CN101851206B - 一种比阿培南侧链的制备方法 - Google Patents

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李兴民
陶友妮
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Abstract

一种比阿培南侧链的制备方法：使用化合物
Figure DSB00000515218100011
和化合物NH2NH2·H2O，在化合物EtOH的作用下反应生成化合物HCONHNHCHO(I)，再通过化合物K2CO3和化合物
Figure DSB00000515218100012
的作用下反应生成化合物
Figure DSB00000515218100013
化合物(II)和化合物KBr，H2O2在催化剂的情况生成化合物
Figure DSB00000515218100015
化合物和化合物K2CO3反应生成化合物

Description

一种比阿培南侧链的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体为一种比阿培南的侧链中间体的制备方法。
背景技术
内酰胺抗生素研究领域转化。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的研究中，涌现出了一些很好的品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣，上市品种以及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的有亚胺培南(imipenem，IPM)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃培南等，经临床应用证明对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。
比阿培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌(包括耐药的绿脓杆菌)、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对β-内酰胺酶稳定；对DHP-1的稳定性较伊米培南强。较其他已上市的碳青霉烯类品种，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药；并且无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗；对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。临床适用于治疗慢支炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。
6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三氮唑氯化物或6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三氮唑氯化物(式X)属于比阿培南的关键中间体，其制备方法目前主要由两种：路线1：以1，2-二(叔丁氧羰基)肼为原料，以1，3-二溴-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丙醇和氢化钠得到取代的吡唑，再用四丁基氟化胺将保护基叔丁基二甲基硅去掉得吡唑醇，经甲磺酰化，与对甲氧基巯基锂反应得对甲氧基巯基取代吡唑，用无水氯化氢将保护基团叔丁基氧羰基脱除得吡唑盐酸盐，将其在碱性条件下与甲基甲亚胺盐酸盐环合得取代的三唑内嗡盐，最后再酸性条件下脱除保护基得到。路线2：以水合肼，甲酸乙酯和丙酮反应得晶体，将其用烯丙基溴和碳酸钾在乙酸乙酯中烯丙基化得到酮亚胺，再与甲酸反应得二甲酰化烯丙基肼，用溴素将其溴化，再用碳酸钾和热乙酸乙酯将其环合得环合二甲酰基物，用硫代乙酸钾与其取代的硫代乙酰吡唑，再含有氢氧化钾的甲醇中分解，再用稍过量的甲酸酸化得到巯基取代吡唑，在三氯化铁催化下用空气将其氧化得二硫化物，用浓盐酸和甲醇去甲酰化得吡唑连硫二氯化氢化物，再与乙基甲亚胺盐酸盐在碳酸氢钾存在下环合得连硫三唑内嗡盐，最后用正丁基膦再四氢呋喃中还原得化合物。路线1需要9步反应，但其原料1，2-二(叔丁基氧羰基)肼还需要进行合成，而且不但收率低，而且反应条件苛刻，操作复杂，试剂大多进口，价格昂贵，很难进行工业化生产。路线2需要11步反应，但其原料易得，所需条件较简便，试剂绝大多数为国产，价格便宜，但是收率低，最高收率为18％；其中4-溴-1，2-二甲酰基吡唑烷(本发明中的式IV化合物)的收率仅为36％左右[石和鹏，中国药物化学杂志，2005，15(1)：45-47]，中国专利申请CN101121716A中侧链6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三氮唑氯化物的总收率为5％左右，其中4-溴-1，2-二甲酰基吡唑烷的收率仅为30％左右，且现有技术中用到的有毒试剂较多，对环境污染严重。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种比阿培南侧链的制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。
一种比阿培南侧链的制备方法，包括以下步骤：
(1)使用化合物
Figure GSB00000515218300031
和化合物NH2NH2·H2O，在化合物EtOH的作用下反应生成化合物HCONHNHCHO(I)；
(2)化合物HCONHNHCHO(I)在化合物K2CO3和化合物
Figure GSB00000515218300032
的作用下反应生成化合物
(3)化合物
Figure GSB00000515218300034
和化合物KBr，H2O2在催化剂偏矾酸铵的作用下生成化合物
Figure GSB00000515218300035
(4)化合物
Figure GSB00000515218300041
和化合物K2CO3反应生成化合物
Figure GSB00000515218300042
在本发明中，制备化合物HCONHNHCHO(I)，所述的化合物
Figure GSB00000515218300043
和化合物NH2NH2·H2O的最佳反应按照物质的量比例3∶1。
在本发明中，制备化合物
Figure GSB00000515218300044
化合物K2CO3和化合物
Figure GSB00000515218300045
的最佳反应按物质的量比例1∶1；其中化合物
Figure GSB00000515218300046
最佳制备方法为在CH3CH2OH中，加入化合物NH2NH2·H2O，冰盐浴冷却降至-5℃，滴加
Figure GSB00000515218300047
控温0～-5℃，搅拌反应30分钟，然后恢复至室温搅拌反应2小时，浓缩反应液至干，得黄色油状物；在
Figure GSB00000515218300048
中加入所得黄色油状物、K2CO3、回流反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到红色油状物，即可；其中NH2NH2·H2O与
Figure GSB000005152183000410
的摩尔比为1∶3；K2CO3和
Figure GSB00000515218300051
的摩尔比为1∶1。
在本发明中，化合物
Figure GSB00000515218300052
的生成最佳条件为下室温下搅拌反应2小时，所述催化剂为偏钒酸铵，所述的H2O2浓度为30％。
有益效果：
本发明的制备的阿培南侧链副反应少，反应时间短，污染小，资源浪费少，生成成本低。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。
比阿培南侧链的制，包括以下步骤：
实施例1：
式I化合物的合成
100ml无水乙醇中，加入62.5克含量80％水合肼，冰盐浴冷却降至-5℃，滴加222克甲酸乙酯，控温5℃，加料完毕，在该温度搅拌反应30分钟，然后恢复至室温搅拌反应2小时，浓缩反应液至干，得83.4克黄色油状物，可直接用于下步反应。
式II化合物的合成
将上步得到产物加入250ml乙酸乙酯，搅拌下，加入138克无水碳酸钾，121克烯丙基溴，回流反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到红色油状物113.2克，可直接用于下步反应。
式III化合物的合成
向上步反应得到的产物，加入400毫升二氯甲烷，搅拌下，加入偏钒酸铵5.85克，溴化钾243.9克，滴加30％双氧水238克，滴加完毕在该温度下搅拌反应2小时，停止反应。反应液分层，水层再用200ml二氯甲烷萃取，合并有机层，用250ml饱和食盐水洗，干燥有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物253.4克，可直接用于下步反应。
式IV化合物的合成
向上步反应得到的产物253.4克中加入500ml乙酸乙酯，搅拌下，加入138克无水碳酸钾，加热至60℃反应2小时，过滤，滤液中加入15克活性炭，50℃脱色，减压蒸干脱色液得淡黄色晶体178.6克，熔点85℃，上述四步反应的收率为86.3％。
实施例2：
式I化合物的合成
100ml无水乙醇中，加入60.5克含量80％水合肼，冰盐浴冷却降至-3℃，滴加220克甲酸乙酯，控温3℃，加料完毕，在该温度搅拌反应35分钟，然后恢复至室温搅拌反应2.5小时，浓缩反应液至干，得80.1克黄色油状物，可直接用于下步反应。
式II化合物的合成
将上步得到产物加入250ml乙酸乙酯，搅拌下，加入130克无水碳酸钾，120克烯丙基溴，回流反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到红色油状物110.1克，可直接用于下步反应。
式III化合物的合成
向上步反应得到的产物，加入450毫升二氯甲烷，搅拌下，加入偏钒酸铵5.85克，溴化钾243.9克，滴加25％双氧水250克，滴加完毕在该温度下搅拌反应2.5小时，停止反应。反应液分层，水层再用200ml二氯甲烷萃取，合并有机层，用250ml饱和食盐水洗，干燥有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物249.4克，可直接用于下步反应。
式IV化合物的合成
向上步反应得到的产物249.4克中加入500ml乙酸乙酯，搅拌下，加入138克无水碳酸钾，加热至60℃反应2.5小时，过滤，滤液中加入20克活性炭，50℃脱色，减压蒸干脱色液得淡黄色晶体175.7克，熔点84℃，上述四步反应的收率为84.5％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种比阿培南侧链的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)使用化合物 
Figure FSB00000515218200011
和化合物NH2NH2·H2O，在化合物EtOH的作用下反应生成化合物HCONHNHCHO(I)；
(2)化合物HCONHNHCHO(I)在化合物K2CO3和化合物 的作用下反应生成化合物 
Figure FSB00000515218200013
(3)化合物 
Figure FSB00000515218200014
(II)和化合物KBr，H2O2在催化剂的催化下生成化合物 
Figure FSB00000515218200015
(4)化合物 
Figure FSB00000515218200016
和化合物K2CO3反应生成化合物 
Figure FSB00000515218200017
2.根据权利要求1所述的一种比阿培南侧链的制备方法，其特征在于，制备化合物HCONHNHCHO(I)，所述的化合物 
Figure FSB00000515218200021
和化合物NH2NH2·H2O的最佳反应按照物质的量比例3∶1。
3.根据权利要求1所述的一种比阿培南侧链的制备方法，其特征在于，制备化合物 
Figure FSB00000515218200022
化合物K2CO3和化合物 的最佳反应按照物质的量比例1∶1。
4.根据权利要求1所述的一种比阿培南侧链的制备方法，其特征在于，化合物 
Figure FSB00000515218200024
的生成条件最佳为室温下搅拌反应2小时，所述催化剂为偏钒酸铵，所述的H2O2浓度为30％。
5.根据权利要求3所述的一种比阿培南侧链的制备方法，其特征在于，其中化合物 
Figure FSB00000515218200025
最佳制备方法为在CH3CH2OH中，加入化合物NH2NH2·H2O，冰盐浴冷却降至-5℃，滴加 控温0～-5℃，搅拌反应30分钟，然后恢复至室温搅拌反应2小时，浓缩反应液至干，得黄色油状物；在 
Figure FSB00000515218200027
中加入所得黄色油状物、K2CO3、 
Figure FSB00000515218200031
回流反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到红色油状物，即可；其中NH2NH2·H2O与 
Figure FSB00000515218200032
的摩尔比为1∶3；K2CO3和 
Figure FSB00000515218200033
的摩尔比为1∶1。 
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Toshio Kumagai等.New Straightforward Synthesis and Characterization of a Unique 1&acirc
Toshio Kumagai等.New Straightforward Synthesis and Characterization of a Unique 1â-Methylcarbapenem Antibiotic Biapenem Bearing a ó-Symmetric Bicyclotriazoliumthio Group as the Pendant Moiety.《J. Org. Chem.》.1998,第63卷8145-8149,特别是8146页Scheme 1,8148页化合物6、7、8的合成. *
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