基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，三氟甲基硫烷基，异丁氧基，苯基，苯氧基，苄氧基和4-三氟甲基苄氧基。
在一些实施方案中，R3是氯。
在一些实施方案中，R3是氟。
在一些实施方案中，R3是氰基。
在一些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R3是乙基。
在一些实施方案中，R3是正丙基。
在一些实施方案中，R3是叔丁基。
在一些实施方案中，R3是三氟甲基。
B.X1的优选实施方案
X1选自-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-NH-。此处所述-NH-任选地被选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，碳环基和碳环基烷基的取代基取代。任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X1选自-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-NH-。此处所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代。任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X1是-O-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400101
在一些实施方案中，X1是任选地被C1-C6-烷基取代的-NH-。为了示例，在一些这样的实施方案中，X1是-NH-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400102
在其他实施方案中，例如，X1是-N(CH3)-。此处化合物由下式包括：
C.X2的优选实施方案
X2选自直链C3-C5-烷基，直链C3-C5-烯基，直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基。所述直链C3-C5-烷基，直链C3-C5-烯基，直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基取代。在一些这样的实施方案中，所述直链C3-C5-烷基，直链C3-C5-烯基，直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，X2选自直链C3-C5-烷基，直链C3-C5-烯基和直链C3-C5-炔基。所述直链C3-C5-烷基，直链C3-C5-烯基，直链和C3-C5-炔基任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，X2是任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代的直链C3-C4-烷基。
在一些实施方案中，X2是直链C3-烷基(即正丙基)。在这些实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400112
在一些实施方案中，X2是直链C4-烷基(即正丁基)。在这些实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400121
在一些实施方案中，X2是任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代的直链C3-C4-烯基。
在一些实施方案中，X2是直链C3-C4-烯基。
在一些实施方案中，X2是任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代的直链C3-C4-炔基。
在一些实施方案中，X2是直链C3-C4-炔基。
在一些实施方案中，X2是任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代的C4-C6碳环基。
在一些实施方案中，X2是选自环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基和苯基的环结构。任意这种基团任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，X2是环丁基。在一些这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400122
在一些实施方案中，X2是环戊基。在一些这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400131
在一些实施方案中，X2是环己基。在一些这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400132
D.X3的优选实施方案
X3选自-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，碳环基和碳环基烷基的取代基取代。-NH-的任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X3选自-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和环烷基(例如C3-C6-环烷基，例如环丙基)的取代基取代。所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代。-NH-的任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X3是-O-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400141
在一些实施方案中，X3是-CH2-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400142
E.X4的优选实施方案
X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基，卤代烷基和烯基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，碳环基和碳环基烷基的取代基取代。-NH-的任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和烯基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，碳环基和碳环基烷基的取代基取代。-NH-的任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和C2-C6-烯基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-碳环基和C 3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代。-NH-的任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X4是-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400151
在一些实施方案中，X4是被至多两个独立地选择的C1-C6-烷基取代的-CH2-。例如，在一些实施方案中，X4是被甲基取代的-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400152
在其他实施方案中，X4是被两个甲基取代的-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400153
在一些实施方案中，X4是被至多两个独立选择的C1-C6-卤代烷基取代的-CH2-。例如，在一些实施方案中，X4是被三氟甲基取代的-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400161
在其他实施方案中，X4是被两个三氟甲基取代的-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400162
在一些实施方案中，X4是-NH-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400163
在一些实施方案中，X4是被选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代的-NH-。在一些这样的实施方案中，X4是被C1-C6-烷基取代的-NH-。例如，在一些实施方案中，X4是-N(CH3)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
在一些实施方案中，X3是-C(O)-和X4是被选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代的-NH-。在一些这样的实施方案中，X3是-C(O)-和X4是-NH-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400172
在其他实施方案中，X3是-C(O)-和X4是被C1-C6-烷基取代的-NH-。例如，在一些这样的实施方案中，X4是-N(CH3)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400173
F.X5的优选实施方案
X5选自-O-，-CH2-，-C(S)-，-C(O)-，-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代。
在一些实施方案中，X5选自-O-，-CH2-，-C(S)-，-C(O)-，-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和环烷基(例如C3-C6-环烷基，例如环丙基)的取代基取代。
在一些实施方案中，X5是-C(O)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400181
在其他实施方案中，X5是-C(S)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400182
在其他实施方案中，X5是-S(O)2-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400183
在其他实施方案中，X5是-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400191
在一些实施方案中，X5是-C(O)-，X4是被选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-碳环基和C 3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代的-NH-。在一些这样的实施方案中，X5是-C(O)-和X4是-NH-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
在其他实施方案中，X5是-C(O)-，X4是被C1-C6-烷基取代的-NH-。例如，在一些这样的实施方案中，X4是-N(CH3)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400193
一般而言，X5和X3不超过一个是任选取代的-CH2-。
G.X6的优选实施方案
X6是连接基。所述连接基是烃基，只是(except)：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，(b)所述烃基上的一个或多个碳原子被一个或多个独立地选自氧代，卤素，羟基和烷氧基的取代基取代。所述连接基包含至少一个3-6个原子的使X5与X7桥连的链。链原子中的1-2个是氮。所述连接基不具有3个以下原子的使X5与X7桥连的链。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，只是：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，(b)所述烃基上的一个或多个碳原子被一个或多个独立地选自氧代，卤素，羟基和C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，只是：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，(b)所述烃基上的一个或多个碳任选地被氧代取代。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，只是：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，(b)所述烃上的一个碳被氧代取代。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，只是包含一个或多个氮原子。
在一些实施方案中，所述连接基包含不超过一个氮原子。
在其他实施方案中，所述连接基包含不超过和不少于两个氮原子。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个3-5个原子的使X5与X7桥连的链。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个3-原子的使X5与X7桥连的链。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个4-原子的使X5与X7桥连的链。在一些这样的实施方案中，所述连接基不具有少于4个原子的使X5与X7桥连的链。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个5-原子的使X5与X7桥连的链。在一些这样的实施方案中，所述连接基不具有少于5个原子的使X5与X7桥连的链。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个6-原子的使X5与X7桥连的链。在一些这样的实施方案中，所述连接基不具有少于6个原子的使X5与X7桥连的链。
在一些实施方案中，X6选自表I中所示这样的连接基：
表I
X6连接基实例
Figure GPA00001155472400211
任意这种基团任选地被一个或多个独立地选自卤素，C1-C6-烷基，羟基，C1-C6-烷氧基，氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个3-原子的使X5与X7桥连的链。为了示例，下面是一些以这种取代基为典型的来自表I的结构：
Figure GPA00001155472400221
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个4-原子的使X5与X7桥连的链。为了示例，下面是一些以这种连接基为典型的来自表I的结构：
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个5-原子的使X5与X7桥连的链。为了示例，下面是一些以这种连接基为典型的来自表I的结构：
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个6-原子的使X5与X7桥连的链。为了示例，下面是一些以这种连接基为典型的来自表I的结构：
Figure GPA00001155472400231
在一些实施方案中，表I中的结构未被任何C1-C6-烷基或氧代取代。
在一些实施方案中，X6不包含环。在一些这样的实施方案中，X6是选自如下的连接基
任意这种基团任选地被一个或多个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是表I中单-或双-环结构之一。这些环任选地被一个或多个独立地选自卤素，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是表I中4-至7-元单环结构。该环任选地被一个或多个独立地选自卤素，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是表I中4-至7-元单环结构。该环任选地被一个或多个独立地选自卤素，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基和氧代的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是表I中4-至7-元单环结构。该环任选地被一个或多个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是：
在那些实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400241
在一些实施方案中，X6是：
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400243
在一些实施方案中，X6是：
Figure GPA00001155472400244
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400251
在一些这样的实施方案中，X5是-C(O)-和化合物由下式包括：
在其他实施方案中，X5是-C(O)-，X4是-N(H)-和化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400253
在其他实施方案中，X5是-C(O)-，X4是-N(CH3)-和化合物由下式包括：
在一些实施方案中，X6是：
Figure GPA00001155472400261
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400262
在一些实施方案中，X6是：
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400264
在一些实施方案中，X6是：
Figure GPA00001155472400265
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400271
在一些实施方案中，X6是：
Figure GPA00001155472400272
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400273
在一些实施方案中，X6是：
Figure GPA00001155472400274
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400281
在一些实施方案中，所述连接基上的一个或多个碳原子被一个或两个独立地选自卤素，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述连接基上的一个或多个碳原子被一个或两个独立地选自卤素，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基和氧代的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是表I中单-或双-环结构之一。所述环结构上的一个或两个环原子被独立地选自甲基和氧代的取代基取代。为了示例，在一些实施方案中，环原子被氧代取代基取代。这种实例中的连接基可以是例如：
Figure GPA00001155472400282
此处化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400283
在其他实施方案中，例如，一个或两个环原子被甲基取代。为了示例，这种实例中的连接基可以是例如：
Figure GPA00001155472400291
此处化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400292
为了进一步示例，所述连接基可以可选择地是例如：
Figure GPA00001155472400293
此处化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400294
在一些这样的实施方案中，例如，X5是-C(O)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400301
H.X7的优选实施方案
X7选自键，-O-，-C(O)-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)-CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。所述-NH-任选地被烷基取代。所述-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)-CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的烷基取代。
在一些实施方案中，X7选自键，-O-，-C(O)-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)-CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代。所述-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)-CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，X7是键。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400302
Z1，Z2，Z3，Z4和Z5的优选实施方案
Z1选自N和CH。所述CH被选自卤素，硝基，氰基，氨基磺酰基，烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基，杂芳基硫烷基，杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基的取代基取代。所述烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基硫烷基，芳基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基，杂芳基硫烷基，杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立地选自卤素和烷基的取代基取代。所述氨基磺酰基任选地被之多两个独立选择的烷基取代。
在一些实施方案中，Z1选自N和CH。所述CH被选自卤素，硝基，氰基，氨基磺酰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基亚磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，芳基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基，杂芳基硫烷基，杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基的取代基取代。所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基亚磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，C1-C6-烷基硫烷基，芳基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基，杂芳基硫烷基，杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-C6-烷基的取代基取代。所述氨基磺酰基任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代。在一些这样的实施方案中，芳基各自是苯基，杂芳基各自是5-至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，Z1是N。这种实施方案由如下结构包括：
Figure GPA00001155472400311
在一些实施方案中，Z1是被选自卤素，硝基，氰基，C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，Z1是被吸电子取代基取代的CH。这种取代基包括例如，卤素，硝基，氰基，卤代-C1-C6-烷基，卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基。
在一些实施方案中，Z1是被卤素取代的CH。例如，在一些这样的实施方案中，Z1是被氯取代的CH。这些实施方案由如下结构包括：
Figure GPA00001155472400321
在一些实施方案中，Z1是被硝基取代的CH。这种实施方案由如下结构包括：
Figure GPA00001155472400322
在一些实施方案中，Z1是被氰基取代的CH。这种实施方案由如下结构包括：
Figure GPA00001155472400323
在一些实施方案中，Z1是被卤代-C1-C6-烷氧基取代的CH。例如，在一些这样的实施方案中，Z1是被氟-C1-C6-烷氧基取代的CH。为了示例，Z1可以是例如三氟甲氧基取代的CH，使得该化合物由如下结构包括：
Figure GPA00001155472400331
在一些实施方案中，Z1是被卤代-C1-C6-烷基硫烷基取代的CH。例如，在一些这样的实施方案中，Z1是被氟-C1-C6-烷基硫烷基取代的CH。为了示例，Z1可以是例如，三氟甲基硫烷基取代的CH，使得该化合物由如下结构包括：
Figure GPA00001155472400332
Z2选自N和CH。所述CH任选地被选自氰基，卤素，硝基，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，Z2选自N和CH。所述CH任选地被选自氰基，卤素，硝基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，Z2是N。这种实施方案由如下结构包括：
在一些实施方案中，Z2是被选自氰基，卤素，硝基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。
在一些实施方案中，Z2是被卤代-C1-C6-烷基取代的CH。在一些这样的实施方案中，例如，Z2是被三氟甲基取代的CH。这种实施方案由如下结构包括：
Figure GPA00001155472400341
Z3，Z4和Z5各自独立地选自N和CH。所述CH任选地被选自卤素，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基硫烷基，卤代烷基，卤代烷氧基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
各自Z3，Z4和Z5独立地选自N和CH。所述CH任选地被选自卤素，氰基，硝基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基硫烷基，卤代-C1-C6-烷基，卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，Z3，Z4和Z5中的一个是CH。
在一些实施方案中，Z3，Z4和Z5中的两个各自独立地选自N和CH，其任选地被C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，Z3，Z4和Z5中的一个是CH；且Z3，Z4和Z5中剩余的两个各自独立地选自N和CH，其任选地被C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，Z3，Z4和Z5中的一个是CH；且Z3，Z4和Z5中剩余的两个各自独立地选自N，CH和C(CH3)。
在一些实施方案中，Z3，Z4和Z5中的两个各自是CH。
在一些实施方案中，所有Z3，Z4和Z5各自是CH。这种实施方案由如下结构包括：
Figure GPA00001155472400351
在一些实施方案中，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5中的两个各自是N。在其他实施方案中，仅Z1，Z2，Z3，Z4和Z5中的一个是N。在其他实施方案中，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5无一是N。
J.各种具体优选实施方案的实施例
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义在结构上相当于下式：
Figure GPA00001155472400352
在一些这样的实施方案中：
R1，R2，R3，R4和R5中的两个各自是氢。R1，R2，R3，R4和R5中剩余的三个各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代。
X1选自-O和-NH-。所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代。
X2选自环丁基，环戊基和环己基。
X3选自-CH2-，-O-和-C(O)-。
X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代。所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代。
X5选自-CH2-，-C(S)-，-C(O)-和-S(O)2-。
X6是选自如下的连接基：
Figure GPA00001155472400361
此处任意这种基团任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
Z1是CH被选自卤素，硝基，氰基，C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的。所述C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
Z2是任选地被卤代-C1-C6-烷基取代的CH。
Z3，Z4和Z5之一是CH。Z3，Z4和Z5中剩余的两个独立地选自N和CH，其中所述CH任选地被C1-C6-烷基取代。
这些实施方案包括的化合物包括，例如：
Figure GPA00001155472400362
Figure GPA00001155472400371
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上相当于下式：
在一些这样的实施方案中：
R1，R2，R3，R4和R5中的两个各自是氢。R1，R2，R3，R4和R5中剩余的三个各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代。
X1是任选地被C1-C6-烷基取代的-NH-。
X3选自-CH2-，-O-和-C(O)-。
X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代。所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代。
X5选自-CH2-和-C(O)-。
X6是选自如下的连接基：
任意这种基团任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
Z1是被选自卤素，硝基，氰基，C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。所述C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
Z2是任选地被卤代-C1-C6-烷基取代的CH。
Z3，Z4和Z5各自是CH。
在这些实施方案的一些中，X7是键，使得化合物在结构上相当于下式：
Figure GPA00001155472400391
这些实施方案包括的化合物包括，例如：
Figure GPA00001155472400392
Figure GPA00001155472400401
Figure GPA00001155472400411
Figure GPA00001155472400421
Figure GPA00001155472400431
Figure GPA00001155472400441
Figure GPA00001155472400451
Figure GPA00001155472400461
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上相当于下式：
Figure GPA00001155472400462
在一些这样的实施方案中：
R1，R2，R3，R4和R5中的三个各自独立地选自氢，氯，氟，氰基，硝基，甲基，叔丁基，正丙基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，三氟甲基硫烷基，异丁氧基，苯基，苯氧基，苄氧基和4-三氟甲基苄氧基。R1，R2，R3，R4和R5中剩余的两个各自是氢。
X1选自-O-，-NH-和-N(CH3)-。
X2选自环丁基，环戊基和环己基。
X3选自-CH2-，-O-和-C(O)-。
X4选自-CH2-，-C(H)(CH3)-，-C(CH3)2-，-NH-和-N(CH3)-。
X5选自-CH2-，-C(S)-，-C(O)-和-S(O)2-。
X6是选自如下的连接基：
Figure GPA00001155472400463
任意这种基团任选地被至多两个独立地选自甲基和氧代的取代基取代。
Z1是被选自氯，硝基，氰基，三氟甲氧基和三氟甲基硫烷基的取代基取代的CH。
Z2是任选地被三氟甲基取代的CH。
Z3，Z4和Z5中的两个独立地选自N，CH和C(CH3)。Z3，Z4和Z5中剩余的一个是CH。
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上相当于下式：
Figure GPA00001155472400471
在一些这样的实施方案中：
R1，R2，R3，R4和R5中的三个各自独立地选自氢，氯，氟，氰基，硝基，甲基，叔丁基，正丙基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，三氟甲基硫烷基，异丁氧基，苯基，苯氧基，苄氧基和4-三氟甲基苄氧基。R1，R2，R3，R4和R5中剩余的两个各自是氢。
X1选自-NH-和-N(CH3)-。
X3选自-CH2-，-O-和-C(O)-。
X4选自-CH2，-C(H)(CH3)-，-C(CH3)2-，-NH-和-N(CH3)-。
X5选自-CH2-和-C(O)-。
X6是选自如下的连接基：
Figure GPA00001155472400472
任意这种基团任选地被至多两个甲基取代。
Z1是被选自氯，硝基，氰基，三氟甲氧基和三氟甲基硫烷基的取代基取代的CH。
Z2是任选地被三氟甲基取代的CH。
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上相当于选自如下的式：
Figure GPA00001155472400481
在一些这样的实施方案中：
R3选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
R1，R2，R4和R5中的至少两个各自是氢。R1，R2，R4和R5中剩余的两个各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上相当于下式：
Figure GPA00001155472400482
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上相当于下式：
Figure GPA00001155472400491
在本发明的一些实施方案中，化合物在结构上相当于下式：
在本发明的一些实施方案中，化合物在结构上相当于下式：
Figure GPA00001155472400493
在一些实施方案中，将化合物定义为在结构上相当于下式：
Figure GPA00001155472400494
在一些实施方案中，将化合物定义为在结构上相当于下式之一：
Figure GPA00001155472400501
在一些这样的实施方案中，X4是任选地被C1-C6-烷基取代的-NH-。
在一些实施方案中，化合物选自：
这些化合物在申请人进行的至少一种毒性研究中显示没有不期望的毒性水平。在一些实施方案中，化合物选自：
Figure GPA00001155472400511
K.异构体
在一些实施方案中，本发明的化合物可以具有两个或多个构象异构体。例如，下列化合物可以具有顺式或反式构型：
Figure GPA00001155472400512
在一些实施方案中，该化合物具有反式构型，使得该化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400521
在其他实施方案中，该化合物具有顺式构型，使得该化合物由下式包括：
Figure GPA00001155472400522
除非另作陈述，否则未显示特定构象的化合物结构意指包括该化合物的所有可能的构象异构体的组合物以及包含少于所有可能的构象异构体的组合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物是手性化合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物是非手性化合物。
II.本发明化合物的盐
上述化合物的盐可以因一种或多种盐的物理特性而有利，例如在标题温度和适度中的药物稳定性；晶体特性；和/或在水、油或其他溶剂中期望的溶解性。在一些实例中，盐可以用作分离、纯化和/或拆分化合物的助剂。典型地可以通过例如使用本领域各种公知方法分别混合化合物与酸或碱酸和碱式盐形成基本的盐。期望体内给予化合物(即对动物)至治疗有益的程度，所述盐优选是药学上可接受的。
一般而言，可以通过使游离碱化合物与适量化学计算量的无机酸或有机酸反应制备酸加成的盐。制备药学上可接受的盐的通常适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。制备药学上可接受的盐的通常适合的有机碱的实例一般包括例如脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸。通常适合的有机酸的具体实例包括胆酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、二乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、普糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、氨酸、谷氨酸、芳基羧酸(例如苯甲酸)、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、烷基磺酸(例如乙磺酸)、芳基磺酸(例如苯磺酸)、泛酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊丙酸、十二烷基硫酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、扑酸、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸，甲苯磺酸和十一酸。在一些这样的实施方案中，例如，所述盐包括三氟乙酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。在其他实施方案中，所述盐包括盐酸盐。
一般而言，可以通过使游离酸化合物与适量化学计算量的无机碱或有机碱反应制备碱加成的盐。碱加成的盐的实例可以包括，例如，金属盐和有机盐。金属盐例如包括碱金属(Ia族)盐，碱土金属盐(IIa族)盐和其他生理可接受的金属盐。这种盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。例如，可以将游离酸化合物与氢氧化钠混合形成这种碱加成的盐。有机盐可以由胺类化合物例如三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制成。含有碱性氮的基团可以被如下试剂季铵化：例如C1-C6-烷基卤(例如甲基，乙基，丙基和丁基氯、溴和碘)，二烷基硫酸盐(例如二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸盐)，长链卤化物(例如癸基，月桂基，普鲁卡因和硬脂酰氯、溴和碘)，芳基烷基卤(例如苄基和苯乙基溴)等。
III.治疗方法
使用本发明化合物和盐
本发明的化合物和盐一般可以用作驱肠虫药。根据本发明，发现这些化合物和盐特别用于治疗线虫感染，例如艾克毛圆线虫(Trichostrongylus axei)，蛇形毛样细圆虫(Trichostrongyluscolubriformis)，捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)，鸡蛔虫(Ascaridia galli)和/或有齿结节线虫(Oesophagostomum dentatum)导致的感染。关注本发明的化合物和盐可以用于治疗一定范围的动物，尤其是哺乳动物。这种哺乳动物包括，例如人。其他哺乳动物包括，例如，农场或家畜类哺乳动物(例如猪，牛，绵羊，山羊等)，实验室哺乳动物(例如小鼠，大鼠，沙鼠等)，陪伴哺乳动物(例如狗，猫，马等)和野生和动物园哺乳动物(例如水牛，鹿等)。在一些实施方案中，所述化合物和盐用于治疗山羊。在其他实施方案中，所述化合物和盐用于治疗绵羊。关注本发明的化合物和盐还适合于治疗非哺乳动物，例如鸟类(例如火鸡，小鸡等)和鱼(例如鲑鱼，鳟鱼，鲤鱼等)。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物或盐用于治疗耐一种或多种其他驱肠虫药的线虫(例如捻转血矛线虫)感染。在一些实施方案中，所述化合物或盐对耐一种或多种如下药物的线虫(例如捻转血矛线虫)具有活性：阿佛菌素类(例如伊维菌素，司拉克丁，多拉克汀，阿巴克丁和依立诺克丁)；米尔倍霉素类(莫昔克丁和米尔倍霉素肟)；前-苯并咪唑类化合物(例如非班太尔，奈托比胺和硫芬酯)；噻唑苯并咪唑衍生物(例如噻苯达唑和坎苯达唑)；氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如芬苯达唑，芬苯达唑(氧化物)，甲苯达唑，奥芬达唑，帕苯达唑，奥苯达唑，氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑并噻唑类化合物(例如左旋咪唑和四米唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)，有机磷酸酯类(例如美曲磷酯，哈洛克酮，敌敌畏和萘肽磷)；水杨酰苯胺类(例如氯生太尔，羟氯扎胺，雷复尼特和氯硝柳胺)；硝基苯酚化合物(例如硝碘酚腈和硝硫氰酯)；苯二磺酰胺类化合物(benzoenedisulphonamides)(例如氯舒隆)；吡嗪并异喹啉(pyrazinaisoquinoline)(例如吡喹酮和依西太尔)；杂环化合物(例如哌嗪，乙胺嗪，双氯酚和吩塞秦)；砷剂(例如硫乙胂胺，melorsamine和砷酰胺)；环八缩肽类化合物(例如emodepside)；和paraherquamides。在一些这样的实施方案中，例如，所述化合物或盐对耐阿佛菌素，例如伊维菌素的线虫(例如捻转血矛线虫)具有活性。在其他实施方案中，所述化合物或盐可选择地或还对耐苯并咪唑衍生物，例如芬苯达唑的线虫(例如捻转血矛线虫)具有活性。在其他实施方案中，所述化合物或盐可选择地或还对耐左旋咪唑的线虫(例如捻转血矛线虫)具有活性。在其他实施方案中，所述化合物或盐可选择地或还对耐噻嘧啶的线虫(例如捻转血矛线虫)具有活性。
可以通过口服给予本发明的化合物和盐。例如，可以将所述化合物或盐直接或作为预混合物的组成部分加入到指定接受者饲料中。可以可选择地将所述化合物或盐作为例如单独的固体剂型(例如片剂、硬或软胶囊、颗粒、粉末等)、糊剂或液体剂型(例如溶液、混悬液、糖浆剂等)给予。
剂型可以包含一种或多种适合的赋形剂。这种赋形剂一般包括，例如甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、惰性稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠或高岭土)、制粒和崩解剂(例如玉米淀粉或藻酸)、粘合剂(例如明胶、阿拉伯胶或羧基甲基纤维素)和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。液体组合物一般包含溶剂例如二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、二甘醇一乙醚、二甲基亚砜和乳酸乙酯。溶剂优选具有足够的化学特性和量以确保所述化合物或盐在正常贮存条件下溶解。在一些情况中，期望组合物包含一种或多种防腐剂。防腐剂的存在可以例如使得组合物贮存较长期限。组合物中的每种赋形剂优选是药学上可接受的。
关注本发明的化合物和盐可以可选择地通过非-口服途径例如直肠、通过吸入(例如通过合剂或气雾剂)、透皮(例如通过透皮贴剂)或通过胃肠外(例如皮下注射、静脉内注射、肌内注射等)给药。
一般而言，可以以提供对感染部位提供治疗有效量的化合物或盐的剂型给予本发明的组合物。“治疗有效量”是足以改善、抑制或根除靶病原体感染的用量。一般而言，将治疗有效量定义为实现有效控制感染部位靶病原体的浓度必需的用量。感染部位的浓度优选至少等于用于靶病原体的化合物或盐的MIC90水平(最低抑菌浓度即抑制90％靶病原体生长的浓度)。就程度而言，将所述化合物或盐与另一种活性成分(例如一种或多种其他驱肠虫药)一起给予，剂量优选包含构成治疗有效量的化合物或盐与其他活性成分的用量。
所述化合物或盐的单一给药典型地足以治疗线虫感染。尽管这种单剂量是典型地优选的，但是关注可以使用多种剂量。当口服给予所述化合物或盐时，治疗感染的总剂量一般大于约0.01mg/kg(即毫克化合物或盐/千克体重)。在一些这样的实施方案中，总剂量约为0.01-约100mg/kg，约0.01-约50mg/kg，约0.1-约25mg/kg，或约1-约20。就绵羊而言，例如，剂量一般约为1-约15mg/kg，约8-约12mg/kg，或约10mg/kg。相同的剂量范围可以适合于其他给药途径。例如，在一些实施方案中，相同剂量范围用于皮下给药。然而，期望的剂量在一些情况中可以较低，其中通过胃肠外、特别是静脉内给药。例如，在一些这样的实施方案中，剂量约为0.01-约50mg/kg，约0.01-约15mg/kg，或约0.1-约10。就绵羊而言，例如，适的静脉内剂量可以约为0.01-约10mg/kg，约0.1-约5mg/kg，或约1mg/kg。
如果通过注射经胃肠外给予所述化合物或盐，那么化合物或盐在剂型中的浓度优选足以提供期望的化合物或盐在可接受用于胃肠外给药体积中的治疗有效量。
影响优选剂量的因素可以包括例如接受者的类型(例如种类和品种)、年龄、大小、性别、膳食、活动和情况；给药途径；药理学考虑例如具体给予的组合物的效力、药代动力学和毒理学特性；和所给予的化合物或盐是否作为活性成分组合的组成部分。因此，所述化合物或盐的优选用两可以改变，且由此可以偏离上述典型剂量。确定这种剂量调整一般属于本领域技术人员的范围。
本发明还涉及试剂盒，其例如适用于实施上述治疗方法。该试剂盒包括治疗有效量的至少一种本发明的化合物或盐和其他成分。其他成分可以是例如一种或多种如下成分：另一种成分(例如赋形剂或活性成分)、用于联用所述化合物或盐与另一种成分的说明书、用于联用所述化合物或盐与另一种成分和/或给予它们的器具、联用所述化合物或盐与另一种成分的器具和/或给予所述化合物或盐的使用说明书或诊断用具。
实施例
下列实施例仅为示例而不以任何方式限于本说明书的其余部分。
实施例1.根据本发明制备的化合物的分析方案
申请人制备了本发明的多种化合物。使用各种分析型高效液相色谱法(“HPLC”)和质谱法(“MS”)方案表征和验证身份和纯度。如下讨论这些方案。
系统I
在一些情况中，化合物分析使用有具有脱气器(G1379A)的二元泵(G1312A)、孔板采样器(G1367A)、柱加热炉(G1316A)、二极管阵列检测器(G1315B)、具有ES I-源的质量检测器(G1946D SL)和蒸发光检测器(Sedex 75)的HPLC/MSD 1100(Agilent，Santa Clara，CA，USA)进行。该系统中使用四种不同柱和检测方法：
方案I-A
用于本方案的柱是具有4.6mm直径、30mm长度和3.5μm填充量的Zorbax SB-C18(Agilent)。在30℃(环境温度)下操作该柱。注射体积是5.0μL，流速是1.0ml/min，运行时间是8min(包括平衡)。两种洗脱剂使用下列梯度：
  时间(min)   溶剂A(％)水/甲酸，99.9/0.1(v/v)   溶剂B(％)乙腈/甲酸，99.9/0.1(v/v)
  0.0   90   10
  0.2   90   10
  4.2   2   98
  5.5   2   98
分析前用1∶1溶剂A和B的混合物稀释样品。检测方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)
方案I-B
用于本方案的柱是具有4.6mm直径、50mm长度和3μm填充量的dC18(Waters，Milford，MA，USA)。在30℃下操作该柱。注射体积是2.0μL，流速是1.0ml/min，运行时间是10min(包括平衡)。两种洗脱剂使用下列梯度：
  时间(min)   溶剂A(％)水/甲酸，99.9/0.1(v/v)   溶剂B(％)乙腈/甲酸，99.9/0.1(v/v)
  0.0   95   5
  1.0   95   5
  5.0   2   98
  7.0   2   98
分析前用1∶1溶剂A和B的混合物稀释样品。检测方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)
方案I-C
用于本方案的柱是具有4.6mm直径、50mm长度和3μm填充量的Atlantis dC18。在30℃下操作该柱。注射体积是2.0μL，流速是1.5ml/min，运行时间是6min(包括平衡)。两种洗脱剂使用下列梯度：
  时间(min)   溶剂A(％)水/甲酸，99.9/0.1(v/v)   溶剂B(％)乙腈/甲酸，99.9/0.1(v/v)
  0.0   90   10
  0.5   90   10
  3.0   2   98
  4.0   2   98
分析前用1∶1溶剂A和B的混合物稀释样品。检测方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(85-1000m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)。
方案I-D
用于本方案的柱是具有4.6mm直径、30mm长度和3.5μm填充量的Zorbax SB-C18(Agilent)。在30℃(环境温度)下操作该柱。注射体积是5.0μL，流速是1.0ml/min，运行时间是8min(包括平衡)。两种洗脱剂使用下列梯度：
  时间(min)   溶剂A(％)水/甲酸，99.9/0.1(v/v)   溶剂B(％)乙腈/甲酸，99.9/0.1(v/v)
  0.0   50   50
  0.2   50   50
  4.2   2   98
  5.5   2   98
分析前用1∶1溶剂A和B的混合物稀释样品。检测方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)。
系统II
在一些情况中，化合物分析使用有具有脱气器(G1379A)的二元泵(G1312A)、孔板采样器(G1367A)、柱加热炉(G1316A)、二极管阵列检测器(G1315B)、具有APCI-源的质量检测器(G2445D SL)和蒸发光检测器(Alltech ELSD2000)的LC/MSD Trap 1100(Agilent，Santa Clara，CA，USA)进行。该系统中使用三种不同柱和检测方法：
方案II-A
用于本方案的柱是具有4.6mm直径、30mm长度和3.5μm填充量的Zorbax SB-C18(Agilent)。在30℃下操作该柱。注射体积是5.0μL，流速是1.0ml/min，运行时间是8min(包括平衡)。两种洗脱剂使用下列梯度：
  时间(min)   溶剂A(％)水/甲酸，99.9/0.1(v/v)   溶剂B(％)乙腈/甲酸，99.9/0.1(v/v)
  0.0   90   10
  0.2   90   10
  4.2   2   98
  5.5   2   98
分析前用1∶1溶剂A和B的混合物稀释样品。检测方法是在210和254nm的UV；APCI/MS(80-1000m/z)，正离子。
方案II-B
用于本方案的柱是具有4.6mm直径、50mm长度和2.5μm填充量的XBridge C18(Waters)。在40℃下操作该柱。注射体积是2.0μL，流速是1.0ml/min，运行时间是10min(包括平衡)。两种洗脱剂使用下列梯度：
  时间(min)   溶剂A(％)水/氨，99.9/0.1(v/v)   溶剂B(％)乙腈
  0.0   75   25
  5.0   0   100
  7.0   0   100
  7.5   75   25
分析前用1∶1溶剂A和B的混合物稀释样品。检测方法是在254和210nm的UV；和APCI/MS(100-1500m/z)，正离子。
方案II-C
用于本方案的柱是具有4.6mm直径、50mm长度和5.0μm填充量的
Figure GPA00001155472400601
 8(Phenomenex Inc.，CA)。在35℃下操作该柱。注射体积是2.0μL，流速是1.0ml/min。两种洗脱剂使用下列梯度：
  时间(min)   溶剂A(％)水/甲酸，99.9/0.1(v/v)   溶剂B(％)乙腈/甲酸，99.9/0.1(v/v)
  0.0   98   2
  3.5   2   98
  6.0   2   98
分析前用1∶1溶剂A和B的混合物稀释样品。检测方法是在270nm的UV；和APCI/MS(100-800m/z)，正和负离子。
实施例2.1-(4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基哌嗪中间体(也称作反式-2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪)的制备
Figure GPA00001155472400602
将4-溴三氟甲苯(1.35g，6.0mmol)、反式-2，5-二甲基哌嗪(582mg，5.1mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(240mg，0.26mmol)、2-(二环己基膦基)-联苯(252mg，0.72mmol)溶于甲苯(6mL)。然后加入双(三甲代甲硅烷基)-氨基锂的摩尔溶液(12mL，12mmol)。将得到的混合物加热至85℃，在该温度下搅拌6.5hr。然后将该混合物冷却至室温，用乙醚(20mL)稀释。通过过滤分离沉淀，真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇1∶0，8∶2)纯化，得到期望产物，为棕色油状物(760mg，58％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例2的方法制备用作制备本发明化合物和盐的中间体的其他化合物。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400611
此处R1，R2，R3，R4和R5如上述本发明化合物所定义。Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg和Rh各自独立地选自氢，卤素，羟基，烷基和烷氧基，其中至少一个是氢。确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例3.1-氯乙酰基-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基哌嗪中间体(也称作2-氯-1-[反式-2，5-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮)的制备
将1-(4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基哌嗪(760mg，2.94mmol，根据实施例2制备)和三乙胺(820μL，5.88mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。然后在搅拌下缓慢加入氯乙酰氯(234μL，2.94mmol)。在室温下再搅拌20min后，用二氯甲烷(10mL)稀释该混合物，用水(10mL)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。分离期望的产物，为淡黄色油状物(340mg，35％收率)。
实施例4.1-氯乙酰基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪中间体(也称作2-氯-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮)的制备。
Figure GPA00001155472400621
将1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(283mg，1mmol)和三乙胺(220μL，2mmol)溶于二氯甲烷(8mL)。然后在搅拌下缓慢加入氯乙酰氯(110μL，1mmol)。在室温下再搅拌10min后，用二氯甲烷稀释该混合物(10mL)，用水(10mL)饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。分离期望的产物，为淡黄色油状物(292mg，95％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例3和4的方法制备用作制备本发明化合物和盐的中间体的其他化合物。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400622
此处R1，R2，R3，R4和R5如上述本发明化合物所定义。Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg和Rh各自独立地选自氢，卤素，羟基，烷基和烷氧基。Ri是
Figure GPA00001155472400623
其任选地被卤素，羟基，烷基和烷氧基取代。确定制备具体中间体的方法适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例5.反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇中间体的制备
Figure GPA00001155472400631
将5-氟-2-硝基三氟甲苯(400mg，1.91mmol)和反式-4-氨基环己醇(220mg，1.91mmol)溶于二甲亚砜(10mL)。将得到的混合物在95℃下加热3.5hr。在室温下冷却后，用二氯甲烷(15mL)稀释该混合物，用水(3×10mL)洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使粗产物从石油醚中重结晶。然后分离期望的产物，为黄色固体(490mg，84％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例5的方法制备用作制备本发明化合物和盐的中间体的其他化合物。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400632
此处X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472400633
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例6.4-(反式-4-羟基-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈中间体的制备
Figure GPA00001155472400641
将碳酸钾(304mg，2.2mmol)溶于少量水。然后加入溶于乙腈(10mL)的4-氟-2-三氟甲基苄腈(378mg，2.0mmol)和反式-4-氨基环己醇(460mg，4.0mmol)。然后将得到的混合物在80℃加热3天。冷却至室温后，真空浓缩该混合物，溶于乙酸乙酯(15mL)，用饱和氯化铵水溶液(2×10mL)和水(10mL)洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。分离期望的产物，为无色固体(456mg，80％收率)。
实施例7.1-苄基-4-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-醇中间体的制备
Figure GPA00001155472400642
将0.5M溴化4-苯氧基-苯基镁的四氢呋喃(30mL，15mmol)溶液导入火焰干燥的置于氩气气氛中的烧瓶中。然后滴加1-苄基-4-哌啶酮(2.84g，15mmol)在干四氢呋喃(12mL)中的溶液，同时用冰浴维持温度低于20℃。添加完成后，使该混合物达到室温，再搅拌2hr。然后将冰加入到该混合物中，加入1N HCl，直到得到的沉淀完全溶解为止。然后用乙醚(100mL)稀释该反应体系，用水(50mL)洗涤。用乙醚(2×50mL)萃取水层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(二氯甲烷、然后乙醚)。然后分离期望的产物，为无色固体(1.74g，33％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例7的方法制备用作制备本发明化合物和盐的中间体的其他化合物。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400651
此处R1，R2，R3，R4和R5如上述本发明化合物所定义。Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg和Rh各自独立地选自氢，卤素，羟基，烷基和烷氧基，其中至少一个是氢。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472400652
此处Z可以是例如，卤素，例如溴。确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例8.4-(4-苯氧基-苯基)-哌啶中间体的制备
Figure GPA00001155472400653
合并1-苄基-4-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-醇(3.47g，9.6mmol，根据实施例7制备)与三氟乙酸(6mL)。将得到的混合物在130℃、在单模微波中照射15min。然后真空浓缩该混合物，将得到的残余物与乙醚(20mL)一起研磨。真空除去溶剂后，将分离的产物(6.6g)溶于甲醇(350mL)。向该混合物中加入10％Pd/C(800mg)。使得到的混悬液在75℃、在H2气压力(4巴)下反应5hr。通过过滤除去催化剂后，真空浓缩滤液。将得到的残余物与乙醚(50mL)一起研磨，过滤沉淀，真空干燥。得到期望的产物，为淡黄色固体(3.26g，92％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例8的方法制备用作制备本发明化合物和盐的中间体的其他化合物。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400661
此处R1，R2，R3，R4和R5如上述本发明化合物所定义。Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg和Rh独立地选自氢，卤素，羟基，烷基和烷氧基。示范性一般合成路线如下所示：
Figure GPA00001155472400662
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例9.4-(4-丁基-苯基)-哌啶中间体的制备
Figure GPA00001155472400671
使用两步法制备4-(4-丁基-苯基)-哌啶。在第一步中，使用实施例7中示例的方法由溴化(4-丁基-苯基)镁和1-苄基-4-哌啶酮制备1-苄基-4-(4-丁基-苯基)-哌啶-4-醇，在第二步中，使用实施例8中示例的方法将1-苄基-4-(4-丁基-苯基)-哌啶-4-醇转化成4-(4-丁基-苯基)-哌啶。该方法得到定量收率的产物，为黄色油状物。
实施例10.1-[反式-2，5-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮的制备
Figure GPA00001155472400672
将反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(118mg，0.39mmol，根据实施例5制备)放入惰性气体气氛中的，溶于干二甲基甲酰胺(2mL)。将双(三甲代甲硅烷基)-氨基锂的摩尔溶液(774μL，0.77mmol)加入到得到的混合物中。然后将该混合物在室温搅拌15min。然后加入2-氯-1-[反式-2，5-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(130mg，0.39mmol，根据实施例3制备)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌至转化停止为止。然后用乙醚(10mL)稀释该混合物。然后用水(5mL)、然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤该混合物。收集有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。冻干所关注的级分后，分离期望的产物，为黄色固体(24mg，10％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝603；测定质量＝603；HPLC保留时间＝4.69min。
实施例11.2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮的制备
Figure GPA00001155472400681
将2-氯-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(26mg，0.09mmol，根据实施例4制备)、反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(26mg，0.09mmol，根据实施例5制备)和氢化钠(10mg，60％的油溶液，0.26mmol)放入惰性气体气氛中。在搅拌下加入四氢呋喃(1mL)。然后在搅拌下加入二甲基甲酰胺(300μL)。将得到的混合物在室温搅拌40min，然后用二氯甲烷(5mL)稀释。用水(5mL)、然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤该混合物。收集有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物。冻干所关注的级分后，分离期望的产物，为黄色固体(21mg，43％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝575；测定质量＝575；HPLC保留时间＝4.51min。
在许多情况中，可以采用实施例10和11的方法制备本发明的其他化合物(及其盐)。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400691
此处R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2，X6，X7，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472400692
此处Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg和Rh独立地选自氢，卤素，羟基，烷基和烷氧基。Ri是其任选地被卤素，羟基，烷基和烷氧基取代。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472400694
另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472400701
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例12.2-{反式-4-[甲基(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-氨基]-环己基氧基}-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮的制备
将2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(172mg，0.30mmol，根据实施例11制备)和氢化钠(12mg，0.30mmol)放入惰性气体气氛中。然后加入干四氢呋喃(3mL)。气体放出停止后，在搅拌下向深橙色溶液中加入碘甲烷(20μL，0.31mmol)。在室温搅拌得到的混合物。1小时后，对该反应的HPLC-MS监测显示约75％转化成期望的产物。再加入碘甲烷(5μL，0.08mmol)，将该混合物再搅拌30min。HPLC-MS显示85％的转化率。用饱和氯化铵水溶液(10mL)使该混合物猝灭，用乙酸乙酯(25mL)萃取。分离有机层，用水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。分离黄色油状物。通过制备型HPLC纯化油状物。冻干所关注的级分后，分离期望的产物，为黄色固体(106mg，59％收率)。使用方案I-A证实结构。计算质量＝589；测定质量＝589；HPLC保留时间＝4.69min。
在许多情况中，可以采用实施例12的方法制备本发明的其他化合物(及其盐)。示例性一般合成路线如下：
此处R1，R2，R3，R4，R5，X2，X3，X4，X5，X6，X7，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例13.2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮的制备
Figure GPA00001155472400712
在5℃向二异丙基胺(0.28mL，2.0mmol)在干四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，1mL，2.5mmol)。将得到的混合物搅拌30min。同时将2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(287mg，0.5mmol，根据实施例11制备)溶于干四氢呋喃(2mL)。然后将该溶液冷却至-35℃。向冷却溶液中加入来自新近制备的二异丙基氨基锂溶液的等分部分(1.8mL)。再持续搅拌30min。然后加入碘甲烷(37μL，0.6mmol)，使该混合物在1hr内达到-10℃。然后加入饱和氯化铵溶液(3mL)，将该混合物温至室温，用1N HCl酸化至pH 3。然后用乙酸乙酯(2×15mL)萃取该水溶液，用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷，4∶1)，得到期望的产物，为橙色固体(152mg，52％收率)。使用方案I-B证实结构。计算质量＝589；测定质量＝589；HPLC保留时间＝5.82min。
在许多情况中，可以采用实施例13的方法制备本发明的其他化合物(及其盐)。示例性一般合成路线如下：
此处R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2，X6，X7，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例14.2-甲基-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮的制备
Figure GPA00001155472400722
在5℃向二异丙基胺(1.12mL，8.0mmol)在干四氢呋喃(12mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，3.2mL，8.0mmol。将得到的混合物搅拌30min。同时将2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(574mg，1.0mmol，根据实施例11制备)溶于干四氢呋喃(16mL)。将该溶液冷却至-35℃。向冷却溶液中加入来自新近制备的二异丙基氨基锂溶液的等分部分(4.5mL)。再持续搅拌30min。然后加入碘甲烷(75μL，1.2mmol)，使该混合物在1hr内达到-10℃。然后将该混合物再冷却至-35℃，再加入来自新近制备的二异丙基氨基锂溶液的等分部分(4.5mL)。再搅拌30min后，加入碘甲烷(75μL，1.2mmol)，使该混合物在1hr内达到-10℃。然后用1N HCl将该混合物酸化至pH 3。然后用水(4mL)稀释该混合物。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取该水溶液，用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷，1∶1，21∶1，最终3∶1)，得到期望的产物，为黄色固体(376mg，62％收率)。使用方案I-B证实结构。计算质量＝603；测定质量＝603；HPLC保留时间＝5.94min。
在许多情况中，可以采用实施例14的方法制备本发明的其他化合物(及其盐)。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400731
此处R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2，X6，X7，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。确定制备具体化合物(或其盐)方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例15.1-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮的制备
Figure GPA00001155472400732
使用两步合成制备1-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。在第一步中，使用实施例4示例的方法由1-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪和氯乙酰氯制备1-氯乙酰基-4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪，92％收率。在第二步中，使用实施例11示例的方法由反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例5制备)制备1-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。该方法得到产物，为黄色固体(32％收率)。使方案II-A用证实结构。计算质量＝563；测定质量＝563；HPLC保留时间＝4.79min。
实施例16.4-(4-{2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-苄腈的制备
使用两步合成制备4-(4-{2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-苄腈。在第一步中，使用实施例4示例的方法由4-(哌嗪-1-基)-苄腈和氯乙酰氯制备1-氯乙酰基-4-(4-苄腈)-哌嗪(也称作4-[4-(2-氯乙酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈)。在第二步中，使用实施例11示例的方法由1-氯乙酰基-4-(4-苄腈)-哌嗪和反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例5制备)制备4-(4-{2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酰基]-哌嗪-1-基)-苄腈。该方法得到产物，为黄色固体(39％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝532；测定质量＝532；HPLC保留时间＝4.14min。
实施例17.1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮的制备
Figure GPA00001155472400751
使用两步合成制备1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。在第一步中，使用实施例4示例的方法由1-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪和氯乙酰氯制备1-氯乙酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪(也称作2-氯-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基)-乙酮)，78％收率。在第二步中，使用实施例11示例的方法由1-氯乙酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪和反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例5制备)制备1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。该方法得到产物，为黄色固体(24％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝537；测定质量＝537；HPLC保留时间＝4.05min。
实施例18.1-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮的制备
Figure GPA00001155472400761
使用两步合成制备1-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。在第一步中，使用实施例4示例的方法由1-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪和氯乙酰氯制备1-氯乙酰基-4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪(也称作2-氯-1-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮)。在第二步中，使用实施例11示例的方法由1-氯乙酰基-4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪和反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例5制备)制备1-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。该方法得到产物，为黄色固体(13％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝559；测定质量＝559；HPLC保留时间＝4.57min。
实施例19.1-(4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基)-哌嗪中间体的制备
Figure GPA00001155472400771
将4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，5.4mmol)在干四氢呋喃(5mL)中的溶液加入到氢化钠(431mg，60％的油溶液，10.8mmol)在干四氢呋喃(35mL)中的混悬液中。15min后，加入1-溴甲基-4-三氟甲基-苯(1.9g，8.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌16hr，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯(40mL)稀释得到的残余物，用水(3×20mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将得到的残余物溶于1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸混合物(30mL)。然后将该混合物搅拌30min。然后真空浓缩该混合物，溶于二氯甲烷(30mL)，蒸发至干。用乙烯(5mL)稀释得到的残余物，然后与HCl的乙醚摩尔溶液(10mL，1M)合并。沉淀形成，过滤，用乙醚(10mL)洗涤，真空干燥。分离期望的产物，为盐酸盐，含有微量溶剂。
实施例20.2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-{4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮的制备
Figure GPA00001155472400781
使用两步合成制备2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-{4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮。在第一步中，使用实施例4示例的方法由1-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-哌嗪(根据制备实施例19)和氯乙酰氯制备1-氯乙酰基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-哌嗪(也称作2-氯-1-{4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮)，46％收率。在第二步中，使用实施例11示例的方法由1-氯乙酰基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-哌嗪和反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例5制备)制备2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-{4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮。该方法得到产物，为黄色固体(10％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝681；测定质量＝681；HPLC保留时间＝4.75min。
实施例21.1-[4-(4-丁基-苯基)-哌啶-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮的制备
Figure GPA00001155472400791
使用两步合成制备1-[4-(4-丁基-苯基)-哌啶-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。在第一步中，使用实施例4示例的方法由4-(4-丁基-苯基)-哌啶(根据实施例9制备)和氯乙酰氯制备1-氯乙酰基-4-(4-丁基-苯基)-哌啶(也称作1-[4-(4-丁基-苯基)-哌啶-1-基]-2-氯乙酮)，72％收率。在第二步中，使用实施例11示例的方法由1-氯乙酰基-4-(4-丁基-苯基)-哌啶和反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例5制备)制备1-[4-(4-丁基-苯基)-哌啶-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。该方法得到产物，为黄色固体(36％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝548；测定质量＝548；HPLC保留时间＝4.92min。
实施例22.1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮的制备
Figure GPA00001155472400801
使用两步合成制备1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。在第一步中，使用实施例4示例的方法由4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶和氯乙酰氯制备1-氯乙酰基-4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶(也称作2-氯-1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮)。在第二步中，使用实施例11示例的方法由1-氯乙酰基-4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶和反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例5制备)制备1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。该方法得到产物，为黄色固体(16％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝542；测定质量＝543；HPLC保留时间＝4.36min。
实施例23.2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮的制备
Figure GPA00001155472400811
使用两步合成制备2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮。在第一步中，使用实施例4示例的方法由4-(4-苯氧基-苯基)-哌啶(根据实施例8制备)和氯乙酰氯制备1-氯乙酰基-4-(4-苯氧基-苯基)-哌啶(也称作2-氯-1-[4-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮)，74％收率。在第二步中，使用实施例11示例的方法由1-氯乙酰基-4-(4-苯氧基-苯基)-哌啶和反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例5制备)制备2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮。该方法得到产物，为黄色固体(14％收率)。使用方案I-A证实结构。计算质量＝598；测定质量＝598；HPLC保留时间＝4.81min。
实施例24.1-氯乙酰基-4-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪中间体的制备
Figure GPA00001155472400812
使用实施例4示例的方法由1-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪和氯乙酰氯制备1-氯乙酰基-4-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪粗品(也称作1-[4-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氯乙酮)。
实施例25.4-(反式-4-{2-[4-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈的制备
Figure GPA00001155472400821
使用实施例11示例的方法由1-氯乙酰基-4-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪(根据实施例24制备)和4-(反式-4-羟基-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈(根据实施例6制备)制备4-(反式-4-{2-[4-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。该方法得到产物，为黄色固体(51％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝593；测定质量＝593；HPLC保留时间＝4.41min。
实施例26.1-氯乙酰基-4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪中间体的制备
Figure GPA00001155472400822
使用实施例4示例的方法由1-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪和氯乙酰氯制备1-氯乙酰基-4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪(也称作1-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氯乙酮)，92％收率。
实施例27.4-(反式-4-{2-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈的制备
Figure GPA00001155472400831
使用实施例11示例的方法由1-氯乙酰基-4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪(根据实施例26制备)和4-(反式-4-羟基-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈(根实施例6据制备)制备4-(反式-4-{2-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈。该方法得到产物，为无色固体(39％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝543；测定质量＝543；HPLC保留时间＝4.68min。
实施例28.[反式-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-环己基]-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-胺中间体的制备
Figure GPA00001155472400832
将(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-胺(386mg，2mmol)和4-叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基-环己酮(457mg，2mmol)溶于乙腈(5mL)，将得到的溶液回流1hr。将该混合物冷却至室温后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4mmol)。然后将该混合物在室温搅拌18hr。然后用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。得到油状残余物。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物(环己烷/乙醚，98∶2)。分离反式异构体，为无色油状物(180mg，22％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例28的方法制备其他化合物它们意指制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
此处X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例29.反式-4-(4-三氟甲基硫烷基-苯基氨基)-环己醇中间体的制备
Figure GPA00001155472400843
将[反式-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-胺(180mg，0.44mmol，根据实施例28制备)溶于四氢呋喃(3mL)。然后加入氟化四丁基铵的摩尔溶液(500μL，5mmol)。将得到的化合物加热至40℃，然后为止该温度4hr。冷却至室温后，用乙醚(20mL)稀释该混合物，用水(10mL)和饱和碳酸氢盐水溶液(10mL)洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶主色谱法纯化得到的油状残余物(二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，95∶5)。分离期望的产物，为无色油状物，含有微量的氟化四丁基铵。
在许多情况中，可以采用实施例29的方法制备用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体的其他化合物(及其盐)。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400851
此处X1，X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472400852
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例30.[反式-4-(4-(三氟甲基硫烷基)-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸的制备中间体
Figure GPA00001155472400853
将反式-4-(4-三氟甲基硫烷基-苯基氨基)-环己醇(160mg，0.55mmol，根据实施例29制备)放入惰性气体气氛中，溶于干四氢呋喃(2mL)。加入双(三甲代甲硅烷基)-氨基锂的摩尔溶液(1mL，1.0mmol)。15min后，加入叔丁基-溴乙酸酯(75μL，0.55mmol)。再经过2小时后，再加入双(三甲代甲硅烷基)-氨基锂溶液(500μL，0.50mmol)和叔丁基-溴乙酸酯(37μL，0.28mmol)。4hr后，用乙醚(20mL)稀释该混合物，用水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到油状物。用二氯甲烷(4mL)稀释该粗油状物，在室温用三氟乙酸(3mL)处理。3hr后，用乙醚(20mL)稀释该混合物，用水(3×10mL)和饱和碳酸氢盐水溶液(2×10mL)洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的油状残余物(二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，95∶5)。分离期望的产物，为黄色固体(68mg，35％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例30的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400861
此处X1，X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472400862
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例31.1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-三氟甲基硫烷基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮的制备
将2-[反式-4-(4-三氟甲基硫烷基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸(18mg，0.05mmol，根据实施例30制备)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(19mg，0.05mmol)溶于干四氢呋喃(2mL)，在室温搅拌10min。然后加入1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(12mg，0.05mmol)和二异丙基乙胺(18μL，0.10mmol)，将该溶液在室温搅拌1.5hr。然后加入氧化铝(1茶匙)。然后用乙醚(10mL)稀释该混合物，过滤。真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物。冻干所关注的级分后，分离期望的产物，为固体(16mg，57％收率)。使用证实结构方案I-B。计算质量＝562；测定质量＝562；HPLC保留时间＝6.03min。
在许多情况中，可以采用实施例31的方法制备本发明的其他化合物(及其盐)。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400872
此处R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2，X3，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg和Rh独立地选自氢，卤素，羟基，烷基和烷氧基。Ri是
Figure GPA00001155472400873
其任选地被卤素，羟基，烷基和烷氧基取代。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472400881
确定制备具体化合物(或其盐)方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例32.[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-胺中间体的制备
Figure GPA00001155472400882
将(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-胺(782mg，4mmol)和4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己酮(913mg，4mmol)溶于二氯甲烷(35mL)。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.69g，8mmol)，将该混合物在室温搅拌6天。然后用二氯甲烷(35mL)稀释该混合物，用水(25mL)、HCl 1N(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。该方法得到油状残余物，通过硅胶主色谱法纯化(戊烷/乙醚梯度)。分离期望的产物，为黄色油状物(1.3g的1∶1顺式和反式异构体混合物，80％收率)。)。
实施例33.反式-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇和顺式-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇中间体的制备
Figure GPA00001155472400891
将[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-胺(1.3g，3.2mmol，根据实施例32制备)溶于四氢呋喃(25mL)。然后加入氟化四丁基铵的摩尔溶液(3.2mL，3.2mmol)。将得到的混合物加热至40℃，然后维持在该温度8hr。然后将该混合物冷却至室温，然后在该温度搅拌3天。真空浓缩得到的溶液，通过制备型HPLC纯化。分别分离相当于顺式和反式异构体的级分，部分真空蒸发，冻干。
在许多情况中，可以采用实施例31的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400892
此处X1，X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例34.[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-胺中间体的制备
Figure GPA00001155472400893
将(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-胺(735mg，3mmol)和4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己酮(685mg，3mmol)溶于二氯甲烷(25mL)。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6mmol)。将得到的混合物在室温搅拌6天。然后用二氯甲烷稀释该混合物(25mL)，用水(20mL)、HCl 1N(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到油状残余物。通过硅胶主色谱法纯化残余物(戊烷/乙醚梯度)。分离期望的产物，为无色油状物(900mg 1∶1的顺式和反式异构体混合物，66％收率)。
实施例35.顺式-4-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇和反式-4-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇中间体的制备
Figure GPA00001155472400901
将[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-胺(1.3g，3.2mmol，根据实施例34制备)溶于四氢呋喃(25mL)。然后加入氟化四丁基铵的摩尔溶液(3.2mL，3.2mmol)。将得到的混合物加热至40℃，然后维持在该温度8hr。然后将该混合物冷却至室温，然后在该温度搅拌3天。真空浓缩得到的溶液，通过制备型HPLC纯化。分别分离相当于顺式和反式异构体的级分，部分真空蒸发，冻干。
实施例36.1-[4-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮的制备
Figure GPA00001155472400911
使用实施例11示例的方法由粗的1-氯乙酰基-4-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪(根据制备实施例24)和反式-4-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例35制备)制备1-[4-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。该方法得到期望的产物，为无色固体，具有37％收率。使用方案I-B证实结构。计算质量＝652；测定质量＝652；HPLC保留时间＝6.17min。
实施例37.1-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮的制备
使用实施例11示例的方法由1-氯乙酰基-4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪(根据实施例26制备)和反式-4-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例35制备)制备1-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。该方法得到期望的产物，为无色固体，具有39％收率。使用方案I-B证实结构。计算质量＝602；测定质量＝602；HPLC保留时间＝6.35min。
实施例38.1-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮的制备
使用实施例11示例的方法由1-氯乙酰基-4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪(根据实施例26制备)和反式-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例35制备)制备1-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。该方法得到期望的产物，为无色固体，具有47％收率。使用方案I-B证实结构。计算质量＝552；测定质量＝552；HPLC保留时间＝6.26min。
实施例39.1-[4-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮的制备
Figure GPA00001155472400922
使用实施例11示例的方法由粗的1-氯乙酰基-4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪(根据实施例24制备)和反式-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(根据实施例35制备)制备1-[4-(4-苄氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[反式-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮。该方法得到期望的产物，为无色固体，具有45％收率。使用方案I-B证实结构。计算质量＝602；测定质量＝602；HPLC保留时间＝6.12min。
实施例40.(反式-4-{3-氧代-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯中间体的制备
Figure GPA00001155472400931
将3-(反式-4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-丙酸(50mg，0.18mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(140mg，0.37mmol)溶于二甲基乙酰胺(1.2mL)和二氯甲烷(0.3mL)的混合物。然后加入二异丙基乙胺(100μL，0.55mmol)。5min后，加入1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(50mg，0.22mmol)在二甲基乙酰胺(1.2mL)和二氯甲烷(0.3mL)中的溶液，将得到的混合物在室温搅拌30min。然后用二氯甲烷(40mL)稀释该混合物，用水(2×20mL)、饱和氯化铵水溶液(20mL)、水(10mL)。饱和碳酸氢盐水溶液(2×20mL)和水(10mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶主色谱法纯化粗产物(戊烷/乙酸乙酯5∶1)，分离期望的产物，为淡黄色固体(68mg，76％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例40的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400941
此处R1，R2，R3，R4，R5和X2如上述本发明化合物所定义。Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg和Rh独立地选自氢，卤素，羟基，烷基和烷氧基。Ri是
Figure GPA00001155472400942
其任选地被卤素，羟基，烷基和烷氧基取代。另一种示例性一般方案如下：
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例41.3-(反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基)-1-(4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基)-丙-1-酮的制备
合并(反式-4-{3-氧代-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.06mmol，根据实施例40制备)与50％(vol/vol)三氟乙酸和二氯甲烷溶液(3mL)。将得到的混合物在室温搅拌30min。然后真空浓缩该混合物，形成粗从未有。将该粗残余物溶于二甲亚砜(3mL)。然后加入碳酸钾(17mg，0.12mmol)。然后加入5-氟-2-硝基三氟甲苯(15mg，0.07mmol)。使得到的混合物在120℃反应18hr。然后将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷(15mL)稀释，用水(4×8mL)、饱和氯化铵水溶液(8mL)、水(8mL)、饱和碳酸氢盐水溶液(2×8mL)和水(2×8mL)洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩，形成粗残余物。通过制备型HPLC纯化该粗产物。冻干所关注的级分后，分离期望的产物，为固体(17mg，48％收率)。使用方案I-A证实结构。计算质量＝573；测定质量＝553；HPLC保留时间＝4.98min。认为实际与测定质量之间的偏差来源于电离时的HF损耗。
在许多情况中，可以采用实施例41的方法制备本发明的其他化合物(及其盐)。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400951
此处R1，R2，R3，R4，R5，X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg和Rh独立地选自氢，卤素，羟基，烷基和烷氧基。Ri是
Figure GPA00001155472400952
其任选地被卤素，羟基，烷基和烷氧基取代。另一种示例性一般方案如下：
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例42.反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己烷羧酸中间体的制备
将5-氟-2-硝基三氟甲苯(1.46g，7.0mmol)和反式-4-氨基环己烷羧酸(1.0g，7.0mmol)溶于乙腈(42mL)、二甲基甲酰胺(21mL)和水(7mL)的混合物。将得到的溶液加热至85℃，然后维持在该温度过夜。冷却至室温后，部分真空浓缩该混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL)洗涤。通过添加1M HCl将水相酸化至pH 4。该步骤形成沉淀，通过过滤分离。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取滤液。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到固体。合并固体，真空干燥。分离期望的产物，为黄色固体(2.4g，定量收率)。
在许多情况中，可以采用实施例42的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400962
此处X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472400963
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例43.[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基]-甲醇中间体的制备
Figure GPA00001155472400971
将反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己烷羧酸(1.63g，4.9mmol，根据实施例42制备)混悬于四氢呋喃(40mL)。用冰浴将得到的混悬液冷却至0℃。然后在搅拌下加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(4.9mL，在THF中1M)。使得到的溶液达到室温，然后超声处理3hr。在室温下使该混合物反应过夜后，将该混合物加热至60℃以确保原料完全转化。冷却至室温后，用1M HCl酸化该混合物，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。该步骤形成沉淀。离心该混悬液，冷却上清液，用水(10mL)洗涤。用饱和氯化铵水溶液(20mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。分离期望的产物，为固体(1.3g，83％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例43的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400972
此处X1，X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例44.反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基甲基甲苯-4-磺酸酯中间体的制备
Figure GPA00001155472400982
用二氯甲烷(20mL)稀释[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基]-甲醇(700mg，2.2mmol，根据实施例43制备，不进行任何进一步纯化)。然后加入三乙胺(1.11mL，11.0mmol)，将得到的混合物冷却至0℃。然后加入对-甲苯磺酰氯(719mg，2.2mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷(20mL)稀释。用半把配合碳酸氢盐水(25mL)溶液处理得到的混合物。将两相搅拌1hr，然后分离。用把配合氯化铵水溶液(20mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过短硅胶柱色谱法纯化得到的残余物(二氯甲烷)，得到期望的产物，为黄色固体(517mg，50％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例44的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400983
此处X1，X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472400991
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例45.(反式-4-氨基甲基-环己基)-4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-胺中间体的制备
Figure GPA00001155472400992
将反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基甲基甲苯-4-磺酸酯(715mg，1.51mmol，根据实施例44制备)溶于四氢呋喃(25mL)。然后加入氨水溶液(1.5mL，25％wt/wt，9.63mmol)。将得到的混合物在150℃、在微波炉中照射30min。冷却酯室温后，用乙酸乙酯(25mL)稀释该混合物，用水(30mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。用二噁烷(5mL)稀释得到的残余物。然后加入HCl的二噁烷浓溶液(10mL，4N)。沉淀形成。将沉淀在溶液中研磨10min，过滤，用乙醚(2×10mL)洗涤，真空干燥。分离期望的产物，为二盐酸盐(650mg，定量收率)。
在许多情况中，可以采用实施例45的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472400993
此处X1，X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472401001
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例46.反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己烷羧酸甲酰胺中间体的制备
Figure GPA00001155472401002
将反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己烷羧酸(500mg，1.50mmol，根据实施例42制备)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(570mg，1.5mmol)和二异丙基乙胺(600μL，3.30mmol)溶于干四氢呋喃(10mL)。将得到的混合物在室温搅拌10min，然后冷却至0℃。加入甲胺的四氢呋喃(750μL，2M，1.50mmol)和二甲基甲酰胺(1mL)溶液，将得到的混合物在室温搅拌3hr。然后真空浓缩该混合物。将得到的残余物溶于二氯甲烷(25mL)，用水(10mL)、然后用饱和碳酸氢盐水溶液(3×10mL)洗涤有机相。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用二噁烷(5mL)稀释残余物，加入HCl的二噁烷浓溶液(10mL，4N)。沉淀形成，然后用乙醚(10mL)洗涤，真空干燥。分离期望的产物，为黄色固体(498mg，87％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例46的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472401011
此处X1，X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472401012
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例47.(反式-4-甲基氨基甲基-环己基)-4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-胺中间体的制备
Figure GPA00001155472401013
用四氢呋喃(2mL)稀释反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己烷羧酸甲酰胺(690mg，2.00mmol，根据实施例46制备)。将得到的溶液加热至回流。加入硼烷-二甲硫的四氢呋喃溶液(4mL，2M，8.00mmol)。然后将该混合物搅拌10min，用0.5M HCl酸化，用二氯甲烷(10mL)萃取。用饱和碳酸氢盐水溶液中和水相，用二氯甲烷(2×15mL)萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用乙醚(5mL)稀释得到的残余物，然后与HCl的乙醚摩尔溶液(10mL，1M)合并。沉淀形成，过滤，用乙醚(10mL)洗涤，真空干燥。分离期望的产物，为黄色固体(256mg，35％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例47的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
此处X1，X2，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472401022
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例48.1-(4-叔丁基-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯中间体的制备
Figure GPA00001155472401023
将4-溴三氟甲苯(572μL，3.30mmol)、哌啶-4-甲酸乙酯(985μL，6.00mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(62mg，0.07mmol)、2，2′-双-(二苯基膦基)-1，1′-联萘(binaphthalin)(121mg，0.19mmol)和叔丁醇钠(576mg，6.0mmol)溶于甲苯(5mL)。将得到的混合物在120℃、在微波炉中照射30min。然后将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释。该步骤得到沉淀。通过过滤分离沉淀，真空浓缩滤液。通过硅胶主色谱法纯化(二氯甲烷/乙醚；第一次洗脱使用1∶0混合物(即全部是二氯甲烷)，然后使用6∶1混合物)，得到期望的产物，为油状物(110mg，12％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例48的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472401031
此处R1，R2，R3，R4和R5如上述本发明化合物所定义。Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg和Rh独立地选自氢，卤素，羟基，烷基和烷氧基。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472401032
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例49.1-(4-叔丁基-苯基)-哌啶-4-甲酸中间体的制备
Figure GPA00001155472401033
用甲醇(4mL)稀释1-(4-叔丁基-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯(120mg，0.41mmol，根据实施例48制备)。然后加入氢氧化钠水溶液(2mL，4M，8.00mmol)。将得到的混合物加热至90℃，然后维持该温度3hr。冷却至室温后，过滤该混合物。用水(10mL)稀释滤液，用乙酸乙酯(10mL)洗涤水相。然后用1M HCl将水相酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。分离期望的产物，为固体(28mg，26％收率)。
在许多情况中，可以采用实施例49的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472401041
此处R1，R2，R3，R4，R5，X6和X7如上述本发明化合物所定义。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472401042
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例50.1-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯中间体的制备
Figure GPA00001155472401043
用稀释四氢呋喃(1mL)二异丙基胺(113μL，0.81mmol)。将得到的溶液冷却至0℃，然后加入正丁基锂的环己烷溶液(400μL，2M，0.80mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min。然后将该混合物冷却至-78℃，加入1-(4-叔丁基-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯(118mg，0.41mmol，根据实施例48制备)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。30min后，加入碘甲烷(57μL，0.41mmol)。然后将该混合物维持在-78℃1hr。然后使该混合物增加至室温，维持该温度1hr。然后用饱和氯化铵水溶液(15mL)使该混合物猝灭。用乙酸乙酯(20mL)萃取有机相。然后用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。分离期望的产物，为油状物(155mg，定量收率)。
在许多情况中，可以采用实施例50的方法制备其他化合物，它们用作制备本发明化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472401051
此处R1，R2，R3，R4和R5如上述本发明化合物所定义。Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg和Rh独立地选自氢，卤素，羟基，烷基和烷氧基。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472401052
确定制备具体中间体方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例51.1-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基哌啶-4-甲酸中间体的制备
Figure GPA00001155472401053
用甲醇(4mL)稀释1-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(155mg，0.62mmol，根据实施例50制备，无需任何进一步纯化)。然后加入氢氧化钠水溶液(2mL，4M，8.00mmol)。将得到的混合物加热至90℃，然后维持该温度1hr。冷却至室温后，过滤该混合物。用水(10mL)稀释滤液，用乙酸乙酯(10mL)洗涤水相。然后用1M HCl将水相酸化至pH 4，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。分离期望的产物，为固体(81mg，48％收率)。
实施例52.1-(4-叔丁基-苯基)-N-甲基-N-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基甲基]-哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001155472401061
将1-(4-叔丁基-苯基)-哌啶-4-甲酸(29mg，0.11mmol，根据实施例49制备)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(38mg，0.11mmol)和二异丙基乙胺(87μL，0.50mmol)溶于1∶1的干四氢呋喃(0.5mL)和干二甲基甲酰胺(0.5mL)混合物。将得到的混合物在室温搅拌5min。然后加入(反式-4-甲基氨基甲基-环己基)-4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-胺(35mg，0.10mmol，根据实施例47制备)在1∶1的干四氢呋喃(0.5mL)和干二甲基甲酰胺(0.5mL)混合物中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌3hr。然后用二氯甲烷(10mL)稀释该混合物，用水(5mL)、然后用饱和碳酸氢盐水溶液(2×5mL)洗涤有机相。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到的残余物。冻干所关注的级分后，分离期望的产物，为黄色固体(40mg，63％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝575；测定质量＝575；HPLC保留时间＝4.32min。
实施例53.1-(4-叔丁基-苯基)-N-二甲基-N-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基甲基]-4-甲基-哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001155472401071
将1-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(30mg，0.11mmol，根据实施例51制备)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(38mg，0.11mmol)和二异丙基乙胺(87μL，0.50mmol)溶于1∶1的干四氢呋喃(0.5mL)和干二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物。将得到的混合物在室温搅拌5min。然后加入(反式-4-甲基氨基甲基-环己基)-4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-胺(35mg，0.10mmol，根据实施例47制备)在1∶1的干四氢呋喃(0.5mL)和干二甲基甲酰胺(0.5mL)混合物中的溶液。然后将该混合物在室温搅拌3hr。然后用二氯甲烷(10mL)稀释该混合物，用水(5mL)、然后用饱和碳酸氢盐水溶液(2×5mL)洗涤有机相。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到的残余物。冻干所关注的级分后，分离期望的产物，为黄色固体(10mg，15％收率)。使用方案II-A证实结构。计算质量＝589；测定质量＝589；HPLC保留时间＝4.59min。
实施例54.1-(4-叔丁基-苯基)-N-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基甲基]-哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001155472401072
将1-(4-叔丁基-苯基)-哌啶-4-甲酸(29mg，0.11mmol，根据实施例49制备)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(38mg，0.11mmol)和二异丙基乙胺(87μL，0.50mmol)溶于1∶1的干四氢呋喃(0.5mL)和干二甲基甲酰胺(0.5mL)混合物。将得到的混合物在室温搅拌5min。然后加入(反式-4-氨基甲基-环己基)-4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-胺(35mg，0.11mmol，根据实施例45制备)在1∶1的干四氢呋喃(0.5mL)和干二甲基甲酰胺(0.5mL)混合物中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌3hr。然后用二氯甲烷(10mL)稀释该混合物，用水(5mL)、然后用饱和碳酸氢盐水溶液(2×5mL)洗涤有机相。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到的残余物。冻干所关注的级分后，分离期望的产物，为黄色固体(4mg，9％收率)。使用方案II-B证实结构。计算质量＝561；测定质量＝561；HPLC保留时间＝5.21min。
在许多情况中，可以采用实施例52-54的方法制备本发明的其他化合物(及其盐)的中间体。示例性一般合成路线如下：
Figure GPA00001155472401081
此处R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2，X6，X7，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5如上述本发明化合物所定义。Rk选自氢，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基。C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基任选地被一个或多个独立选择的取代卤素。另一种示例性一般方案如下：
Figure GPA00001155472401091
确定制备具体化合物(或其盐)方法的适合性(和任何必需的常规改变)一般属于本领域技术人员阅读本专利后的范围。
实施例55.[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001155472401092
将1-溴-4-三氟甲基-苯(50.0g；220mmol)和哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(48.1g；220mmol)在二噁烷(1L)中的溶液加入到乙酸钯(II)(7.41g；33mmol)、碳酸铯(144.8g；440mmol)和2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(31.8g；45mmol)在二噁烷(1L)中的混悬液这。将得到的混合物加热至110℃，然后在搅拌下维持该温度28hr。然后将该混合物冷却至室温。然后用水(2L)处理该反应混合物，用二氯甲烷(2×1L)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，然后减压除去溶剂。将得到的残余物溶于乙腈(1.5L)。然后在搅拌下加入水(1.5L)。该步骤得到沉淀，过滤，然后在40℃、在3mbar压力下干燥过夜，得到期望的产物(48.9g；136mmol)。
实施例56.甲基-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-胺的制备
Figure GPA00001155472401093
在7min内将[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(45g；126mmol，根据实施例55制备)在四氢呋喃(450mL)中的溶液加入到氢化铝锂的四氢呋喃摩尔溶液(377mL)中。将得到的混合物加热至100℃，然后维持该温度195min。然后将该混合物冷却至室温，然后倾倒在冰(500g)和2N HCl水溶液(350mL)上。通过减压蒸发除去有机溶剂，通过添加2N NaOH水溶液将水相碱化至pH 11。该步骤得到沉淀，过滤，在40℃、在3mbar压力下干燥，得到期望的产物(17.7g；65mmol)。
实施例57.反式-N-甲基-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)-N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)环己烷羧酰胺的制备
将反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己烷羧酸(7.88g；23.7mmol，根据制备实施例42)、二异丙基乙胺(8.56mL；47.4mmol)和四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(8.74g；22.6mmol)在二氯甲烷(300mL)和二甲亚砜(5mL)混合物中的混悬液搅拌20min。然后加入甲基-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-胺(6.15g；22.6mmol，根据实施例56制备)。将得到的混悬液在室温搅拌15.5hr。该步骤得到澄清溶液，用水(1L)萃取。用硫酸钠关注有机相。减压浓缩后，将得到的残余物溶于小体积的乙腈，用硅胶垫过滤。减压除去溶剂，在40℃、在3mbar压力下干燥得到的固体，得到期望的产物(12.9；22.0mmol)。
实施例58-265.申请人根据本发明制备的其他化合物实施例
申请人使用上述单独的合成路线或与本领域一般公知方法的组合制备了各种其他化合物。这种化合物包括下表II中所列的那些化合物。表II还提供了用于证实化合物各自结构的方案以及计算质量、测定质量和HPLC保留时间。
表II
申请人根据本发明制备的其他化合物
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Figure GPA00001155472401121
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Figure GPA00001155472401191
Figure GPA00001155472401201
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Figure GPA00001155472401261
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Figure GPA00001155472401331
Figure GPA00001155472401341
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Figure GPA00001155472401361
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Figure GPA00001155472401391
实施例266.测定对鸡蛔虫(Ascaridia galli)和有齿结节线虫(Oesophagostomum dentatum)的活性
在体外使用肠健康的幼虫期的两种寄生虫线虫种类测试本发明化合物的驱肠虫效果：鸡蛔虫(小鸡肠蛔虫)，幼虫期3(“L3”)；和有齿结节线虫(猪的结节虫)，幼虫期3和4(分别为“L3”和“L4”)。当进行这些实验时，在96-孔微量滴定板中孵育不同浓度的化合物。然后以20个幼虫/孔分布寄生虫。通过显微镜检查分类驱肠虫效果。显微镜检查包括根据与DMSO-对照组和标准驱肠虫药比较评价幼虫死亡率、损害、运动性、发育进展和中性红摄取。根据最小有效浓度(“MEC”)确定驱肠虫效果。所有测试化合物几乎至少显示一些对一种或多种线虫的活性。下列化合物显示低于7μM的对一种或多种测试线虫的MEC：实施例10-18，20-23，25，27，31，36-39，41，52-54，57-65，67-105，107，109-111，113，115-120，122-125，127-153，155，157-226，228-235，241-243，245，247-252和254-265。下列化合物显示低于1μM的对一种或多种测试线虫的MEC：实施例10-18，20-23，25，27，31，36-39，41，52-54，57-64，67，69-71，73，75-79，82-84，88，90，92-98，100-105，111，116，119，120，122，123，125，128，129，132，133，136-138，141，143，145，146，149，150，152，155，157-198，200-204，206，207，209，211-219，221，222，224-226，228-232，234，241，247-252，254-257和259-264。下列化合物显示低于1μM的对两种或多种测试线虫的MEC：实施例10-18，20，22，25，27，36-38，41，54，57-59，63，64，71，82，97，103，120，122，132，133，136，145，149，150，158，160，162-164，166，168，170-172，174-186，188，189，191-197，202，213，215，218，226，248，249，259，260和262。申请人使用实施例240的化合物未观察到对测试线虫的可检测的活性。
实施例267.测定对捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的抗性阻断活性
在体外使用幼虫期4(“L4”)的寄生虫线虫种类捻转血矛线虫(反刍动物中的捻转胃虫)测试本发明化合物的驱肠虫抗性-阻断效果。与捻转血矛线虫的驱肠虫敏感性分离物比较测试对苯并咪唑类和伊维菌素具有耐受性的捻转血矛线虫。当进行这些实验时，在96-孔微量滴定板中孵育不同浓度的化合物。然后以20个幼虫/孔分布寄生虫。通过显微镜检查分类驱肠虫效果。显微镜检查包括根据与DMSO-对照组和标准驱肠虫药比较评价幼虫死亡率、损害、运动性、发育进展和中性红摄取。根据最小有效浓度(“MEC”)确定驱肠虫效果。来自实施例11和57的化合物显示对捻转血矛线虫的敏感性分离物相同的活性，而苯并咪唑类和伊维菌素对捻转血矛线虫的抗性分离物的敏感性较低。
实施例268.测定对沙鼠捻转血矛线虫的效力
使用在沙鼠(长爪沙鼠(Meriones unguiculatus))中的捻转血矛线虫在体外测试本发明化合物的驱肠虫效果。通过口腔使沙鼠感染约750-3,000捻转血矛线虫三期幼虫。感染后10天，以2、10和/或50mg/kg体重的剂量口服或皮下治疗一次治疗组中的沙鼠。治疗后3天，处死沙鼠尸检并且测定胃中的幼虫载量。将效力定义为与未治疗的阴性对照组中感染沙鼠相比治疗组沙鼠中平均幼虫计数的减少。使用该方案测试的所有本发明化合物在口服和皮下实验中均减少了捻转血矛线虫计数。如表III中所示，10mg/kg的实施例10-14的化合物在口服给药时将捻转血矛线虫计数减少了至少60％，而在皮下给药时减少了至少73％：
表III
对沙鼠捻转胃虫的效力
  化合物   剂量(mg/kg)   给药途径   捻转胃虫计数减少％
  实施例10   10   皮下   99
  实施例10   10   口服   99
  实施例11   2   皮下   69
  实施例11   2   口服   84
  实施例11   10   皮下   99
  实施例11   10   口服   97
  实施例11   50   皮下   99
  实施例11   50   口服   98
  实施例12   10   皮下   100
  实施例12   10   口服   95
  实施例13   10   皮下   93
  实施例13   10   口服   94
  实施例14   10   皮下   73
  实施例14   10   口服   60
实施例269.测定对绵羊捻转血矛线虫的效力
使用捻转血矛线虫在绵羊体内测试本发明化合物的驱肠虫效果。通过口腔使绵羊感染约5,000捻转血矛线虫三期幼虫。感染后30天，以2、5、10和/或50mg/kg体重的剂量口服或皮下治疗一次治疗组中的绵羊。治疗后7天，处死绵羊尸检并且测定皱胃中的肠虫载量。将效力定义为与未治疗的阴性对照组中感染绵羊相比治疗组感染绵羊中平均肠虫计数的减少。实施例化合物的结果如表IV中所示：
表IV
对绵羊捻转胃虫的效力
  化合物   剂量(mg/kg)   给药途径   捻转胃虫计数减少％
  实施例11   2   口服   0
  实施例11   5   口服   95
  实施例11   10   口服   100
  实施例12   10   口服   53
  实施例12   10   皮下   0
  实施例57   10   口服   83
  实施例57   10   皮下   0
实施例270.测定对牛捻转血矛线虫和蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)的效力
使用捻转血矛线虫和蛇形毛圆线虫在牛体内测试本发明化合物的驱肠虫效果。通过口腔使牛感染约10,000捻转血矛线虫和约30,000蛇形毛圆线虫三期幼虫。感染后32天，用10mg/kg体重剂量的实施例11的化合物口服治疗一次治疗组中的牛。治疗后7天，处死牛尸检并且测定皱胃和小肠中的肠虫载量。将效力定义为与未治疗的阴性对照组中感染牛相比治疗组感染牛中平均肠虫计数的减少。观察到对捻转血矛线虫的效力为98％，对蛇形毛圆线虫的效力为99％。
定义
术语“烷基”(单独或与另一术语联用)意指直链或支链饱和烃基取代基(即仅包含碳和氢的取代基)，其典型地包含1-约20个碳原子，更典型地包含1-约8个碳原子，甚至更典型地包含1-约6个碳原子。这种取代基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基和辛基。
术语“烯基”(单独或与另一术语联用)意指包含一个或多个双键且包含2-约20个碳原子，更典型地包含约2-约8个碳原子，甚至更典型地包含约2-约8个碳原子且仍然甚至更典型地包含约2-约6个碳原子的直链或支链烃基取代基。这种取代基的实例包括乙烯基(乙烯基)；2-丙烯基；3-丙烯基；1，4-戊二烯基；1，4-丁二烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；和癸烯基。
术语“炔基”(单独或与另一术语联用)意指包含一个或多个三键且包含2-约20个碳原子，更典型地包含约2-约8个碳原子，且甚至更典型地包含约2-约8个碳原子的直链或支链烃基取代基。这种取代基的实例包括乙炔基，2-丙炔基；3-丙炔基；癸炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“碳环基”(单独或与另一术语联用)意指典型地包含3-14个碳环原子(“环原子”是一起键合成环结构部分的原子)的饱和环(即“环烷基”)，部分饱和环(即“环烯基”)，或完全不饱和(即“芳基”)烃基取代基。碳环基可以是单环，其典型地包含3-6个环原子。这种单环碳环基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环戊二烯基，环己基，环己烯基，环己二烯基和苯基。或者碳环基可以是彼此稠合的多(典型地2或3个)环，例如萘基，四氢萘基(也称作“1，2，3，4-四氢化萘基”)，茚基，异茚基，茚满基，双环癸基，蒽基，菲，苯并萘基(benzonaphthenyl)(也称作“菲那烯基(phenalenyl)”)，芴基，十氢化萘基和降蒎烷基。
术语“环烷基”(单独或与另一术语联用)意指典型地包含3-14个碳环原子的饱和环状烃基取代基。环烷基可以是单环，其典型地包含3-6个环原子。这种单环环烷基的实例包括环丙基(或“环丙烷基”)，环丁基(或“环丁烷基”)，环戊基(或“环戊烷基”)和环己基(或“环己烷基”)。或者环烷基可以是彼此稠合的多(典型地2或3个)环，例如十氢化萘基或降蒎烷基。
术语“芳基”(单独或与另一术语联用)意指典型地包含6-14个环原子的芳族碳环基。芳基的实例包括苯基，萘基和茚基。
在一些情况中，烃基(例如烷基，烯基，炔基，或环烷基)上的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”表示，其中x是基团上碳原子数的最小值、y是最大值。因此，例如，“C1-C6-烷基”意指包含1-6个碳原子的烷基取代基。示例地还有C3-C6-环烷基意指包含3-6个碳环原子的饱和烃基环。
术语“氢”(单独或与另一术语联用)意指氢基(或“氢基团”)且可以描述为-H。
术语“羟基”(单独或与另一术语联用)意指-OH。
术语“硝基”(单独或与另一术语联用)意指-NO2。
术语“氰基”(单独或与另一术语联用)意指-CN，还可以描述为：
Figure GPA00001155472401451
术语“氧代”(单独或与另一术语联用)意指氧代基团且可以描述为：
Figure GPA00001155472401452
术语“羧基”(单独或与另一术语联用)意指-C(O)-OH，还可以描述为：
Figure GPA00001155472401453
术语“氨基”(单独或与另一术语联用)意指-NH2。
术语“卤素”(单独或与另一术语联用)意指氟基团(“氟”，可以描述为-F)，氯基团(“氯”，可以描述为-Cl)，溴基团(“溴”，可以描述为-Br)，或碘基团(“碘”，可以描述为-I)。典型地，优选氟或氯，其中通常特别优选氟。
如果将取代基描述为“取代的”，则非-氢取代基替代了该取代基的碳、氮、氧或硫上的氢。因此，例如，取代的烷基取代基是烷基取代基，其中至少一个非-氢取代基替代了该烷基取代基上的氢。为了示例，一氟烷基是被一个氟取代的烷基，二氟烷基是被两个氟取代的烷基。应认识到如果取代基上存在一种以上取代，则各非-氢取代基可以相同或不同(除非另作陈述)。
如果将取代基描述为“任选取代的”，则取代基可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果将取代基描述为任选地被至多具体数量的非-氢取代基取代，则该取代基可以是(1)未取代的；或(2)至多被取代基上可取代位置的最大数量取代，无论多少。因此，例如，如果将取代基描述为任选地被至多3个取代基取代的杂芳基，则具有3个以下可取代位置的任意杂芳基可以任选仅被与杂芳基具有可取代位置一样多的非-氢取代基取代。为了示例，四唑基(当通过单键与单一非氢结构部分键合时仅具有一个可取代位置)可以任选地被至多一个非氢取代基取代。为了进一步示例，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢取代基取代，则伯氨基氮任选地被至多2个非氢取代基取代，而仲氨基氮任选地被至多仅一个非氢取代基取代。
前缀“卤代”表示前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素取代。例如，卤代烷基意指具有替代了氢的卤素的烷基取代基或多个卤素替代了相同数量的氢的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和1，1，1-三氟乙基。为了进一步示例，“卤代烷氧基”意指烷氧基取代基，其中卤素替代了氢，或多个卤素替代了相同数量的氢。卤代烷氧基取代基的实例包括氯甲氧基，1-溴乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基(也称作“全氟甲基氧基”)和1，1，1，-三氟乙氧基。应认为如果取代基被一个以上卤素取代，则所述卤素可以相同或不同(除非另作陈述)。
术语“羰基”(单独或与另一术语联用)意指-C(O)-，还可以描述为：
Figure GPA00001155472401471
该术语还意指包括水合羰基取代基，即-C(OH)2-。
术语“氨基羰基”(单独或与另一术语联用)意指-C(O)-NH2，还可以描述为：
Figure GPA00001155472401472
术语“氧基”(单独或与另一术语联用)意指醚取代基且可以描述为-O-
术语“烷氧基”(单独或与另一术语联用)意指烷基醚取代基，即-O-烷基。这种取代基的实例包括甲氧基(-O-CH3)，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”(单独或与另一术语联用)意指-C(O)-烷基。例如，“乙基羰基”可以描述为：
术语“烷氧基羰基”(单独或与另一术语联用)意指-C(O)-O-烷基。例如，“乙氧基羰基”可以描述为：
Figure GPA00001155472401481
术语“碳环基羰基”(单独或与另一术语联用)意指-C(O)-碳环基。例如，“苯基羰基”可以描述为：
Figure GPA00001155472401482
类似地，术语“杂环基羰基”(单独或与另一术语联用)意指-C(O)-杂环基。
术语“硫烷基(sulfanyl)”(单独或与另一术语联用)意指硫醚取代基，即醚取代基，其中二价硫原子替代了醚氧原子。这种取代基可以描述为-S-。这种例如“烷基-硫烷基-烷基”意指烷基-S-烷基。
术语“硫羟基”或“巯基”(单独或与另一术语联用)意指硫羟基取代基且可以描述为-SH。
术语“硫代羰基”(单独或与另一术语联用)意指羰基，其中硫替代了氧。这种取代基可以描述为-C(S)-且还可以描述为：
Figure GPA00001155472401483
术语“磺酰基”(单独或与另一术语联用)意指-S(O)2-，还可以描述为：
因此，例如，“烷基-磺酰基-烷基”意指烷基-S(O)2-烷基。
术语“氨基磺酰基”(单独或与另一术语联用)意指-S(O)2-NH2，还可以描述为：
Figure GPA00001155472401492
术语“亚磺酰基”(单独或与另一术语联用)意指-S(O)-，还可以描述为：
Figure GPA00001155472401493
因此，例如，“烷基-亚磺酰基-烷基”意指烷基-S(O)-烷基。
术语“杂环基”(单独或与另一术语联用)意指饱和(即“杂环烷基”)，非芳族部分饱和(即“杂环烯基”)，或杂环芳族(即“杂芳基”)环结构，其典型地包含总计3-14个环原子。至少一个环原子是杂原子(典型地是氧、氮或硫)，其余环原子一般独立地选自碳，氧，氮和硫。
杂环基可以是单环，其典型地包含3-7个环原子，更典型地3-6个环原子，且甚至更典型地5-6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基，噻吩基(也称作“噻吩基”和“硫代呋喃基”)，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基(也称作“氮杂肟基”)，1，2，5-噁二唑基(也称作“呋咱基”)和1，3，4-噁二唑基)，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁噻唑基，噁三唑基(包括1，2，3，4-噁三唑基和1，2，3，5-噁三唑基)，吡啶基，二嗪基(包括哒嗪基(也称作“1，2-二嗪基”)，嘧啶基(也称作“1，3-二嗪基”)和吡嗪基(也称作“1，4-二嗪基”))，三嗪基(包括s-三嗪基(也称作“1，3，5-三嗪基”)，as-三嗪基(也称作1，2，4-三嗪基)和v-三嗪基(也称作“1，2，3-三嗪基”))，噁噻嗪基(包括1，2，5-噁噻嗪基和1，2，6-噁噻嗪基)，噁庚英基，噻庚英基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢噻吩基(也称作“二氢噻吩基”)，四氢噻吩基(也称作“四氢噻吩基”)，异吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，异咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，二硫醇基，噁硫醇基，氧杂二硫戊环基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑啉基，异噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，二噁唑基(包括1，2，3-二噁唑基，1，2，4-二噁唑基，1，3，2-二噁唑基和1，3，4-二噁唑基)，吡喃基(包括1，2-吡喃基和1，4-吡喃基)，二氢吡喃基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，噁嗪基(包括1，2，3-噁嗪基，1，3，2-噁嗪基，1，3，6-噁嗪基(也称作“五噁唑基”)，1，2，6-噁嗪基和1，4-噁嗪基)，异噁嗪基(包括o-异噁嗪基和p-异噁嗪基)，噁二嗪基(包括1，4，2-噁嗪基和1，3，5，2-噁嗪基)，吗啉基，吖庚因基和二吖庚因基。
或者杂环基可以是2或3个彼此稠合的环，例如，吲嗪基，吡喃并吡咯基，嘌呤基，咪唑并吡嗪基，咪唑并哒嗪基，吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基，吡啶并[3，2-b]-吡啶基，吡啶并[4，3-b]-吡啶基和萘啶基)，蝶啶基，哒嗪并四嗪基，吡唑并四嗪基，嘧啶并四嗪基，吡啶基，吡唑并嘧啶基，吡唑并吡嗪基，吡唑并哒嗪基，或4H-喹嗪基。在一些实施方案中，优选的多环杂环基是吲嗪基，吡喃并吡咯基，嘌呤基，吡啶并吡啶基，吡啶基和4H-喹嗪基。
稠合环的杂环基的其他实例包括苯并稠合杂环基，例如苯并呋喃基(也称作“香豆酮基”)，异苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基(也称作“吲哚并噁嗪基”)，苯邻甲内酰胺基，苯并噻吩基(也称作“苯并噻吩基”，“硫萘基”和“苯并硫代呋喃基”)，异苯并噻吩基(也称作“异苯并噻吩基”，“异硫萘基”和“异苯并硫代呋喃基”)，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁二唑基，吲哚基，异吲唑基(也称作“苯并吡唑基”)，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并吖嗪基(包括喹啉基(也称作“1-苯并吖嗪基”)和异喹啉基(也称作“2-苯并吖嗪基”))，酞嗪基，喹喔啉基，苯并二吖嗪基(包括噌啉基(也称作“1，2-苯并二吖嗪基”)和喹唑啉基(也称作“1，3-苯并二吖嗪基”))，苯并咪唑并噻唑基，咔唑基，吖啶基，异吲哚基，假吲哚基(也称作“假吲哚基”)，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，硫苯并二氢吡喃基，异硫苯并二氢吡喃基，色烯基，异色烯基，硫色烯基，异硫色烯基，苯并二噁烷基，四氢异喹啉基，苯并噁嗪基(包括1，3，2-苯并噁嗪基，1，4，2-苯并噁嗪基，2，3，1-苯并噁嗪基和3，1，4-苯并噁嗪基)，苯并异噁嗪基(包括1，2-苯并异噁嗪基和1，4-苯并异噁嗪基)，苯并噁二嗪基和呫吨基。在一些实施方案中，优选的苯并稠合杂环基是苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯邻甲内酰胺基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁二唑基，吲哚基，异吲唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并吖嗪基，酞嗪基，喹喔啉基，苯并二吖嗪基，咔唑基，吖啶基，异吲哚基，假吲哚基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，硫苯并二氢吡喃基，苯并二噁烷基，四氢异喹啉基，苯并噁嗪基，苯并异噁嗪基和呫吨基。
术语“2-稠合环”杂环基(单独或与另一术语联用)意指包含两个稠合环的饱和、非芳族部分饱的，或杂芳基。这种杂环基包括例如，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯邻甲内酰胺基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噻二唑基，吲嗪基，吡喃并吡咯基，苯并噁二唑基，吲哚基，异吲唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，嘌呤基，咪唑并吡嗪基，咪唑并哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，吡啶并吡啶基，酞嗪基，喹喔啉基，苯并二吖嗪基，蝶啶基，哒嗪并四嗪基，吡唑并四嗪基，嘧啶并四嗪基，吡啶基，异吲哚基，假吲哚基，吡唑并嘧啶基，吡唑并吡嗪基，吡唑并哒嗪基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，硫苯并二氢吡喃基，异硫苯并二氢吡喃基，色烯基，异色烯基，硫色烯基，异硫色烯基，苯并二噁烷基，四氢异喹啉基，4H-喹嗪基，苯并噁嗪基和苯并异噁嗪基。在一些实施方案中，优选的2-稠合环杂环基包括苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯邻甲内酰胺基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，吲嗪基，吡唑并吡咯基，苯并噁二唑基，吲哚基，异吲唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，吡啶并吡啶基，酞嗪基，喹喔啉基，苯并二吖嗪基，蝶啶基，吡啶基，异吲哚基，假吲哚基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并二噁烷基，四氢异喹啉基，4H-喹嗪基，苯并噁嗪基和苯并异噁嗪基。
术语“杂芳基”(单独或与另一术语联用)意指典型地包含5-14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或多(典型地2或3个)稠合环。这种结构部分包括，例如，5-元环例如呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁噻唑基和噁三唑基；6-元环例如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基和噁噻嗪基；7-元环例如噁庚英基和噻庚英基；6/5-元稠合环系例如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯邻甲内酰胺基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噻二唑基，吲嗪基，吡喃并吡咯基，苯并噁二唑基，吲哚基，异吲唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，嘌呤基，咪唑并吡嗪基和咪唑并哒嗪基；和6/6-元稠合环系例如喹啉基，异喹啉基，吡啶并吡啶基，酞嗪基，喹喔啉基，苯并二吖嗪基，蝶啶基，哒嗪并四嗪基，吡唑并四嗪基，嘧啶并四嗪基，苯并咪唑并噻唑基，咔唑基和吖啶基。在一些实施方案中，优选的5-元环包括呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，吡唑基和咪唑基；优选的6-元环包括吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和三嗪基；优选的6/5-元稠合环系包括苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯邻甲内酰胺基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基和嘌呤基；且优选的6/6-元稠合环系包括喹啉基，异喹啉基和苯并二吖嗪基。
碳环基或杂环基可以任选地被例如一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，羟基，羧基，氧代，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷氧基，芳基烷氧基烷基，芳基烷氧基羰基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基羰基。更典型地，碳环基或杂环基可以任选地被例如一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，-OH，-C(O)-OH，氧代，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基，芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，芳基-C1-C6-烷氧基羰基，环烷基，环烷基-C1-C6-烷基，环烷基-C1-C6-烷氧基，环烷基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和环烷基-C1-C6-烷氧基羰基。所述烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基烷氧基，芳基烷氧基烷基，或芳基烷氧基羰基取代基可以进一步被例如一个或多个卤素取代。这种任选取代基的芳基和环烷基部分典型地是包含3-6个环原子且更典型地包含5或6个环原子的单环。
芳基或杂芳基可以任选地被例如一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，-OH，-CN，-NO2，-SH，-C(O)-OH，氨基，氨基烷基，烷基，烷基硫烷基，羧基烷基硫烷基，烷基羰基氧基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷氧基，烷氧基烷基硫烷基，烷氧基羰基烷基硫烷基，羧基烷氧基，烷氧基羰基烷氧基，碳环基，碳环基烷基，碳环基氧基，碳环基硫烷基，碳环基烷基硫烷基，碳环基氨基，碳环基烷基氨基，碳环基羰基氨基，碳环基烷基，碳环基羰基氧基，碳环基氧基烷氧基碳环基，碳环基硫烷基烷基硫烷基碳环基，碳环基硫烷基烷氧基碳环基，碳环基氧基烷基硫烷基碳环基，杂环基，杂环基烷基，杂环基氧基，杂环基硫烷基，杂环基烷基硫烷基，杂环基氨基，杂环基烷基氨基，杂环基羰基氨基，杂环基羰基氧基，杂环基氧基烷氧基杂环基，杂环基硫烷基烷基硫烷基杂环基，杂环基硫烷基烷氧基杂环基和杂环基氧基烷基硫烷基杂环基。更典型地，芳基或杂芳基可以例如任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，-OH，-CN，-NO2，-SH，-C(O)-OH，氨基，氨基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基硫烷基，羧基-C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基羰基氧基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基硫烷基，羧基-C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基，芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳氧基，芳基硫烷基，芳基-C1-C6-烷基硫烷基，芳基氨基，芳基-C1-C6-烷基氨基，芳基羰基氨基，芳基羰基氧基，芳氧基-C1-C6-烷氧基芳基，芳基硫烷基-C1-C6-烷基硫烷基芳基，芳基硫烷基-C1-C6-烷氧基芳基，芳氧基-C1-C6-烷基硫烷基芳基，环烷基，环烷基-C1-C6-烷基，环烷基氧基，环烷基硫烷基，环烷基-C1-C6-烷基硫烷基，环烷基氨基，环烷基-C1-C6-烷基氨基，环烷基羰基氨基，环烷基羰基氧基，杂芳基，杂芳基-C1-C6-烷基，杂芳氧基，杂芳基硫烷基，杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基，杂芳基氨基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基，杂芳基羰基氨基和杂芳基羰基氧基。此处任意这种取代基上与碳键合的一个或多个氢可以例如任选地被卤素替代。此外，这种任选取代基的任意环烷基，芳基和杂芳基部分典型地是包含3-6个原子且更典型地包含5或6个环原子的单环。
与多成分取代基连接的前缀仅应用于第一个成分。为了示例，术语“烷基环烷基”包含两种成分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀意指烷基环烷基的烷基成分包含1-6个碳原子；C1-C6-前缀不描述环烷基成分。
如果将取代基描述为“独立选择的”，则每一取代基彼此独立地选择。因此，每一取代基可以与其他选择的取代基相同或不同。
当措词用于描述取代基时，最右侧描述的取代基成分是具有自由价的成分。为了示例，被甲氧基乙基取代的苯具有如下结构：
Figure GPA00001155472401541
正如可以观察到的，乙基与苯键合且甲氧基是取代基成分，它是距苯最远的成分。作为进一步的示例，被环己基硫烷基丁氧基取代的苯具有如下结构：
Figure GPA00001155472401551
当化学式用于描述一价取代基时，式左侧上的虚线表示取代基部分具有自由价。为了示例，被-C(O)-OH取代的苯具有如下结构：
Figure GPA00001155472401552
当化学式用于描述所示化学结构两种其他成分(右侧和左侧成分)之间二价(或“连接”)成分时，连接成分最左侧的虚线表示与所示结构上的左侧成分键合的连接成分的部分。另一方面，最右侧的虚线表示与所示结构右侧成分键合的连接成分的部分。为了示例，如果所示化学式是X-L-Y，L描述为-C(O)-N(H)-，则该化学品可以是：
Figure GPA00001155472401553
虚线在单独存在时不用于表征三价成分。因此，例如，在本专利中，将三价氮鉴定为“N”并且将与氢键合的三价碳鉴定为“CH”。
措词“包含”，“包括”和“含有”解释非排他性地包含。这种解释指定与这些措词在美国专利法中给出的这些措词的解释相同。
术语“药学上可接受的”以形容词的形式用于指所修饰的名词适用于药物。在使用时，例如，描述盐或赋形剂时，它将盐或赋形剂表征为与组合物的其他成分相容并且对指定接受的动物无害，就程度而言，其有害效果不会超过所述盐的有益效果。
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上述优选实施方案的详细描述仅用以使本领域技术人员熟知本发明、其原理及其实际应用，使得本领域技术人员可以以其大量形式适应和应用本发明，因为它们最适合于特定应用的要求。因此，本发明不限于上述实施方案并且可以以各种方式变型。

Claims (30)

1.化合物或其盐，其中：
该化合物在结构上相当于式(I)：
Figure FPA00001155472300011
R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，硝基，氨基磺酰基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中：
所述烷基，烷氧基，氨基磺酰基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基-烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代；
X1选自-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-NH-，其中：
所述-NH-任选地被选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，碳环基和碳环基烷基的取代基取代，其中：
任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X2选自直链C3-C5-烷基，直链C3-C5-烯基，直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基，其中：
所述直链C3-C5-烷基，直链C3-C5-烯基，直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基取代；
X3选自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代，且
所述-NH-任选地被选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，碳环基和碳环基烷基的取代基取代，其中：
任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基，烯基和卤代烷基的取代基取代，且
所述-NH-任选地被选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，碳环基和碳环基烷基的取代基取代，其中：
任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X5选自-CH2-，-O-，-C(S)-，-C(O)-，-S(O)-和-S(O)2-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代；
X6是连接基，其中：
所述连接基是烃，只是：
所述连接基包含一个或多个氮原子，且
烃上的一个或多个碳任选地被一个或多个独立地选自卤素，羟基，烷氧基，氧代和硫代羰基的取代基取代，
所述连接基包含至少一个3-6个原子的使X5与X7桥连的链，
所述连接基不含少于3个原子的使X5与X7桥连的链，且
链原子中的1-2个是氮；
X7选自键，-O-，-C(O)-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)-CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-，其中：
所述-NH-任选地被烷基取代，
所述-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)-CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的烷基取代；
Z1选自N和CH，其中：
所述CH被选自卤素，硝基，氰基，氨基磺酰基，烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基，杂芳基硫烷基，杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基的取代基取代，其中：
所述烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基硫烷基，芳基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基，杂芳基硫烷基，杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立地选自卤素和烷基的取代基取代，且
所述氨基磺酰基任选地被至多两个独立选择的烷基取代；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自氰基，卤素，硝基，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代；且
Z3，Z4和Z5各自独立地选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自卤素，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基硫烷基，卤代烷基，卤代烷氧基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，硝基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中：
所述烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基，芳氧基，芳基-烷氧基，芳基硫烷基，芳基烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和烯基的取代基取代，且
所述-NH-任选地被选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，碳环基和碳环基烷基的取代基取代，其中：
任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；且
X6是连接基，其中：
所述连接基是烃，只是：
所述连接基包含一个或多个氮原子，且
烃上的一个或多个碳任选地被一个或多个独立地选自卤素，羟基，烷氧基，氧代和硫代羰基的取代基取代，
所述连接基包含至少一个3-5个原子的使X5与X7桥连的链，
所述连接基不含少于3个原子的使X5与X7桥连的链，且
链原子中的1-2个是氮。
3.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，硝基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，苯基，苯基氧基，苯基-C1-C6-烷氧基，苯基硫烷基，苯基-C1-C6-烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-C1-C6-烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基，其中：
所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，苯基，苯基氧基，苯基-C1-C6-烷氧基，苯基硫烷基，苯基-C1-C6-烷基硫烷基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-C1-C6-烷氧基，杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基，卤代-C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基硫烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代；
X1选自-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-NH-，其中：
所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代，其中：
任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X2选自直链C3-C4-烷基，直链C3-C4-烯基，直链C3-C4-炔基和C4-C6-碳环基，其中：
所述直链C3-C4-烷基，直链C3-C4-烯基，直链C3-C4-炔基和C3-C4-碳环基任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代；
X3选自-CH2-，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和环丙基的取代基取代，且
所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代，其中：
任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和C2-C6-烯基的取代基取代，且
所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代，其中：
任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X5选自-CH2-，-O-，-C(S)-，-C(O)-，-S(O)-和-S(O)2-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和环丙基的取代基取代；
X6是连接基，其中：
所述连接基是烃，只是：
所述连接基包含一个或多个氮原子，且
烃上的一个或多个碳任选地被一个或多个独立地选自卤素，羟基，C1-C6-烷氧基，氧代和硫代羰基的取代基取代，
所述连接基包含至少一个3-5个原子的使X5与X7桥连的链，
所述连接基不含少于3个原子的使X5与X7桥连的链，且
链原子中的1-2个是氮；
X7选自键，-O-，-C(O)-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)-CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-，其中：
所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代，且
所述-CH2-，-CH2CH2-，-C(O)-CH2-，-CH2-C(O)-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-S-CH2-，-CH2-S-，-S(O)-CH2-，-CH2-S(O)-，-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代；
Z1选自N和CH，其中：
所述CH被选自卤素，硝基，氰基，氨基磺酰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基亚磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，苯基，苯基硫烷基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，杂芳基，杂芳基硫烷基，杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基的取代基取代，其中：
所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基亚磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，C1-C6-烷基硫烷基，苯基，苯基硫烷基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，杂芳基，杂芳基硫烷基，杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-C6-烷基的取代基取代，且
所述氨基磺酰基任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自氰基，卤素，硝基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代；
Z3，Z4和Z5各自独立地选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自卤素，氰基，硝基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基硫烷基，卤代-C1-C6-烷基，卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代；且
杂芳基各自是5-至6-元杂芳基。
4.权利要求1和3任一项的化合物或盐，其中：
R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基，其中：
所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代；
X2是任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代的C4-C6-碳环基；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代，且
所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代，其中：
任意这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；且
Z1选自N和CH，其中：
所述CH被选自卤素，硝基，氰基，氨基磺酰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基亚磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，苯基磺酰基和杂芳基的取代基取代，其中：
所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基亚磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，C1-C6-烷基硫烷基，苯基磺酰基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-C6-烷基的取代基取代，且
所述氨基磺酰基任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代。
5.权利要求1-4任一项的化合物或其盐，其中X6是选自如下的连接基：
Figure FPA00001155472300081
其中任意这种基团任选地被一个或多个独立地选自卤素，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，氧代和硫代羰基的取代基取代。
6.权利要求1-4任一项的化合物或其盐，其中X6是选自如下的连接基：
Figure FPA00001155472300091
其中任意这种基团任选地被一个或多个独立地选自卤素，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，氧代和硫代羰基的取代基取代。
7.权利要求5和6任一项的化合物或其盐，其中：
该化合物在结构上相当于式(I-7)：
Figure FPA00001155472300092
R1，R2，R3，R4和R5中的三个各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基，其中：
所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代；
R1，R2，R3，R4和R5中剩余的两个各自是氢；
X1选自-O-和-NH-，其中：
所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代；
X2选自环丁基，环戊基和环己基；
X3选自-CH2-，-O-和-C(O)-；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代，且
所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代；
X5选自-CH2-，-C(S)-，-C(O)-和-S(O)2-；
X6是选自如下的连接基：
Figure FPA00001155472300101
其中任意这种基团任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代；
Z1是被选自卤素，硝基，氰基，卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH；
Z2是任选地被卤代-C1-C6-烷基取代的CH；
Z3，Z4和Z5中的两个独立地选自N和CH，其中：
所述CH任选地被C1-C6-烷基取代；且
Z3，Z4和Z5中剩余的一个是CH。
8.权利要求7的化合物或其盐，其中：
R1，R2，R3，R4和R5中的三个各自独立地选自氢，氯，氟，氰基，硝基，甲基，叔丁基，正丙基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，三氟甲基硫烷基，异丁氧基，苯基，苯氧基，苄氧基和4-三氟甲基苄氧基；
R1，R2，R3，R4和R5中剩余的两个各自是氢；
X1选自-O-，-NH-和-N(CH3)-；
X4选自-CH2-，-C(H)(CH3)-，-C(CH3)2-，-NH-和-N(CH3)-；
X6是选自如下的连接基：
其中任意这种基团任选地被至多两个独立地选自甲基和氧代的取代基取代；
Z1是被选自氯，硝基，氰基，三氟甲氧基和三氟甲基硫烷基的取代基取代的CH；
Z2是任选地被三氟甲基取代的CH；
Z3，Z4和Z5中的两个独立地选自N，CH和C(CH3)；且
Z3，Z4和Z5中剩余的一个是CH。
9.权利要求8的化合物或其盐，其中：
该化合物在结构上相当于式(I-9)：
Figure FPA00001155472300111
X1选自-NH-和-N(CH3)-；
X5选自-CH2-和-C(O)-；且
X4选自-CH2-，-C(H)(CH3)-，-C(CH3)2-，-NH-和-N(CH3)-；
X6是选自如下的连接基：
Figure FPA00001155472300112
其中任意这种基团任选地被至多两个甲基取代。
10.权利要求7的化合物或其盐，其中该化合物选自：
Figure FPA00001155472300131
11.权利要求7的化合物或其盐，其中：
该化合物在结构上相当于式(I-11)：
X1是任选地被C1-C6-烷基取代的-NH-；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代，且
所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代；
X5选自-CH2-和-C(O)-；
X6是选自如下的连接基：
Figure FPA00001155472300133
其中任意这种基团任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代；且
Z3，Z4和Z5各自是CH。
12.权利要求11的化合物或其盐，其中该化合物选自：
Figure FPA00001155472300141
Figure FPA00001155472300151
Figure FPA00001155472300161
Figure FPA00001155472300171
Figure FPA00001155472300201
13.权利要求5的化合物或其盐，其中X4是任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代的-CH2-。
14.权利要求5的化合物或其盐，其中：
该化合物在结构上选自：
Figure FPA00001155472300211
X4是任选地被C1-C6-烷基取代的-NH-。
15.权利要求5的化合物或其盐，其中Z2是被选自氰基，卤素，硝基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。
16.权利要求5的化合物或其盐，其中R3独立地选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基，其中：
所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代；且
R1，R2，R4和R5中的至少两个各自是氢。
17.权利要求5的化合物或其盐，其中该化合物在结构上相当于选自如下的式：
Figure FPA00001155472300221
18.权利要求5的化合物或其盐，其中该化合物在结构上相当于选自如下的式：
19.权利要求5的化合物或其盐，其中：
该化合物在结构上相当于选自如下的式：
Figure FPA00001155472300231
R3选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基，其中：
所述C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，苯基，苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素，氰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代；且
R1，R2，R4和R5中的至少两个各自是氢。
20.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物选自：
Figure FPA00001155472300232
Figure FPA00001155472300241
Figure FPA00001155472300251
Figure FPA00001155472300271
Figure FPA00001155472300301
Figure FPA00001155472300311
Figure FPA00001155472300321
Figure FPA00001155472300331
21.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物选自：
Figure FPA00001155472300341
22.权利要求1-21任一项的化合物或盐，其中该化合物或盐对于对一种或多种驱肠虫药具有耐药性的捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)具有活性，所述驱肠虫药选自阿佛菌素，苯并咪唑衍生物，左旋咪唑和噻嘧啶。
23.药物组合物，其中该组合物包含：
至少一种权利要求1-22任一项的化合物或盐，和
至少一种赋形剂。
24.哺乳动物寄生虫感染的治疗方法，其中该方法包括对所述动物给予至少一种权利要求1-22任一项的化合物或盐。
25.权利要求24的方法，其中所述寄生虫感染包括线虫感染。
26.权利要求24的方法，其中所述寄生虫感染包括由艾克毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圆线虫(Trichostrongyluscolubriformis)、捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、鸡蛔虫(Ascaridia galli)和有齿结节线虫(Oesophagostomum dentatum)中的至少一种引起的感染。
27.权利要求24-26任一项的方法，其中所述动物是绵羊。
28.权利要求24-26任一项的方法，其中所述动物是牛类动物。
29.权利要求1-22任一项的化合物或盐在制备治疗疾病的药物中的用途。
30.试剂盒，其中该试剂盒包括：
至少一种权利要求1-22任一项的化合物或盐，和
至少一种选自如下的其他成分：赋形剂，活性成分，合并所述化合物或盐与赋形剂或活性成分的说明书，合并所述化合物或盐与赋形剂或活性成分的器具，对动物给予所述化合物或盐的说明书，对动物给予所述化合物或盐的器具和诊断用具。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107987012A (zh) * 2018-01-29 2018-05-04 田元强 一种4-苄基哌啶类酰胺化合物及其在防治植物线虫病害中的应用
CN104884453B (zh) * 2012-11-20 2018-06-22 梅里亚股份有限公司 驱蠕虫化合物和组合物和使用其的方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010114907A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Vanderbilt University Sulfonyl-azetidin-3-yl-methylamine amide analogs as glyt1 inhibitors, methods for making same, and use of same in treating psychiatric disorders
BR112013005873A2 (pt) * 2010-09-29 2016-05-10 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd composto, composição farmacêutica e método de tratamento da dor
EP2468096A1 (en) 2010-12-21 2012-06-27 Intervet International BV Anthelmintic combinations
FR3000065A1 (fr) * 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
NZ726874A (en) 2014-05-19 2018-03-23 Merial Inc Anthelmintic compounds
WO2016005576A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Intervet International B.V. Use of anthelmintic agents against dirofilaria immitis
WO2016005577A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Intervet International B.V. Use of anthelmintic agents against dirofilaria immitis
CN107257793A (zh) 2015-01-20 2017-10-17 梅里亚股份有限公司 抗蠕虫化合物、组合物及其使用方法
AU2017279029A1 (en) 2016-06-08 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as ATF4 pathway inhibitors
SI3448859T1 (sl) 2017-03-20 2020-02-28 Forma Therapeutics, Inc. Sestavki pirolopirola kot aktivatorji piruvat kinaze (PKR)
CA3068254A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2020-04-30 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB819681A (en) * 1957-01-24 1959-09-09 Wellcome Found Improvements in and relating to quaternary ammonium compounds and the preparation thereof
GB1032251A (en) * 1961-06-22 1966-06-08 Wellcome Found Piperazine compounds and their preparation
CH540236A (de) * 1970-09-02 1973-08-15 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer Thioharnstoffe
US4247710A (en) * 1978-02-08 1981-01-27 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediate in the production of adrenergic blocking agents
DE19529604A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von Didepsipeptiden, neue Didepsipeptide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU2056800A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104884453B (zh) * 2012-11-20 2018-06-22 梅里亚股份有限公司 驱蠕虫化合物和组合物和使用其的方法
CN107987012A (zh) * 2018-01-29 2018-05-04 田元强 一种4-苄基哌啶类酰胺化合物及其在防治植物线虫病害中的应用

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Publication number Publication date
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NZ586087A (en) 2011-08-26
AR069772A1 (es) 2010-02-17
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US8569495B2 (en) 2013-10-29
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