CN101857567A - 一种高纯度2,5-吡啶二羧酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯度2，5-吡啶二羧酸的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：以6-甲基烟酸或6-甲基烟酸酯为原料，在水溶剂中或碱水溶液中用氧化剂KMnO₄充分氧化，所得氧化反应液滤除不溶物MnO₂后酸析得到粗品，粗品用酸碱精制即得到所述的高纯度2，5-吡啶二羧酸。本发明克服了现有6-甲基-3-乙基吡啶一步氧化法制备方法中选择性低、提纯难，收率低、成本高及无产业化价值等不足，具有操作方便、选择性好、收率高、经济性良好、可有效实现工业化生产并进一步拓展其应用的优势。

Description

一种高纯度2，5-吡啶二羧酸的制备方法

(一)技术领域：

本发明涉及一种高纯度2，5-吡啶二羧酸的制备方法。

(二)技术背景：

2，5-吡啶二羧酸又名吡啶-2，5-二甲酸，英文名称2，5-Pyridinedicarboxylic acid(缩写PDCA)，是一种重要的有机合成中间体和高分子单体，在药物合成和高分子材料领域有着广泛地用途。医药方面早期用于抑制胶原质生成药物(DE 37003959，1988-08-18)，近来开始用于制备HBV-RT抑制剂(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2002，12：2715-2717，Nippon Kagakn Kaishi1967，88，553)：

在高分子合成及材料制备方面，2，5-吡啶二甲酸取代对苯二甲酸可合成具有改性功能的刚性直链杂环聚合物及其高性能纤维(WO2005100442A1，2005-10-27；JP 2005290317A，2005-10-20；US4533693，1985-08-06)：

此方面的市场需求正在不断上升，但需要质量达聚合级水平的单体PDCA。

关于2，5-吡啶二羧酸(PDCA)的合成及制备，文献报道均采用6-甲基-3-乙基吡啶为原料的直接氧化工艺，但它们的收率和提纯技术均不能满足市场对PDCA的质量和经济性要求，至今还没有在反应液中取出并制得高纯度PDCA的研究报道，聚合级PDCA的制备则更少。如日本专利JP11343283(1999年12月14日公开)在硫酸和催化剂MnSO₄存在下采用臭氧水中氧化，仅获得18％PDCA，30％6-甲基烟酸，24％吡啶二羧酸的反应液；直接用KMnO₄在KOH水溶液中氧化，也仅获得25％PDCA，5％6-甲基-3-(羧基羰基)吡啶，4％3-(羧基羰基)吡啶-6-羧酸的反应混合物(Khimiko-Farma tsevticheskiiZhurnal，1989，23(8)：985-7)；PDCA的合成也有以6-甲基-3-乙酰基吡啶为原料，用KMnO₄氧化反应制备法，PDCA收率也只有22％(Journalofthe Chemical Society，1962：2831-2)，况且原料6-甲基-3-乙酰基吡啶来源困难。因此，现今报道的PDCA合成路线及其工艺，均不能作为工业化生产的技术路线进行选择和实施，产业化价值低，而迫切需要新的路线和技术来支撑。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种以6-甲基烟酸或6-甲基烟酸甲酯为原料，经氧化剂直接氧化、精制合成高纯度2，5-吡啶二羧酸的方法，以克服现有技术中收率低，提纯难、成本高及工业化前景不理想的不足。

本发明采用的技术方案如下：

一种高纯度2，5-吡啶二羧酸的制备方法，包括如下步骤：以6-甲基烟酸或6-甲基烟酸酯为原料，以水或碱水溶液为反应溶剂，用氧化剂KMnO₄充分氧化，所得氧化反应液滤除生成的不溶物MnO₂后酸析得到粗品，粗品用酸碱精制即得到所述的高纯度2，5-吡啶二羧酸。反应式如下：

本发明优选原料与反应溶剂相互匹配：以6-甲基烟酸为原料时，使用水为反应溶剂；以6-甲基烟酸酯为原料时，使用碱水溶液为反应溶剂。所述的6-甲基烟酸酯可以是6-甲基烟酸甲酯、6-甲基烟酸乙酯、6-甲基烟酸异丙酯等，优选6-甲基烟酸甲酯。

当以6-甲基烟酸酯为原料，以碱水溶液为反应溶剂时，优选6-甲基烟酸酯先在碱水溶液中进行水解反应，除去水解生成的醇后再加入氧化剂KMnO₄进行氧化反应。所述的水解反应条件优选为：在50～60℃水解2～3小时。

所述的碱水溶液优选KOH水溶液。

本发明反应物的配料物质的量比推荐为：6-甲基烟酸或6-甲基烟酸酯∶氧化剂KMnO₄＝1∶4～8。

所述6-甲基烟酸与水溶剂的配料质量比推荐为6-甲基烟酸∶水＝1∶10～20；

推荐所述6-甲基烟酸甲酯与KOH水溶液的配料质量比为6-甲基烟酸甲酯∶水∶KOH＝1∶10～20∶0.4～0.8。

本发明优选所述氧化反应的条件为：在90～100℃氧化10～20小时。

本发明在充分氧化后得到的氧化反应液滤除不溶物MnO₂后酸析得到粗品，所述的酸析使用的酸优选无机酸，推荐为盐酸或硫酸，优选盐酸。一般酸析调节pH到2～3。

本发明在得到粗品后，采用酸碱精制以除去盐和金属离子，酸碱精制所使用的碱推荐精制氨水，所使用的酸推荐精制盐酸；所述的酸碱精制具体可采用如下方法：使用精制氨水将粗品溶解，脱色过滤，滤液用精制盐酸析出产品，过滤、洗涤、干燥即得高纯度2，5-吡啶二羧酸。在酸碱精制过程中，一般用精制氨水调节pH到9～11，用精制盐酸调节pH到2～3。本发明所述的精制氨水和精制盐酸均可使用市售商品，本发明推荐使用25％的精制氨水，36％的精制盐酸。

本发明一个具体推荐方案如下：将原料6-甲基烟酸加入水溶剂中，升温至90～100℃，加入氧化剂KMnO₄进行氧化反应，反应10～20小时后将氧化反应液冷却至室温，滤除MnO₂后，滤液酸析、过滤得到粗品；粗品用精制氨水溶解，脱色过滤，滤液用精制盐酸析出产品，过滤水洗、干燥得到白色结晶，即为高纯度2，5-吡啶二甲酸；所述反应物配料摩尔比为6-甲基烟酸∶氧化剂＝1∶4～8；所述6-甲基烟酸与溶剂的配料质量比为6-甲基烟酸∶水＝1∶10～20。

本发明另一个推荐方案如下：将原料6-甲基烟酸甲酯加入到KOH水溶液中，加热升温至50～60℃，搅拌反应2～3个小时，蒸除反应产生的甲醇，升温至90～100℃，加入氧化剂KMnO₄进行氧化反应，反应10～20小时后将氧化反应液冷却至室温，滤除MnO₂后，滤液酸析、过滤得到粗品；粗品用精制氨水溶解，脱色过滤，滤液用精制盐酸析出产品，过滤水洗、干燥得到白色结晶，即为高纯度2，5-吡啶二甲酸；所述反应物配料摩尔比为6-甲基烟酸甲酯∶氧化剂＝1∶4～8；所述6-甲基烟酸甲酯与水和KOH的配料质量比为6-甲基烟酸甲酯∶水∶KOH＝1∶10～20∶0.4～0.8。

本发明与现有技术相比较具有以下的优点：

1)水作溶剂成本低、操作简单，收率高，产品质量稳定，废固MnO₂可以回收利用，环境效益明显，适用于工业化生产。

2)所用原料易得：6-甲基烟酸可采用6-甲基-3-乙基吡啶的氧化、酸析或有机溶剂萃取而制得；6-甲基烟酸甲酯可采用钒酸铵催化下硝酸氧化6-甲基-3-乙基吡啶、再酯化的高收率方法制得。本发明所采用技术相当于以6-甲基-3-乙基吡啶为原料的分步(段)氧化法工艺，即用分步氧化代替一步的直接氧化，从而大大提高氧化选择性；

3)所采用的精制工艺，具有方便提纯2，5-吡啶二甲酸粗品至纯度达到99.5％以上，金属离子＜10ppm、灰分0.1％以下等聚合级质量水平的特点，使高纯度2，5-吡啶二羧酸产品的商业化成为现实。

综上，本发明克服了现有6-甲基-3-乙基吡啶一步氧化法制备方法中选择性低、提纯难，收率低、成本高及无产业化价值等不足，具有操作方便、选择性好、收率高、经济性良好，可有效实现工业化生产并进一步拓展其应用的优势。

(四)具体实施方式

下面通过实施例、对比例对本发明作进一步说明，但实施例、对比例并不限制本发明的保护范围。

实施例1：6-甲基烟酸氧化合成2，5-吡啶二甲酸

在带有加热，搅拌，温度计，回流冷凝管的反应器中分别加入34.3克6-甲基烟酸(0.25mol)，400毫升水，加热升温至90-100℃，加入225克KMnO₄(1.42mol)后搅拌反应15小时，反应毕冷却至室温，过滤得滤液，滤饼用150毫升水打浆，再过滤得洗液和副产MnO₂，合并上述滤液和洗液，并用盐酸HCl调pH值至2～3，过滤得PDCA湿粗品，在经酸碱精制8倍湿粗品质量的去离子水，用25％的精制氨水溶解，调pH＝9-11，过滤、滤液用12倍的去离子水稀释后，再用36％的精制盐酸调pH至2-3析出，过滤、水洗干燥后得高纯度2，5-吡啶二甲酸白色固体25.1克，收率60％，纯度99.9％。mp.239.1～240.2℃。

实施例2：6-甲基烟酸甲酯水解氧化合成2，5-吡啶二甲酸

在带有加热，搅拌，温度计，回流冷凝管的反应器中分别加入30克KOH(0.492mol)，800毫升水，76克6-甲基烟酸甲酯(0.502mol)。加热升温至50-60℃，搅拌反应2-3个小时，蒸除反应产生的甲醇。加热升温至90-100℃，加入450克KMnO₄(2.84mol)后搅拌反应16个小时至反应液紫色褪去。反应毕冷却至室温，过滤得滤液，滤饼用300毫升水打浆，再过滤得洗液和副产MnO₂，合并滤液和洗液，并用盐酸HCl调pH至2～3，过滤，干燥得2，5-吡啶二甲酸粗品64.6克，收率76.8％，纯度99.6％，熔点250℃，灰分3.2％。

实施例3：2，5-吡啶二甲酸的精制提纯

对实施例2制得的PDCA粗品，取6.5克干品加入65毫升去离子水，用5.0克25％精制氨水调pH＝9-11，过滤，滤液加入到200毫升去离子水，搅拌20分钟后，再用36％的精制盐酸调pH至2-3析出，过滤，滤饼用100毫升去离子水打浆洗涤，过滤、干燥得到高纯度2，5-吡啶二甲酸白色固体5.3克，精制收率82％，纯度99.92％，熔点239.9-240.4℃。红外吸收IR(KBr，cm^-1)：3095.1(s)，2853.2(m)，1731.8(s)，1598.7(s)，1384.6(s)，1326.8(s)，1295.9(s)，1243.9(s)，1120.4(s)，1015.3(s)，799.3(s)，754.0(s)，674.0(s)，561.2(s)，497.5(s)，与标准红外光谱图及吸收数据相符；质谱MS：165.8(负离子峰)，也与分子量167.12相符。

若精制滤液用H₂SO₄调pH＝2-3，过滤，干燥得2，5-吡啶二甲酸淡紫色固体，精制收率79％，纯度99.2％。

对比例1～3：不同氧化工艺与所用氧化剂用量比较

用76克6-甲基烟酸甲酯(0.502mol)为原料，800毫升去离子水，在其它条件与实施例2和实施例3相同的条件下，比较例1用KMnO₄直接氧化，比较例2在碱水中将原料水解，蒸掉水解产生的甲醇，后用KMnO₄氧化，比较例3是将原料用碱水水解，取出中间体6-甲基烟酸，再用KMnO₄氧化。结果如下：

表1

用KMnO₄直接氧化6-甲基烟酸甲酯时，KMnO₄不仅要氧化烟酸上的甲基，还要氧化酯水解反应产生的甲醇，所以比较例1消耗的KMnO₄量要比实施例2多，并且比较例1所得产品中含有较高的盐分及金属离子，达不到精品要求。从上表可以看出，比较例2和比较例3都是得到精品，但比较例3比比较例2的收率低2.6％，来源于6-甲基烟酸的取出而损失产品的收率，因此若以6-甲基烟酸甲酯为原料，水解反应后宜不将6-甲基烟酸取出而直接氧化剂氧化为佳。

对比例4～6：不同氧化剂效果比较

以76克6-甲基烟酸甲酯(0.502mol)为原料，比较例4用KMnO₄作氧化剂，比较例5用95％HNO₃作氧化剂钒酸铵做催化剂，比较例6用K₂Cr₂O₇作氧化剂，其他反应条件同实施例2和实施例3，比较在不同的氧化剂下产品的收率情况。结果如下：

表2

由上表可以看出用KMnO₄作氧化剂，所得产品纯度好，收率高，为产业化所优选；95％HNO₃作氧化剂在钒酸铵催化下也可制得纯度为97.4％的PDCA粗品，由于氧化剂硝酸价廉易得也可为产业化所选择。

对比例7～8：溶剂用量比较

以34.8克6-甲基烟酸甲酯(0.23mol)为原料，采用实施例2的合成方法和实施例3的精制方法，在不加KOH及相同的高锰酸钾用量的条件下，不同反应用水量对产品收率的影响如下：

表3

比较对比例7，8可以看出反应用水量会影响产品的收率，反应用水量少，PDCA产品的收率反而高。但是当反应用水量减少到一定量时，会影响搅拌效果及反应体系的温度控制。

Claims (10)

1.一种高纯度2，5-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：以6-甲基烟酸或6-甲基烟酸酯为原料，以水或碱水溶液为反应溶剂，用氧化剂KMnO₄充分氧化，所得氧化反应液滤除不溶物MnO₂后酸析得到粗品，粗品用酸碱精制即得到所述的高纯度2，5-吡啶二羧酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于以6-甲基烟酸为原料时，以水为反应溶剂。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于以6-甲基烟酸酯为原料时，以碱水溶液为反应溶剂；并且所述制备方法按照如下步骤进行：6-甲基烟酸酯先在碱水溶液中进行水解反应，除去水解生成的醇后再加入氧化剂KMnO₄进行氧化反应。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的6-甲基烟酸酯为6-甲基烟酸甲酯，所述的碱水溶液为KOH溶液。

5.根据权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于所述氧化反应的条件为：在90～100℃氧化10～20小时。

6.根据权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于所述的酸析使用的酸为盐酸或硫酸。

7.根据权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于所述的酸碱精制具体采用如下方法：使用精制氨水将粗品溶解，脱色过滤，滤液用精制盐酸析出产品，过滤、洗涤、干燥即得高纯度2，5-吡啶二羧酸。

8.根据权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于所说的反应物的物质的量比为6-甲基烟酸或6-甲基烟酸酯∶氧化剂KMnO₄＝1∶4～8。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述6-甲基烟酸与水溶剂的质量比为6-甲基烟酸∶水＝1∶10～20。

10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述6-甲基烟酸甲酯与KOH水溶液的质量比为6-甲基烟酸甲酯∶水∶KOH＝1∶10～20∶0.4～0.8。