CN101821381B - 处理用于生物反应器的细胞培养基的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了利用紫外线C(UVC)光和过滤法处理用于生物反应器的细胞培养基的方法。

Description

处理用于生物反应器的细胞培养基的方法
发明背景
1.发明领域
本发明涉及利用紫外线C(UVC)光和过滤法处理用于生物反应器的细胞培养基的方法。
2.发明背景
细胞培养基和上清液的病毒污染向全世界的生物药物制造厂家提出了巨大的挑战。几种方法已被用于灭活和/或清除细胞上清液中大或小，包膜或无包膜(或裸露)的DNA或RNA病毒颗粒。这些方法的实例包括20nm过滤技术，Q膜色谱法，和厚度过滤器技术。然而，这些方法主要用作从细胞系或组织收集的培养基和上清液中(即，蛋白质生产的下游)病毒灭活(即，病毒清除)的方法。
因为几个原因，这些病毒清除的方法尚没有用于在细胞培养基与细胞系或组织接触之前(即，蛋白质生产的上游)处理细胞培养基。首先，时间和费用不允许使用这些技术处理大规模的细胞培养基，达到每天处理20,000L细胞培养基。第二，这些方法历史上曾用于从大规模细胞培养上清液除去污染物，作为治疗性蛋白质产品施用于患者之前从大规模细胞培养上清液中纯化治疗性蛋白质产品的最初步骤。第三，本领域没要求或记录在蛋白质生产的上游方法中对灭活或清除病毒颗粒的需要。最后，生物反应器和发酵罐常常没有装备实施这些技术所需的机械装置，并且为添加所述机械装置而翻新现有设备的花费会过度高昂。
除上述技术之外，紫外线光已被用于处理大规模蛋白质制剂，该处理先于从细胞培养上清液中纯化这些蛋白质进行。然而，与其它从细胞培养上清液中分离和纯化治疗性蛋白质产品之前，处理大规模细胞培养上清液的方法一样，紫外线光照射已主要用于蛋白质生产的下游。换言之，现有技术中不存在将细胞培养基加入生物反应器之前，以紫外线(单独或与其它纯化和处理方法联合)处理细胞培养基的方法。因此，本领域需要处理用于生物反应器的细胞培养基的方法。这类方法对于保护贵重细胞系不受病毒污染尤其有效，节省由于污染和不可用培养基造成的损失，并提高以上述细胞系生产蛋白质的效率。因此，这类方法的开发将在生物药物的生产中得到广泛应用。
发明概述
本发明提供了处理用于生物反应器的细胞培养基的方法，其包括将细胞培养基暴露于紫外线C(UVC)光；将细胞培养基通过无菌过滤器；和将细胞培养基注入生物反应器。
本发明还提供了处理用于生物反应器的细胞培养基的方法，其包括：将细胞培养基暴露于UVC光；将细胞培养基通过厚度过滤器；将细胞培养基通过无菌过滤器；和将细胞培养基注入生物反应器。
通过以下对某些优选实施方案和权利要求更详细的描述，本发明特别优选的实施方案将变得清晰明白。
附图简述
图1显示了光的波长与病毒DNA/RNA破坏之间的关系。
图2显示了以两种类型厚度过滤器从细胞培养基中清除鼠白血病病毒(murine leukemia virus)(MuLV)或小鼠细小病毒(minute mouse virus)(MMV)的效率。
图3显示了以两种类型厚度过滤器从细胞培养基中清除猪细小病毒(porcine parvovirus)(PRV)或呼肠孤病毒3型(reovirus3)(Reo-3)的效率。
发明详述
本发明提供了处理用于生物反应器的细胞培养基的方法，其包括将细胞培养基暴露于紫外线(UVC)光；将细胞培养基通过无菌过滤器；和将细胞培养基注入生物反应器。本发明还提供了处理用于生物反应器的细胞培养基的方法，其包括：将细胞培养基暴露于UVC光；将细胞培养基通过厚度过滤器；将细胞培养基通过无菌过滤器；和将细胞培养基注入生物反应器。
在本发明的方法中，在将细胞培养基注入生物反应器之前，将细胞培养基暴露于UVC光。术语“紫外线”是指光的电磁波谱的一个区段，从X-射线区域(100nm)直到可见光区域(400nm)。具体地，紫外线通常分为四部分：(1)真空紫外线-具有100到200nm的波长，(2)紫外线C(UVC)-具有200到280nm的波长，(3)紫外线B(UVB)-具有280到315nm的波长，和(4)紫外线A(UVA)-具有315到400nm的波长(参见图1)。
在本发明的一个实施方案中，细胞培养基在注入生物反应器之前暴露于具有200到280nm之间波长的UVC光。在本发明的另一个实施方案中，细胞培养基在注入生物反应器之前，暴露于具有254nm波长的UVC光。在本发明的其它实施方案中，细胞培养基暴露于具有254nm+/-1nm波长，或254nm+/-2nm波长，或254nm+/-3nm波长，或254nm+/-4nm波长，或254nm+/-5nm波长，或254nm+/-6nm波长，或254nm+/-7nm波长，或254nm+/-8nm波长，或254nm+/-9nm波长，或254nm+/-10nm波长，或254nm+/-15nm波长，或254nm+/-20nm波长，或254nm+/-25nm波长的UVC光。
在本发明的方法中，UVC光用于通过破坏病毒DNA或RNA使无包膜病毒颗粒灭活。核酸的破坏灭活病毒并且防止随后的复制。典型的装置-或UVC反应器-用于将溶液暴露于UVC光是利用液压螺旋流和照射光源一起在液体水流中产生迪安(Dean)旋涡，使一定剂量的UVC照射均匀到达溶液各处。当UVC光用于使未包膜的病毒颗粒灭活时，病毒灭活通常发生于暴露后约5分钟。
正如本文所描述的，本领域已知的病毒清除方法几乎专用于蛋白质生产的下游。除花费和时间的考虑之外，这些方法几乎专用于蛋白质生产的下游是因为这些方法的目标是，在从细胞培养上清液中纯化和分离治疗性蛋白质产品之前，灭活和/或清除大规模细胞培养上清液中的病毒颗粒。至于使用UVC光灭活大规模生物工艺中的病毒颗粒，现有技术中缺少使用UVC光照射蛋白质生产上游的处理的一个原因是细胞培养基高度吸收254nm的UVC光，这种高度吸收影响这类培养基支持细胞有效生长的能力。本发明的方法通过提高UVC光的能量避免这个问题。
术语“能量”是指以焦耳/米2计暴露到处理的细胞培养基的紫外辐射量。在本发明的一个实施方案中，在将细胞培养基注入生物反应器之前，将细胞培养基暴露于能量密度为120-320J/m2的UVC光。在本发明的另一个实施方案中，细胞培养基在注入生物反应器之前暴露于能量密度为238J/m2的UVC光。在本发明的其它实施方案中，细胞培养基暴露于能量密度为238J/m2+/-1J/m2，或238J/m2+/-2J/m2，或238J/m2+/-3J/m2，或238J/m2+/-4J/m2，或238J/m2+/-5J/m2，或238J/m2+/-10J/m2，或238J/m2+/-15J/m2，或238J/m2+/-20J/m2，或238J/m2+/-25J/m2，或238J/m2+/-30J/m2，或238J/m2+/-40J/m2，或238J/m2+/-50J/m2，或238J/m2+/-60J/m2，或238J/m2+/-70J/m2的UVC光。
本发明的方法可用于小规模(bench-scale)的灭活处理，但是更有意义地可用于在将细胞培养基注入生物反应器之前，将细胞培养基大规模处理。本发明的一个实施方案中，在将细胞培养基注入生物反应器之前，将细胞培养基以1-12升每小时的流速暴露于UVC光。在本发明的另一个实施方案中，在将细胞培养基注入生物反应器之前，将细胞培养基以6升每小时的流速暴露于UVC光。在本发明的其它实施方案中，细胞培养基以6升每小时+/-1升每小时，或6升每小时+/-2升每小时，或6升每小时+/-3升每小时，或6升每小时+/-4升每小时，或6升每小时+/-5升每小时的流速暴露于UVC光。
“对数下降值”(LRV)是过滤法保有效率的衡量方式，等于初始浓度(challenge concentration)除以滤出液浓度的比的对数(LRV＝Log10(初始浓度/滤过浓度))。在本发明中，初始浓度是指细胞培养基中病毒材料的浓度。为达到本发明的目的，滤液(即，细胞培养基)如果具有至少4.85的LVR则被认为是无菌的，并且优选具有6-7LVR的滤液。在本发明的一个实施方案中，对细胞培养基处理后，可获得大于或等于4.85的对数下降值。在另一个实施方案中，对细胞培养基处理后，可获得6-7之间的对数下降值。
在本发明的方法中，细胞培养基暴露于UVC光后再接受过滤步骤。术语“无菌过滤法”或“无菌过滤器”是指通过使用标准的生物学无菌过滤器从细胞培养基中清除微等离子体(micro plasma)和其它潜在的污染物。在本发明的一个实施方案中，在将细胞培养基注入生物反应器之前，将细胞培养基通过无菌过滤器，该无菌过滤器具有最大尺寸为200nm的孔。
在本发明的另一个实施方案中，将细胞培养基通过厚度过滤器。术语“厚度过滤器”是指具有多重过滤层的过滤器，每层负责不同大小和密度的微粒物质的过滤。这种类型过滤过程与大小排阻相似。轻材料在滤床的上部被分离。在较低的层中培养基逐渐变纯并变浓。大悬浮颗粒物在较上层被清除，而小颗粒在较下层被清除。
厚度过滤器清除某些类型病毒颗粒的能力依赖于被过滤溶液的pH。例如，当具有较低pH的细胞培养基通过厚度过滤器时，培养基中的无包膜病毒颗粒可更有效地被从培养基清除。细胞培养基通常具有约15到20mS/cm的高导电率和7.4的pH，这有利于包膜病毒颗粒的清除。因此，在中性pH条件下进行过滤可确保对包膜病毒较高的LRV，其pI为6.0-7.8。在本发明的一个实施方案中，细胞培养基以酸性pH通过厚度过滤器。在本发明的另一个实施方案中，细胞培养基以pH 5.0通过厚度过滤器。本发明的其它实施方案中，细胞培养基以4.0-5.0之间，或5.0-6.0之间，或6.0-7.0之间的pH通过厚度过滤器。
本发明的方法可用于在将细胞培养基注入生物反应器之前灭活其中可能存在的病毒颗粒。本发明的其它方法也可用于清除病毒颗粒(包括暴露于UVC光的可能未被灭活的病毒颗粒)。在本发明的一个方法中，将细胞培养基暴露于具有这样的波长或能量的UVC，或者以这样的流速，所述的波长或能量或流速足够破坏细胞培养基中所有无包膜病毒的核酸。在本发明的另一个方法中，将细胞培养基通过具有这样的孔径的厚度过滤器，或以这样的流速，所述的孔径或流速足够清除细胞培养基中的所有包膜病毒。
在本发明的方法中，在将细胞培养基注入生物反应器之前处理细胞培养基。术语“生物反应器”是指用于大规模培养用于制备生物药物的细胞系或组织的装置或系统。例如，典型的生物反应器可用于生产200到20,000L细胞培养上清液(包括生物过程中预期的副产品，生物药物蛋白质)。在本发明的方法中，生物反应器可用于支持用于例如抗体的大规模生产的细胞的生长。
本发明提供了在将细胞培养基注入生物反应器的上游灭活和/或清除细胞培养基中的病毒颗粒的方法。本发明的益处之一是通过在将细胞培养基注入生物反应器的上游处理细胞培养基，使接种时的污染风险降低，从而为最高量的细胞生长和最大量的蛋白质生产(例如，抗体滴度)提供更好的环境。而且，本发明可用于降低生产成本损失的风险(例如，与病毒污染后生物药物制造过程的维护停工相关)。
经处理的细胞培养基可用于支持许多不同种类型细胞的生长。在本发明的一个实施方案中，经处理的细胞培养基用于支持哺乳动物细胞的生长。在本发明的另一个实施方案中，哺乳动物细胞能产生抗体。在本发明的另一个实施方案中，处理的细胞培养基用于支持昆虫细胞的生长。
以下的实施例是用作说明本发明，和其各种用途的特定实施方案。它们仅作为解释说明的目的，而不作为对本发明的限制。
实施例1
细胞培养基的特征
本发明的方法可用于处理用于生物反应器的细胞培养基。对三种类型细胞培养基的渗透压，25℃时的导电率，和254nm处的吸光度进行了分析(见表I)。
表I
培养基类型   渗透压(mOsm/kg)   导电率(mS/cm)25℃   吸光度O.D.254nm
  A   296.33   12.19   4.8
  B   296.67   11.05   11.7
C 854.67 12.11 64
实施例2
UVC光灭活病毒
进行研究以确定UVC光引起的几种病毒的失活。表II显示了选用的病毒模型：异嗜性鼠白血病病毒(x-MuLV)，鼠细小病毒(MMV)，猪细小病毒(PRV)，和呼肠孤病毒3型(Reo 3)。
表II
  模型  家族   性质   pI
  x-MuLV  逆转录病毒科(Retroviridae)   包膜，单链RNA，80-120nm低抵抗力   6.0-6.7
  MMV  细小病毒科(Paroviridae)   无包膜，单链DNA，18-26nm，高抵抗力   5.0
  PRV  疱疹病毒科(Herpesviridae)   包膜，双链DNA，120-200nm，低-中抵抗力   7.4-7.8
  Reo3  呼肠孤病毒科(Reoviridae)   无包膜，双链RNA，50-70nm，中抵抗力   3.9
在各种流速下进行生产培养基中MMV(i)和MMV(p)的灭活。对于MMV(p)以高于4.85的LRV达到了灭活(参见表III)，对于MMV(i)以高于3.35的LRV达到了灭活(参见表IV)。
表III
Figure G2008800202646D00071
表IV
Figure G2008800202646D00072
对来自生产培养基和维持培养基(feed media)中的MuLV的灭活重复上述分析。这些分析的结果(即，小于1的LRV)表明额外的灭活或清除步骤会进一步增强本发明的方法(见表V和VI)。
表V
表VI
Figure G2008800202646D00082
实施例3
使用厚度过滤法清除病毒
对使用厚度过滤器从细胞培养基中清除包膜病毒颗粒和其它不需要的细胞材料进行了研究。表VII显示了三种包膜病毒和无包膜病毒的病毒灭活。从上述研究确定的LRV表明厚度过滤器可有效地从细胞培养基中清除包膜病毒颗粒。
表VII
  清除方法   PRV   x-MuLV   MMV   Reo 3
  厚度过滤器   3.17   ＞4.23   4.13   ＞5.01
  20nm过滤器   ＞5.04   ＞4.87   4.47   5.35
  Q膜   3.89   ＞4.24   4.47   5.35
检验了两种类型的厚度过滤器清除病毒颗粒的效率(参见图2和3)。
本文所用标题部分仅出于组织目的，不可解释为对所描述主题的限制。本申请所引用的参考文献在此明确通过参照并入本文。

Claims (17)

1.处理用于生物反应器的细胞培养基的方法，其包括：
(a)将所述细胞培养基暴露于紫外线C(UVC)光；
(b)将所述细胞培养基通过无菌过滤器；和
(c)将所述细胞培养基注入生物反应器。
2.权利要求1所述的方法，其进一步在步骤(b)之前包括步骤：
(a2)将所述细胞培养基通过厚度过滤器。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述UVC光具有254nm的波长。
4.权利要求1或2所述的方法，其中所述细胞培养基以1-12升每小时的流速暴露于UVC光。
5.权利要求1或2所述的方法，其中所述细胞培养基以6升每小时的流速暴露于UVC光。
6.权利要求1或2所述的方法，其中所述方法提供大于或等于4.85的病毒对数下降值。
7.权利要求6所述的方法，其中所述对数下降值是6-7。
8.权利要求1或2所述的方法，其中将所述细胞培养基暴露于能量密度为120-320J/m2的UVC光。
9.权利要求1或2所述的方法，其中将所述细胞培养基暴露于能量密度为238J/m2的UVC光。
10.权利要求1或2所述的方法，其中所述无菌过滤器具有最大尺寸为200nm的孔。
11.权利要求1或2所述的方法，其中将所述细胞培养基暴露于UVC光的步骤足以破坏所述细胞培养基中所有无包膜病毒的核酸。
12.权利要求1或2所述的方法，其中经处理的细胞培养基用于支持哺乳动物细胞的生长。
13.权利要求12所述的方法，其中所述哺乳动物细胞能够产生抗体。
14.权利要求1或2所述的方法，其中经处理的细胞培养基用于支持昆虫细胞的生长。
15.权利要求2所述的方法，其中所述细胞培养基以酸性的pH通过厚度过滤器。
16.权利要求2所述的方法，其中所述细胞培养基以pH 5.0通过厚度过滤器。
17.权利要求2所述的方法，其中将所述细胞培养基通过厚度过滤器的步骤足以清除细胞培养基中的所有包膜病毒。
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