CN101824069B - 一种4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮的制备方法，所述的方法为：如式(I)所示的睾酮和双氧水、在如式(II)所示的离子液体、氧化镁的存在下，0～60℃温度下进行反应，TLC检测跟踪反应终点，反应结束后反应液分离处理得到如式(III)所示的4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮；所述睾酮与双氧水中H2O2的物质的量之比为1∶2～10。本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：该技术易操作，反应条件温和，三废少，后处理操作简单方便，离子液体和氧化镁可重复使用，是经济实用、环境友好的绿色环保清洁生产技术。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种利用离子液体作为反应介质和催化剂，在过氧化氢和氧化镁的作用下，制备4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮的合成方法。
(二)背景技术
4-氯睾酮，化学名为(4-氯-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮)是合成睾酮类衍生物的重要中间体，也是一种蛋白同化激素类甾体药物，具有蛋白同化活性及雄性作用。睾酮环氧化物是4-氯睾酮的重要中间体。对甾体化合物的碳碳双键进行环氧化是对其进行修饰的重要反应之一。双键的环氧化试剂主要有过氧化物、氧气及次氯酸钠等。由于氧气的操作过程复杂，次氯酸钠价格昂贵及有副产物等，限制了它们的应用。过氧化物是双键环氧化的主要试剂，常用的过氧化物有过乙酸、过苯甲酸、间氯过氧苯甲酸和过氧化氢。其中，有机过氧酸(如过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸)均是由相应的有机羧酸与过氧化氢在酸催化下制备的，稳定性较差，使用成本较高。因此，开发甾体化合物的碳碳双键环氧化绿色合成技术受到了人们的关注。
离子液体(ionicil quids)是由有机阳离子和无机或有机阴离子两部分组成、在室温及相邻温度下呈液态的离子体系。离子液体具有许多其它物质无法比拟的优点，如液态温度范围宽，没有显著的蒸汽压，热稳定性好，其酸碱性可以根据需要进行调变，对许多无机化合物和有机化合物等具有良好的溶解性。基于这些特点，离子液体在萃取分离、催化反应、电化学等方面有着广泛的应用，有望成为21世纪最有前景的绿色溶剂和催化剂之一。作为一种新型环境友好型催化剂，离子液体可以克服均相催化剂的分离和回收困难、对环境造成污染等缺点，同时兼有均相催化剂高反应活性和多相催化剂易与产物分离的优点，在各类有机合成反应中具有广阔的应用前景。近年来，发明人致力于各类离子液体的合成和离子液体的应用研究，将离子液体作为反应介质和催化剂用于激素类药物的合成工艺中，是经济实用环境友好的清洁生产新技术。
(三)发明内容
本发明的目的是开发一种甾体化合物碳碳双键环氧化的清洁生产新技术，将其应用到激素类药物的合成领域。利用离子液体作为反应介质和催化剂，在过氧化氢和金属氧化物的作用下，经过改变反应时间和反应温度等条件，对睾酮(17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮)的4-位碳碳双键进行环氧化，研究激素类药物中双键环氧化反应的绿色合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式(III)所示的4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮的制备方法，所述的方法为：如式(I)所示的睾酮和双氧水，在如式(II)所示的离子液体和氧化镁的存在下，0～60℃温度下进行反应，TLC检测跟踪反应终点，反应结束后反应液分离处理得到如式(III)所示的4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮；所述睾酮与双氧水中H2O2的物质的量之比为1∶2～10；
式(II)中，R为C1～C10的烷基，优选R为C4～C8的烷基；L-为CH3COO-，BF4 -，PF6 -，OH-，优选L-为OH-。
本发明所述睾酮与双氧水中H2O2的物质的量之比为1∶2～10，优选为1∶3～5。
本发明所述双氧水的质量百分浓度为25～35％，优选使用质量百分浓度30％的双氧水。
本发明所述睾酮与离子液体的质量比为1∶1～10，优选为1∶5～10。
所述睾酮与氧化镁的质量比1∶2～10，优选为1∶5～6。
本发明所述反应温度为0～60℃，优选为30～50℃。
所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取，收集有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和的氯化钠水溶液、水洗涤、然后用无水硫酸镁干燥，浓缩得到所述4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮。
本发明用TLC检测跟踪反应终点，通常的反应时间为1～30小时，优选为10～20小时。
较为具体的，本发明所述4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮的制备方法按如下步骤进行：如式(I)所示的睾酮、睾酮质量5～10倍的如式(II)所示的离子液体、睾酮质量的5～6倍的氧化镁依次加入三口瓶中，滴加质量百分浓度30％的双氧水，30～50℃温度下进行反应，TLC检测跟踪反应终点，反应结束后反应液用二氯甲烷萃取，收集有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和氯化钠水溶液、水洗涤、然后用无水硫酸镁干燥，浓缩得到所述4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮；所述睾酮与质量百分浓度30％的双氧水中H2O2的物质的量之比为1∶3～5。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：该技术易操作，反应条件温和，三废少，后处理操作简单方便，离子液体和氧化镁可重复使用，是经济实用、环境友好的绿色环保清洁生产技术。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
将0.1g(3.47×10-4mol)睾酮，0.5g甲基辛基咪唑氢氧化物，0.5g氧化镁依次加入三口瓶中，滴加0.12mL 30％的双氧水。控制反应温度为30℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝1∶1的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，反应约15小时，用3×10mL二氯甲烷萃取反应产物，收集有机相，依次用用3×5mL饱和NaHCO3溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩蒸干得到产物(4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮)0.09g，收率85％，mp：136～145℃，MS(m/z)304。
实施例2
将0.1g(3.47×10-4mol)睾酮，0.5g甲基己基咪唑氢氧化物，0.5g氧化镁依次加入三口瓶中，滴加0.2mL 30％的双氧水。控制反应温度为50℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝1∶1的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，反应约15小时，用3×10mL二氯甲烷萃取反应产物，收集有机相，依次用用3×5mL饱和NaHCO3溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩蒸干得到产物(4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮)0.09g，收率85％。
实施例3
将0.1g(3.47×10-4mol)睾酮，0.5g甲基己基咪唑四氟硼酸盐，0.6g氧化镁依次加入三口瓶中，滴加0.36mL 30％的双氧水。控制反应温度为10℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝1∶1的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，反应约20小时，用3×10mL二氯甲烷萃取反应产物，收集有机相，依次用用3×5mL饱和NaHCO3溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩蒸干得到产物(4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮)0.09g，收率85％。
实施例4
将0.1g(3.47×10-4mol)睾酮，0.5g甲基辛基咪唑醋酸盐，0.5g氧化镁依次加入三口瓶中，滴加0.1mL 30％的双氧水。控制反应温度为50℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝1∶1的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，反应约15小时，用3×10mL二氯甲烷萃取反应产物，收集有机相，依次用用3×5mL饱和NaHCO3溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩蒸干得到产物(4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮)0.09g，收率85％。
实施例5
将0.1g(3.47×10-4mol)睾酮，0.5g甲基丁基咪唑六氟磷酸盐，0.6g氧化镁依次加入三口瓶中，滴加0.3mL 30％的双氧水。控制反应温度为50℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝1∶1的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，反应约15小时，用3×10mL二氯甲烷萃取反应产物，收集有机相，依次用用3×5mL饱和NaHCO3溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩蒸干得到产物(4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮)0.09g，收率85％。
实施例6
将0.1g(3.47×10-4mol)睾酮，0.5g甲基癸基咪唑六氟磷酸盐，0.6g氧化镁依次加入三口瓶中，滴加0.3mL 30％的双氧水。控制反应温度为60℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝1∶1的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，反应约15小时，用3×10mL二氯甲烷萃取反应产物，收集有机相，依次用用3×5mL饱和NaHCO3溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩蒸干得到产物(4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮)0.09g，收率85％。
实施例7
将0.1g(3.47×10-4mol)睾酮，1g甲基癸基咪唑六氟磷酸盐，1g氧化镁依次加入三口瓶中，滴加0.3mL 30％的双氧水。控制反应温度为60℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝1∶1的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，反应约15小时，用3×10mL二氯甲烷萃取反应产物，收集有机相，依次用用3×5mL饱和NaHCO3溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩蒸干得到产物(4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮)0.09g，收率85％。
实施例8
将0.1g(3.47×10-4mol)睾酮，0.1g甲基癸基咪唑六氟磷酸盐，0.2g氧化镁依次加入三口瓶中，滴加0.3mL 30％的双氧水。控制反应温度为0℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝1∶1的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，反应约30小时，用3×10mL二氯甲烷萃取反应产物，收集有机相，依次用用3×5mL饱和NaHCO3溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩蒸干得到产物(4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮)0.09g，收率85％。
Claims (9)
1.一种如式(III)所示的4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮的制备方法，其特征在于所述的方法为：如式(I)所示的睾酮和双氧水、在如式(II)所示的离子液体、氧化镁的存在下，0～60℃温度下进行反应，TLC检测跟踪反应终点，反应结束后反应液分离处理得到如式(III)所示的4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮；所述睾酮与双氧水中H2O2的物质的量之比为1∶2～10；
式(II)中，R为C1～C10的烷基，L-为CH3COO-、BF4 -、PF6 -或OH-。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R为C4～C8的烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述L-为OH-。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述睾酮与离子液体的质量比为1∶1～10。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述睾酮与氧化镁的质量比1∶2～10。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应温度为30～50℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取，收集有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和氯化钠水溶液、水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩得到所述4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述双氧水的质量浓度为25～35％。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的方法为：如式(I)所示的睾酮和30％质量百分浓度的双氧水、在如式(II)所示的离子液体、氧化镁的存在下，30～50℃温度下进行反应，TLC检测跟踪反应终点，反应结束后反应液用二氯甲烷萃取，收集有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和氯化钠水溶液、水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩得到如式(III)所示的4，5-环氧-17β-羟基-雄甾-3-酮；所述睾酮与30％质量百分浓度的双氧水中H2O2的物质的量之比为1∶3～5，所述睾酮与离子液体的质量比为1∶5～10，所述睾酮与氧化镁的质量比1∶5～6。
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