CN101890031B - 一种治疗皮肤溃疡的外用药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡)的外用药物的组合物及其制备方法，属于医药技术领域。本发明所述的组合物复方精制白糖剂型是药用活性成分为精制白糖、硫酸新霉素(或硫酸卡那霉素、或聚维酮碘)和药用稀释剂或载体混合的药物组合物，该组合物经皮肤外用药物给药的形式，其剂型可为散剂、软膏，用来治疗褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡等皮肤溃疡。

Description

一种治疗皮肤溃疡的外用药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，涉及一种治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡)的外用药物的组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

皮肤溃疡是临床上较常见的合并症之一，其形成因素多种多样。难治性溃疡常因原发疾病如烧伤、烫伤、糖尿病等病情长期得不到控制而引起，如处理方法不当，可发生局部炎症，甚至引发全身性炎症反应，病程反复，迁延难愈，给患者带来极大痛苦，严重影响其生活质量。

慢性皮肤溃疡又称难治性溃疡，多见于老年人，尤其是在有糖尿病、脉管炎及下肢静脉回流障碍的老年人群中更为常见。随着人口的老龄化趋势及糖尿病、心血管疾病等发病率的增高，慢性皮肤溃疡的发病率也有所上升。临床上因动脉硬化闭塞症、糖尿病、心脑血管疾病及创伤引起的皮肤溃疡越来越多，占外科住院患者的3％左右。由于皮肤溃疡发生在体表，具有病程长、对外观影响大以及并发症多等特点，对患者的生活质量造成了极大的危害。

目前，褥疮·皮肤溃疡的治疗分为全身疗法和局部治疗。全身支持疗法，补充高能饮食，纠正贫血和低蛋白血症。由于长期营养不良，致使皮肤抵抗力低下，皮肤弹性减弱，脂肪层较薄，机体免疫力降低，因此对病人要进行有针对性的饮食护理，给予病人充足合理的营养素，满足病人对营养的需求，要给予高蛋白、高热量、高维生素、富含纤维素饮食，增强机体抵抗力，预防褥疮的发生。局部治疗法是对创伤面进行治疗，根据褥疮不同临床时期，采取相应的治疗措施。

局部治疗可分为物理治疗及药物治疗。紫外线照射：紫外线具有杀菌、消炎及干燥作用，对各类细菌感染创面均有较好的杀菌作用。红外线照射：在促进血液循环，增强细胞功能及局部抵抗力的同时，可使创面干燥，减少渗出，有利于组织的再生与修复。

目前临床上采用的物理治疗有：特定电磁波治疗仪辐射治疗、高频电疗和直流电离子导入、WP宽谱治疗仪局部照射、热气流仪吹烤、氧气吹气疗法等。物理疗法适用于临床上Ⅰ～Ⅱ期褥疮的治疗。其功效具有消肿、消炎止痛改善褥疮局部血液微循环、促进剖面修复与再生、控制厌氧菌、加快创面干燥、提高组织含氧量，从而加速褥疮愈合。

局部药物疗法临床上多采用消炎、杀菌药物，如：苯妥英、盐酸环丙沙星、高原霉素、紫草提取物等。其药物的作用机理为：苯妥英—能促进纤维细胞的增殖和胶原的沉淀，使分泌物明显减少，刺激新鲜肉芽组织向表面生长。盐酸环丙沙星—对褥疮致病菌有较强的杀菌作用，能迅速有效地控制疮面感染。高原霉素—铝离子和微量的汞离子作用于褥疮表面，能吸附毒素，使菌体蛋白沉淀凝固，起抑菌杀菌作用，并能吸收伤口创面的渗液，促其干燥，促进溃疡面结痂愈合。紫草提取物—具有清热活血、祛腐生肌、收敛止痛；有利于组织再生及疮面愈合。

人体任何部位，特别是在骨隆起处，长时间过度受压迫，造成局部血液循环障碍，产生缺血、缺氧、营养不良而形成溃疡，称为褥疮，褥疮是常见病、多发病，多见于年老体弱、长期卧床的患者，该病易患难治，往往给患者及其家庭带来巨大的痛苦及经济负担。

目前临床上一般采用传统治疗褥疮的方法即为尽可能地保持伤口干燥，以防止发生细菌感染，吸收和排除伤口渗液，但这些方法也存在缺陷，可使伤口脱水、结痂，在痂皮中混有一些表皮细胞，这些细胞被迫移向干燥痂皮下深处，从而延长了褥疮的愈合过程。

总之，以上治疗方法都存在不同程度的缺陷，使临床应用受到很大限制。为满足广大患者的临床需求，因此，本领域技术人员多年来一直在寻求一种能够研制开发出安全高效，使用方便的治疗皮肤溃疡的外用药物，即复方精制白糖散剂、软膏，以丰富临床用药。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡)的外用药物复方精制白糖及其制备方法。

本发明所述的组合物复方精制白糖是药用活性成分为精制白糖、硫酸新霉素(或硫酸卡那霉素、或聚维酮碘)和药用稀释剂或载体混合的药物组合物，该组合物经皮肤外用药物给药的形式，其剂型可为散剂、软膏，用来治疗褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡等皮肤溃疡。

本发明通过以下技术方案实现：

一种治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡)的外用药物的组合物复方精制白糖散剂包括下列组分，按质量配比为：

A：精制白糖50-75份；

B：硫酸新霉素，硫酸卡那霉素或聚维酮碘3-23份；

C：药用辅料：羟丙基纤维素20-40份。

优选的，

A：精制白糖55-70份；

B：硫酸新霉素，硫酸卡那霉素或聚维酮碘3-15份；

C：药用辅料：羟丙基纤维素27-35份。

一种治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡)的外用药物的组合物复方精制白糖软膏剂包括下列组分按质量配比为：

A：精制白糖50-75份；

B：硫酸新霉素，硫酸卡那霉素或聚维酮碘3-23份；

D：药用辅料：聚乙二醇3-10份、甘油1-10份、泊洛沙姆1-10份、海藻酸钠0.3-0.5份、碘化钾0.3-0.5份、柠檬酸和氢氧化钠缓冲液(pH为4.2)14-25份。

优选的，

A：精制白糖55-70份；

B：硫酸新霉素，硫酸卡那霉素或聚维酮碘3-15份；

D：药用辅料：聚乙二醇3-8份、甘油1-5份、泊洛沙姆1-5份、海藻酸钠0.3-0.4份、碘化钾0.3-0.4份、柠檬酸和氢氧化钠缓冲液(pH为4.2)15-20份。

本发明所述的一种治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡)的外用药物的组合物复方精制白糖组合物的制备方法如下：

1、精制白糖的制备

一种治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡)的外用药物的组合物复方精制白糖中活性成分精制白糖的制备方法为：

原料和辅料的投料量质量配比如下：

白糖 15-30份；

去离子水 10-35份；

活性碳 0.4-1份；

乙醇 12-35份.

优选的，

白糖 15-25份；

去离子水 15-28份；

活性碳 0.45-0.9份；

乙醇 15-25份。

其制备方法：取白糖，加去离子水，搅拌加热80-85℃溶解；加入活性炭，脱色20-30分钟，趁热过滤；在50-95℃减压浓缩，至白糖浓缩液中的糖含量为80～85％；降温至50-70℃时，缓慢加入乙醇；继续缓慢降温至20-25℃，缓慢搅拌并结晶3-4小时；结晶析出完全后，离心，并于105-110℃条件下烘干3-4小时，检验合格；包装。

2、复方精制白糖软膏剂的制备

(1)称取柠檬酸和氢氧化钠缓冲液(pH为4.2)，精制白糖，硫酸新霉素、硫酸卡那霉素或聚维酮碘，泊洛沙姆，甘油，聚乙二醇400，海藻酸钠，碘化钾，备用；

(2)将称取的精制白糖投入罐中，加入柠檬酸和氢氧化钠缓冲液(pH为4.2)，开启搅拌并升温，至完全溶解，继续升温至120-122℃保温，并保持15-20分钟；然后降温至80-90℃后，保温备用；

(3)将称取的聚乙二醇400、甘油、泊洛沙姆与海藻酸钠投入另一个溶解罐中，开启搅拌并升温，至全部溶解，继续升至温至120-122℃保温，保持15-20分钟；然后降温至80-90℃后，保温备用；

(4)将步骤(2)、(3)所得的物料送入预热的乳化罐内，搅拌，降温至70～80℃时，加入硫酸新霉素、硫酸卡那霉素或聚维酮碘与碘化钾混合物，搅拌混匀后；然后进行乳化；乳化均匀后，继续搅拌并降温，至25-30℃使其成为粘稠的类白色或棕褐色均匀的软膏。

(5)包装，检验，入库。

3、复方精制白糖散剂的制备

(1)取处方量的精制白糖和羟丙基纤维素，混合，粉碎，过325目的药用筛；

(2)按处方比例称取硫酸新霉素，硫酸卡那霉素或聚维酮碘，备用；

(3)将称取的硫酸新霉素、硫酸卡那霉素或聚维酮碘投入已过筛的(1)中，在混料机中进行混合；

(4)包装，检验，入库。

本发明所述的制备方法中精制白糖质量标准如下、但不限以下所述精制白糖标准。

精制白糖

汉语拼音：Jingzhi Baitang

英文名：Sucrose

化学名：β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃葡萄糖苷

化学式：C₁₂H₂₂O₁₁    分子量：342.30

化学结构式：

【性状】本品为无色结晶或白色结晶性的松散粉末；无臭，味甜。

本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。

比旋度 取本品约26.0g，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。照中国药典2010年版二部(附录Ⅵ E)旋光度测定法依法测定，比旋度应为+66.3°至+67.0°。

【鉴别】

(1)取本品和白糖对照品各10mg，分别加甲醇溶液(3→5)20ml溶解，作为供试品溶液和对照溶液(a)。

取葡萄糖、乳糖、果糖和白糖对照品各10mg，加甲醇溶液(3→5)20ml溶解，作为对照溶液(b)。

分别取上述溶液各2ul，点在硅胶G薄层板上，立即吹干，用1，2-二氯乙烷∶冰乙酸∶甲醇∶水(10∶5∶3∶2)混合液展开，至15cm左右，取出，高温吹干。重复一次展开，高温吹干。均匀的喷上麝香草酚溶液[取麝香草酚0.5g溶解于100ml乙醇硫酸混合液(19∶1)]，130℃加热10分钟。

结果：供试品溶液主要斑点的颜色大小同对照溶液(a)一致，对照溶液(b)的4个斑点可以清晰的识别。

(2)取本品50g，加水适量，加热溶解，放冷，并稀释至100ml溶液，作为供试品溶液。

取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，并用水稀释至刻度，摇匀；量取5ml，加硫酸铜试液0.15ml，2mol/L氢氧化钠溶液2ml，溶液显蓝色，且加热不褪色。然后加的稀盐酸4ml，加热煮沸，加2mol/L氢氧化钠溶液4ml，有橙色沉淀产生。

【检查】

溶液的颜色

取鉴别项下(2)溶液，作为供试品溶液，溶液应澄清，颜色不得深于对照溶液。

酸碱度

取鉴别项下(2)溶液10ml，加0.3ml酚酞指示液，溶液应无色，再加0.01mol/L氢氧化钠溶液0.3ml，溶液应显红色。

可溶性淀粉

取鉴别项下(2)溶液2ml，加水8ml，稀盐酸0.05ml，碘试液0.05ml，溶液应显黄色。

转化糖

取鉴别项下(2)溶液5ml，置纳氏比色管中，加水5ml，1mol/L氢氧化钠溶液1.0ml和0.1％亚甲基兰试液1.0ml，摇匀，置60～70℃水浴中。2分钟后，立即取出观察，蓝色不得完全消失(0.04％)。(溶液上面蓝色忽略不计)。

干燥失重

取本品2g，依据中国药典2010年版二部(附录ⅧL)依法检查，在105℃干燥至恒重，减失重量不得超过0.1％。

亚硫酸盐

称取样品5.0g，加水40ml，振摇溶解，加0.1mol/L氢氧化钠溶液2.0ml，并用水稀释至50ml，作为供试品溶液。

称取0.076g焦亚硫酸钠，精密称定，置50ml量瓶中，并用水稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置100ml量瓶，并用水稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置100ml量瓶，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

精密量取供试品溶液和对照溶液各10ml，分别加3mol/L盐酸1.0ml，脱色品红试液2.0ml，甲醛试液2.0ml，放置30分钟。照紫外分光光度法，于583nm波长处，测定吸光度。用水10ml重复上述操作，空白校正。供试品溶液吸光度不得大于对照溶液吸光度(15ppm)。

电导率

称取精制白糖31.3g，置100ml量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，作为供试品溶液。

先用蒸馏水冲洗电极，保持在20℃，并测定蒸馏水的读数G_O，然后用供试品溶液冲洗2到3次，测定读数G_T(μs)。按照下公式计算电导率：X_O(μs.cm^-1)和X_T(μs.cm^-1)；J为电极常数。

X_O(μs.cm^-1)＝JG_O

X_T(μs.cm^-1)＝JG_T

按照以下公式计算样品的电导率X_C(μs.cm^-1)。

X_C(μs.cm^-1)＝X_T-0.35X_O

X_C电导率不得大于35μs.cm^-1。

重金属 取本品2.0g，依据中国药典2010年版(附录Ⅷ H第二法)依法检查，含重金属不得过百万分之五。

微生物限度 依据中国药典2010年版(附录Ⅺ J)微生物限度检查法，应符合规定。

本发明所述的制备方法中复方精制白糖软膏剂质量标准如下、但不限以下所述复方精制白糖软膏剂标准。

复方精制白糖软膏剂

本品含精制白糖应为标示量的90.0％～110.0％；硫酸新霉素标示量的90.0％～110.0％(或硫酸卡那霉素标示量的90.0％～110.0％、或聚维酮碘按有效碘(I)计算，应为标示量的8.5～11.5％)。

【性状】复方精制白糖(精制白糖-硫酸新霉素)为类白色软膏；

或复方精制白糖(精制白糖-硫酸卡那霉素)为类白色软膏；

或复方精制白糖(精制白糖-聚维酮碘)为棕褐色软膏。

【鉴别】

1.取精制白糖对照品10mg，加甲醇溶液(3→5)20ml，作为对照品溶液。另取本品适量(约相当于精制白糖10mg)加甲醇溶液(3→5)20ml，作为供试品溶液。

分别取上述溶液各2ul，点在薄层板上，立即吹干，用1，2-二氯乙烷∶冰乙酸∶甲醇∶水(10∶5∶3∶2)混合液展开，至15cm左右，取出，高温吹干。重复一次展开，高温吹干后。均匀的喷上麝香草酚溶液[取麝香草酚0.5g溶解于100ml乙醇硫酸混合液(19∶1)]，130℃加热10分钟。供试品溶液主要斑点的颜色大小同对照品溶液一致。

2.取本品约1g，加水20ml，振摇溶解后，照下述方法试验。

(1)取溶液1～5滴，加水10ml与淀粉指示液1滴，即显蓝紫色。

(2)取溶液10ml，置50ml锥形瓶中(瓶内颈切勿玷污)，瓶口覆盖一张用淀粉指示液浸润的滤纸，放置60秒钟，不显蓝色。

【检查】

溶解性 取本品1g，加水1.0ml，搅拌，应能溶解。

pH值 取本品2g，加水20ml，搅拌使溶解后，依法测定中国药典2010年版(附录Ⅵ H)，应为3.5～5.5。

粒度 照粒度和粒度分布测定法中国药典2010年版(附录Ⅸ E)第一法检查，均不得检出大于180um的粒子。

黏度 取本品，照黏度测定法中国药典2010年版(附录Ⅵ G)第二法，采用NDJ-1型旋转式黏度计，以4号转子，转速为每分钟6转，依法测定，在25℃时的动力黏度应为30～70Pa.s。

转化糖 对照溶液：称取葡萄糖10mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶液(3→5)适量溶解，并用甲醇溶液(3→5)稀释至刻度，摇匀，即得。

供试品溶液：称取样品1.0g，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶液(3→5)适量溶解，并用甲醇溶液(3→5)稀释至刻度，摇匀，即得。

分别取上述溶液各2ul，点在硅胶G薄层板上，立即吹干，用1，2-二氯乙烷∶冰乙酸∶甲醇∶水(10∶5∶3∶2)混合液展开，至15cm左右，取出，高温吹干。重复一次展开，高温吹干。均匀的喷上麝香草酚溶液[取麝香草酚0.5g溶解于100ml乙醇硫酸混合液(19∶1)]，130℃加热10分钟。结果：供试品溶液在对照溶液斑点处不显斑点；如显斑点，供试品溶液斑点的颜色不得深于对照溶液斑点颜色(1.0％)。

无菌 照无菌检查法中国药典2010年版(附录Ⅺ H)检查，应符合规定。

其他应符合软膏剂项下有关的各项规定中国药典2010年版二部(附录Ⅰ F)。

【含量测定】精制白糖含量取本品1.4g，精密称定，置小烧杯中，加水适量，搅拌溶解，转移置100ml量瓶中，并用水稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用睡稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取精制白糖12.5mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水振摇溶解，并用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

精密量取对照品溶液和供试品溶液各1ml，分别置10ml量瓶中，加硫酸溶液3ml(5→100)，钼酸铵溶液(4g→100)3.5ml，并用水稀释至刻度，摇匀，沸水浴中25分钟后，用水冷却至室温。照中国药典2010年版二部(附录ⅣA)紫外分光光度，于700nm处测定，并空白校正，记录吸光度，计算，即得。

硫酸新霉素含量 精密称取本品适量，加灭菌水溶解并定量制成每1ml中约含1000单位的溶液，照抗生素微生物检定法(中国药典2010年版附录ⅪA)测定。1000新霉素单位相当于1mg的新霉素。

或硫酸卡那霉素含量 照高效液相色谱法(中国药典2010年版附录ⅤD)测定

色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂；以0.2mol/L三氟醋酸溶液-甲醇(95∶5)为流动相；用蒸发光散射检测器检测(参考条件：漂移管温度110℃，载气流量为每分钟3.0L).分别称取卡那霉素对照品与卡那霉素B对照品适量，加水溶解并制成每1ml中各约含80ug的混合溶液，取20ug注入液相色谱仪，卡那霉素峰与卡那霉素B峰的分离度应不小于5.0；计算5次进样结果，卡那霉素峰面积的相对标准偏差不得过2.0％。

测定法取卡那霉素对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含卡那霉素0.10、0.15、0.20mg的溶液。精密量取上述三种溶液各20ul分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照品溶液浓度的对数值与相应的峰面积对数值计算线性回归方程，相关系数(r)应不小于0.99；另取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含卡那霉素0.15mg的溶解，同法测定，用回归方程计算供试品中C18H36N4011的含量。

或聚维酮碘含量 取本品适量(约相当于聚维酮碘1.0g)，精密称定，置烧杯中，加水120ml，搅拌使溶解，照电位滴定法(中国药典2010年版附录ⅦA)，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于12.69mg的碘(Ⅰ)。

本发明所述的制备方法中复方精制白糖散剂质量标准如下、但不限以下所述复方精制白糖散剂标准。

复方精制白糖散剂

本品含精制白糖应为标示量的90.0％～110.0％；硫酸新霉素标示量的90.0％～110.0％(或硫酸卡那霉素标示量的90.0％～110.0％、或聚维酮碘按有效碘(I)计算，应为标示量的8.5～11.5％)。

【性状】复方精制白糖(精制白糖-硫酸新霉素)为类白色粉末；

或复方精制白糖(精制白糖-硫酸新霉素)为类白色粉末；

或复方精制白糖(精制白糖-聚维酮碘)为棕褐色粉末。

【鉴别】

1.取精制白糖对照品10mg，加甲醇溶液(3→5)20ml，作为对照品溶液。另取本品适量(约相当于精制白糖10mg)加甲醇溶液(3→5)20ml，作为供试品溶液。

分别取上述溶液各2ul，点在薄层板上，立即吹干，用1，2-二氯乙烷∶冰乙酸∶甲醇∶水(10∶5∶3∶2)混合液展开，至15cm左右，取出，高温吹干。重复一次展开，高温吹干后。均匀的喷上麝香草酚溶液[取麝香草酚0.5g溶解于100ml乙醇硫酸混合液(19∶1)]，130℃加热10分钟。供试品溶液主要斑点的颜色大小同对照品溶液一致。

2.取本品约1g，加水20ml，振摇溶解后，照下述方法试验。

(1)取溶液1～5滴，加水10ml与淀粉指示液1滴，即显蓝紫色。

(2)取溶液10ml，置50ml锥形瓶中(瓶内颈切勿玷污)，瓶口覆盖一张用淀粉指示液浸润的滤纸，放置60秒钟，不显蓝色。

【检查】

溶解性 取本品1g，加水1.0ml，搅拌，应能溶解。

PH值 取本品2g，加水20ml，搅拌使溶解后，依法测定中国药典2010年版(附录Ⅵ H)，应为3.5～5.5。

粒度 取供试品10g，精密称定，置七号筛。照粒度和粒度分布测定法(中国药典2010年版附录Ⅸ E第二法)检查，精密称定，通过筛网的粉末重量，应不低于95％。

转化糖 对照溶液：称取葡萄糖10mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶液(3→5)适量溶解，并用甲醇溶液(3→5)稀释至刻度，摇匀，即得。

供试品溶液：称取样品1.0g，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶液(3→5)适量溶解，并用甲醇溶液(3→5)稀释至刻度，摇匀，即得。

分别取上述溶液各2ul，点在硅胶G薄层板上，立即吹干，用1，2-二氯乙烷∶冰乙酸∶甲醇∶水(10∶5∶3∶2)混合液展开，至15cm左右，取出，高温吹干。重复一次展开，高温吹干。均匀的喷上麝香草酚溶液[取麝香草酚0.5g溶解于100ml乙醇硫酸混合液(19∶1)]，130℃加热10分钟。结果：供试品溶液在对照溶液斑点处不显斑点；如显斑点，供试品溶液斑点的颜色不得深于对照溶液斑点颜色(1.0％)。

无菌 照无菌检查法中国药典2010年版(附录Ⅺ H)检查，应符合规定。

其他 应符合散剂项下有关的各项规定中国药典2010年版二部(附录Ⅰ P)。

【含量测定】精制白糖含量 取本品1.4g，精密称定，置小烧杯中，加水适量，搅拌溶解，转移置100ml量瓶中，并用水稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用睡稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取精制白糖12.5mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水振摇溶解，并用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

精密量取对照品溶液和供试品溶液各1ml，分别置10ml量瓶中，加硫酸溶液3ml(5→100)，钼酸铵溶液(4g→100)3.5ml，并用水稀释至刻度，摇匀，沸水浴中25分钟后，用水冷却至室温。按照中国药典2010年版二部(附录ⅣA)紫外分光光度，于700nm处测定，并空白校正，记录吸光度，计算，即得。

硫酸新霉素含量 精密称取本品适量，加灭菌水溶解并定量制成每1ml中约含1000单位的溶液，照抗生素微生物检定法(中国药典2010年版附录ⅪA)测定。1000新霉素单位相当于1mg的新霉素。

或硫酸卡那霉素含量 照高效液相色谱法(中国药典2010年版附录ⅤD)测定

色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂；以0.2mol/L三氟醋酸溶液-甲醇(95∶5)为流动相；用蒸发光散射检测器检测(参考条件：漂移管温度110℃，载气流量为每分钟3.0L).分别称取卡那霉素对照品与卡那霉素B对照品适量，加水溶解并制成每1ml中各约含80ug的混合溶液，取20ug注入液相色谱仪，卡那霉素峰与卡那霉素B峰的分离度应不小于5.0；计算5次进样结果，卡那霉素峰面积的相对标准偏差不得过2.0％。

测定法 取卡那霉素对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含卡那霉素0.10、0.15、0.20mg的溶液。精密量取上述三种溶液各20ul分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照品溶液浓度的对数值与相应的峰面积对数值计算线性回归方程，相关系数(r)应不小于0.99；另取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含卡那霉素0.15mg的溶解，同法测定，用回归方程计算供试品中C18H36N4011的含量。

或聚维酮碘含量 取本品适量(约相当于聚维酮碘1.0g)，精密称定，置烧杯中，加水120ml，搅拌使溶解，照电位滴定法(中国药典2010年版附录Ⅶ A)，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于12.69mg的碘(Ⅰ)

本发明的治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡)的外用药物的组合物复方精制白糖散剂、软膏，它采用精制白糖和硫酸新霉素(或硫酸卡那霉素、或聚维酮碘)为本发明药物的有效成分，与药用辅料制成药剂，经过皮肤外用药物给药，对不同时期的褥疮还是对糖尿病并发症引起的皮肤溃疡的治疗，都显示了它具有高渗、杀菌、干燥脱水作用。精制白糖具有高渗作用，能减轻局部创口水肿程度，加速肉芽组织生成，加速愈合，能达到收敛生肌的目的。精制白糖可将硫酸新霉素(或硫酸卡那霉素、或聚维酮碘)直接引到细菌表面从而起到较长时间的杀菌作用，其特点是杀菌力强、无味、性能稳定、无刺激性、毒性低，能杀死细菌、病毒、真菌、芽孢及原虫等，对创面愈合无干扰作用。精制白糖和硫酸新霉素(或硫酸卡那霉素、或聚维酮碘)的联合应用胜过其他任何一种伤口护理产品。

附图说明

图1-图8是用实施例3的复方精制白糖作为供试品做的家兔皮肤刺激试验结果图。

其中，图1是家兔头/完整皮肤用药侧图；图2是家兔头/完整皮肤对照侧图；图3是家兔尾/完整皮肤用药侧图；图4是家兔尾/完整皮肤对照侧图；图5是家兔左前/破损皮肤用药侧图；图6是家兔左前/破损皮肤对照侧图；图7是家兔右前/破损皮肤用药侧图；图8是家兔右前/破损皮肤对照侧图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实施例原料说明：

原料名称	生产企业	执行标准
			柠檬酸	安徽华源生物药业有限公司	中国药典2010版二部
泊洛沙姆	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
			甘油	南通中宝药业有限公司	中国药典2010版二部
聚乙二醇400	天津天成制药有限公司	中国药典2010版二部
			碘化钾	重庆新原兴药业有限公司	中国药典2010版二部
海藻酸钠	青岛明月海藻集团	中国药典2010版二部
			白糖	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
羟丙基纤维素	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
			氢氧化钠	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
乙醇	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
			硫酸卡那霉素	上海新先锋药业有限公司第四制药厂	中国药典2010版二部
硫酸新霉素	上海新先锋药业有限公司	中国药典2010版二部
			聚维酮碘	海南南杭药业有限公司	中国药典2010版二部

实施例1精制白糖的制备

1、原辅材料投料量配比：

白糖∶去离子水∶活性碳∶乙醇＝15∶15∶0.45∶15(质量比W/W)

2、制备过程

(1)称取白糖1500g、去离子水1500g、活性炭45g、乙醇1500g，备用；

(2)将称取的白糖投入罐中，加已称取的去离子水，搅拌加热80-85℃溶解；

(3)加入已称取的活性炭，脱色20-30分钟，趁热过滤；

(4)在50-95℃减压浓缩，至白糖浓缩液中的糖含量为80％～85％；

(5)降温至50-70℃时，缓慢加入已称取的乙醇；

(6)继续降温至20-25℃，搅拌并结晶3-4小时；

(7)离心已结晶精制白糖；

(8)并于105-110℃条件下烘干3-4小时；

(9)检验合格；包装。

实施例2复方精制白糖软膏剂的制备

1、原辅材料投料量配比：

精制白糖∶硫酸新霉素∶柠檬酸和氢氧化钠缓冲液(pH为4.2)∶泊洛沙姆∶甘油∶聚乙二醇400∶海藻酸钠＝70∶3∶18∶1∶1∶3∶0.3(质量比W/W)

2、制备过程

(1)称取柠檬酸和氢氧化钠缓冲液(pH为4.2)180g、精制白糖700g、硫酸新霉素30g、泊洛沙姆10g、甘油10g、聚乙二醇400 30g、海藻酸钠3g，备用；

(2)将称取的精制白糖投入罐中，加入柠檬酸和氢氧化钠缓冲液(pH为4.2)，开启搅拌并升温，至完全溶解，继续升温至120-122℃保温，并保持15-20分钟；然后降温至80-90℃后，保温备用；

(3)将称取的聚乙二醇400、甘油、泊洛沙姆与海藻酸钠投入另一个溶解罐中，开启搅拌并升温，至全部溶解，继续升至温至120-122℃保温，保持15-20分钟；然后降温至80-90℃后，保温备用；

(4)将步骤(2)、(3)所得的物料送入预热的乳化罐内，搅拌，降温至70～80℃时，加入硫酸新霉素，搅拌混匀后；然后进行乳化；乳化均匀后，继续搅拌并降温，至25-30℃使其成为粘稠的类白色均匀的软膏；

(5)包装，检验，入库。

实施例3复方精制白糖散剂的制备

1、原辅材料投料量配比：

精制白糖∶硫酸卡那霉素∶羟丙基纤维素＝70∶3∶27(质量比W/W)

2、制备过程

(1)取处方量的精制白糖700g和羟丙基纤维素270g，混合，粉碎，过325目的药用筛；

(2)按处方比例称硫酸卡那霉素30g，备用；

(3)将称取的硫酸卡那霉素投入已过筛的(1)中，在混料机中进行混合；

(4)包装，检验，入库。

实施例4复方精制白糖软膏剂的制备

1、原辅材料投料量配比：

精制白糖∶聚维酮碘∶柠檬酸和氢氧化钠缓冲液(pH为4.2)∶泊洛沙姆∶甘油∶聚乙二醇400∶海藻酸钠∶碘化钾＝70∶3∶18∶1∶1∶3∶0.3∶0.3(质量比W/W)

2、制备过程：

(1)称取柠檬酸和氢氧化钠缓冲液(pH为4.2)180g、精制白糖700g、聚维酮碘30g、泊洛沙姆10g、甘油10g、聚乙二醇400 30g、海藻酸钠3g、碘化钾3g，备用；

(2)将称取的精制白糖投入罐中，加入柠檬酸和氢氧化钠缓冲液(pH为4.2)180g，开启搅拌并升温，至完全溶解，继续升温至120-122℃保温，并保持15-20分钟；然后降温至80-90℃后，保温备用；

(3)将称取的聚乙二醇400、甘油、泊洛沙姆与海藻酸钠投入另一个溶解罐中，开启搅拌并升温，至全部溶解，继续升至温至120-122℃保温，保持15-20分钟；然后降温至80-90℃后，保温备用；

(4)将步骤(2)、(3)所得的物料送入预热的乳化罐内，搅拌，降温至70～80℃时，加入聚维酮碘与碘化钾混合物，搅拌混匀后；然后进行乳化；乳化均匀后，继续搅拌并降温，至25-30℃使其成为粘稠的棕褐色均匀的软膏；

(5)包装，检验，入库。

实施例5复方精制白糖豚鼠Buehler实验

取实施例2的复方精制白糖作为供试品做此实验

取健康雄性豚鼠40只，按体重随即分为赋形剂对照组10只、2、4-二硝基氯苯阳性对照组10只和复方精制白糖供试品组20只，分盒饲养。药前24h将豚鼠脊柱左侧肋腹部面积约3×3cm²刮毛，阳性对照组称取1％2、4-二硝基氯苯0.2g，赋形剂对照组和供试品对照组分别称取复方精制白糖各0.2g，涂于豚鼠左侧脱毛区，轻柔用玻璃纸及2.5×2.5cm²二层纱布覆盖，再用固定装置将药物封闭、固定。6小时后用温水洗净涂抹区域的药物。第7天和第14天以同样方式重复致敏1次，供3次。本次致敏后14天右侧脱毛区先用温水洗净给药处皮肤，然后阳性对照组称取0.1％2、4-二硝基氯苯0.2g，赋形剂对照组和供试品对照组分别称取复方精制白糖各0.2g，涂与豚鼠右侧脱毛区，轻柔用玻璃纸及2.5×2.5cm²二层纱布覆盖，再用固定装置将药物封闭、固定。6小时用温水洗净涂抹区药物。激发去掉药物后24h、48h仔细观察皮肤红斑、水肿和其他异常反应，按表1对红斑和水肿评分，计算过敏发生率。根据表2判定过敏反应发生程度。

表1 皮肤过敏反应程度的评分标准

皮肤反应强度	分值
		红斑
无红斑	0
		轻微可见红斑	1
中度红斑	2
		严重红斑	3
肿性红斑	4
		水肿
无水肿	0
		轻度水肿	1
中度水肿	2
		严重水肿	3
最大总积分	7

反应平均值＝(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数

表2 皮肤过敏性评价标准供试品组和赋形剂对照

过敏反应发生率(％)	分级	过敏反应强度
			0-8	Ⅰ	弱敏
9-18	Ⅱ	轻度致敏
			29-64	Ⅲ	中度致敏
65-80	Ⅳ	强致敏
			81-100	Ⅴ	极强致敏

过敏反应发生率＝出现皮肤红斑或水肿的动物数/受试动物数

试验期间，每日对豚鼠进行观察，豚鼠的体外特征、精神状态、行为活动和呼吸等方面未见明显异常。第一次致敏前、末次致敏和激发时称重并计算每组每次体重的各组与赋形剂组进行比较，结果无明显差异。结果见表3

表3 复方精制白糖对豚鼠体重增长的影响

组别	初次致敏	末次致敏	激发
				赋形剂对照组	338.8±6.7	334.0±19.3	367.3±19.1
阳性对照组	339.1±10.4	339.3±18.3	373.2±18.3
				供试品组	337.7±12.4	339.1±19.0	372.6±18.7

注：对照组n＝10、供试品组n＝20

供试品组和赋形剂对照组豚鼠激发区皮肤在各个时间点均未出现红斑和水肿，反应平均值为0，过敏反应发生率为0，致敏反应为阴性。阳性对照组豚鼠激发区皮肤在去掉药物24h、48h均出现红斑和水肿，反应平均值分别为1.7和1.8，过敏反应发生率为100％，呈极强致敏性。结果见表4

表4 豚鼠主动皮肤过敏反应评分

本实验条件下，复方精制白糖对豚鼠无明显主动皮肤致敏作用。

实施例6复方精制白糖家兔皮肤刺激试验

取实施例3的复方精制白糖作为供试品做此实验。实验结果如图1-图8所示：

其中，图1，皮下组着、表皮、 皮肤附属结构完整，未见充血、变性、坏死及炎症反应(头/完整皮肤用药侧)；图2，表皮完整，无充血及炎症细胞浸润(头/完整皮肤对照侧)；图3，皮下组着、表皮、皮肤附属结构完整，未见充血、变性、坏死及炎症(尾/完整皮肤用药侧)；图4，表皮完整，无充血及炎症细胞浸润(尾/完整皮肤对照侧)；图5，表皮损伤，有炎症细胞浸润和渗出物(左前/破损皮肤用药侧)；图6，表皮损伤，有炎症细胞浸润和渗出物(左前/破损皮肤对照侧)；图7，表皮损伤，有炎症细胞浸润和渗出物(右前/破损皮肤用药侧)；图8，表皮损伤，有炎症细胞浸润和渗出物(右前/破损皮肤对照侧)。

取健康成年的家兔8只，♀♂各半。正常皮肤于给药前24小时将动物背部脊柱两侧毛用电推脱毛，脱毛面积为3×3cm²。破损皮肤脱毛方法同正常皮肤制备。脱毛区以75％酒精局部消毒，用无菌针头脱毛局部″#″形划痕，以渗血为度。采用同体左右侧自身对比法。正常皮肤组给药时先用75％酒精局部消毒，称取供试品和赋形剂各0.5g，分别涂于家兔右、左侧脱毛区(给药面积3×3cm²)，然后用双层纱布和一层玻璃纸覆盖，再用固定装置加以封闭、固定。4小时后用温水洗净涂抹区域的药物。每次给药应连续在同一部位给药，破损皮肤组同法给予药物。每天给药1次，连续给药7天。末次给药去除受试物后1、24、48、72h观察并记录涂抹部位红斑和水肿等刺激反应情况，及上述变化的恢复情况和恢复时间。观察结束后空气栓塞法处死1/2动物，♀♂各半，然后将所取皮肤组织用4％中性甲醛溶液固定，HE染色后进行组织病理学检查。剩余动物继续观察14天，必要时再次进行组织病理学检查。按照表5对去除药物1h及再次给药前观察记录红斑及水肿等，并对红斑和水肿评分。计算完每一观察时间点各组积分均值，然后计算观察期限内每只动物积分值，按表6进行刺激强度评价。

表5皮肤刺激反应评分标准

刺激反应	分值
		红斑
无红斑	0
		轻度红斑(勉强可见)	1
中度红斑(明显可见)	2
		重度红斑	3
紫红色红斑到轻度焦痂形成	4
		水肿
无水肿	0
		轻度水肿(勉强可见)	1
中度水肿(明显隆起)	2
		重度水肿(皮肤隆起1mm，轮廓清楚)	3
严重水肿(皮肤隆起1mm以上并有扩大)	4
		高总积分	8

表6皮肤刺激强度评价

分值	评价
		0-0.49	无刺激性
0.5-2.99	轻度刺激性
		3.0-5.99	中度刺激性
6.0-8.0	强刺激性

试验期间，家兔一般状况良好，每次给药前、药物去除1h后和末次给药去除药物后1、24、48和72h及恢复期观察结束后观察用药局部未见明显红斑、水肿、色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等症状，评分分值为0。

病理检查可见，完整皮肤组用药(见附图1、附图3)侧下组织、表皮、皮肤附件结构完整、清晰，未见充血变性、坏死及炎症反应，与赋形剂对照侧比较未见明显的差异；对照侧(见附图2、附图4)表皮完整，无充血及炎性细胞浸润等；破损皮肤组用药侧(见附图5、附图7)取材组织均可见表皮损伤、炎性反应与渗出物，与赋形剂对照侧比较未见明显差异。可能与破损皮肤制备时机械损伤所致，推测与药物无关。破损皮肤对照侧(见附图6、附图8)可见表皮损伤、炎性细胞浸润及渗出物。

本试验条件下，复方精制白糖对家兔皮肤组织无明显刺激作用。

Claims (9)

1.一种治疗皮肤溃疡的外用药物的组合物复方精制白糖，其特征在于：其散剂包括下列组分按质量配比为：

A：精制白糖50-75份；

B：硫酸新霉素，硫酸卡那霉素或聚维酮碘3-23份；

C：药用辅料：羟丙基纤维素20-40份。

2.如权利要求1所述的一种治疗皮肤溃疡的外用药物的组合物复方精制白糖，其特征在于：其散剂包括下列组分按质量配比为：

A：精制白糖55-70份；

B：硫酸新霉素，硫酸卡那霉素或聚维酮碘3-15份；

C：药用辅料：羟丙基纤维素27-35份。

3.一种治疗皮肤溃疡的外用药物的组合物复方精制白糖，其特征在于：其软膏剂包括下列组分按质量配比为：

A：精制白糖50-75份；

B：硫酸新霉素，硫酸卡那霉素或聚维酮碘3-23份；

D：药用辅料：聚乙二醇3-10份、甘油1-10份、泊洛沙姆1-10份、海藻酸钠0.3-0.5份、碘化钾0.3-0.5份、pH为4.2的柠檬酸和氢氧化钠缓冲液14-25份。

4.如权利要求3所述的一种治疗皮肤溃疡的外用药物的组合物复方精制白糖，其特征在于：其软膏剂包括下列组分按质量配比为：

A：精制白糖55-70份；

B：硫酸新霉素，硫酸卡那霉素或聚维酮碘3-15份；

D：药用辅料：聚乙二醇3-8份、甘油1-5份、泊洛沙姆1-5份、海藻酸钠0.3-0.4份、碘化钾0.3-0.4份、pH为4.2的柠檬酸和氢氧化钠缓冲液15-20份。

5.一种治疗皮肤溃疡的外用药物的组合物复方精制白糖，其特征在于，其活性成分精制白糖的制备方法中原辅材料投料量质量配比如下：

白糖15-30份；

去离子水10-35份；

活性碳0.4-1份；

乙醇12-35份。

6.如权利要求5所述的一种治疗皮肤溃疡的外用药物的组合物复方精制白糖，其特征在于，所述的活性成分精制白糖的制备方法中原辅材料投料量质量配比如下：

白糖15-25份；

去离子水15-28份；

活性碳0.45-0.9份；

乙醇15-25份。

7.如权利要求5或6所述的一种治疗皮肤溃疡的外用药物的组合物复方精制白糖，其特征在于，所述的精制白糖的制备方法如下：

(1)取白糖，加去离子水，搅拌加热80-85℃溶解；

(2)加入活性炭，脱色30分钟，趁热过滤；

(3)在50-95℃减压浓缩，至白糖浓缩液中的糖含量为80％～85％；

(4)降温至50-70℃时，缓慢加入乙醇；

(5)继续降温至20-25℃，搅拌并结晶3-4小时；

(6)离心已结晶精制白糖；

(7)并于105-110℃条件下烘干3-4小时；

(8)检验合格；包装。

8.如权利要求3或4所述的一种治疗皮肤溃疡的外用药物的组合物复方精制白糖，其特征在于，所述的精制白糖的软膏剂的制备方法如下：

(1)称取pH为4.2的柠檬酸和氢氧化钠缓冲液，精制白糖，硫酸新霉素、硫酸卡那霉素或聚维酮碘，泊洛沙姆，甘油，聚乙二醇400，海藻酸钠，碘化钾，备用；

(2)将称取的精制白糖投入罐中，加入pH为4.2的柠檬酸和氢氧化钠缓冲液，开启搅拌并升温，至完全溶解，继续升温至120-122℃保温，并保持15-20分钟；然后降温至80-90℃后，保温备用；

(3)将称取的聚乙二醇400、甘油、泊洛沙姆与海藻酸钠投入另一个溶解罐中，开启搅拌并升温，至全部溶解，继续升至温至120-122℃保温，保持15-20分钟；然后降温至80-90℃后，保温备用；

(4)将步骤(2)、(3)所得的物料送入预热的乳化罐内，搅拌，降温至70～80℃时，加入硫酸新霉素、硫酸卡那霉素或聚维酮碘与碘化钾混合物，搅拌混匀后；然后进行乳化；乳化均匀后，继续搅拌并降温，至25-30℃使其成为粘稠的类白色或棕褐色均匀的软膏；

(5)包装，检验，入库。

9.如权利要求1或2所述的一种治疗皮肤溃疡的外用药物的组合物复方精制白糖，其特征在于，所述的精制白糖的散剂的制备方法如下：

(1)取处方量的精制白糖和羟丙基纤维素，混合，粉碎，过325目的药用筛；

(2)按处方比例称取硫酸新霉素、硫酸卡那霉素或聚维酮碘，备用；

(3)将称取的硫酸新霉素，硫酸卡那霉素或聚维酮碘投入已过筛的(1)中，在混料机中进行混合；

(4)包装，检验，入库。

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