CN101820760A - 稠杂环 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有式A的稠杂环：其中R1是选自H、取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基的成员。R2是选自H、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基的成员。R3是选自H、C1-C6取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基的成员。R4是选自OH和O-X+的成员，其中X+是阳离子，其是选自有机阳离子和无机阳离子的成员。取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基部分具有式B：其中Ar是选自取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基的成员。指数n是1到4的整数。式A、B。

Description

稠杂环
相关申请交叉引用
在35USC§120下，本申请要求在2007年8月3日递交的11/833,903的优先权，其通过全文引用并入本文，用于所有目的。
发明领域
本发明涉及治疗疾病和病症的酶抑制剂和方法，其中在哺乳动物对象的神经系统中，D-氨基酸氧化酶活性、D-丝氨酸水平、D-丝氨酸氧化产物和NMDA受体活性的调节是有效的，并且伴随着不期望副作用的减少。
发明背景
酶D-氨基酸氧化酶(DAAO)代谢D-氨基酸，特别是在生理pH下体外代谢D-丝氨酸。DAAO在哺乳动物脑和外周(periphery)中表达。D-丝氨酸作为神经递质的作用在谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性亚型——在神经元中表达的离子通道，这里称为NMDA受体——的活化中是重要的。
NMDA受体介导许多生理功能。NMDA受体是含有多个蛋白质亚基的复杂的离子通道，其充当递质氨基酸的结合位点和/或充当别构调节结合位点以调节离子通道活性。神经胶质细胞释放的D-丝氨酸在脑中与NMDA受体具有相似的分布，并且充当这些受体的别构“甘氨酸”位点的内源性配体(Mothet等，PNAS，97：4926(2000))，其存在(occupation)对于NMDA受体运转是必须的。D-丝氨酸在脑中通过丝氨酸消旋酶合成并且在释放后通过D-氨基氧化酶(DAAO)降解。
抑制DAAO的酶循环的小的有机分子可以控制D-丝氨酸的水平，因此影响脑中NMDA受体的活性。NMDA受体活性在多种疾病状态中是重要的，所述疾病状态如精神分裂症、精神病、共济失调、缺血、包括神经性疼痛在内的几种形式的疼痛、以及记忆和认知的缺陷。
DAAO抑制剂也可以控制D-丝氨酸氧化的毒性代谢物——例如过氧化氢和氨——的产生。因此，这些分子可以影响神经变性病症中细胞消亡的发展。神经变性疾病是CNS神经元和/或外周神经元经受功能逐步损失的疾病，其通常伴随(和通常由下列情况引起)神经元本身或其与其它神经元的界面的结构的物理损坏。这样的病症包括帕金森病、阿耳茨海默病、亨延顿舞蹈病和神经性疼痛。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受体在整个中枢神经系统(CNS)的兴奋性突触处表达。这些受体介导宽范围的脑部过程(brain processes)，包括突触可塑性，其与某些类型的记忆形成和学习相关。NMDA-谷氨酸受体需要结合两种激动剂以诱导神经传递。这些激动剂的一种是兴奋性氨基酸L-谷氨酸，而在所谓的″马钱子碱不敏感性甘氨酸位点″上的第二种激动剂现在被认为是D-丝氨酸。在动物中，D-丝氨酸通过丝氨酸消旋酶从L-丝氨酸合成，并且通过DAAO被降解为其相应的酮酸。同样，丝氨酸消旋酶和DAAO被认为通过调节D-丝氨酸的CNS浓度在调节NMDA神经传递中起关键作用。
已知的DAAO抑制剂包括苯甲酸、吡咯-2-羧酸和吲哚-2-羧酸，如Frisell等在J.Biol.Chem.，223：75-83(1956)和Parikh等在JACS，80：953(1958)中所述。吲哚衍生物以及特别是某些吲哚-2-羧酸酯已经在治疗神经变性疾病和神经毒性损伤的文献中予以描述。EP 396124公开了用于治疗或处理由CNS病症或损伤性事件引起的神经毒性损伤或治疗或处理神经变性疾病的吲哚-2-羧酸酯和衍生物。给出可导致神经毒性损伤的损伤性事件的数个实例，其包括低氧、缺氧和缺血，它们与围产期窒息、心跳停止或中风相关。神经变性与CNS病症诸如惊厥和癫痫相关。授予Cugola的美国专利5,373,018；5,374,649；5,686,461；5,962,496和6,100,289公开了使用吲哚衍生物治疗神经毒性损伤和神经变性疾病。上述参考文献没有一个提到提高或增强学习、记忆或认知。
授予Heefner等的WO 03/039540、授予Fang等的美国专利申请2005/0143443和授予Fang等的2005/0143434公开了DAAO抑制剂——其包括吲哚-2-羧酸——和增强学习、记忆和认知的方法以及用于治疗神经变性病症的方法。专利申请WO/2005/089753公开苯并异噁唑类似物和治疗精神病症如精神分裂症的方法。然而，仍然需要有效治疗记忆缺陷、学习障碍、认知丧失和其它与NMDA受体活性相关的症状的其它药物分子。本发明着眼于该需要和其它需要。
发明概述
本发明提供可用于预防和治疗多种疾病和/或病症——包括神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥——的D-氨基酸氧化酶的新型抑制剂。
在第一方面，本发明提供具有根据式(I)的结构的化合物：
Figure GPA00001043131600031
其中R1是H、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基。符号R2是代表H、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基。R3是H、C1-C6取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基。基团R4代表OH或O-X+，其中X+是阳离子，其是选自有机阳离子和无机阳离子的成员。本发明也包括式I化合物的盐、水合物、溶剂化物和前体药物。
在式I的情况下，取代的或未取代的芳基烷基以及取代的或未取代的杂芳基烷基具有下式：
其中Ar是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。指数n是1到4的整数。
在优选的实施方式中，根据式I的化合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体等一起被并入药物制剂。本领域技术人员将认识到术语“稀释剂”、“赋形剂”和“载体”中的重叠。
在另外一方面，本发明提供治疗或预防是选自神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥中的一员的疾病或病症的方法。该方法包括给予有需要的对象治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
发明详述
I.定义
当取代基由它们传统的从左到右书写的化学式具体说明时，它们任选地包括由从右到左书写该结构得到的取代基，例如，-CH2O-任选地也叙述为OCH2-。
术语“烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，指直链或支链、或环烃基、或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可以包括二价基和多价基——其具有指定的碳原子数(即C1-C10指一到十个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。除非另有说明，术语“烷基”也指包括那些在下面更详细定义的烷基衍生物，如“杂烷基”，其差异为：为了证明为烷基，杂烷基基团通过碳原子被连接到分子的剩余部分。限定为烃基的烷基被称为“同烷基(homoalkyl)”。
术语“链烯基”其本身或作为另一个取代基的一部分以其常规的意义使用，并且指从烯衍生的基团，作为实例但不限于取代的或未取代的乙烯基和取代的或未取代的丙烯基。典型地，链烯基具有1到24个碳原子，其中一般优选具有1到10个碳原子的那些基团。
术语“亚烷基”其本身或作为另一个取代基的一部分，是指衍生自烷烃的二价基，作为实例但不限于CH2CH2CH2CH2-，并进一步包括下列描述为“杂亚烷基”的那些基团。典型地，烷基(或亚烷基)具有1到24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低碳烷基”或“低碳亚烷基”是更短链的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少碳原子。
术语″烷氧基″、″烷基氨基″和″烷基硫代″(或硫代烷氧基)以其常规的意义使用，并且是指分别经由氧原子、氨基、或硫原子连接到分子的剩余部分的那些烷基。
除非另有说明，术语“杂烷基”其本身或与另一个术语结合，是指稳定的直链或支链、或环烃基、或它们的组合，其由指定数目的碳原子和至少一个选自O、N、Si和S的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选被氧化，以及氮杂原子可任选被季铵化。杂原子(一个或多个)O、N及S和Si可置于杂烷基的任何内部位置或者置于烷基连接到分子剩余部分的位置处。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和CH＝CH-N(CH3)-CH3。例如，多达两个杂原子可以是连续的，诸如-CH2-NH-OCH3和CH2-O-Si(CH3)3。相似地，术语“杂亚烷基”其本身或作为另一个取代基的一部分，是指衍生自杂烷基的二价基，作为实例但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可占据链末端的一端或两端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的取向不暗指连接基团分子式的书写方向。例如，式CO2R’-表示C(O)OR’和OC(O)R’。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”其本身或与其它术语结合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环式形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接到分子剩余部分的位置。“环烷基”或“杂环烷基”取代基可以直接或通过连接体连接到分子的剩余部分，其中连接体优选亚烷基。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
术语“卤”或“卤素”其本身或作为另一个取代基的一部分，除非另有说明，指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语例如“卤烷基”指包括单卤烷基和多卤烷基。例如，术语“卤(C1-C4)烷基”指包括但不限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”指多不饱和的芳族取代基，其可以是单环或多环(优选1到3个环)，所述多环稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”指含有一个到四个选自N、O、S、Si和B的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子被任选氧化，并且氮原子(一个或多个)被任选季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的剩余部分。芳基和杂芳基的非限定性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳环和杂芳环体系的每一个的取代基选自下面描述的可接受的取代基。
简便起见，术语“芳基”当与其它术语(例如，芳氧基、芳基硫氧基(arylthioxy)、芳基烷基)联合应用时，任选地包括如上所定义的芳环和杂芳环。因此，术语“芳基烷基”任选地包括其中芳基连接到烷基的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，其包括其中碳原子(例如，亚甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)的每一个任选地包括指定基团的取代的和未取代形式。每一类型的基团的优选取代基在下面提供。
烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基统称为“烷基取代基”，并且它们可以是选自下列、但不限于下列的多种基团中的一种或多种：取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环烷基、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和NO2，其数量范围从零到(2m’+1)，其中m’是在烷基和杂烷基中碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””每一个优选独立地指氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基例如用1-3个卤素取代的芳基、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基烷基。例如，当本发明的化合物包括一个以上R基团时，R基团的每一个被独立选择，如同当一个以上的R’、R”、R’”和R””基团存在时R’、R”、R’”和R””基团的每一个被独立选择一样。当R’和R”被连接到同一氮原子上时，它们可与氮原子结合形成5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”意图包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论，本领域普通技术人员将理解术语“烷基”意图包括如此基团，该基团包括与非氢基团的基团结合的碳原子，例如卤烷基(例如，-CF3和CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与针对烷基描述的取代基相似，芳基和杂芳基的取代基被统称为“芳基取代基”。取代基选自例如：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环烷基、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基，其数量范围从零到芳环体系上开放价(open valence)的总数；其中R’、R”、R”’和R””优选独立选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本发明的化合物包括一个以上R基团时，R基团的每一个被独立选择，如同当一个以上的R’、R”、R’”和R””基团存在时每个R’、R”、R’”和R””基团被独立选择一样。
芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选用式T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基取代，其中T和U独立为NR-、-O-、-CRR’-或单键，并且q是从0到3的整数。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选用式A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立为CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，并且r是从1到4的整数。如此形成的新环中的一个单键可任选用双键取代。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选用式(CRR’)s-X-(CR”R’”)d-的取代基取代，其中s和d独立是从0到3的整数，并且X是O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R’”优选独立选自氢、或取代的或未取代的(C1-C6)烷基。
如本文使用的，术语″酰基″描述含有羰基残基的取代基——C(O)R。R的示例性种类包括H、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基以及取代的或未取代的杂环烷基。
如本文使用的，术语″稠环体系”指至少两个环，其中每个环至少具有2个与另一环共用的原子。“稠环体系”可包括芳族以及非芳族环。“稠环体系”的实例为萘、吲哚、喹啉、色烯等。
如本文使用的，术语″杂原子″包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及硅(Si)、硼(B)和磷(P)。
符号″R″是表示取代基的通用缩写，例如，选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的取代基。
如本文使用的短语″治疗有效量″指在适用于任何医学治疗的合理益处/风险比率下，化合物、材料或含有本发明化合物的组合物的量，该量通过抑制动物中至少亚群的细胞中的DAAO，并且由此在治疗的细胞中阻止该通道的生物学结果，对产生一些期望疗效是有效的。
术语″药学上可接受的盐″包括用相对无毒性的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于见于本文描述的化合物上的具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能度时，可通过将中性形式的这类化合物与足够量的期望碱——净的或者在适当的惰性溶剂中——接触，获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐、或相似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能度时，可通过将中性形式的这类化合物与足够量的期望酸——净的或者在适当的惰性溶剂中——接触，获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等衍生的那些盐，以及从相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的那些盐。也包括氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等，Journal ofPharmaceutical Science，66：1-19(1977))。本发明某些特定的化合物含有允许将化合物转化为碱或酸加成盐的碱式和酸式官能度。
当残基(例如本申请中的R4)被定义为“O”时，那么结构式意图任选包括有机或无机阳离子抗衡离子。优选地，所形成的盐形式的化合物是药学上可接受的。
优选地，通过将盐与碱或酸接触然后以常规方式分离母体化合物，再生中性形式的化合物。母体形式的化合物在某些物理性质上与各种盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度，然而在其它方面，该盐等价于为了本发明目的母体形式的化合物。
除了盐形式，本发明还提供为前体药物形式的化合物。本文描述的化合物的前体药物是那些在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的化合物。例如，本发明的羧酸类似物的前体药物包括多种酯。在示例性的实施方式中，本发明的药物组合物包括羧酸酯。在另一示例性的实施方式中，前体药物适于治疗/预防需要药物分子越过血脑屏障的那些疾病和病症。在优选的实施方式中，前体药物进入脑中，在那里它转化为活性形式的药物分子。在另一个实例中，在将前体药物局部应用到眼之后，前体药物被用于使活性药物分子到达眼的内部。另外，在离体环境中，通过化学或生化方法前体药物能转化为本发明的化合物。例如，前体药物当与适当酶或化学试剂一起置于透皮贴剂贮器中时，其可缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式——包括水合形式——存在。通常而言，溶剂化的形式与未溶剂化的形式等效，并且包括在本发明的范围中。本发明的某些化合物可以以多晶形式或非晶态形式(“多晶型物”)存在。通常而言，所有物理形式用于本发明考虑的方法中，并且意图包括在本发明的范围内。″化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂合物″意图包括“或”的含义，因为包括满足一个以上所述标准的物质，例如既为盐又为溶剂化物的物质被考虑在内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(旋光中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体和单个异构体包括在本发明的范围中。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。当本文描述的化合物包含烯双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外规定，其意指化合物包含E和Z几何异构体。同样地，所有互变异构形式被包括在内。
本发明的化合物在组成此类化合物的一个或多个原子上也包含非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以是用放射性同位素放射标记的，所述放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素变体——无论是否是放射性的，意欲被包括在本发明的范围内。
本发明的情况下，认为具有作为DAAO抑制剂活性的化合物是在不超过大约100M，优选地不超过大约10M、更优选不超过大约1M以及最更优选不超过大约100nM的浓度下，表现抑制50％DAAO的酶活性(IC50)的那些化合物。
术语“神经障碍”指哺乳动物的中枢或外周神经系统的任何状况。术语“神经障碍”包括神经变性疾病(例如，阿耳茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化)、神经精神疾病(例如精神分裂症和焦虑，例如一般性焦虑障碍)。示例性的神经障碍包括MLS(小脑共济失调)、亨延顿舞蹈病、唐氏综合征、多发性脑梗死性痴呆、癫痫持续状态、挫伤损伤(例如脊髓损伤和颅脑损伤)、病毒感染诱发的神经变性(例如AIDS、脑病)、癫痫、良性健忘、闭合性颅脑损伤、睡眠障碍、抑郁(例如，双相性精神障碍)、痴呆、运动障碍、精神病、酒精中毒、创伤后精神紧张性障碍等。“神经障碍”也包括与紊乱相关的状况。例如，治疗神经变性病症的方法包括治疗与神经变性病症相关的记忆缺失和/或认知丧失的方法。这样的方法将也包括治疗或预防表征神经变性病症的神经功能损失。
“疼痛”是令人不快的感觉和情绪体验。基于持续时间、病因学或病理生理学、机制、强度和症状，进行疼痛分类。如本文使用的，术语″疼痛″指所有类别的疼痛，包括根据刺激或神经应答描述的疼痛，例如，躯体痛(对伤害性刺激的正常神经应答)和神经性疼痛(受损的或改变的感觉传导通路的异常应答，通常没有明显的有害输入)；时间分类的疼痛，例如，慢性痛和急性痛；根据其严重性分类的疼痛，例如，轻度、中度或重度；和为疾病状态或综合症的症状或结果的疼痛，例如，炎性痛、癌症痛、AIDS痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心肌缺血(cardiac ischaemia)和糖尿病外周神经性疼痛(参见，例如，Harrison′s Principles of Internal Medicine，pp.93-98(Wilson等，eds.，12th ed.1991)；Williams等，J.of Med.Chem.42：1481-1485(1999)，每一篇通过整体引用并入本文)。“疼痛”也意图包括混合病因学疼痛、二元机制疼痛、异常性疼痛、灼痛、中枢疼痛、感觉过敏、痛觉过敏、感觉迟钝和痛觉增敏。
如上所述，″躯体″痛指对伤害性刺激如损伤或病，例如创伤、烧伤、感染、炎症或疾病过程如癌症的正常神经应答，并且包括皮肤痛(例如，皮肤、肌肉或关节源的)和内脏痛(例如，器官源的)。
“神经性疼痛”是由对神经系统的损伤导致的不同种类的神经学状况集合。如上所述，″神经性″疼痛指由于外周和/或中枢感觉传导通路的损伤或机能障碍导致的疼痛、由神经系统机能障碍导致的疼痛，其中疼痛通常在没有明显有害输入的情况下发生或持续。这包括与外周神经病以及中枢神经性疼痛相关的疼痛。普通类型的外周神经性疼痛包括糖尿病性神经病变(也称糖尿病外周神经性疼痛，或DN、DPN或DPNP)、疱疹后神经痛(PHN)和三叉神经痛(TGN)。中枢神经性疼痛——包括对脑或脊髓的损伤——可在中风、脊髓损伤后以及作为多发性硬化症的结果发生。意欲包括在神经性疼痛定义中的其它类型的疼痛包括来自脊髓损伤、神经性癌症痛、HIV/AIDS诱导疼痛、假性肢痛和复杂区域疼痛综合症的疼痛。在优选的实施方式中，本发明的化合物用于治疗神经性疼痛。在该实施方式中使用的示例性化合物是根据式I的化合物，其中R1-R3中的每一个是氢，并且选择R4使得化合物是游离酸或其盐。
神经性疼痛的共同临床特征包括感觉缺失、异常性疼痛(无害刺激产生疼痛)、痛觉增敏和痛觉过敏(延迟感觉、总和(summation)和疼痛后觉(painful aftersensation))。疼痛通常是伤害性和神经性类型的组合，例如机械性脊柱疼痛(mechanical spinal pain)和神经根病或脊髓病。
“急性痛”是对与侵袭过程、创伤和疾病典型相关的毒性化学、热或机械刺激正常、预测性的生理应答。其通常是时间限制的，并且可被看做对威胁和/或产生组织损伤的刺激的适当应答。如上所述，“急性痛”是指以短的持续时间或突然发作为标志的疼痛。
“慢性痛”发生于广泛范围的病症中，例如，创伤、恶性肿瘤和慢性炎性疾病如类风湿性关节炎中。慢性痛通常持续超过大约6个月。另外，慢性痛的强度可与伤害性刺激或潜在病变(underlying process)的强度不成比例。如上所述，“慢性痛”指与慢性病症相关的疼痛或在潜在病症消除或损伤治愈后持续的疼痛，其通常比潜在病变预测的更强。其可能遭受频繁复发。
“炎性痛”是对组织损伤和所形成的炎症性过程应答的疼痛。炎性痛是适应性的，因为其诱发促进治愈的生理学应答。然而，炎症也可能影响神经元功能。炎症介质——包括COX2酶诱导的PGE2、缓激肽和其它物质——与疼痛传递神经元上的受体结合并且改变其功能，增加它们的兴奋性，并因此增加痛觉。许多慢性痛具有炎性成分(inflammatory component)。如上所述，“炎性痛”指作为炎症或免疫系统病症的症状或结果而产生的疼痛。
如上所述，“内脏痛”指位于内部器官中的疼痛。
如上所述，“混合病因学”疼痛指既含有炎性又含有神经性成分的疼痛。
如上所述，“二元机制”疼痛指由外周和中枢致敏放大和维持的疼痛。
如上所述，“灼痛”指创伤性神经损伤后持续的灼伤、异常性疼痛和痛觉过敏的综合征，通常结合血管舒张和促汗机能障碍以及后来的营养改变(trophic changes)。
如上所述，“中枢”疼痛指由中枢神经系统中原发损害或机能障碍引发的疼痛。
如上所述，“感觉过敏”指对刺激增加的敏感性，这不包括特异感觉。
如上所述，“痛觉过敏”指疼痛综合征，其特征为对刺激特别是重复刺激的异常的疼痛反应，以及增加的阈值。其可与异常性疼痛、感觉过敏、痛觉增敏或感觉迟钝一起发生。
如上所述，“感觉迟钝”是指无论是自发的或诱发的不愉快的异常感觉。感觉迟钝的具体例子包括痛觉增敏和异常性疼痛。
如上所述，“痛觉增敏”指对通常为疼痛的刺激的应答增加。其反应对阈上刺激增加的疼痛。
如上所述，“异常性疼痛”指由通常不引起疼痛的刺激引起的疼痛。
术语“疼痛”包括由神经系统机能障碍引起的疼痛：器官疼痛(organic pain)状态，其具有神经性疼痛的临床特征和可能的共有病理生理学机制，但是不是由神经系统任意部分中可鉴别的损伤引发。
术语“糖尿病外周神经性疼痛”(DPNP，也称为糖尿病性神经病变——DN，或糖尿病性周围神经病变)指与糖尿病相关的神经病变引起的慢性痛。DPNP的标准描述是足部的疼痛或麻刺感，其不但可被描述为″灼烧″或″刺痛″，而且可被描述为严重酸痛。较不常见地，患者可描述疼痛为痒、撕裂或如同牙痛。该疼痛可伴随异常性疼痛和痛觉增敏以及无症状如麻木。
术语“疱疹后神经痛”，也称为“带状疱疹后神经痛”(PHN)，是影响神经纤维和皮肤的疼痛状况。其是带状疱疹的并发症，即水痘-带状疱疹病毒(VZV)的二次发作，其最初引起水痘。
术语“神经性癌症痛”指作为癌症结果的外周神经性疼痛，并且其可由肿瘤对神经的浸润或压迫直接引发，或可由癌症治疗如放射治疗和化学疗法间接引起(化学疗法诱导的神经病变(chemotherapy-induced neuropathy))。
术语“HIV/AIDS外围神经病变”或“HIV/AID相关的神经病变”指HIV/AIDS引起的外围神经病变——例如急性或慢性炎性脱髓鞘性神经病(分别为AIDP和CIDP)，以及用于治疗HIV/AIDS的药物的副作用导致的外围神经病变。
术语“假性肢痛”指表现出来自截肢通常所在位置的疼痛。假性肢痛也可在麻痹之后在肢体中发生。它本质上通常是慢性的。在本质上类似于脊髓损伤后的瘫痪患者经历的肢痛。
术语“三叉神经痛”(TN)指第五脑(三叉)神经的病症，其在分布有神经分支的面部区域(唇、眼、鼻、头皮、前额、上颌和下颌)引起强烈的、刺穿性、电击样疼痛的发作。其也称为“自杀病(suicidedisease)”。
术语“复杂区域疼痛综合症(CRPS)”，以前称为交感反射性营养不良(RSD)，是一种慢性痛状况。CRPS的主要症状是与损伤的严重程度不成比例的连续的强烈疼痛，其随时间变得更糟而不是更好。CRPS被分为类型1，其包括由非外周神经的组织损伤引起的状况；和类型2，其中症状由主要神经损伤引起，并且有时称为灼痛。
术语“纤维肌痛”指慢性病症，其特征为弥散的或特异的肌肉、关节或骨疼痛，并且伴随疲劳和一系列其它症状。以前，纤维肌痛被称为其它名称例如纤维织炎、慢性肌痛综合征、精神性风湿病和紧张肌痛(tension myalgias)。
术语″惊厥″指CNS病症，并且可与″癫痫发作″互换使用，尽管有多种类型的癫痫发作，它们中的一些具有微弱的或轻微的症状而不是惊厥。所有类型的癫痫发作可以由脑中紊乱的或突然的电活动引起。惊厥是快速的并且不受控制的震颤。在惊厥期间，肌肉反复收缩和松弛。
II.介绍
本发明涉及酶D-氨基酸氧化酶的新型抑制剂。这些化合物可用于治疗或预防任何疾病和/或病症，其中D-丝氨酸水平和/或其氧化产物的调节对改善病症是有效的。抑制该酶可导致D-丝氨酸水平增加和毒性D-丝氨酸氧化产物的形成减少。因此，本发明提供治疗或预防神经障碍的方法。例如，本发明提供增强学习、记忆和/或认知的方法，用以治疗或预防与神经变性疾病(例如，阿耳茨海默病)相关的记忆和/或认知丧失，以及用以预防表征神经变性疾病的神经元功能丧失的方法。进一步，提供用于治疗或预防疼痛、共济失调和惊厥的方法。
III.组合物
A.稠杂环
本发明的杂环抑制剂以多个核心部分(core-moiety)为特征。
在第一方面，本发明提供具有根据式(I)的结构的化合物：
Figure GPA00001043131600161
其中R1是H、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基。符号R2是代表H、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基。R3是H、C1-C6取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基。基团R4是OH或O-X+，其中X+是阳离子，其是选自有机阳离子和无机阳离子的成员。本发明也包括式I化合物的盐、水合物、溶剂化物和前体药物。
在式I的情况下，取代的或未取代的芳基烷基以及取代的或未取代的杂芳基烷基具有下式：
Figure GPA00001043131600162
其中Ar是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。指数n是1到4的整数。
在优选的实施方式中，根据式I的化合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体等一起被并入药物制剂。本领域技术人员将认识到术语“稀释剂”、“赋形剂”和“载体”之间有重叠。
1.稠合呋喃吡咯类似物的合成
使用例如在以下方案1、2和3中概述的步骤制备本发明的示例性稠合呋喃吡咯类似物。
方案1
Figure GPA00001043131600171
方案2
Figure GPA00001043131600172
方案3
Figure GPA00001043131600173
通过卤化的呋喃醛与适当的硼酸的Suzuki偶联，制备本发明的稠合呋喃吡咯衍生物。生成的呋喃中间体与2-叠氮乙酸酯缩合、接着酯基环化和皂化提供期望的羧酸类似物(方案1和2)。类似地，卤化的4H-呋喃[3，2-b]吡咯-5-羧酸酯的Suzuki偶联、接着皂化提供期望的羧酸类似物(方案3)。
C.药物组合物
尽管本发明的化合物可以作为原料化学品施用，但是优选的是作为药物组合物呈现它们。根据进一步的方面，本发明提供药物组合物，其含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，连同一种或多种药物载体和任选的一种或多种其它治疗成分。载体(一种或多种)从与制剂的其它成分相容的意义上来说是“可接受的”，并且对其接受者无害。术语“药学上可接受的载体”包括载体、稀释剂、赋形剂和其它适合于并入药物制剂的成分。
制剂包括适于口服、肠胃外(包括皮下的、皮内的、肌内的、静脉的和关节内的)、直肠和局部(包括皮肤的、颊的、舌下的和眼内的)给药的那些制剂，以及通过吸入给药的那些制剂。最适合的途径可取决于接受者的病症和病症。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法都包括使化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(″活性成分″)与由一种或多种辅助成分组成的载体发生缔合的步骤。通常而言，制剂通过使活性成分与液体载体或粉碎的固体载体或两者均匀、紧密地发生缔合，然后如果必要的话，使产物成型为期望的剂型而制备。口服制剂是本领域普通技术人员熟知的，并且制备它们的通用方法可以在任何标准药学学院教科书中找到，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.，A.R.Gennaro，ed.(1995)，其整体公开内容通过引用并入本文。
含有式(I)的化合物的药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。优选的单位剂量制剂是含有有效剂量的活性成分或其适当部分、或其药学上可接受的盐的那些。预防性或治疗性剂量的数量典型随着待被治疗的病症的性质和严重程度以及给药途径而变化。剂量或者给药频率也将根据个体患者的年龄、体重和反应而改变。通常而言，以单剂量或分开剂量，总的日剂量范围从大约0.1mg/天到大约7000mg/天，优选从大约1mg/天到大约100mg/天，更优选地从大约25mg/天到大约50mg/天。在一些实施方式中，总的日剂量范围可以从每天大约50mg到大约500mg，优选地，从每天大约100mg到大约500mg。进一步建议，儿童、超过65岁的患者和肾功能或肝功能受损的那些患者，最初接受低剂量，并且剂量根据个体反应和/或血液水平而逐步增高。在一些情况中，可能必须使用这些范围之外的剂量，这对本领域普通技术人员是明显的。此外，要注意，临床医师或治疗医生结合个体患者的反应，知道如何和何时中断、调节或终止治疗。
应该理解，除了上面具体提到的成分，关于正在谈论的制剂类型，本发明的制剂可以包括本领域中常规的其它物质，例如适合口服给药的那些可包括调味剂。
适于口服给药的本发明的制剂可以如下呈现：作为分离的单元，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其每一个含有预定量的活性成分；作为粉剂或粒剂；作为水成液或非水成液中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
片剂可以通过压缩或模压式(I)的化合物制备，任选使用一种或多种辅助成分。压缩片剂可以通过在适当的机器中压缩自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分制备，所述活性成分任选混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂。模压片剂可通过在适当的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物而制备。片剂可任选被包衣或刻痕，并且可以被配制成在其中提供持续的、延迟的或受控的活性成分释放。口服和肠胃外持续释放药物递送系统是本领域普通技术人员熟知的，并且实现持续释放口服或肠胃外施用药物的通用方法可见于例如Remington：The Science and Practice ofPharmacy，pages 1660-1675(1995)。
用于肠胃外给药的制剂包括水无菌注射溶液和非水无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抗菌剂和溶质，所述溶质使制剂与预期接受者的血液等渗。用于肠胃外给药的制剂也包括水无菌悬浮液和非水无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以以单位剂量或多剂量容器呈现，例如密封安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)环境下，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体例如盐水、磷酸缓冲盐水(PBS)等。临时注射溶液和悬浮液可以从先前描述类型的无菌粉剂、粒剂和片剂制备。用于直肠给药的制剂可以作为具有通常载体例如可可脂或聚乙二醇的栓剂出现。用于在口腔中局部给药——如颊或舌下——的制剂包括锭剂，其包含在调味基底(flavored basis)例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍树胶中的活性成分；和软锭剂(pastille)，其包含在基底例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分。
药学上可接受的载体可以采用很多种形式，这取决于期望的给药途径，例如，口服或肠胃外(包括静脉内)。在口服液体制剂的情况中——其包括悬浮液、酏剂和溶液，在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见的药物介质，所述药物介质例如水、甘油、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂可被用于口服固体制剂——例如，粉剂、胶囊剂和小胶囊——的情况中，固体口服制剂相对于液体制剂是优选的。优选的固体口服制剂是片剂或胶囊剂，这是因为它们容易施用。如果希望，片剂可以通过标准水或非水技术包衣。也可以使用口服和肠胃外持续释放剂型。
示例性的制剂是本领域普通技术人员熟知的，并且制备它们的通用方法可在任何标准药学学院教科书中找到，例如，Remington，THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，21st Ed.，Lippincott。
因为本发明的一方面考虑用可以被分开给药的药物活性剂的组合治疗疾病/病症，因此本发明还涉及以试剂盒的形式组合分开的药物组分。试剂盒包括两个分开的药物组分：本发明的化合物和第二种药物化合物。试剂盒包括包含分开的组分的容器，例如分开的瓶或分开的箔包装(foil packet)。容器的另外实例包括注射器、盒子、袋子等。典型地，试剂盒包括给予分开的成分的说明。当分开的成分优选地以不同剂量形式(例如口服和肠胃外)给药、以不同剂量间隔给药的时候，或当开处方医生期望逐步增加该组合的单个成分的剂量时，试剂盒形式是特别有利的。
一种这种试剂盒的实例是所谓的泡罩包装(blister pack)。泡罩包装在包装行业中是众所周知的，并且被广泛地用于药物单位剂量形式(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包装通常由一相对硬的材料片组成，覆盖有优选透明的塑料箔。在包装过程中，在塑料箔中形成凹处。该凹处具有将被包装的片剂或胶囊的大小和形状。接着，片剂或胶囊被放置在凹处中，并且所述相对硬的材料片在箔的正面对塑料箔进行密封，箔的正面与凹处形成的方向相反。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔和片之间的凹处中。优选地，片的强度是这样的，通过用手施加压力到凹处，由此在片中凹处形成开口，使得片剂或胶囊可以从泡罩包装中移出。随后，经过所述开口可以移出片剂或胶囊。
可以期望，在试剂盒上提供一记忆辅助器，例如，以片剂或胶囊旁边的数字的形式，由此该数字对应于治疗方案的天数，其中应该摄取如此指定的片剂或胶囊。这种记忆辅助器的另一个实例是印在卡片上的日历，例如，如下：“第一周，星期一、星期二、...等...，第二周，星期一、星期二、...”等。记忆辅助器的其它变化将是显而易见的。“每天剂量”可以为在给定的天服用的单个片剂或胶囊、或数个药片或胶囊。同样，本发明化合物的每天剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而第二种化合物的每天剂量可以由数个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助器应该反映每天剂量并且帮助活性剂的正确给药。
在本发明的另一个具体实施方式中，提供设计来一次一个人以它们预期的使用顺序分配每天剂量的分配器。优选地，分配器装备有记忆辅助器，以进一步地帮助遵照治疗方案。一种这种记忆辅助器的实例是机械计数器，其指示已经被分配的每天剂量数。这种记忆辅助器的另一个实例是电池供电的、与液晶读出器连接的微型芯片存储器，或者是听得见的提醒信号，例如，其读出服用最后每天剂量的日期，和/或提醒服用下次剂量的日期。
IV.方法
A.治疗或预防的方法
在进一步的方面，本发明提供治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症是选自神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥的成员。该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前体药物或溶剂化物。
在示例性的实施方式中，对象优选不需要进行病症治疗，该病症是选自H4-受体介导的疾病、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)受体介导的疾病、2型糖尿病、胰岛素抵抗、X综合征、高胰岛素、高胰高血糖素血症、心肌缺血、肥胖症、动脉粥样硬化、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、白内障、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、高血糖、高血压、组织局部缺血和心肌缺血的成员。
在另一个实施方式中，对象优选不需要抑制糖原磷酸化酶。
根据本发明的治疗对象包括需要针对所述病症治疗的人(患者)和其它哺乳动物。
就抑制DAAO而言，本发明的化合物拥有独特的药学特性，并且其影响脑中NMDA受体的活性，这具体是通过控制D-丝氨酸水平来实现。因此，这些化合物在治疗受DAAO、D-丝氨酸和/或NMDA受体活性调节的疾病和病症(特别是CNS-相关的病症)方面是有效的。在一个实施方式中，与施用当前治疗标准相比，本发明的化合物与减小的副作用相关。
因此，本发明涉及用于在哺乳动物中增强D-丝氨酸浓度和/或减少通过DAAO的D-丝氨酸氧化的毒性产物浓度的方法。每一种方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的本发明化合物，例如式(I)的那些化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、前体药物或溶剂合物。
本发明的化合物一般比已知的DAAO抑制剂——包括吲哚-2-羧酸酯——具有更高的选择性，并且相对于在NMDA受体的D-丝氨酸结合位点的结合表现出更高的DAAO抑制选择性。这些化合物也表现出包括良好生物利用度在内的有利的活性曲线。因此，对于治疗受DAAO、D-丝氨酸或NMDA受体活性调节的疾病，它们提供优于多种本领域已知方法的优点。例如，不像传统的抗精神病药治疗法，DAAO抑制剂在精神分裂症的认知症状方面可产生期望的减小。传统的抗精神病药通常产生不希望的副作用，包括迟发性运动障碍(不可逆的不随意运动失调)、锥体外系症状和静坐不能，而通过施用本发明的化合物可以减少或消除这些副作用。
本发明的化合物也可结合涉及施用D-丝氨酸或其类似物的治疗法使用，所述D-丝氨酸类似物例如D-丝氨酸的盐、D-丝氨酸的酯、烷基化D-丝氨酸、D-环丝氨酸或D-丝氨酸的前体，或者能够结合涉及施用抗精神病药、抗抑郁药、精神兴奋剂和/或阿耳茨海默病治疗剂的治疗法使用。
本发明的化合物也可结合涉及施用下述药物的治疗法使用：抗精神病药(用于治疗精神分裂症和其它精神病症状)、精神兴奋剂(用于治疗注意力缺陷症、抑郁或学习障碍)、抗抑郁药、促智药(例如，吡拉西坦、奥拉西坦或茴拉西坦)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，毒扁豆碱相关化合物、他克林(tacrine)或多奈哌齐)、GABA类似物(例如，加巴喷丁)或GABA受体调节剂、阿耳茨海默病治疗剂(例如，盐酸美金刚(nemantine hydrochloride))和/或镇痛药(用于治疗持续或慢性疼痛，例如神经性疼痛)。此类联合治疗的方法被包括在本发明的范围内。病症和障碍
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗神经障碍、疼痛(例如，神经性疼痛)、共济失调和惊厥。神经障碍包括神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病)和神经精神障碍(neuropsychiatricdisorders)(例如，精神分裂症)。
神经精神障碍
神经精神障碍包括精神分裂症、孤独症和注意力缺陷症。临床医师识别这些病症间的不同，并且有多种方案用于将它们分类。TheDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Revised，Fourth Ed.，(DSM-IV-R)，由American Psychiatric Association出版，提供本领域普通技术人员依赖的标准诊断系统，并且通过引用并人本文。根据DSM-IV的构架，Axis I的精神病症包括：在儿童期诊断的病症(例如注意力缺陷症(ADD)和注意缺陷多动障碍(ADHD))和在成人期诊断的病症。在成人期诊断的病症包括(1)精神分裂症和精神病(psychotic disorders)；(2)认知障碍；(3)情感障碍；(4)焦虑相关的病症；(5)进食障碍；(6)物质相关的病症；(7)人格障碍；和(8)在本方案中″还没有包括的病症″。
ADD和ADHD是在儿童期最普遍的病症，其与运动活动增加和注意广度减少相关。这些病症通常通过施用精神兴奋剂例如哌酸甲酯和硫酸右旋苯异丙胺来治疗。
本发明的化合物(及它们的混合物)也有效用于治疗破坏性行为障碍，例如注意力缺陷症(ADD)和注意力缺陷症/过兴奋(ADHD)，其依照其在本领域接受的含义，如以DSM-IV-TR提供。这些病症被定义为影响人的行为，导致在学习和社交环境中不恰当的行为。尽管最普遍发生在儿童期，当破坏性行为障碍也可在成人期发生。
精神分裂症表示一组神经精神障碍，其特征为思维过程机能障碍，例如妄想、幻觉和患者高度回避对其它人的兴趣。大约百分之一的世界人口受精神分裂症折磨，并且这种病症伴随高发病率和死亡率。所谓的精神分裂症阴性症状包括感情闭塞、无变应性、失语症和回避社交，其可使用SANS(Andreasen，1983，Scales for the Assessmentof Negative Symptoms(SANS)，Iowa City，Iowa)测量。精神分裂症的阳性症状包括妄想和幻觉，其可使用PANSS(阳性与阴性症状量表)(Kay等，1987，Schizophrenia Bulletin 13：261-276)测量。精神分裂症的认知症状包括在获取、组织和使用智力知识方面受损，其可通过阳性与阴性症状量表-认知亚量表(PANSS-认知亚量表)(Lindenmayer等.，1994，J.Nerv.Ment.Dis.182：631-638)测量或用认知工作例如威斯康辛卡片分类测验测量。传统抗精神病药物——其作用于多巴胺D2受体，可被用于治疗精神分裂症的阳性症状，例如妄想和幻觉。通常而言，传统抗精神病药和非典型抗精神病药——其作用于多巴胺D2和5HT2的5-羟色胺受体，在治疗认知缺陷和阴性症状例如感情闭塞(即，缺乏面部表情)、无变应性和回避社交的能力上是有限的。
用本发明的化合物可治疗的病症包括但不限于抑郁、双相性精神障碍、慢性疲劳障碍、季节性情感障碍、广场恐怖症、泛化性焦虑症、恐惧性焦虑症、强制性障碍(OCD)、惊恐性障碍、急性应激障碍、社交恐怖症、创伤后应激障碍、月经前期综合征、绝经期、围绝经期和男性更年期。
本发明的化合物和组合物也有效用于治疗进食障碍。进食障碍被定义为人的食欲或进食习惯的障碍或不适当的体型形象的障碍。进食障碍包括但不限于神经性食欲不振；神经性贪食症、肥胖症和恶病质。
除了它们有益的治疗效果，本发明的化合物还提供避免一种或多种与传统心境障碍治疗相关的不良作用的其它益处。这类副作用包括例如，失眠症、乳房痛、体重增加、锥体外系症状、升高的血清催乳素水平和性功能障碍(包括性欲减低、射精机能障碍和性快感缺失)。
学习、记忆和认知
一般而言，本发明的化合物可用于提高或增强学习和记忆。可以受益于这种治疗的患者包括表现出痴呆或学习和记忆丧失症状的那些患者。具有遗忘症状的个体学习新信息的能力受损，或者不能回忆以前学习的信息或过去的事件。在需要自发回忆的任务方面，记忆丧失是最明显的，并且当检查者对人提供刺激以在稍后回忆时，也可以是明显的。记忆紊乱(memory disturbance)必须足够严重，引起社交或职业功能的明显受损，并且表现出较先前功能水平明显下降。记忆丧失可以是年龄相关的或者是疾病或其它原因的结果。痴呆的特征为多种临床上显著的认知缺陷，其表现出较先前功能水平的显著改变，这包括记忆缺陷，其涉及不能学习新事物或忘记先前已学的事物。通过测量记录、保持、回忆和识别信息的能力，可正式检测记忆。痴呆的诊断还需要至少一种下述认识障碍：失语症、失用症、失认症或执行功能障碍。这些分别在语言、运动能力(motor performance)、目标识别和抽象思维方面的缺陷，连同记忆丧失必须是足够严重的，引起职业或社交功能受损，并且表现出较先前较高功能水平的明显下降。
本发明的化合物可用于预防神经元功能丧失，神经元功能丧失是神经变性疾病的特征。利用本发明的化合物治疗处理提高和/或增强记忆、学习和认知。在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗神经变性疾病例如阿尔茨海默病、亨延顿舞蹈病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化，以及MLS(小脑共济失调)、唐氏综合征、多发性脑梗死性痴呆、癫痫持续状态(status epilecticus)、挫伤损伤(例如脊髓损伤和颅脑损伤)、病毒感染诱导神经变性(例如AIDS、脑病)、癫痫、良性健忘和闭合性颅脑损伤。
本发明的化合物可用于治疗或预防与神经变性疾病相关的记忆和/或认知缺失。所述化合物也缓解与衰老相关的认知功能障碍，并改善紧张型精神分裂症。
阿耳茨海默病证明为一种痴呆形式，其典型包括精神颓废，这反映在记忆丧失、混乱和定向障碍方面。在本发明的上下文中，痴呆被定义为多个认知功能区域中逐步减退的综合征，最终导致不能保持正常的社会和/或职业能力。早期症状包括记忆消失(memory lapses)和特定认知功能的缓和但渐进的衰退，所述认知功能例如语言(失语症)、运动技能(失用症)和知觉(失认症)。阿耳茨海默病的初期表现通常是记忆缺陷，其在National Institute of Neurological andCommunicative Disorders and Stroke-Alzheimer′s Disease-and theAlzheimer′s  Disease and Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA)标准(McKhann等，1984，Neurology 34：939-944)——其专用于阿耳茨海默病——和American PsychiatricAssociation′s Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，Fourth Edition(DSM-IV)标准——其适用所有形式的痴呆——中都是用于诊断痴呆所需的。患者的认知功能也可通过阿耳茨海默病评定量表-认知亚量表(ADAS-cog；Rosen等.，1984，Am.J.Psychiatry 141：1356-1364)评估。阿耳茨海默病通常通过乙酰胆碱酯酶抑制剂例如盐酸他克林或多奈哌齐治疗。遗憾的是，目前可行的对于记忆丧失和受损学习的几种形式的治疗被认为不是足够有效地使患者有任何明显的不同，并且目前缺少用于这类治疗的标准益智药。
其它证明为记忆和学习缺陷的病症包括良性健忘和闭合性颅脑损伤。良性健忘指不能恢复或回忆曾经记录、学习和储存在记忆中的信息的轻度倾向(例如，不能记起钥匙放在哪里或车停在哪里)。良性健忘通常在40岁后影响个体，并且可以用标准评估仪器例如WechslerMemory Scale验证。闭合性颅脑损伤是指颅脑损伤或创伤后的临床病症。这样的病症以认知和记忆缺陷为特征，其可根据DSM-IV诊断为″由于一般医疗条件的遗忘症(amnestic disorder due to a generalmedical condition)″。
本发明的化合物和组合物也有效用于治疗脑功能障碍。术语脑功能障碍，如本文使用的，包括涉及智力缺陷在内的脑功能障碍，并且可以以老年痴呆、阿耳茨海默病型痴呆、记忆丧失、健忘/遗忘综合征、癫痫、意识紊乱、昏迷、注意力下降、语言障碍、帕金森病和孤独症为例。
疼痛
本发明的化合物可用于治疗任何类型的急性或慢性疼痛。在优选的实施方式中，本发明的化合物可用于治疗慢性疼痛。在特别优选的实施方式中，本发明的化合物可用于治疗神经性疼痛。术语神经性“疼痛”包括中枢神经性疼痛——包括对脑或脊髓的损伤——例如可在中风、脊髓损伤后以及作为多发性硬化症的结果发生。其也包括外周神经性疼痛，这包括糖尿病性外周神经性疼痛、疱疹后神经痛(PHN)和三叉神经痛(TN)。其也包括神经系统功能障碍，例如复杂区域疼痛综合症(CRPS)——先前称为交感反射性营养不良(RSD)——和灼痛，以及神经性疼痛症状，例如感觉缺失、异常性疼痛、痛觉增敏和痛觉过敏。其进一步包括混合的伤害性疼痛和神经性疼痛类型，例如，机械性脊柱疼痛和神经根病或脊髓病；和慢性痛病症的治疗，例如由于脊神经根压迫造成的纤维肌痛、下部腰痛和颈痛，神经性癌症痛、HIV/AIDS诱导疼痛和假性肢痛。在另一个优选的实施方式中，本发明的化合物可用于慢性偏头痛预防。
其它症状和病症包括但不限于孤独症、儿童期学习障碍、抑郁、焦虑、睡眠障碍。本发明的化合物也可用于治疗神经中毒性损伤，神经中毒性损伤是脑中风、血栓栓子中风、出血中风、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖、遗忘症、低氧、缺氧、围产期窒息和心脏停搏的结果。
术语″治疗″当与前述病症结合使用时，意指缓解、预防或减轻与这些病症相关的症状和/或作用，并且包括预防性施用本发明的化合物、其混合物、或任一种的药学上可接受的盐，以基本上减少病症的可能性或严重性。
B.疾病模型
在动物中，数个已经建立的学习和记忆模型可用于检查有益的认知增强作用和潜在的治疗相关副作用。可用于评估非人物种认知变化的测试描述在下面的参考文献和其中引用的参考文献中给出。下面的参考文献的每一篇通过引用以其整体并入本申请：Sarter，M.，Intern.J.Neuroscience，1987，32：765-774；Methods and Findings inExperimental and Clinical Pharmacology 1998，20(3)，249-277；Indian Journal of Pharmacology 1997，29(4)，208-221。该测试包括Morris水迷宫(Stewart和Morris，在“BehavioralNeuroscience.A Practical Approach.Volume I”，1993，R.Saghal，Ed.，107-122；Morris，R.Journal of neuroscience methods 1984，11(1)，47-60中)，与样品延迟不匹配(delayed non-match to sample)(Bontempi，B等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 2001，299(1)，297-306.；Alvarez，P；Zola-Morgan，S；Squire，L.R.Proc Natl Acad Sci USA.19947；91(12)，5637-41.)，延迟交替(delayed Alternation)(也称为与位置延迟不匹配(delayed non-matching to position)；Roux，S；Hubert，I；Lenegre，A；Milinkevitch，D；Porsolt，RD.Pharmacol BiochemBehav.1994 49(3)，83-8；Ohta，H；Ni，X.H.；Matsumoto，K；Watanabe，H，Jpn J Pharmacol.1991，56(3)，303-9)，社会区别模型(social discrimination models)(Engelmann，M；Wotjak，C..T；Landgraf R.Physiol Behav.1995，58(2)，315-21)，社会认知测试(social recognition test)(也称为延迟诱导遗忘(delay-inducedforgetting)；Lemaire，M；Bohme，G.A.；Piot.O；Roques，B.P.；Blanchard，J.C.Psychopharmacology(Berl).1994，115(4)：435-40)，环境恐惧条件反射(Barad，M；Bourtchouladze，R；Winder，DG；Golan，H；Kandel，E.Proc NatlAcad Sci USA.1998，95(25)，15020-5；Bourtchouladze，R.；Frenguelli，B.；Blendy，J.；Cioffi，D.；Schutz，G.；Silva，A.J.Cell，1994，79，59-68)，新物体认知(novel object recognition)(Ennaceur，A.；Delacour，J.Behav.Brain Res.1988，31，47-59；Ennaceur A.；Cavoy，A.；Costa，J.C.；Delacour，J.Behav.BrainRes.1989，33，197-207)，和条件化恐惧消退(conditioned fearextinction)(Walker，DL；Ressler，KJ；Lu，K.T.，Davis，M.，JNeurosci.2002，22(6)，2343-51；Davis，M.；Ressler，K.；Rothbaum，B.O.；Richardson，R.Biol.Psychiatry，2006，60，369-375)。
MORRIS水迷宫是学习和记忆的最有效模型之一，并且其对多种药剂的认知增强作用敏感。在迷宫中进行的任务对脑中的海马(hippocampus)控制是特别灵敏的，海马是对动物的空间学习和人的记忆巩固而言重要的脑部区域。而且，MORRIS水迷宫性能的提高预示着作为认知增强剂的化合物的临床功效。例如，利用胆碱酯酶抑制剂或选择性毒蕈碱性胆碱能激动剂的治疗，在学习和记忆的MORRIS迷宫动物模型中以及在患有痴呆的临床人群中逆转学习缺陷。另外，该动物范例精确模拟随着年龄增加受损的增加程度，以及模拟对预测延时或干扰增加的记忆痕迹易损性——这是遗忘症患者的特征。
环境恐惧条件反射是联想性学习的一种形式，其中动物因为它们短暂联系有害的非条件刺激(US)例如足底电击(foot shock)，所以学会了害怕新环境(或情绪上中性条件刺激)。当在晚一些时候暴露于相同环境或条件刺激时，条件化动物表现出多种条件化恐惧反应，包括发呆行为(freezing behavior)。因为牢固的学习可以用单一训练实验引发，所以环境恐惧条件反射已被用于研究短期和长期记忆的不同时间过程。环境恐惧条件反射据认为依赖于海马和扁桃体(amygdale)功能。
学习的另一个实例被称为恐惧消退，这是在人和动物包括啮齿类动物中都表现的一种过程。恐惧消退指对先前与有害事件相关的线索的恐惧测量水平下降——此时该线索在没有有害事件存在下反复呈现。恐惧消退不是消除最初的恐惧记忆，而是起因于新形式的学习，该学习发挥作用以抑制或遏制最初的恐惧记忆(Bouton，M.D.；Bolles，R.C.J.Exp.Psychol.Anim.Behav.Process.1979，5，368-378；Konorski，J.Inegrative Activity of the Brain：AnInterdiscipinary Approach，1967，Chicago：The University ofChicago Press；Pavlov，I.P.Conditioned Reflexes.1927，Oxford，United Kingdom：Oxford University Press.)。文献也提出，在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体处作用的谷氨酸决定性地参与学习和记忆(Bear，M.F.Proc.Nat.Acad Sci.1996，93，13453-13459；Castellano，C.；Cestari，V.；Ciamei，A.Curr.Drug Targets，2001，2，273-283；Morris，R.G.；Davis，S.；Butcher，S.P.Philos.Trans.R Soc.Lond.B Biol.Sci.1990.329，187-204；Newcomer，J.W.；Krystal，J.H.Hippocampus，2001，11，529-542.)。也有这样的证据：NMDA受体参与恐惧消退。例如，已知NMDA拮抗剂例如2-氨基-5-磷酸戊酸(APV)阻断恐惧消退(Davis，M.；Ressler，K.；Rothbaum，B.O.；Richardson，R.Biol.Psychiatry，2006，60，369-375；Kehoe，E.J.；Macrae，M.；Hutchinson，C.L.Psychobiol.1996，24，127-135；Lee，H.；Kim，J.J.J.Neurosci.1998，18，8444-8454；Szapiro，G.；Vianna，M.R.；McGaugh，J.L.；Medina，J.H.；Izquierdo，I.Hippocampus，2003，13，53-58.)，以及已知NMDA激动剂(例如部分激动剂D-环丝氨酸)促进恐惧消退(Davis，M.；Ressler，K.；Rothbaum，B.O.；Richardson，R.Biol.Psychiatry，2006，60，369-375；Ledgerwood，L.；Richardson，R.；Cranney，J.Behav.Neurosci.2003，117 341-349；Walker，D.L.；Ressler，K.J.；Lu K.-T.；Davis，M.J.Neurosci.2002，22，2343-2351)。关于恐惧消退测试的另外的实验条件可以在该段引用的参考文献中找到，并且通过引用。
在人暴露疗法中，患者在不存在有害结果情况下反复暴露于恐惧物或情况一段延长的时期。结果，患者通常能够面对他们恐惧暗示或情况——由于在暴露疗法(消除训练)中发生的学习，他们具有更少恐惧和回避(消除保留)。已经显示药物例如D-环丝氨酸——其改善动物的消除——也提高基于暴露的心理疗法的效果。通过药物改进的基于暴露的认知-行为疗法(CBT)的实例包括暴露于恐怖物体，作为恐怖症的疗法(对于恐高症，参见Davis，M.；Ressler，K.；Rothbaum，B.O.；Richardson，R.Biol.Psychiatry，2006，60，369-375；Ressler，K.J.；Rothbaum，B.O.；Tannenbaum，L.；Anderson，P.；Graap，K.；Zimand，E.；Hodges，L.；Davis，M.Archives Gen.Psychiatry 2004，61，1136-1144.)；暴露于恐怖环境，作为惊恐性障碍的疗法(对于社交焦虑障碍，参见Hoffmann，S.G.；Meuret，A.E.；Smits，J.A.；Simon，N.M.；Pollack，M.H.；Eisenmenger，K.；Shiekh，M.；Otto，M.W.Arch.Gen.Psychiatry 2006，63，298-304；Hofmann，S.G.；Pollack，M.H.；Otto，M.W.CNS Drug Reviews 2006，12，208-217)；回忆创伤记忆，作为创伤后精神紧张性障碍的疗法；暴露于与药物嗜欲相关的暗示，作为药瘾的疗法；以及暴露于与吸烟相关的暗示，作为戒烟的疗法。因为与基于心理疗法的病症例如恐怖症、焦虑、创伤后精神紧张性障碍和成瘾的治疗相关的认知、学习方面，本发明的化合物可用作治疗这些病症的心理疗法的辅助物。临床上，本发明的化合物可用作辅助物来缩短所需的治疗期间数，或改进治疗的治疗结果。
在人类中，改进学习和记忆的方法可以用诸如Wechsler MemoryScale和Minimental测试的测试进行测量。确定患者是否具有受损的学习和记忆的标准临床测试是Minimental Test for Learning andMemory(Folstein等，J.Psychiatric Res.12：185，1975)，特别是对那些患有颅脑创伤、科尔萨科夫病或中风的患者。测试结果用作在痴呆或遗忘症的早期阶段迅速恶化的那种短期工作记忆的指标。十对不相关的词(例如，军队-桌子)读给患者。然后要求患者在被给出每一对第一个词后回忆第二个词。记忆缺陷的测量是相对于匹配的对照组所回忆的成对关联词的减少数量。学习和记忆的提高构成：(a)与对照剂组的成员相比，被治疗患者的表现之间的统计学显著的差异；或(b)在所指疾病模型测量上在正态方向上的表现方面的统计学显著差异。疾病的动物模型或临床实例表现出通过定义与正常对照可区分的症状。因此，有效药物疗法的测量将是明显的，但不一定是完全的症状逆转。通过临床上有效“识别增强”药物——其用于提高记忆任务的性能，在记忆病理学的动物和人模型中都能促进提高。例如，在患有阿尔茨海默病型痴呆和记忆丧失的患者中充当拟胆碱药代替疗法的认知增强剂，在作为成对关联任务的那些范例中明显提高短期工作记忆。针对记忆缺陷的治疗干预的另一个潜在应用是关于年龄相关的能力缺陷，该缺陷通过老龄小鼠的近期记忆的纵向研究而被有效模型化。
Wechsler Memory Scale是广泛使用的认知功能和记忆能力的纸笔测试。在正常人群中，标准化测试产生100的平均值和15的标准差，因此轻微遗忘症可被检测到得分减少10-15点，较为严重的遗忘症检测到减少20-30点，等等。在临床交谈中，包括但不限于Minimental测试、Wechsler记忆量表或成对关联学习在内的一组实验被运用来诊断症状的记忆丧失。这些测试对一般性认知缺损和特定的学习/记忆能力丧失都提供一般的灵敏性(Squire，1987)。除了痴呆或遗忘症的具体诊断，这些临床仪器也鉴别年龄相关的认知下降，其反映作为在正常限度内人年龄所展示的老化过程的结果，精神功能的客观减少(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4thEdition，DSM IV，American Psychiatric Association，1994)。如上所述，当在成对关联测试中存在正态方向上统计学上显著的差异时，例如与对照剂组的成员相比治疗剂治疗患者的表现之间或给予同一患者的随后测试之间，发生在本发明内容中的学习和记忆的″提高″。
在动物中，许多已建立的精神分裂症模型可用于检测治疗的有益效果；它们中的许多在下述参考文献以及其中引用的参考文献中描述，并且通过引用并入：Saibo Kogaku  2007，26(1)，22-27；Cartmell，J.；Monn，J.A.；Schoepp，D.D.J.Pharm.Exp.Ther.1999，291(1)，161-170；Rowley，M；Bristow，L.J.；Hutson，P.H.J.Med.Chem.2001 15；44(4)，477-501；Geyer，M.A.；Ellenbroek，B.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003，27(7)：1071-9；Geyer，M.A.；Krebs-Thomson，K；Braff，D.L.；Swerdlow，N.R.Psychopharmacology (Berl).2001156(2-3)：117-54；Jentsch，J.D.；Roth，R.H.Neuropsychopharmacology 1999，20(3)：201-25。试验包括前脉冲抑制(Dulawa，S.C.；Geyer，M.A.Chin J Physiol.1996，39(3)：139-46)、PCP刻板症试验(Meltzer等(In“PCP(Phencyclidine)：Historical and Current Perspectives”，ed.E.F.Domino，NPP Books，Ann Arbor，1981，207-242)、安非他明刻板症试验(Simon and Chermat，J.Pharmacol.(Paris)，1972，3，235-238)、PCP活动过度(Gleason，S.D.；Shannon，H.E.Psychopharmacology(Berl).1997，129(1)：79-84)和MK-801活动过度(Corbett，R；Camacho，F；Woods，A.T.；Kerman，L.L.；Fishkin，R.J.；Brooks，K；Dunn，R.W.Psychopharmacology(Berl).1995，120(1)：67-74。
前脉冲抑制(prepulse inhibition)测试可被用于鉴别在治疗精神分裂症中有效的化合物。该测试基于如此现象：暴露于大的声音的动物或人表现出惊吓反射，而在较高强度声音测试之前暴露于一连串较低强度声音的动物或人不再表现出强烈的惊吓反射。这被称为前脉冲抑制。诊断患有精神分裂症的患者表现出在前脉冲抑制方面的缺陷，也就是说，较低强度前脉冲不再抑制对强测试声音的惊吓反射。类似的前脉冲抑制缺陷可在动物中经由药物处理(东莨菪硷、氯胺酮、PCP或MK-801)诱导或者通过隔离饲养后代诱导。动物中的这些前脉冲抑制缺陷可通过已知在精神分裂症患者中有效的药物部分逆转。感觉是，动物前脉冲抑制模型具有用于预测化合物在治疗精神分裂症患者中有效性的表面价值。
在动物中，许多已建立的疼痛模型可用于检测治疗的有益效果；它们中的许多在Methods in Pain Research，CRC Press，2001，Kruger，L.(Editor)中进行综述。急性痛的测试包括甩尾(tailflick)(d′Amour and Smith，J.Pharmacol.Exp.Ther.1941，72，74-79)、热板(Eddy，N.B.；Leimbach，D.J Pharmacol Exp Ther.1953，107(3)：385-93)和缩爪测试(paw withdrawal tests)。苯基苯醌扭体分析(writhing assay)是腹膜内脏或内脏痛的量度。持续疼痛测试——其使用刺激物或外来化学剂作为疼痛刺激——包括福尔马林测试(Wheeler-Aceto，H；Cowan，A Psychopharmacology(Berl).1991，104(1)：35-44)、弗氏佐剂(Basile，A.S.等，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 2007，321(3)，1208-1225；Ackerman，N.R.等；Arthritis&Rheumatism 1979，22(12)，1365-74)、辣椒碱(Barrett，A.C.等，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 2003，307(1)，237-245)和角叉菜胶模型。这些模型具有开始的急性期，然后第二炎性期。
神经性疼痛模型在Wang and Wang，Advanced Drug DeliveryReviews 2003中综述，并且包括脊神经结扎(SNL)模型(也称为ChungModel；Kim，S.H.；Chung，J.M.Pain 1992 50(3)：355-63；Chaplan等，Journal of Neuroscience Methods 1994，53(1)：55-63；ChaplanSR，Bach FW，Pogrel JW，.)、慢性缩窄性损伤(CCI)模型(也称为Bennett Model；Bennett，G.J；Xie，Y.K Pain 1988 33(1)：87-107.)、渐进触觉超敏反应(Progressive Tactile Hypersensitivity)(PTH)模型(Decosterd，I.Pain，2002，100(1)，155-162；Anesth.Analg.2004，99，457-463)、坐骨神经分支选择损伤模型(Spared NerveInjury，SNI)模型(Decosterd，I.Pain，2002，100(1)，155-162；Anesth.Analg.2004，99，457-463)、腰神经结扎模型(Ringkamp，M；Eschenfelder，S；Grethel，E.J.；
Figure GPA00001043131600341
H.J.，Meyer，R.A.，
Figure GPA00001043131600351
W.，Raja，S.N.Pain，1999，79(2-3)，143-153)和链唑霉素-或化学疗法诱导的糖尿病性神经病变(Courteix，C.；Eschalier，A.；Lavarenne，J.Pain，1993，53(1)，81-88；Aubel，B.等，Pain2004，110(1-2)，22-32.)。
阿片样物质例如吗啡在急性疼痛模型中例如甩尾和热板试验以及在持续疼痛试验例如福尔马林试验的初始急性期和第二炎性期表现出强大的效力。阿片样物质也在神经性疼痛模型例如脊神经结扎(SNL)模型中展现效力。然而，阿片剂化合物例如吗啡在神经性疼痛模型中通常的镇痛作用，由损伤和对侧(未损伤)爪的缩爪阈值(PWT)的增加而暗示。可专门用于治疗持续性或慢性痛状态(例如，神经性疼痛)的化合物例如加巴喷丁，倾向在持续炎性和神经性疼痛模型例如福尔马林(第二期)和SNL模型中显示效力。然而，这种类型的化合物倾向在SNL模型中仅在受损爪中增加PWT。另外，这些化合物在急性试验例如甩尾试验和热板试验中没有显示效力，并且在福尔马林试验的初始急性期也没有显示效力。化合物在急性痛试验中缺乏效果支持了下述观点：这些化合物抗伤害性疼痛作用涉及与损伤后中枢致敏状态相关的特定机制。结果是，在神经性疼痛模型(一种或多种)例如SNL(Chung)模型和福尔马林试验第二阶段有效，但是在急性疼痛模型例如热板和甩尾或在福尔马林试验第一阶段无效的化合物表明：这些化合物更可能在持续性和慢性疼痛状态而不是急性疼痛状态(参见表1)中有效。另外，它们增加SNL模型中PWT的能力应该是特定于同侧(损伤)爪。相关参考文献如下，并且通过引用被包括。Singh，L.等，Psychopharmacology，1996，127，1-9.Field，M.J.等Br.J.Pharmacol.1997，121，1513-1522。Iyengar，S.等，J.Pharmacology and Experimental Therapeutics，2004，311，576-584。Shimoyama，N.等Neuroscience Letters，1997，222，65-67。Laughlin，T.M.等J.Pharmacology and Experimentaltherapeutics，2002，302，1168-1175。Hunter，J.C.等European J.Pharmacol.1997，324，153-160。Jones，C.K.等J.Pharmacologyand Experimental therapeutics，2005，312，726-732。Malmberg，A.B.；Yaksh，T.L.Anesthesiology，1993，79，270-281。Bannon，AW等Brain Res.，1998，801，158-63。
在优选的实施方式中，本发明的化合物可用于治疗持续或慢性疼痛状态(例如，神经性疼痛)。如上所述，通过评估这些化合物在急性和神经性疼痛模型中的功效，可以对它们进行体内分析。优选的化合物在神经性疼痛模型而不是在急性痛模型中表现功效。
表1：吗啡和加巴喷丁在多种动物模型中的特性(profile)
 动物模型   吗啡   加巴喷丁
 急性痛热板甩尾福尔马林(早期) +++ ---
 组织损伤/炎性痛福尔马林(二期)角叉菜胶 ++ ++
 神经损伤/神经性疼痛脊神经结扎(SNL；Chung)慢性缩窄性损伤(CCI；Bennet) ++ ++
有多种动物模型具有慢性脑机能障碍，其被认为反映人癫痫和癫痫发作/惊厥下潜在的过程，例如在Epilepsy Res.2002Jun；50(1-2)：105-23中描述的那些。这些慢性模型包括颞叶癫痫(TLE)的点燃模型、TLE的后状态模型(post-status model)——其中癫痫在癫痫持续状态后形成——和不同类型癫痫的遗传模型。目前，点燃模型和后状态模型例如毛果云香碱或红藻氨酸盐模型，是用于研究致癫痫过程和可预防或改善癫痫的药物靶的最广泛使用的模型。此外，在这些模型中癫痫发作可用于检测抗癫痫药的作用。慢性模型与先前健康(非癫痫)动物中急性(反应性或刺激性)癫痫发作的模型的药理学比较例如最大电休克癫痫发作测试，表明在慢性癫痫模型中的药物检测产生更能预测临床药效和副作用的数据。
提供下面的实施例以阐述本发明的选择实施方式，并且这些实施例不应该被解释为限定本发明的范围。
实施例
通用方法
通用方法1：稠合吡咯类似物的合成
Figure GPA00001043131600371
在上述方案中，环A代表任何取代的或未取代的5-元芳环。示例性的芳环包括呋喃。
A)醛与叠氮乙酸乙酯的缩合
在大约0℃和大约-45℃之间的温度(典型为大约-10℃和大约-5℃之间(例如，NaCl/冰))下，将醛(例如，1.61g，8.41mmol)和大约4到大约7当量的叠氮乙酸乙酯(例如，4.34g，33.7mmol)的无水EtOH(例如，10.5mL)溶液滴加到钠(例如，0.8g)的无水EtOH(例如，50.0mL)溶液中。搅拌反应混合物大约1小时(h)，同时将温度保持在0℃以下，然后使其升至环境温度(例如，过夜)。用冷的饱和NH4Cl水溶液猝灭混合物，或用水(例如，0.5L)进行稀释。用乙醚或乙酸乙酯(EtOAc)(例如，3×0.2L)萃取反应，并且合并的有机相用饱和NaCl水溶液(2×0.1L)洗涤、干燥(例如，通过Na2SO4)和过滤。在真空中除去溶剂，以给出叠氮丙烯酸乙酯。可选地，在真空中减少溶剂(例如，至约50mL)，并且将所形成的溶液用于下一反应步骤。
B)叠氮丙烯酸乙酯的环化
上述叠氮丙烯酸乙酯的邻二甲苯或间二甲苯(例如，150mL)溶液被加热至回流大约15分钟(min)至14h(一般约1h)之间的时间期间。然后使反应混合物冷却到环境温度。在真空中浓缩溶液，并且纯化粗产物(例如，硅胶柱层析法)，以产生稠合吡咯乙酯。
通用方法2：乙酯和甲酯的皂化
Figure GPA00001043131600381
向酯(例如，0.33g，1.2mmol)的MeOH或EtOH(例如，16.5mL)溶液或悬浮液中，加入含水碱，例如10M NaOH(例如，0.6mL，6mmol)、5M KOH(例如，1.2mL，6mmol)或1M LiOH(例如，6mL)。将该溶液加热到大约80℃的温度，并回流大约30min至大约20h(例如，5h)之间的时间期间。将反应混合物冷却至室温，然后酸化。在一个实例中，将混合物倒入水(例如，200mL)中，然后用HC l将所形成的混合物的pH调节到大约pH1-2。在另一个实例中，在真空中除去过量溶剂，并且将残留物溶于5％柠檬酸(例如，15mL)中。在又一实例中，在真空中除去过量溶剂，并且将残留物溶于饱和NH4Cl溶液(例如，15mL)中。然后萃取酸化溶液(例如，3×100mL EtOAc)，并且洗涤合并的有机层(例如，用盐水)、干燥(例如，通过Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩，产生羧酸。
实施例1
稠合呋喃吡咯类似物的合成
1.1.中间产物醛的合成
1.1.a)4-苯乙基-呋喃-2-甲醛的合成
在氩气流下，冲洗4-溴-2-糠醛(1.50g，8.57mmol)、PdCl2(PhCN)2(197mg，0.514mmol)和CuI(65.0mg，0.343mmol)的固体混合物1分钟。将HP(叔丁基)3BF4(298mg，1.03mmol)和二异丙胺(1.80mL，12.9mmol)的二噁烷(9mL)溶液加入到该固体混合物中，然后加入苯乙炔(1.13mL，10.3mmol)。在室温(rt)氩气氛下，使反应搅拌15小时(h)，之后用乙酸乙酯(EtOAc)通过硅胶塞过滤。然后在真空中浓缩该溶液，并经硅胶进行层析分离，给出4-苯基乙炔基-呋喃-2-甲醛，其为无色油状物(1.54g，92％)。Rf＝0.35(1∶9庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.68(d，J＝0.5Hz，1H)7.90(s，1H)7.48-7.55(m，2H)7.35-7.40(m，3H)7.33(d，J＝0.7Hz，1H)。
向4-苯基乙炔基-呋喃-2-甲醛(1.54g，7.84mmol)的MeOH溶液中，加入碳载钯(Pd/C)(154mg，按重量计10％Pd)。将真空施加于反应混合物，并用H2回填充4次。然后使反应在室温下、H2气氛中，搅拌14小时，然后使用EtOAc通过
Figure GPA00001043131600391
塞过滤。然后在真空中浓缩反应，给出4-苯乙基-呋喃-2-甲醛，其为无色油状物(1.53g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.59(d，J＝0.6Hz，1H)7.40(d，J＝0.8Hz，1H)7.28-7.34(m，2H)7.20-7.26(m，1H)7.14-7.20(m，2H)7.05(d，J＝0.6Hz，1H)2.87-2.94(m，2H)2.78-2.85(m，2H)。
1.1.b)5-苄基-呋喃-2-甲醛的合成
Pd(OAc)2(64mg，0.29mmol)、三苯膦(TPP)(0.30g，1.1mmol)和异丙醇(3.6mL)在乙腈(7.4mL)中的溶液加入到2-硼酸-5-糠醛(0.80g，5.7mmol)、二乙基苄基膦酸酯(1.5g，6.3mmol)和K3PO4(1.8g，8.6mmol)的固体混合物中。反应混合物用氮气流冲洗并且加热到80℃过夜。该混合物随后冷却到到室温并且用乙酸乙酯通过硅胶塞过滤。有机溶液随后在真空浓缩，并且生产的固体在硅胶上层析产生产生5-苄基-呋喃-2-甲醛，其为棕色固体(0.37g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.56(s，1H)7.29-7.38(m，3H)7.24-7.28(m，2H)7.17(d，J＝3.5Hz，1H)6.19(d，J＝3.6Hz，1H)4.07(s，2H)。
1.1.c)4-苄基-呋喃-2-甲醛的合成
使用与用来合成5-苄基-呋喃-2-甲醛相同的条件，除了TPP和Pd(OAc)2被溶于2∶1CH3CN/异丙醇中，从5-甲酰呋喃-3-硼酸频哪醇酯(878mg，3.95mmol)和苄基磷酸二乙酯(1.25g，5.14mmol)合成标题化合物。通过急骤层析纯化产生4-苄基-呋喃-2-甲醛，其为白色固体(300mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.56(s，1H)7.29-7.38(m，3H)7.24-7.28(m，2H)7.17(d，J＝3.5Hz，1H)6.19(d，J＝3.6Hz，1H)4.07(s，2H)。
1.1.d)4-乙烯基呋喃-2-甲醛的合成
使用与用来合成5-苄基-呋喃-2-甲醛相同的条件，除了反应在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)中进行，从4-溴-呋喃-2-甲醛(1.1g，6.29mmol)和乙烯基硼酸二丁酯(1.67mL，7.54mmol)合成标题化合物。通过急骤层析(庚烷中0-30％EtOAc)纯化提供4-乙烯基呋喃-2-甲醛，其为橙色油状物；产量282mg(37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.31(dd，J＝10.88，0.93Hz，1H)，5.61(dd，J＝17.57，0.54Hz，1H)，6.56(dd，J＝17.55，10.91Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.67(s，1H)，9.66(d，J＝0.59Hz，1H)。
1.1.e)(Z)-4-(丙-1-烯基)呋喃-2-甲醛的合成
使用与用来合成5-苄基-呋喃-2-甲醛相同的条件，除了将反应在DMF(20mL)中进行，从4-溴-呋喃-2-甲醛(1.1g，6.3mmol，1当量)和顺式-丙烯硼酸(0.65g，7.5mmol，1.2当量)合成标题化合物。经由ISCO Companion(0-25％EtOAc/庚烷，30min，产物的保留时间：23 26min)纯化所形成的余留物，给出(Z)-4-(丙-1-烯基)呋喃-2-甲醛(0.4130g，48％收率)。LC/MS m/e 136.8(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)：9.59(d，J＝0.63Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.42(s，1H)，6.23(dd，J＝11.40，1.68Hz，1H)，5.79-5.89(m，1H)，1.87(dd，J＝7.10，1.78Hz，3H)。
1.1.f)(E)-4-苯乙烯基呋喃-2-甲醛的合成
使用与用来合成5-苄基-呋喃-2-甲醛相同的条件，除了反应在DMF(25mL)中进行，从4-溴-呋喃-2-甲醛(1.1g，6.3mmol，1当量)和反式-苯基乙烯基-硼酸(1.4g，9.4mmol，1.5当量)合成标题化合物。经由ISCO Companion(0-30％EtOAc/庚烷)和使用Chromeleon纯化系统的制备型HPLC(使用50mm Dynamax HPLC C-18柱，在28mL/min下(40％的甲醇初始梯度，在7分钟内增加到100％)，水(水相)和甲醇(没有改性剂加入的有机相)中的0.1％甲酸/1％乙腈混合物)纯化所形成的余留物，提供纯产物，产物的保留时间：3.4 3.6min。分离的(E)-4-苯乙烯基呋喃-2-甲醛的量：89.1mg(7％收率)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)：9.62(d，J＝0.59Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.63(d，J＝0.63Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.35-7.42(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.08(s，2H)。
1.2.中间产物酯的合成
根据通用方法1A(产生中间产物丙烯酸酯)，然后根据通用方法1B，从所示的醛合成下列乙酯。
1.2.a)4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
从2-糠醛(1.44g，15.0mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到25％EtOAc，25min)纯化，给出4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，为粉红色固体(0.330g，12％)。Rf＝0.42(50∶50庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.63(s，1H)7.53(s，1H)6.81(s，1H)6.47(s，1H)4.36(q，J＝7.1Hz，2H)1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
1.2.b)3-苯乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
A)从4-苯乙基-呋喃-2-甲醛(1.53g，7.64mmol)合成2-叠氮基-3-(4-苯乙基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯，在硅胶柱层析纯化后，得到无色油状物(0.718g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.28-7.34(m，2H)7.17-7.25(m，4H)6.99(s，1H)6.81(s，1H)4.35(q，J＝7.1Hz，2H)2.86-2.94(m，2H)2.73-2.80(m，2H)1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
B)从2-叠氮基-3-(4-苯乙基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过硅胶柱层析纯化，给出3-苯乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为白色固体(613mg，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.48(br s.，1H)7.28-7.39(m，4H)7.23-7.26(m，2H)6.67(d，J＝1.8Hz，1H)4.30(q，J＝7.1Hz，2H)2.90-2.99(m，4H)1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。
1.2.c)2-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
A)从5-苄基-呋喃-2-甲醛(295mg，1.58mmol)制备2-叠氮基-3-(5-苄基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯，并通过硅胶柱层析纯化，给出棕色油状物(35.0mg，7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.30-7.36(m，3H)7.24(d，J＝0.6Hz，2H)7.09(dd，J＝3.4，0.4Hz，1H)6.21-6.24(m，1H)6.05-6.08(m，1H)4.35(q，J＝7.1Hz，2H)4.05(s，2H)1.35-1.39(m，3H)。
B)从2-叠氮基-3-(5-苄基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过硅胶柱层析纯化，得到2-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为棕褐色固体(17mg，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.61(br.s.，1H)7.31-7.37(m，2H)7.23-7.31(m，3H)6.74(dd，J＝1.6，0.9Hz，1H)6.10(d，J＝0.9Hz，1H)4.34(q，J＝7.1Hz，2H)4.07(s，2H)1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。
1.2.d)3-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
A)从4-苄基-呋喃-2-甲醛(0.300g，1.61mmol)合成2-叠氮基-3-(4-苄基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯并纯化，产生浅黄色油状物(135mg，28％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 7.42(d，J＝0.9Hz，1H)7.30(d，J＝7.1Hz，2H)7.19-7.28(m，3H)7.00(s，1H)6.75(s，1H)4.29(q，J＝7.1Hz，2H)3.79(s，2H)1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
B)从2-叠氮基-3-(4-苄基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯制备标题化合物，并通过硅胶柱层析纯化，得到3-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为褐色固体(52mg，43％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 9.57(br.s.，1H)7.40(s，1H)7.28-7.35(m，4H)7.19-7.27(m，1H)6.68(d，J＝1.8Hz，1H)4.26(q，J＝7.1Hz，2H)3.92(s，2H)1.27-1.34(m，3H)。
1.2.e)3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
A)从4-乙烯基呋喃-2-甲醛(0.4g，3.28mmol)合成2-叠氮基-3-(4-乙烯基呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(398mg，52％)，并通过急骤层析(Isco CombiFlash，0-5％EtOAc/庚烷)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.13Hz，3H)，4.36(q，J＝7.13Hz，2H)，5.23(dd，J＝10.88，1.22Hz，1H)，5.58(dd，J＝17.52，1.17Hz，1H)，6.55(dd，J＝17.57，10.88Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.25(s，1H)，7.46(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)205.86(M-N2)。
B)从2-叠氮基-3-(4-乙烯基呋喃-2-基)丙烯酸乙酯合成标题化合物，并通过急骤柱层析(Isco CombiFlash，0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯，其为白色固体(215mg，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.13Hz，3H)，4.38(q，J＝7.13Hz，2H)，5.35(d，J＝10.93，Hz，1H)，5.52(d，J＝17.57Hz，1H)，6.63(dd，J＝17.57，10.88Hz，1H)，6.80(d，J＝1.66Hz，1H)，7.53(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)205.85(M+H)。
1.2.f)3-(丙-1-烯基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(Z)-乙酯的合成
A)从(Z)-4-(丙-1-烯基)呋喃-2-甲醛(0.4130g，3.7mmol，1eq.)合成2-叠氮基-3-(4-((Z)-丙-1-烯基)呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(663mg，87％)，并经由ISCO Companion(0-20％EtOAc/庚烷，19min，保留时间：3-6min)纯化。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)：7.63(s，1H)，7.21(s，1H)，6.78(s，1H)，6.20(dd，J＝11.37，1.61Hz，1H)，5.71-5.82(m，1H)，4.31(q，J＝7.13Hz，2H)，1.86(dd，J＝7.13，1.76Hz，3H)，1.33(t，J＝7.13Hz，3H)。
B)从2-叠氮基-3-(4-((Z)-丙-1-烯基)呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(0.6633g)合成标题化合物，并经由ISCO Companion(0-30％EtOAc/庚烷，30min，保留时间：26-29min)纯化，给出3-(丙-1-烯基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(Z)-乙酯(145mg，25％)。LC/MS m/e 219.8(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)：9.70(s，1H)，7.65(s，1H)，6.72(d，J＝1.71Hz，1H)，6.30-6.37(m，1H)，5.82-5.94(m，1H)，4.24-4.34(m，2H)，1.88(dd，J＝7.05，1.78Hz，3H)，1.30-1.36(m，3H)。
1.2.g)3-苯乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(E)-乙酯的合成
A)从(E)-4-苯乙烯基呋喃-2-甲醛(0.0891g，0.5mmol)合成2-叠氮基-3-(4-苯乙烯基呋喃-2-基)丙烯酸(E)-乙酯(36.1mg，26％)，并经由I SCO Companion(0-50％，EtOAc/庚烷，35min，保留时间：3-8min)纯化。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)：7.71(s，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.34-7.40(m，2H)，7.24-7.30(m，1H)，6.99-7.10(m，2H)，6.79(s，1H)，4.32(q，J＝7.13Hz，2H)，1.34(t，J＝7.10Hz，3H)。
B)从2-叠氮基-3-(4-苯乙烯基呋喃-2-基)丙烯酸(E)-乙酯(36.1mg)制备标题化合物，并经由制备型HPLC使用Chromeleon纯化系统(60-100％甲醇/水中0.1％甲酸-1％乙腈，50mm Dynamax C-18柱，28mL/min，7min，保留时间3.5-3.8min)纯化，给出3-苯乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(E)-乙酯(18.1mg，55％收率)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ(ppm)：10.07(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.40(t，J＝7.61Hz，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.09-7.22(m，2H)，6.78(d，J＝1.71Hz，1H)，4.33(q，J＝7.13Hz，2H)，1.36(t，J＝7.13Hz，3H)。
1.5.从酯合成羧酸
1.5.a)4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(11)的合成
根据通用方法2，从4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.33g，1.84mmol)合成标题化合物，并通过硅胶柱层析(庚烷中0到100％EtOAc，30min)纯化，给出4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸11，其为浅粉色固体(0.200g，72％)。Rf＝0.07(1∶1庚烷/EtOAc)；1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ(ppm)12.34(s，1H)11.48(s，1H)7.75(s，1H)6.68(s，1H)6.57(s，1H)。
1.5.b)3-苯乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(17)的合成
根据通用方法2，从3-苯乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(265mg，0.935mmol)制备标题化合物，给出3-苯乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸17，其为棕褐色固体(117mg，49％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δppm 12.34(br s.，1H)11.68(s，1H)7.51(s，1H)7.25-7.32(m，4H)7.15-7.22(m，1H)6.63(d，J＝1.7Hz，1H)2.91-2.99(m，2H)2.73-2.81(m，2H)。
1.5.c)2-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(24)的合成
根据通用方法2，从2-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(17mg，63μmol)制备标题化合物，给出2-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸24(13mg，87％)，其为棕褐色固体。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δppm 12.17(br.s.，1H)11.36(s，1H)7.19-7.36(m，5H)6.59(dd，J＝1.7，0.9Hz，1H)6.29(d，J＝0.8Hz，1H)4.04(s，2H)。
1.5.d)3-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(26)的合成
根据通用方法2，从3-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(52mg，0.19mmol)制备标题化合物，给出3-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸26，其为棕褐色固体(41mg，87％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δppm 12.32(br.s.，1H)11.60(s，1H)7.57(s，1H)7.33-7.38(m，2H)7.25-7.31(m，2H)7.15-7.21(m，1H)6.63(d，J＝1.5Hz，1H)3.84(s，2H)。HPLC 99％。LCMS 242(M+H)。
1.5.e)3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(32)的合成
根据通用方法2，从3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(100mg，0.49mmol)合成标题化合物，并通过急骤层析(IscoCombiFlash，0-40％EtOAc/庚烷)纯化，给出3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸32(36mg，42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 5.29(dd，J＝11.03，0.73Hz，1H)，5.81-5.88(m，1H)，6.59-6.68(m，1H)，6.72(s，1H)，7.63(s，1H)；LCMS-MS(ESI-)175.8(M-H)；HPLC(UV＝99.2％)，(ELSD＝100％)。
1.5.f)(Z)-3-(丙-1-烯基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(46)的合成
根据通用方法2，从3-(丙-1-烯基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(Z)-乙酯(0.1445g，68mmol)合成标题化合物，并通过制备型HPLC使用Chromeleon纯化系统(50-100％，7min，甲醇/水中0.1％甲酸-1％乙腈，50mm Dynamax C-18，28mL/min)纯化，给出(Z)-3-(丙-1-烯基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸46(40.4mg，32％收率)。LC/MS m/e 189.8(M-H)。HPLC纯度：99.1％(UV)；100％(ELSD)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.64(s，1H)，6.72(s，1H)，6.32-6.38(m，1H)，5.81-5.91(m，1H)，1.91(dd，J＝7.03，1.76Hz，3H)。
1.5.g)(E)-3-苯乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(48)的合成
据通用方法2A，从3-苯乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(E)-乙酯(0.0181g，0.071mmol)合成标题化合物，并经由制备型HPLC(Chromeleon纯化系统，40-100％，7min，甲醇/水中0.1％甲酸-1％乙腈，50mm Dynamax C-18。28mL/min，产物保留时间：3.9-4.0min)纯化，给出(E)-3-苯乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸48(4.9mg，30％)。LC/MS m/e 251.9(M-H)。HPLC纯度：97.9％(UV)；100％(ELSD)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：8.40(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.34-7.39(m，2H)，7.31(d，J＝16.40Hz，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.12(d，J＝16.40Hz，1H)，6.76(s，1H)。
实施例2
D-氨基酸氧化酶抑制
2.1.D-氨基酸氧化酶酶分析
使用底物D-丝氨酸，以其Michaelis-Menton Km为5mM，测量DAAO酶活性。氧化速率被测量为过氧化氢的生产速率，其使用酶辣根过氧化物酶(Sigma目录号P-8375)检测。该偶联反应使用酶底物AmplexRed(Molecular Probes)，其被转化为荧光反应产物试卤灵(激发，530-560nm；发射，大约590nm)。尽管DAAO具有更高的最适pH，但是所有试剂在pH 7.4的50mM磷酸钠缓冲液中制备，并在该pH下产生抑制曲线。
每孔(黑色透明底96-孔板，Costar)200μl总体积中的成分的终浓度是：
(a)辣根过氧化物酶：每毫升4单位
(b)D-丝氨酸：5mM
(c)测试化合物：IC50为100-0.0064uM
(d)Amplex Red试剂：50uM
(e)DMSO：1.6％
通过加入DAAO酶开始反应，同时监测荧光。以16uM终浓度将H2O2添加至每个板上的对照孔中，以检测偶联酶对化合物的干扰。在存在不同浓度抑制剂的情况下，产生抑制曲线，并计算每一抑制剂的IC50值。
2.2.DAAO抑制分析的结果
测定选择的化合物的IC50值，其被总结在下面的表2中。
表2：人和猪DAAO抑制[IC50]
  化合物号   化合物名称  人DAAO(μM)
  11   4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸   (+++)
  17   3-苯乙基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸   (++)
  化合物号   化合物名称  人DAAO(μM)
  24   2-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸   (+)
  26   3-苄基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸   (+)
  32   3-乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸   (+++)
46   (Z)-3-(丙-1-烯基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸 (+)
  48   (E)-3-苯乙烯基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-   (+)
  羧酸
IC50≤100nM＝(+++)；IC50≤1μM＝(++)；IC50≤100μM＝(+)
实施例3
化合物11的Chung模型数据
3.1.方法
使用成年雄性SD大鼠(Sprague-Dawley rat)——其在手术时重200-230g。它们以每组4只，置于12小时光/暗周期的空调房中。食物和水是随意可得的。通过将动物置于升高的金属网上至少40分钟，使动物适应实验环境3天。手术前，使用一系列分级弗雷氏毛(graduated von Frey hairs)连续3天检测基线缩爪阈值(PWT)，并且在手术后第7天和给药前第11天和14天重新评估基线缩爪阈值。制备大鼠Chung模型，如Kim和Chung(1992)所述。用混合氧的5％异氟烷(每分钟2L)然后以50mg/kg腹腔内注射戊巴比妥钠麻醉大鼠。将背部去毛，并用75％乙醇消毒。将动物置于俯卧位，并且在皮肤上作旁正中切口(para-medial incision)，其覆盖L4-6水平。小心分离L5脊神经，并用6/0丝线紧紧结扎。然后在完全止血后，分层闭合伤口。常规给予单剂量抗生素(阿莫西林15mg/大鼠，腹腔内)以预防手术后感染。将动物置于温度受控的恢复室中，直到完全清醒，然后放回到饲养笼中。检测前，将动物置于升高的金属网上单独的聚甲基丙烯酸甲酯(Perspex)盒中至少40分钟。开始用最小力的细丝，每一根细丝垂直应用到爪的腹面中央，直到轻微弯曲6秒。如果刺激时动物收缩或举高爪，则使用具有比该检测略低的力的毛发。如果没有观察到反应，则检测具有略高力的毛发。诱导可靠应答所需的力的最低量(5次试验中3次阳性)被记录为PWT值。仅具有明显异常性疼痛(PWT≤3.5g)的那些动物被选择用于给药实验。将神经性疼痛状态的大鼠随机划分实验组：载体组和1组具有8只大鼠，而加巴喷丁组具有9只大鼠。手术后，进行药物检测12到14天。等渗的50mM磷酸盐缓冲液(PB)——以3mL/kg口服——作为载体对照。将加巴喷丁溶于生理盐水，并以100mg/kg口服给予。将1溶于PB至10mg/mL，并以30mg/kg口服给予。药物或载体施用后1、3、6和24小时时，评估PWT。在两个相邻的检测时间点之间，将动物放回它们的饲养笼休息(大约30min)。单因素方差分析(ANOVA)(SPSS软件)被用于统计分析来比较同一时间点上的不同组。使用配对学生t检验(Paired Student-ttest)来比较同一组中的不同时间点。显著性水平被设定为P＜0.05。
3.2.4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(11)的结果
在口服载体的大鼠中，在24小时的观察期间，PWT没有明显从基线值改变。作为阳性对照的加巴喷丁——以100mg/kg口服，明显增加PWT，其中作用在口服给药后第一小时开始，并在给药后3小时达到峰值。加巴喷丁的作用从6小时以后逐步降低。口服剂量为10mg/kg的化合物11也明显升高PWT。与加巴喷丁相似，PWT的增加首先在给药后1小时观察到。在给药后6小时，作用达到顶峰。
实施例4
化合物11和1的环境恐惧条件反射数据
4.1.方法
使用杨氏成年C57BL/6雄性小鼠。收到6-7周龄的小鼠。到达后，分配给小鼠唯一的识别码(尾部标记)，并分组装入具有过滤器顶部(filter tops)的聚碳酸酯笼中。在测试之前，使所有小鼠适应聚居室至少4周，接下来测试平均10-12周龄的小鼠。在适应期间，定期检查小鼠、触摸并称重以确保足够的健康和适应性。将小鼠保持在12/12光/暗周期，并且在6:00a.m开灯。实验总是在周期的光照阶段进行。在实验开始前的日子，将小鼠单只置于单独的笼中，并保持直至实验结束。在整个处理组随机分配动物。除了测试时间外，小鼠无限制地得到食物和水。将咯利普兰(0.1mg/kg)溶于1％DMSO，在训练前20分钟，腹腔内注射8ml/kg的剂量体积。为了评估环境条件反射，我们使用标准环境恐惧条件反射任务，其最初开发用于评估CREB突变小鼠的记忆(Bourtchouladze，R.等；Cell 1994，79，59-68)。具体而言，在训练日，将小鼠置入条件反应室2分钟，然后开始非条件刺激(US)——0.75mA足电击，2秒持续时间。US被重复2遍，电击之间的实验间间隔为1分钟。使用自动化软件包进行训练。在最后的训练实验后，将小鼠置于条件反应室另外30秒，然后放回到其饲养笼。环境记忆在训练后24小时进行测试。将小鼠置于同一训练室中，并且通过对冻结行为(freezing behavior)评分评估条件反射。冻结被定义为在5秒间隔内完全缺乏运动(Kim，J.J.；Rison，R.A.；Fanselow，M.S.Behavioral Neuroscience，1993，107，1093-1098；Phillips，R.G.；LeDoux，J.E.Behavioral Neuroscience，1992，106，274-285；Bourtchouladze，R.；Frenguelli，B.；Blendy，J.；Cioffi，D.；Schutz，G.；Silva，A.J.Cell，1994，79，59-68；1998；Bourtchouladze，R.；Abel，T.；Berman，N.；Gordon，R.；Lapidus，K.；Kandel，E.R.Learning&Memory，1998，5，365-374；Abel，T.；Nguyen，P.V.；Barad，M.；Deuel，T.A.S.；Kandel，E.R.；Bourtchouladze，R.Cell，1997，88，615-626.；Kogan，J.H.；Frankland，P.W.；Blendy，J.A.；Coblentz，J.；Marowitz，Z.；Schutz，G.；Silva，A.J.Current Biology，1997，7，1-11)。总的测试时间持续3分钟。在每一个实验对象后，用75％乙醇、水充分清洗实验装置，干燥并通风几分钟。为了评估化合物对环境记忆的影响，在训练之前2小时，我们对小鼠注射化合物或载体，并用两种训练实验训练它们。平行地，单独一组小鼠在训练前20分钟被注射对比化合物、咯利普兰或载体。训练后24小时，在同样背景中测试小鼠。
4.2.结果
将化合物11溶于载体A，并在训练前2小时，口服施用(P.O.)10ml/kg的剂量体积。10mg/kg 11-注射的小鼠比载体注射小鼠冻结更显著(化合物注射和载体注射的分别为69.7％+/-3.0％和33.3％+/-5.1％；p＜0.001；每剂量n＝10)。相似地，咯利普兰注射小鼠比它们相应的载体注射小鼠冻结更显著(咯利普兰和载体分别为44.4％+/-4.4％vs.27.2％+/-3.6％；p＜0.05)。重要地，药物化合物注射对训练后30秒测量的立刻冻结反应没有影响。
4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸(1)以10mg/kg口服(P.O.)具有活性。
本申请中引用的所有出版物和专利文献通过整体引用被并入，用于所有目的，其程度如同每一单个出版物或专利文献被如此单独指出。就该文件中各种参考文献的引用而言，申请人不承认任何具体参考文献是本发明的现有技术。

Claims (1)

1.药物组合物，其包括药学上可接受的载体和具有下式的化合物：
Figure FPA00001043131500011
其中
R1是选自H、取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基的成员；
R2是选自H、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基的成员；和
R3是选自H、C1-C6取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基的成员；
R4是选自OH和O-X+的成员
其中
X+是阳离子，其是选自有机阳离子和无机阳离子的成员，
其中
取代的或未取代的芳基烷基和取代的或未取代的杂芳基烷基具有下式：
Figure FPA00001043131500012
其中
Ar是选自取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基的成员；和
n是1到4的整数。
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