KR20100047276A - 융합된 헤테로고리 - Google Patents

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미셸 엘.알. 헤퍼난
제임스 엠. 도시
쿤 케빈 팡
로버트 제이. 포글송
세스 씨. 홉킨스
키프리안 오. 오부
무스타파 수크리
케리 엘. 스피어
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세프라코 아이엔시.
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Abstract

본 발명은 하기 식을 갖는 융합된 헤테로고리를 제공하며:
Figure pct00012

상기 식에서 R1은 H, 치환 또는 미치환 아릴알킬 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택된 구성원이다. R2는 H, 치환 또는 미치환 알케닐, 치환 또는 미치환 아릴알킬 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택된 구성원이다. R3은 H, C1-C6 치환 또는 미치환 알킬, 치환 또는 미치환 아릴알킬 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택된 구성원이다. R4는 OH 및 O-X+에서 선택된 구성원이며, 여기서 X+는 유기 양이온 및 무기 양이온에서 선택되는 구성원인 양이온이다. 치환 또는 미치환 아릴알킬 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬 부분은 하기 식을 갖고:
Figure pct00013

상기 식에서 Ar은 치환 또는 미치환 아릴 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 구성원이다. 지수 n은 1 내지 4의 정수이다. 식 A, B

Description

융합된 헤테로고리{FUSED HETEROCYCLES}
(관련 출원의 상호 참조)
본 출원은 2007년 8월 3일에 출원된 11/833,903에 대한 35 USC § 120하의 우선권을 주장하며, 이것은 모든 목적을 위해 그 전체로 참조로 본원에 포함된다.
본 발명은 효소 억제제, 및 질병 및 상태를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 포유동물 피험체의 신경계에서 D-아미노산 옥시다제 활성, D-세린 수준, D-세린 산화 생성물 및 NMDA 수용체 활성의 조절이 효과적이고, 원하지 않는 부작용이 감소한다.
효소 D-아미노산 옥시다제(DAAO)는 D-아미노산을 대사하고, 특히 생리학적 pH에서 D-세린을 시험관내 대사한다. DAAO는 포유동물 뇌 및 그 주변부에서 발현된다. 신경전달물질로서 D-세린의 역할은 본원에서는 NMDA 수용체로 언급되는 신경세포에서 발현되는 이온 채널인, 글루타메이트 수용체의 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 선택적 아형의 활성화에 중요하다.
NMDA 수용체는 많은 생리학적 기능들을 매개한다. NMDA 수용체는 이온 채널 활성을 조절하기 위한 전달물질 아미노산의 결합 부위 및/또는 알로스테릭 조절 결합 부위로서 작용하는 다중 단백질 소단위를 포함하는 복합 이온 채널이다. 아교 세포에 의해 분비되는 D-세린은 뇌에서 NMDA 수용체와 유사한 분포를 갖고 이러한 수용체의 알로스테릭 "글리신" 부위의 내인성 리간드로서 작용하는데 (Mothet et al., PNAS, 97:4926 (2000)), NMDA 수용체 작동을 위해 이것의 점유가 요구된다. D-세린은 세린 라세마제를 통해 뇌에서 합성되고 분비 후에 D-아미노 옥시다제 (DAAO)에 의해 분해된다.
DAAO의 효소 주기를 억제하는 소 유기 분자는 D-세린의 수준을 조절하여 뇌에서 NMDA 수용체의 활성에 영향을 미칠 수도 있다. NMDA 수용체 활성은 정신분열증, 정신병, 운동실조증, 허혈, 신경병증 통증을 포함하는 다양한 형태의 통증, 및 기억 및 인지 결핍과 같은 다양한 질환 상태에 중요하다.
DAAO 억제제는 또한 과산화수소 및 암모니아와 같은 D-세린 산화의 독성 대사산물의 생산을 조절할 수 있다. 따라서, 이러한 분자들은 신경변성 장애에 있어 세포 손실의 진행에 영향을 미칠 수 있다. 신경변성 질환은 CNS 신경세포 및/또는 말초 신경세포가 기능의 진행 손실을 겪게 되고, 일반적으로 신경세포 자체 또는 다른 신경세포와의 경계면의 구조의 물리적인 퇴행이 수반된다 (아마도 이것에 의해 야기됨). 이러한 상태는 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환 및 신경병증 통증을 포함한다. N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA)-글루타메이트 수용체는 중추 신경계 (CNS) 도처의 흥분성 시냅스에서 발현된다. 이들 수용체는 특정 유형의 기억 형성 및 학습과 관련된, 시냅스 가소성을 포함하는 다양한 범위의 뇌 과정을 매개한다. NMDA-글루타메이트 수용체는 신경전달을 유도하기 위하여 두 개의 작용제의 결합을 요구한다. 이러한 작용제 중의 하나는 흥분성 아미노산 1-글루타메이트이고, 두 번째 작용제는, 소위 "스트리크닌-무감각 글리신 부위"에서, 현재 D-세린인 것으로 생각된다. 동물에서, D-세린은 세린 라세마제에 의해 L-세린으로부터 합성되고 DAAO에 의해 그의 대응하는 케토산으로 분해된다. 결론적으로, 세린 라세마제 및 DAAO는 D-세린의 CNS 농도를 조절하여 NMDA 신경전달을 조정하는데 결정적인 역할을 수행하는 것으로 생각된다.
공지된 DAAO의 억제제는 Frisell, et al., J. Biol. Chem., 223:75-83 (1956) 및 Parikh et al., JACS, 80:953 (1958)에 기술된 바와 같이, 벤조산, 피롤-2-카르복실산 및 인돌-2-카르복실산을 포함한다. 인돌 유도체 및 구체적으로 특정 인돌-2-카르복실레이트가 신경변성 질환 및 신경독성 손상의 치료를 위해 문헌에 기재되어 있다. 유럽 특허 제396124호는 CNS 장애 또는 외상 사례로 인한 신경독성 손상의 치료 또는 관리, 또는 신경변성 질환의 치료 또는 관리를 위한 인돌-2-카르복실레이트 및 유도체를 개시한다. 저산소증, 무산소증 및 허혈을 포함하는 신경독성 손상을 야기할 수 있는 외상 사례의 여러 예가 주산기 가사, 심장 정지 또는 뇌졸중과 관련되어 제공된다. 신경퇴행은 경련 및 간질과 같은 CNS 장애와 관련되어 있다. Cugola에 대한 미국 특허 제5,373,018호; 제5,374,649호; 제5,686,461호; 제5,962,496호 및 제6,100,289호는 인돌 유도체를 이용하는 신경독성 손상 및 신경변성질환의 치료를 개시한다. 상기 참고문헌 중의 어느 것도 학습, 기억 또는 인지의 개선 또는 향상을 언급하지 않는다.
Heefner et al.에 대한 WO03/039540 및 Fang et al.에 대한 미국 특허 출원 제2005/0143443호 및 제2005/0143434호는 인돌-2-카르복실산을 포함하는 DAAO 억제제, 및 신경변성 장애를 치료하기 위한 방법뿐만 아니라 학습, 기억 및 인지를 향상시키는 방법을 개시한다. 특허 출원 WO/2005/089753는 벤즈이속사졸 유사체 및 정신분열증과 같은 정신 장애를 치료하는 방법을 개시한다. 그러나, 기억 결함, 손상된 학습력, 인지 손실 및 NMDA 수용체 활성과 관련된 다른 증상들에 효과적인 추가적인 약물 분자에 대한 요구가 남아있다. 본 발명은 이러한 그리고 다른 요구들을 다룬다.
본 발명은 신경 장애, 통증, 운동실조증 및 경련을 포함하는 다양한 질환 및/또는 상태의 예방 및 치료에 유용한, 신규의 D-아미노산 옥시다제의 억제제를 제공한다.
제1 양태에서, 본 발명은 식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공하며:
Figure pct00001
상기 식에서 R1은 H, 치환 또는 미치환 아릴알킬 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬이다. 기호 R2는 H, 치환 또는 미치환 알케닐, 치환 또는 미치환 아릴알킬 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬을 나타낸다. R3은 H, C1-C6 치환 또는 미치환 알킬, 치환 또는 미치환 아릴알킬 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬이다. 라디칼 R4는 OH 또는 O-X+를 나타내며, 여기서 X+는 유기 양이온 및 무기 양이온에서 선택되는 구성원인 양이온이다. 본 발명은 또한 식 I의 화합물의 염, 수화물, 용매화합물 및 프로드러그를 포함한다.
식 I과 관련하여, 치환 또는 미치환 아릴알킬 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬은 식
Figure pct00002
을 갖고, 상기 식에서 Ar은 치환 또는 미치환 아릴 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴이다. 지수 n은 1 내지 4의 정수이다.
바람직한 실시형태에서, 식 I에 따른 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제, 담체 등과 함께 약학적 제형으로 통합된다. 당업자들은 용어 "희석제", "부형제" 및 "담체"의 중복을 인지할 것이다.
본 발명의 다른 양태는 신경 장애, 통증, 운동실조증 및 경련에서 선택된 구성원인 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본 방법은 식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 치료적으로 유효한 양을 이것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
I. 정의
치환기들이 왼쪽에서부터 오른쪽으로 기재하는 그들의 통상적인 식으로 표시되는 경우에, 이들은 구조를 오른쪽에서부터 왼쪽으로 기재함에 따른 치환기를 선택적으로 포괄하며, 예를 들어 -CH2O-는 또한 선택적으로 -OCH2-를 언급한다.
용어 "알킬"은 달리 설명하지 않는다면 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 직쇄 또는 분기쇄 또는 환상 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 이는 완전히 포화, 단일- 또는 고도불포화될 수 있고, 지정된 탄소원자수를 갖는(즉 C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미함) 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 이것의 동족체 및 이성질체, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "알킬"은 달리 설명하지 않으면 알킬기로서 적격화하기 위하여 헤테로알킬기가 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 차이를 갖는 "헤테로알킬"과 같은 하기 더욱 상세히 정의되는 알킬의 유도체를 포함하는 것으로도 의미된다. 탄화수소기에 제한된 알킬기는 "호모알킬"로 명명된다.
용어 "알케닐"은 그 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로 그것의 통상적인 의미로 사용되고, 이에 한정되는 것은 아니지만 치환 또는 미치환 비닐 및 치환 또는 미치환 프로페닐로 예시되는 알켄으로부터 유도되는 라디칼을 말한다. 통상적으로, 알케닐기는 1개 내지 24개 탄소 원자를 가질 것이고, 일반적으로 바람직하게는 이러한 기는 1개 내지 10개 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 이에 제한되는 것은 아니지만 -CH2CH2CH2CH2-으로 예시되는 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, "헤테로알킬렌"으로 하기 설명되는 기를 더 포함한다. 통상적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개 탄소 원자를 가질 것이며, 이들 기는 본 발명에서 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알킬 또는 알킬렌 기이다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 달리 설명하지 않으면, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 기재된 수의 탄소 원자 및 O, N Si 및 S로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분기쇄, 또는 환상 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, Si 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 존재할 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 최대 2개의 헤테로원자는 예를 들면 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속적일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 이에 제한되는 것은 아니지만 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되는 헤테로알킬로부터 유래한 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기에 대하여, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 어느 하나 또는 전부를 차지할 수 있다(예를 들면 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대하여, 연결기의 식이 기재된 방향으로 연결기의 배향이 암시되지 않는다. 예를 들면, 식 -CO2R'-은 -C(O)OR' 및 -OC(O)R' 모두를 나타낸다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 달리 설명하지 않으면 이들 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환상 형태를 나타낸다. 추가적으로, 헤테로시클로알킬에 대하여, 헤테로원자는 분자의 나머지 부분에 헤테로고리가 부착되는 위치를 차지할 수 있다. "시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬" 치환기는 직접적으로 또는 연결기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있는데, 이때 연결기는 알킬렌이 바람직하다. 시클로알킬의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 설명하지 않으면 이들 자체로 또는 다른 치환기의 일부로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하도록 의미된다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하도록 의미되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴"은 달리 설명하지 않으면 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하게는 1 내지 3개 고리)일 수 있는 고도 불포화 방향족 치환기를 의미하며, 이들은 함께 융합되거나 공유 결합된다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, S, Si 및 B에서 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 말하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 나타낸 아릴 및 헤테로아릴 고리계의 각각에 대한 치환기는 하기 설명하는 허용가능한 치환기의 군에서 선택된다.
간략하게 하기 위해서, 용어 "아릴"이 다른 용어와 함께 병용되는 경우(예를 들면 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬) 선택적으로 상기 정의한 아릴 및 헤테로아릴 고리를 모두 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자(예를 들면 메틸렌기)가 예를 들면 산소 원자로 대체된 알킬기(예를 들면 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)를 포함하는 알킬기에 아릴기가 부착된 라디칼을 선택적으로 포함한다(예를 들면 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등).
상기 용어 각각(예를 들면 "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")은 표시된 라디칼의 치환 형태와 미치환 형태를 모두 선택적으로 포함한다. 각 형태의 라디칼에 대하여 바람직한 치환기를 하기에 제공한다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로서 지칭되기도 하는 기)을 위한 치환기는 일반적으로 "알킬기 치환기"를 말하며, 이들은 이에 한정되는 것은 아니지만, 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로아릴, 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬, -OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -0C(0)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(0)NR''R''', -NR''C(0)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN 및 -NO2에서, 0 내지 (2m'+1) 범위의 수로 선택된 다양한 기 중 하나 이상일 수 있으며, 여기서 m'은 이러한 라디칼 중의 탄소 원자의 총수이다. R', R'', R''' 및 R''''은 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환 헤테로알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 예를 들면 1-3 할로겐으로 치환된 아릴, 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기 또는 아릴알킬기를 말한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함하는 경우, 예를 들면 각 R기는 R', R'', R''' 및 R''''기 중 하나 이상이 존재할 때 각 R', R'', R''' 및 R''''기로서 독립적으로 선택된다. R'및 R''이 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들은 질소 원자와 조합하여 5-원, 6-원 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R''은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하도록 의미되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 치환기의 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 할로알킬(예를 들면 -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들면 -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)과 같은 수소기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기를 포함하도록 의미된다는 것을 이해할 것이다
알킬 라디칼에서 설명한 치환기와 마찬가지로, 아릴기 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 일반적으로 "아릴기 치환기"로 언급된다. 치환기는 예를 들면 치환 또는 미치환 알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로아릴, 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬, -OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -0C(0)NR'R'', -NR''C(0)R', -NR'-C(0)NR''R''', -NR''C(0)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬에서 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총수 범위의 수로 선택되며; 이때 R', R'', R''' 및 R''''은 바람직하게는 수소, 치환 또는 미치환 알킬, 치환 또는 미치환 헤테로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함하는 경우, 예를 들면 각 R기는 R', R'', R''' 및 R''''기 중 하나 이상이 존재할 때 각각 R', R'', R''' 및 R''''기로서 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환기 중 두개는 선택적으로 식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환기 중 두개는 선택적으로 식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 형성되는 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 선택적으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환기 중 두개는 식 -(CRR')s-X-(CR''R''')d-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있으며, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R'' 및 R'''은 바람직하게는 수소 또는 치환 또는 미치환 (C1-C6)알킬에서 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 카르보닐 잔기, C(O)R를 함유하는 치환기를 나타낸다. R을 위한 예시적 종은 H, 할로겐, 치환 또는 미치환 알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로아릴 및 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "융합된 고리계"는 적어도 두개의 고리를 의미하며, 여기서 각 고리는 또 다른 고리와 공통으로 적어도 2개의 원자를 갖는다. "융합된 고리계"는 방향족 및 비방향족 고리를 포함할 수 있다. "융합된 고리계"의 예는 나프탈렌, 인돌, 퀴놀린, 크로멘 등이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 규소(Si), 붕소(B) 및 인(P)을 포함한다.
기호 "R"은 치환기, 예컨대 치환 또는 미치환 알킬, 치환 또는 미치환 헤테로알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로아릴 및 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬 기에서 선택된 것을 나타내는 일반적인 약어이다.
본원에 사용된 어구 "치료적으로 유효한 양"은 동물에서 세포의 적어도 부차 집단에서 DAAO를 억제하고, 이로써 치료하는 세포에서 임의의 의료적 치료에 적용가능한 합당한 이익/위험 비율로 그 경로의 생물학적 결과를 차단하여, 일부 원하는 치료적 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물을 포함하는 화합물, 물질 또는 조성물의 양을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 설명된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라서, 비교적 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 관능성을 포함하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는 소듐, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기 관능성을 포함하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것, 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는갈락투노산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예를 들면, Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977) 참조). 본 발명의 어떤 특정 화합물은 화합물을 염기 부가염 또는 산 부가염으로 변환시킬 수 있는 염기 관능성 및 산성 관능성을 모두 포함한다.
잔기(본 명세서에서 R4와 같은)가 "O-"로 정의될 때, 식은 선택적으로 유기 또는 무기 양이온성 반대이온을 포함하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 화합물의 최종적인 염 형태는 약학적으로 허용가능하다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상의 방식으로 분리함으로써 바람직하게 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 어떤 물성이 여러가지 염 형태와 다르지만, 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그 형태에 있는 화합물을 제공한다. 본원에 설명된 화합물의 프로드러그는 생리적 조건하에서 용이하게 화학적 변화가 일어나 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 예를 들면, 본 발명의 카르복실산 유사체의 프로드러그는 다양한 에스테르를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 카르복실산 에스테르를 포함한다. 다른 예시적인 실시형태에서, 프로드러그는 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 약물 분자를 필요로 하는 질환 및 상태의 치료/예방에 적합하다. 바람직한 실시형태에서, 프로드러그는 그것이 약물 분자의 활성 형태로 전환되는 뇌로 유입된다. 다른 실시예에서, 프로드러그는 눈에 프로드러그의 국소 적용 후 활성 약물 분자의 활성 형태가 눈의 내부에 도달하게 하는데 사용된다. 추가적으로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적당한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소 내에 위치한 경우 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 수화 형태를 포함하여 미용매화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 미용매화 형태와 동등하고 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수 결정질 또는 비결정질 형태("다형체")로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 계획되는 방법에서 사용되며 본 발명의 범위 내로 의도된다. "화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화합물"은 언급된 기준 중 하나 이상을 충족하는 물질이 예컨대 염 및 용매화합물 모두가 포함되는 물질을 포함하는, 총괄적인 의미의 "또는"을 의도한다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 갖고; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 종래 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본원에 설명된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 포함하는 경우, 달리 설명하지 않으면 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태도 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비자연적 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 예를 들어 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체는 방사성이던지 그렇지 않던지 본 발명의 범위 내에 포괄되도록 의도된다.
본 발명과 관련하여, DAAO 억제제로서 활성을 갖는 것으로 생각되는 화합물은 약 100 μM 이하, 바람직하게는, 약 10 μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 1 μM 이하, 더욱 더 바람직하게는 약 100 nM 이하의 농도에서 DAAO (IC50)의 효소적 활성의 50% 억제를 나타내는 것들이다.
용어 "신경 장애"는 포유동물의 중추 또는 말초 신경계의 어떤 상태를 의미한다. 용어 "신경 장애"는 신경퇴행성 질환(예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병 및 루게릭병), 신경정신성 질환(예를 들면 정신분열증 및 범불안 장애와 같은 불안)을 포함한다. 예시적 신경 장애는 MLS(소뇌성 운동실조증), 헌팅턴병, 다운 증후군, 다발 경색성 치매, 간질 지속증, 타박 외상(예를 들면 척수 외상 및 두부 외상), 바이러스 감염 유도된 신경퇴행(예를 들면 AIDS, 해면상뇌증), 간질, 건망증, 폐쇄성 뇌손상, 수면 장애, 우울증(예를 들면 양극성 장애), 치매, 운동 장애, 정신 이상, 알콜 중독, 외상후 스트레스 장애 등을 포함한다. "신경 장애"는 또한 이 장애와 연관된 어떤 상태를 포함한다. 예를 들면, 신경퇴행성 장애의 치료방법은 신경퇴행성 장애와 연관된 기억 손실 및/또는 인지 손실의 치료방법을 포함한다. 이러한 방법은 또한 신경퇴행성 장애의 신경 기능 특징의 손실을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
"통증"은 불쾌한 감각 및 감정 경험이다. 통증 구분은 지속기간, 병인 또는 병태생리, 메커니즘, 강도 및 증상에 기초하였다. 본원에 사용된 용어 "통증"은 모든 통증의 범주를 의미하며, 자극 또는 신경 반응의 관점에서 설명되는 통증, 예를 들면 체성 통증(유해 자극에 대한 정상 신경 반응) 및 신경병성 통증(때로는 명확한 유해 입력 없이 손상된 또는 변경된 감각 경로의 비정상 반응); 시간적으로 분류되는 통증, 예를 들면, 만성 통증 및 급성 통증; 그 심각성의 관점에서 분류되는 통증, 예를 들면 경증, 중간 또는 중증; 및 질환 상태 또는 증후군의 증상, 또는 결과인 통증, 예를 들면 염증성 통증, 암 통증, AIDS 통증, 관절증, 편두통, 삼차 신경통, 심장 허혈, 및 당뇨병성 말초 신경병성 통증(예를 들면 Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98(Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)를 참조하며, 이들의 전체가 참고로 본원에 포함된다)을 포함한다. "통증"은 또한 혼합 병인 통증, 이중 메커니즘 통증, 이질통, 작열통, 중추성 통증, 감각 과민, 지각 과민, 감각 이상, 및 통각 과민을 포함하도록 의도된다.
상기 기술된 "체성" 통증은 상해 또는 병, 예를 들면 외상, 화상, 감염, 염증 또는 암과 같은 질환 진행 등의 유해 자극에 대한 정상 신경 반응을 의미하며, 표재성 통증(예를 들면 피부, 근육 또는 관절 유래) 및 내장 통증(예를 들면 장기 유래)을 모두 포함한다.
"신경병성 통증"은 신경계 손상으로 인한 신경 상태의 이종의 군이다. 상기 기술한 "신경병성" 통증은 말초 감각 경로 및/또는 중추 감각 경로에 대한 손상 또는 이들의 부전, 및 신경계의 부전으로 인한 통증을 의미하며, 이때 통증은 명백한 유해 입력 없이 발생하거나 지속되기도 한다. 이는 말초 신경병 및 중추 신경병성 통증에 관련된 통증을 포함한다. 중추 신경병성 통증의 일반적 종류는 당뇨병성 신경병증(당뇨병성 말초 신경병성 통증 또는 DN, DPN, 또는 DPNP라고도 함), 포진후 신경통(PHN) 및 삼차 신경통(TGN)을 포함한다. 뇌 또는 척수에 대한 손상을 수반하는 중추 신경병성 통증은 뇌졸중, 척수 손상 후에, 그리고 다발성 경화증의 결과로서 발생할 수 있다. 신경병성 통증의 정의에 포함되도록 의미되는 다른 통증의 종류는 척수 손상으로부터의 통증, 신경병성 암 통증, HIV/ AIDS 유도 통증, 환각 사지 통증 및 복합 부위 통증 증후군을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 신경병성 통증 치료에 사용된다. 이 실시형태에서 사용의 예시적 화합물은 식 I에 따른 화합물이며, R1-R3 각각은 수소이고, R4는 화합물이 자유 산 또는 그것의 염이도록 선택된다.
신경병성 통증의 일반적인 임상적 특징은 감각 손실, 이질통(비-유해 자극 생성 통증), 통각 과민 및 지각 과민(지연된 지각, 가중 및 통증 잔류감각)을 포함한다. 통증은 때로는 침해수용성 타입과 신경병성 타입, 예를 들면 기계적 척추 통증과 신경근병증 또는 척수병증의 조합이다.
"급성 통증"은 침습적 과정, 외상 및 질환과 통상적으로 연관된 유해한 화학적, 열적 또는 기계적 자극에 대한 정상의 예견되는 생리적 반응이다. 이는 일반적으로 한시적이고, 조직 손상을 위협 및/또는 생성하는 자극에 대한 적절한 반응으로서 보일 수 있다. 상기 설명한 "급성 통증"은 짧은 지속기간 또는 갑작스러운 발병이 특징인 통증을 의미한다.
"만성 통증"은 넓은 범위의 장애로 발생하며, 예를 들면 외상, 악성 종양 및 류마티스 관절염과 같은 만성 염증성 질환이다. 만성 통증은 대개 약 6개월 이상 지속된다. 또한, 만성 통증의 강도는 유해 자극 또는 근원적 과정의 강도에 비할 수 없을 수 있다. 상기 설명한 "만성 통증"은 만성 장애와 연관된 통증, 또는 원인 장애의 해소 또는 상해 치유 후에 존속하고 예상된 원인 과정보다 더 강한 통증인 통증을 의미한다. 이는 빈번하게 재발할 수 있다.
"염증성 통증"은 조직 손상 및 결과적인 염증 과정에 대한 반응인 통증이다. 염증성 통증은 이것이 치유를 촉진하는 생리적 반응을 도출한다는 점에서 적합하다. 그러나, 염증이 신경 기능에 영향을 미칠 수도 있다. COX2 효소, 브래디키닌 및 다른 물질에 의해 유도되는 PGE2를 포함하는 염증 매개체가 통증-전달 뉴런 상의 수용체에 결합하고, 그들의 기능을 변경시키며, 그들의 흥분성이 증가하여 통증 지각을 증가시킨다. 많은 만성 통증은 염증성 요소를 갖는다. 상기 설명한 "염증성 통증"은 염증 또는 면역계 장애의 증상 또는 결과로서 생성되는 통증을 의미한다.
상기 설명한 "내장 통증"은 내부 장기에 위치하는 통증을 의미한다.
상기 설명한 "혼합 병인" 통증은 염증성 요소 및 신경병성 요소를 모두 포함하는 통증을 의미한다.
상기 설명한 "이중 메커니즘" 통증은 말초적 감작과 중추적 감작 모두에 의해 확장 및 유지되는 통증을 의미한다.
상기 설명한 "작열통"은 때로는 혈관운동 및 발한 기능장애 및 후기 영양 변화와 조합되는, 외상적 신경 손상 후의 지속되는 작열감, 이질통 및 지각 과민의 증후군을 의미한다.
상기 설명한 "중추" 통증은 중추 신경계에서 1차 손상 또는 부전에 의해 개시되는 통증을 의미한다.
상기 설명한 "감각 과민"은 특수한 감각을 제외한, 자극에 대하여 증가된 민감성을 의미한다.
상기 설명한 "지각 과민"은 자극, 특히 반복적 자극에 대한 비정상적 통증 반응 및 증가된 역치에 의해 특징화되는 통증성 증후군을 의미한다. 이는 이질통, 감각 과민, 통각 과민, 또는 감각 이상과 함께 발생할 수 있다.
상기 설명한 "감각 이상"은 자발적이던지 유발된 것이던지 불쾌한 비정상적 감각을 의미한다. 특수 감각 이상의 경우는 통각 과민 및 이질통을 포함한다.
상기 설명한 "통각 과민"은 정상적으로 통증이 있는 자극에 대한 증가된 반응이다. 이는 역치상 자극에 대하여 증가된 통증을 반영한다.
상기 설명한 "이질통"은 정상적으로 유발된 통증이 아닌 자극으로 인한 통증을 의미한다.
용어 "통증"은 신경계의 부전으로 초래되는 통증: 신경병성 통증 및 가능한 일반적인 생태병리 메커니즘의 임상적 특징을 보유하지만, 신경계의 어떤 부분에서 식별가능한 손상에 의해 개시되지 않는 장기의 통증 상태를 포함한다.
용어 "당뇨병성 말초 신경병성 통증"(DPNP, 당뇨병성 신경병증, DN 또는 당뇨병성 말초 신경병증이라고도 함)은 당뇨병과 연관된 신경병증에 의해 유발된 만성 통증을 의미한다. DPNP의 전형적 징후는 "작열감" 또는 "콕콕 쑤시는 통증" 뿐만 아니라 심한 쑤시는 통증으로서도 설명될 수 있는 발의 통증 또는 얼얼함이다. 그다지 일반적이지 않지만, 환자들이 가려움, 찢는 듯한 통증 또는 치통과 같은 통증을 나타낼 수 있다. 통증은 이질통 및 통각 과민, 및 저림과 같은 증상 부재를 동반할 수 있다.
"포진후 신경통"(PHN)이라고도 하는 용어 "대상포진후 신경통"은 신경 섬유 및 피부에 영향을 미치는 통증 상태이다. 이는 처음으로 수두를 유발하는 대상포진, 배리셀라 조스터 바이러스(VZV)의 2차 발병의 합병증이다.
용어 "신경병성 암 통증"은 암의 결과로서 말초 신경병성 통증을 의미하며, 종양에 의한 신경의 침투 또는 압박에 의해 직접적으로 유발되거나, 방사선 치료 및 화학요법과 같은 암 치료에 의해 간접적으로 유발될 수 있다(화학요법-유도 신경병증).
용어 "HIV/AIDS 말초 신경병증" 또는 "HIV/AIDS 관련 신경병증"은 급성 또는 만성 염증성 탈수초성 신경병증(각각 AIDP 및 CIDP)과 같은 HIV/AIDS에 의해 유발되는 말초 신경병증, 및 HIV/AIDS 치료에 사용되는 약물의 부작용의 결과로서 말초 신경병증을 의미한다.
용어 "환각 사지 통증"은 사용하는 절단된 사지로부터 유래한 것으로 보이는 통증을 의미한다. 환각 사지 통증은 또한 마비 후 사지에서 발생할 수 있다. 이것은 대개 사실상 만성이다. 이것은 척수 손상 후 마비가 있는 환자가 경험하는 사지 통증과 사실상 유사하다.
용어 "삼차 신경통"(TN)은 신경의 가지가 분포하는 얼굴의 부분(입술, 눈, 코, 두피, 이마, 상악골 및 하악골)에서 심한, 찌르는 듯한, 전기-충격-유사 통증의 증상을 유발하는 제5 뇌(삼차) 신경의 장애를 의미한다. 이것은 "자살 질환"으로서도 알려져 있다.
이전부터 반사성 교감신경 이영양증((RSD))으로 알려진 용어 "복합 부위 통증 증후군(CRPS)"은 만성 통증 상태이다. CRPS의 핵심 증상은 손상의 심각성에 비례하지 않는 연속적이고 심한 통증이며, 시간이 지남에 따라 나아지지 않고 오히려 더 나빠진다. CRPS는 말초 신경 보다는 조직 손상에 의해 유발되는 상태를 포함하는 1형과 증후군이 주요 신경 손상에 의해 유발되는 2형으로 분류되고, 작열통이라고도 한다.
용어 "섬유근육통"은 피로 및 다른 범위의 증상과 함께, 확산을 특징으로 하는 만성 이상 또는 특정한 근육, 관절 또는 뼈의 통증을 의미한다. 이전부터, 섬유근육통은 섬유조직염, 만성 근육 통증 증후군, 심인성 류머티즘 및 긴장성 근육통과 같은 다른 명칭으로 알려져 있었다.
용어 "경련"은 CNS 장애를 의미하며, 많은 종류의 발작이 있고 그중 일부는 경련 대신에 미세하거나 가벼운 증상을 갖지만, "발작"과 서로 교환적으로 사용된다. 모든 종류의 발작은 뇌에서의 와해되고 갑작스러운 전기 활동에 의해 유발될 수 있다. 경련은 빠르고 제어불가능한 떨림이다. 경련 동안 근육은 반복적으로 수축 및 이완한다.
II. 도입
본 발명은 효소 D-아미노산 옥시다제의 신규한 억제제에 관한 것이다. 이들 화합물은 D-세린 수준 및/또는 그것의 산화 생성물의 조절이 증상을 개선하는데 효과적인, 임의의 질환 및/또는 상태를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 효소의 억제는 D-세린 수준의 증가 및 독성 D-세린 산화 생성물의 형성의 감소를 일으킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 신경 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 학습, 기억 및/또는 인지를 향상시키고, 신경변성 질환 (예컨대, 알츠하이머 질환)과 관련된 기억 및/또는 인지의 상실을 치료하거나 예방하고, 신경변성 질환의 신경 기능 특성의 상실을 예방하기 위한 방법을 제공한다. 또한, 통증, 운동실조증 및 경련의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공된다.
III. 조성물
A. 융합된 헤테로고리
본 발명의 헤테로환상 억제제는 다양한 중심-부분에 의해 특징화된다.
제1 양태에서, 본 발명은 식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공하며:
Figure pct00003
상기 식에서 R1은 H, 치환 또는 미치환 아릴알킬 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬이다. 기호 R2는 H, 치환 또는 미치환 알케닐, 치환 또는 미치환 아릴알킬 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬을 나타낸다. R3은 H, C1-C6 치환 또는 미치환 알킬, 치환 또는 미치환 아릴알킬 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬이다. 라디칼 R4는 OH 또는 O-X+이며, 여기서 X+는 유기 양이온 및 무기 양이온에서 선택되는 구성원인 양이온이다. 본 발명은 또한 식 I의 염, 수화물, 용매화합물 및 프로드러그를 포함한다.
식 I과 관련하여, 치환 또는 미치환 아릴알킬 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬은 식
Figure pct00004
을 갖고, 상기 식에서 Ar은 치환 또는 미치환 아릴 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴이다. 지수 n은 1 내지 4의 정수이다.
바람직한 실시형태에서, 식 I에 따른 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제, 담체 등과 함께 약학적 제제로 통합된다. 당업자들은 용어 "희석제", "부형제" 및 "담체"의 중복을 인지할 것이다.
1. 융합된 푸란 피롤 유사체의 합성
본 발명의 예시적 융합된 푸란 피롤 유사체는 하기 도식 1, 2 및 3에 개설된 것과 같은 과정을 사용하여 제조된다.
Figure pct00005
본 발명의 융합된 푸란 피롤 유도체는 할로겐화된 푸란 알데히드와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조할 수 있다. 최종 푸란 중간체 및 2-아지도아세테이트의 응축, 그 다음 고리화 및 에스테르기의 비누화는 원하는 카르복실산 유사체를 산출한다(도식 1 및 2). 유사하게, 할로겐화된 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 에스테르의 스즈키 커플링, 그 다음 비누화는 원하는 카르복실산 유사체를 산출한다(도식 3).
C. 약학적 조성물
본 발명의 화합물을 원료 화합물로서 투여할 수 있지만, 이들을 약학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 추가적인 양태에 따라서, 본 발명은 하나 이상의 약학적 담체 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료적 성분과 함께, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분들과 혼화될 수 있다는 의미에서 "허용가능"해야 하고 그것의 수용자에게 유해하지 않아야 한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 비히클, 희석제, 부형제 및 약학적 조성물로의 통합에 적절한 다른 구성요소를 포함한다.
제형은 흡입에 의한 투여에 적합한 것들 뿐만 아니라, 경구, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내 및 관절내 포함), 직장 및 국소 (진피, 볼측, 설하 및 안구 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 가장 적합한 경로는 수용자의 상태 및 장애에 따를 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투약 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물("활성 성분")과 하나 이상의 보조적인 성분들로 구성되는 담체와의 연합을 유도하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체의 연합을 균일하게 그리고 직접적으로 유도하거나 고형 담체 또는 이들 모두를 미세하게 분리하고, 필요하다면, 생성물을 원하는 제형으로 성형하여 제조된다. 경구 제형은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 이들을 제조하는 일반적인 방법은 임의의 표준 약학 수업 교과서, 예를 들어, 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy., A.R. Gennaro, ed. (1995)에서 확인된다.
식 (I)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 편리하게 단위 투약 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 단위 투약 제형은 활성 성분 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효한 용량, 또는 그것의 적당한 분획을 포함하는 것들이다. 예방적 또는 치료적 용량의 규모는 통상적으로 치료되는 상태의 성질 및 중증도 및 투여 경로에 따라 달라진다. 용량, 및 어쩌면 투약 빈도는 또한 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 총 일일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 하루에 약 0.1 mg 내지 하루에 약 7000 mg, 바람직하게는 하루에 약 1 mg 내지 하루에 약 100 mg, 더욱 바람직하게는, 하루에 약 25 mg 내지 하루에 약 50 mg 범위이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 용량은 하루에 약 50 mg 내지 하루에 약 500 mg, 바람직하게는, 하루에 약 100 mg 내지 하루에 약 500 mg 범위일 수 있다. 어린이, 65세 이상의 환자 및 신장 및 간 기능이 손상된 환자들은 초기에는 낮은 용량을 수용하고 이 용량을 개별적인 반응 및/또는 혈중 수준에 따라 적정하는 것이 추가로 권고된다. 당업자에 자명할 것과 같이, 일부 사례에서는 이러한 범위를 벗어나는 투약량을 사용하는 것이 요구될 수 있다. 또한, 전문의 또는 치료 의사는 개별적인 환자의 반응과 관련하여 치료를 어떻게 그리고 언제 중단하고, 조절하거나 종결할지를 알고 있는 것이 주지된다.
상기에 구체적으로 언급된 성분들에 더하여, 본 발명의 제형은 해당 종류의 제형과 관련하여 당해 분야에 통상적인 다른 제제를 포함할 수도 있다는 것이 이해되어야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향미료를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 개별적인 단위, 예컨대 각각 미리 지정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 교갑 또는 정제로서; 분말 또는 미립자로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 내 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 추가적 성분들을 이용하여 식 (I)의 화합물을 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 미립자와 같은 자유-유동 형태로 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 함께 활성 성분을 적당한 기계로 압축시켜 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계로 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 선이 그어질 수 있고, 그 안의 활성성분의 지속된, 지연된 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 및 비경구 지속 방출 약물 전달 시스템은 당업자에게 잘 알려져 있고, 경구 또는 비경구로 투여되는 약물의 지속된 방출을 달성하기 위한 일반적인 방법은 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, pages 1660-1675 (1995)에서 확인된다.
비경구 투여를 위한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제를 의도되는 수용자의 혈액과 등장을 만들어주는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함한다. 비경구 투여를 위한 제형은 또한 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함하는데, 이는 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 존재할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 식염수, 인산염-완충 식염수(PBS) 등의 첨가만을 요구하는 냉동-건조(동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 앞서 설명한 종류의 멸균 분말, 미립자 및 정제로부터 제조될 수 있다. 직장 투여를 위한 제형은 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 일반적인 담체와 함께 좌약으로 존재할 수 있다. 구강 내, 예를 들어 볼측으로 또는 설하로, 국소 투여를 위한 제형은 향미 기재, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라카칸스 내 활성 성분을 포함하는 로젠지 (lozenges), 및 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 내 활성 성분을 포함하는 파스틸지 (pastilles)를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 투여를 위해 바람직한 경로에 따라 광범위하게 다양한 형태로 취해질 수 있다. 경구 투약 형태를 위한 조성물 제조에서, 임의의 통상적인 약학적 매개, 예컨대, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미료, 보존제, 및 착색제가 현탁액, 엘릭시르 및 용액을 포함하는 경구 액체 제조의 경우에 사용될 수 있다. 담체, 예컨대 전분, 당, 미경정질 셀룰로스, 희석제, 미립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 분말, 캡슐 및 캐플릿 (caplets)과 같은 경구 고형 제제의 경우에 사용될 수 있으며, 액체 제제보다 고형 경구 제제에 바람직하다. 바람직한 고형 경구 제제는 그들의 용이한 투여 때문에 정제 또는 캡슐이다. 필요한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구 및 비경구 지속된 방출 투약 형태가 또한 사용될 수 있다.
예시적인 제형은 당업자에게 잘 알려져 있고, 이들을 제조하기 위한 일반적인 방법은 임의의 표준 약학 수업 교재, 예를 들어, Remington, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st Ed., Lippincott에서 확인된다.
본 발명의 한 양태는 분리하여 투여할 수 있는 약학적 활성제의 조합으로 질환/상태의 치료를 계획하기 때문에, 본 발명은 또한 분리된 약학적 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한다. 키트는 두개의 분리된 약학적 조성물: 본 발명의 화합물 및 제2 약학적 화합물을 포함한다. 키트는 구분된 병 또는 구분된 호일 패킷과 같은 분리된 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함한다. 용기의 추가적 예는 주사기, 박스, 백 등을 포함한다. 통상적으로 키트는 분리된 성분의 투여에 대한 지시를 포함한다. 키트 형태는 특히 분리된 성분들을 다른 투약 형태(예컨대 경구 및 비경구)로 투여하는 것이 바람직한 경우, 다른 투약 간격으로 투여되는 경우, 또는 조합물의 개별 성분들의 적정이 처방 의사에 의해 요구되는 경우 특히 유리하다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며 약학적 단위 투약 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명 플라스틱 물질의 호일로 덮여진 비교적 딱딱한 물질의 시트로 구성된다. 포장 과정 동안 플라스틱 호일에 오목부가 형성된다. 오목부는 포장되는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 그 다음, 정제 또는 캡슐이 오목부에 위치하고 비교적 딱딱한 물질의 시트가 오목부가 형성된 방향과 반대쪽의 호일면에서 플라스틱 호일을 밀봉한다. 그 결과, 정제 및 캡슐이 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목부에 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는 정제 또는 캡슐이 오목부에 수동으로 압력을 가하여 블리스터 팩으로부터 이동될 수 있도록 하고, 이에 의해 오목부의 위치에서 시트에 개봉부가 형성된다. 정제 또는 캡슐은 그 다음 상기 개봉부를 통해 이동할 수 있다.
키트 상에 기억 보조수단을 예컨대 정제 또는 캡슐의 옆에 숫자의 형태로 제공하는 것이 요망될 수 있으며, 숫자는 특정 정제 또는 캡슐을 섭취하여야 하는 처방의 날짜에 해당한다. 이러한 기억 보조수단의 다른 예는 예컨대 "제 1주, 월요일, 화요일... 등... 제 2주, 월요일, 화요일..." 등에 따라 카드에 인쇄된 달력이다. 기억 보조수단의 다른 변화가 쉽게 인식될 것이다. "일일 용량"은 주어진 날에 섭취할 단일 정제 또는 캡슐 또는 수개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 일일 용량은 하나의 알약 또는 캡슐로 구성될 수 있지만, 제2 화합물의 일일 용량은 반대로 수개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있다. 기억 보조수단은 이것을 반영해야 하며 활성제의 정확한 투여를 보조해야 한다.
본 발명의 다른 특정 실시형태에서, 디스펜서는 일일 용량을 차례로 그들의 의도되는 순서로 분배하도록 설계된다. 바람직하게는 디스펜서는 기억-보조수단과 함께 장착되어, 처방에 따르는 것을 더 용이하게 한다. 이러한 기억 보조수단의 예는 분배된 일일 용량의 숫자를 표시하는 기계적 카운터이다. 이러한 기억-보조장치의 또 다른 예는 액정 판독부와 결합된 배터리 구동형 마이크로칩 메모리, 또는 예컨대 마지막 일일 용량을 섭취한 날짜를 읽거나 및/또는 다음 용량을 섭취하는 날짜를 상기시키는 청각 리마인더 신호이다.
IV. 방법
A. 치료 또는 예방 방법
본 발명의 다른 양태에서는 신경 장애, 통증, 운동실조증 및 경련에서 선택된 구성원인 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 프로드러그 또는 용매화합물의 치료적으로 유효한 양을 이것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 피험체는 H4-수용체 매개 질환, 단핵구 화학유인물질 단백질-1 (MCP-I) 수용체 매개 질환, 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 증후군 X, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈, 비만, 관절경화증, 당뇨병 신경병증, 당뇨병 신장병증, 당뇨병 망막병증, 백내장, 고콜레스테로혈증, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 고혈당증, 고혈압, 조직 허혈 및 심근 허혈로부터 선택되는 구성원인 상태의 치료를 필요로 하지 않는 것이 바람직하다.
다른 실시형태에서, 피험체는 글리코겐 포스포릴라제의 억제를 필요로 하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 치료를 위한 피험체는 언급된 상태에 대한 치료를 필요로 하는 인간 (환자) 및 다른 포유동물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 DAAO의 억제와 관련된 독특한 약리학적 특성을 갖고 뇌에서 NMDA 수용체 활성에, 특히 D-세린의 수준을 조절함으로써 영향을 미친다. 따라서, 이러한 화합물은 DAAO, D-세린 및/또는 NMDA 수용체 활성에 의해 조절되는 상태 및 장애(특히 CNS-관련 장애)를 치료하는데 효과적이다. 한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 현재 표준 치료의 투여와 비교하여 감소된 부작용과 관련된다.
따라서, 본 발명은 포유동물에서 DAAO에 의한 D-세린의 농도 증가 및/또는 D-세린 산화의 독성 생성물의 농도 감소를 위한 방법에 관한 것이다. 각각의 방법은 본 발명의 화합물, 예를 들어 식 (I)의 것 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 프로드러그 또는 용매화합물의 치료적으로 유효한 양을 이것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 인돌-2-카르복실레이트를 포함하는 공지된 DAAO 억제제보다 더욱 선택적이고, NMDA 수용체의 D-세린 결합 부위에서의 결합에 비하여 DAAO 억제에 더 높은 선택성을 나타낸다. 화합물은 또한 우수한 생체이용율을 포함하는 유리한 활성 프로파일을 나타낸다. 따라서, 이들은 DAAO, D-세린 또는 NMDA 수용체 활성에 의해 조절되는 장애를 치료하기 위하여 많은 당해 분야의 공지된 방법을 능가하여 이점을 제공한다. 예를 들어, 많은 통상적인 항정신병 치료제와는 달리, DAAO 억제제는 정신분열증의 인지 증상에서 원하는 감소를 생성할 수 있다. 통상적인 항정신병제는 종종 지연운동 이상증 (비가역적 불수의 운동 장애), 추체외로 증상 및 좌불안석증을 포함하는 원하지 않는 부작용을 야기하고, 이들은 본 발명의 화합물의 투여에 의해 감소되거나 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 D-세린 또는 이것의 유사체, 예컨대 D-세린의 염, D-세린의 에스테르, 알킬화 D-세린, D-시클로세린 또는 D-세린의 전구체의 투여를 포함하는 치료와 병용하여 사용될 수 있거나, 항정신병제, 항우울제, 정신흥분제, 및/또는 알츠하이머 질환 치료제의 투여를 포함하는 치료와 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항정신병제 (정신분열증 및 다른 정신병 상태의 치료를 위한), 정신흥분제 (주의력 결핍 장애, 우울증, 또는 학습 장애의 치료를 위한), 항우울제, 뇌보약 (예를 들어, 피라세탐, 옥시라세탐 또는 아니라세탐), 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 피소스티그민 관련 화합물, 타크린 또는 도네페질), GABA 유사체 (예컨대, 가바펜틴) 또는 GABA 수용체 조절제, 알츠하이머 질환 치료제 (예컨대, 염산네만틴) 및/또는 진통제 (지속적 또는 만성 통증, 예컨대 신경병증 통증의 치료를 위한)의 투여를 포함하는 치료와 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 병용 요법을 위한 방법은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상태 및 장애
한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 신경 장애, 통증 (예컨대, 신경병증 통증), 운동실조증 및 경련의 치료에 유용하다. 신경 장애는 신경변성 질환 (예컨대, 알츠하이머 질환) 및 신경정신병적 장애 (예컨대, 정신분열증)을 포함한다.
신경정신병적 장애
신경정신병적 장애는 정신분열증, 자폐증, 및 주의력 결핍 장애를 포함한다. 임상의는 이러한 장애들 중에서 차이를 인식하고, 이들을 분류하기 위한 많은 분류표가 있다. 미국 정신의학회에 의해 발행된 The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, Fourth Ed., (DSM-IV-R)은 숙련자가 신뢰하는 표준 진단 시스템을 제공하고, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. DSM-IV의 규격에 따라, 축 I의 정신 장애는: 아동기에 진단된 장애 (예컨대, 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의력 결핍-행동 과다 장애 (ADHD)) 및 성인기에 진단된 장애를 포함한다. 성인기에 진단된 장애는 (1) 정신분열증 및 정신병 장애; (2) 인지 장애; (3) 기분 장애; (4) 불안 관련 장애; (5) 식이 장애; (6) 물질 관련 장애; (7) 인격 장애; 및 (8) 분류표에 "아직 포함되지 않은 장애"를 포함한다.
ADD 및 ADHD는 어린이에게 가장 유행하고 증가된 운동 활성 및 감소된 주의집중 기간과 관련된 장애이다. 이러한 장애는 보통 정신흥분제, 예컨대 메틸페니데이트 및 덱스트로암페타민 설페이트의 투여에 의해 치료된다.
본 발명의 화합물 (및 이들의 혼합물)은 또한 파탄적 행동 장애, 예컨대 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의력 결핍 장애/과다 활동 장애 (ADHD)를 치료하는데 효과적이며, 이는 DSM-IV-TR™에서 제공되는 바와 같이, 당해 분야에서 그것의 허용되는 의미와 일치한다. 이러한 장애는 학습 및 사회 정세에서 부적당한 행동을 야기하는 사람의 행동에 영향을 미치는 것으로 정의된다. 소아기 동안에 가장 일반적으로 발생하지만, 파탄적 행동 장애가 또한 성인기에 발생할 수 있다.
정신분열증은 사고 과정의 기능장애, 예컨대 망상, 환청, 및 다른 사람으로부터 환자 관심의 광범위한 철회를 특징으로 하는 신경정신병적 장애의 군을 나타낸다. 전세계 인구의 약 1%가 정신분열증으로 고통받고 있으며, 이러한 장애는 높은 이환률 및 사망률을 동반한다. 소위 정신분열증의 음성 증상은 정동 둔감, 무력증, 운동성 실어증 및 사회적 위축을 포함하는데, 이들은 SANS (Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), Iowa City, Iowa)를 이용하여 측정될 수 있다. 정신분열증의 양성 증상은 망상 및 환청을 포함하는데, 이들은 PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (Kay et al, 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276)를 이용하여 측정될 수 있다. 정신분열증의 인지 증상은 양성 및 음성 증후군 척도-인지 아척도 (PANSS-인지 아척도) (Lindenmayer et al., 1994, J. Ment. Merit. Dis. 182:631-638)에 의해 또는 인지 작업, 예컨대 위스콘신 카드 분류 검사 (Wisconsin Card Sorting 검사)를 이용하여 측정될 수 있는 지능 지식을 수득하고, 조직하고 이용하는데 있어서의 장애를 포함한다. 도파민 D2 수용체에 작용하는, 통상적인 항정신병 약물은 정신분열증, 예컨대 망상 및 환청의 양성 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 도파민 D2 및 5HT2 세포토닌 수용체에 작용하는, 통상적인 항정신병 약물 및 비정형 항정신병 약물은 인지 결핍 및 음성 증상, 예컨대 정동 둔감 (즉 안면 표정의 부족), 무력증, 및 사회적 위축을 치료하기 위한 이들의 능력에 있어 제한적이다.
본 발명의 화합물로 치료가능한 장애는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 우울증, 양극성 장애, 만성 피로 장애, 계절 정동 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 공포 불안, 강박반응성 장애 (OCD), 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 사회공포, 외상후 스트레스 장애, 월경전 증후군, 폐경기, 폐경전후기 및 남성 갱년기를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 식이 장애를 치료하는데 효과적이다. 식이 장애는 사람의 식욕 또는 식이 습관 또는 부적당한 체형 가시화의 장애로서 정의된다. 식이 장애는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 신경성 식욕부진; 신경성 거식증, 비만 및 악액질을 포함한다.
이들의 유익한 치료적 효과에 더하여, 본 발명의 화합물은 통상적인 기분 장애 치료와 관련하여 하나 이상의 유해 효과를 예방하는 추가적인 이익을 제공한다. 이러한 부작용은, 예를 들어, 불면증, 가슴 통증, 체중 증가, 추체외로 증상, 증가된 혈청 프로락틴 수준 및 성기능장애 (감소된 성욕, 사정 기능장애 및 성 불감증 포함)를 포함한다.
학습, 기억 및 인지
일반적으로, 본 발명의 화합물은 학습 및 기억을 향상시키거나 증강시키는데 사용될 수 있다. 이러한 치료로부터 이득을 볼 수 있는 환자는 치매 또는 학습 및 기억 상실의 증상을 나타내는 환자들을 포함한다. 기억상실 장애를 갖는 개인은 새로운 정보를 학습하는 그들의 능력이 손상되거나 이전에 학습된 정보 또는 과거 사건들을 기억할 수 없다. 기억 결핍은 자발적 회상을 필요로 하는 업무에서 가장 두드러지고 조사관이 그 사람에게 나중에 기억하도록 자극을 제공할 때 명백해질 수 있다. 기억 장애는 사회적 또는 직업적 기능에서 두드러진 손상을 야기하는데 충분히 심각해야 하고 이전 수준의 기능으로부터 현저한 감소를 나타내야 한다. 기억 결핍은 노화와 관련되거나 질병 또는 다른 원인의 결과일 수 있다. 치매는 새로운 사물을 학습할 수 없거나 이전에 학습된 사물을 망각하는 것을 포함하는 기억 손상을 포함하는, 이전 수준의 기억으로부터 현저한 변화를 나타내는 인지에 있어서 다중 임상적으로 현저한 결핍을 특징으로 한다. 기억은 공식적으로 정보를 마음에 새기고, 보유하고, 회상하고 인식하는 능력을 측정함으로써 검사될 수 있다. 치매의 진단은 또한 하기 인지 장애 중의 적어도 하나를 요구한다: 언어상실증, 행위상실증, 인식불능증 또는 실행성 기능에 있어서의 장애. 언어, 행동 수행, 사물 인식 및 추상 사고 각각에 있어서 이러한 결핍은 기억 결핍과 관련하여 충분히 심각해서 직업적 또는 사회적 기능에 손상을 야기하고 이전의 더 높은 수준의 기능으로부터 감소를 나타내야 한다.
본 발명의 화합물은 신경변성 질환의 특징인, 신경세포 기능의 상실을 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물을 이용한 치료학적 처치는 기억, 학습 및 인지를 개선 및/또는 향상시킨다. 한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 MLS (소뇌 운동실조증), 다운증후군, 다발경색치매, 간질지속증, 진탄성 손상 (예컨대 척수 손상 및 두부 손상), 바이러스 감염 유도 신경퇴행, (예컨대 AIDS, 알코올성 뇌병증), 간질, 양성 건망증, 및 폐쇄성 두부 손상뿐만 아니라, 신경변성질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환 및 근위축성 측삭 경화증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 신경변성 질환과 관련된 기억 및/또는 인지의 상실을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 상기 화합물은 또한 노화와 관련된 인지 기능장애를 경감하고 긴장성 정신분열증을 개선한다.
알츠하이머 질환은 통상적으로 정신 황폐, 기억 상실 반영, 혼돈, 및 방향감장애를 포함하는 치매의 형태로서 명백해진다. 본 발명과 관련하여, 치매는 인지 기능의 다중 영역에서의 점진적인 감소와, 결국에는 정상적인 사회적 및/또는 직업적 수행을 유지할 수 없게 되는 증후군으로서 정의된다. 초기 증상은 기억 오기 및 특정 인지 기능, 예컨대 언어 (언어상실증), 운동 능력 (행위상실증) 및 지각 (인식불능증)의 경미하지만 점진적인 황폐를 포함한다. 알츠하이머 질환의 가장 빠른 징후는 주로 기억 손상으로, 이는 알츠하이머 질환에 특이적인, National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease-and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA) 기준 (McKhann et al., 1984, Neurology 34:939-944), 및 모든 형태의 치매에 적용가능한 American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition(DSM-IV) 기준 모두에서 치매의 진단에 요구된다. 환자의 인지 기능은 또한 알츠하이머 질환 평가 척도-인지 아척도 (ADAS-cog; Rosen et al., 1984, Am. J. Psychiatry 141:1356-1364)에 의해 평가될 수 있다. 알츠하이머 질환은 통상적으로 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 예컨대 타크린 하이드로클로라이드 또는 도네페질로 치료된다. 불행히도, 현재 이용가능한 기억 상실 및 손상된 학습을 위한 소수 형태의 치료는 환자에게 어떠한 현저한 차이를 만들어 내기에 효과적이지 않은 것으로 간주되고, 이러한 치료에 사용하기 위한 표준 뇌보약 약물이 여전히 부족한 실정이다.
기억 및 학습 결핍에서 명백해지는 다른 상태는 양성 건망증 및 폐쇄성 두부 손상을 포함한다. 양성 건망증은 일단 기억에 기록되고, 학습되고, 저장된 정보를 생각해 내고 회상할 수 없는 경미한 경향을 말한다(예컨대, 열쇠를 어디에 두었는지 또는 차를 어디에 주차했는지를 기억할 수 없음). 양성 건망증은 통상적으로 40세 이후의 개인에게 영향을 미치고 표준 평가 방법, 예컨대, 웩슬러 기억 척도 (Wechsler's memory scale)에 의해 인지될 수 있다. 폐쇄성 두부 손상은 두부 손상 또는 외상 후의 임상적 상태를 말한다. 인지 및 기억 손상을 특징으로 하는 이러한 상태는 DSM-IV에 따른 "일반적인 의학적 상태로 인한 기억상실 장애"로서 진단될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 대뇌 기능 장애를 치료하는데 효과적이다. 본 명세서에 사용된 용어 대뇌 기능 장애는 지적 결핍을 포함하는 대뇌 기능 장애를 포함하고, 노인성 치매, 알츠하이머 유형의 치매, 기억 상실, 기억상실증/기억상실 증후군, 간질, 의식 장애, 혼수, 집중력 저하, 언어 장애, 파킨슨 질환 및 자폐증을 예로 들 수 있다.
통증
본 발명의 화합물은 임의의 종류의 급성 또는 만성 통증을 치료하는데 유용하다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 만성 통증의 치료에 유용하다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 신경병증 통증을 치료하는데 유용하다. 용어 신경병증 "통증"은 예컨대 수반하는 뇌졸중, 척수 손상을 야기할 수 있는, 뇌 또는 척수에 대한 손상을 포함하는 중추 신경병증 통증, 및 그 결과로서 다발경화증을 포함한다. 이는 또한 당뇨병 말초 신경병증 통증, 대상포진 후 신경통 (PHN), 및 삼차신경 신경통 (TGN)을 포함하는, 말초 신경병증 통증을 포함한다. 이는 또한 신경계의 기능장애, 예컨대 이전에는 반사교감신경 이상증 (RSD)으로 알려진, 복합국소동통증후군 (CRPS), 및 작열통, 및 신경병증 통증 증상, 예컨대 감각 상실, 이질통, 감각과민 및 통각과민을 포함한다. 이는 복합 통각수용 및 신경병증 통증 유형, 예를 들어, 기계적 척수 통증 및 신경근병증 또는 척수병증, 및 만성 통증 상태의 치료, 예컨대 척추 신경 뿌리 압박으로 인한 섬유근육통, 하배부 통증 및 목 통증, 신경병성 암 통증, HIV/AIDS 유도 통증 및 환각 사지 통증을 추가로 포함한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 만성 편두통 예방에 유용하다.
다른 상태 및 장애는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 자폐증, 소아기 학습 장애, 우울증, 불안 및 수면 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 대뇌 뇌졸중, 성혈전색전 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌 허혈, 대뇌 혈관경련, 저혈당증, 기억상실증, 저산소증, 무산소증, 주산기 가사 및 심장 정지를 수반하는 신경독성 손상의 치료에 유용할 수 있다.
전술한 장애와 연관되어 사용될 때 용어 "치료"는 증상 및/또는 이러한 장애와 연관된 작용의 개선, 예방 또는 완화를 의미하고, 이 상태의 가능성 또는 심각성을 실질적으로 감소시키기 위하여 본 발명의 화합물, 이것의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 예방적 투여를 포함한다.
B. 질환 모델
동물에서, 여러 확립된 학습 및 기억의 모델이 치료의 유용한 인지 향상 효과 및 가능한 관련된 부작용을 조사하는데 이용가능하다. 비-인간 종에서 인지 변화를 평가하기 위해 사용될 수 있는 검사의 설명이 하기 참고문헌 및 본 명세서에 언급된 참고문헌에 제공된다. 하기 참고문헌 각각은 그 전체로서 본 출원에 참고로 포함된다: Sarter, M., Intern. J. Neuroscience, 1987, 52:765-774; Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 1998, 20(3), 249-277; Indian Journal of Pharmacology 1997, 29(4), 208-221. 검사는 모리스 수중 미로(Stewart and Morris, In "Behavioral Neuroscience. A Practical Approach. Volume I", 1993, R. Saghal, Ed., 107-122; Morris, R. Journal of neuroscience methods 1984, 11(1), 47-60), 지연 표본 미대응(Bontempi, B, el al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 299(1), 297-306.; Alvarez, P; Zola-Morgan, S; Squire, L.R. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 7;91 (12), 5637-41.), 지연 교번(지연 위치 미대응이라고도 함; Roux, S; Hubert, I; Lenegre, A; Milinkevitch, D; Porsolt, RD. Pharmacol Biochem Behav. 1994 49(3), 83-8; Ohta, H; Ni, X.H.; Matsumoto, K; Watanabe, H, Jpn J Pharmacol. 1991, 56(3), 303-9), 사회적 식별 모델 (Engelmann, M; Wotjak, CT; Landgraf R. Physiol Behav. 1995, 58(2), 315-21), 사회적 인지 검사 (지연 유도 망각으로도 불림; Lemaire, M; Bohme, G.A.; Piot. O; Roques, B.P.; Blanchard, J.C. Psychopharmacology (Berl). 1994, 115(4):435-40), 맥락 공포 조건화 (Barad, M; Bourtchouladze, R; Winder, DG; Golan, H; Kandel, E. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95(25), 15020-5; Bourtchouladze, R.; Frenguelli, B.; Blendy, J.; Cioffi, D.; Schutz, G.; Silva, AJ. Cell, 1994, 79, 59-68), 새로운 물체 인지(Ennaceur, A.; Delacour, J. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A.; Cavoy, A.; Costa, J.C.; Delacour, J. Behav. Brain Res., 1989, 33, 197-207) 및 조건화 공포 소멸 (Walker, DL; Ressler, KJ; Lu, K.T., Davis, M., J Neurosci. 2002, 22(6), 2343-51; Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375)을 포함한다.
모리스 수중 미로는 학습 및 기억의 가장 잘 입증된 모델 중의 하나로, 다양한 약리학적 제제의 인지 향상 효과에 민감하다. 미로에서 수행된 과제는 동물에게서 공간 학습 및 인간에게서 기억 경화에 중요한 뇌 영역인, 뇌의 해마 조작에 특히 민감하다. 또한, 모리스 수중 미로 수행의 개선은 인지 증강인자로서 화합물의 임상적 효능의 예측이 된다. 예를 들어, 콜린에스테라제 억제제 또는 선택적 무스카린 콜린성 작용제를 이용한 치료는 치매가 있는 임상적 집단에서 뿐만 아니라 학습 및 기억의 모리스 미로 동물 모델에서 학습 결핍을 전환시킨다. 또한, 이 동물 전형은 노화가 진행됨에 따른 손상의 증가된 정도 및 기억상실증 환자의 특징인 검사 전 지연 또는 방해하는 기억 흔적의 증가된 취약성에 대해 정확하게 모델이 된다.
맥락 공포 조건화는 혐오 비조건화 자극 (US), 예컨대 발 충격과의 일시적 연계로 인해 동물이 새로운 환경 (또는 감정적으로 중립적인 조건화 자극)을 공포로 학습하는 연계 학습의 형태이다. 이후에 동일한 맥락 또는 조건화 자극에 노출될 때, 조건화된 동물은 얼어붙은 행동을 포함하는, 다양한 조건화 공포 반응을 보인다. 확고한 학습은 단일 훈련 시험으로 유발될 수 있기 때문에, 맥락 공포 조건화는 단기 및 장기 기억의 개별적인 과정을 일시적으로 연구하는데 사용되고 있다. 맥락 공포 조건화는 해마 및 편도 기능 모두에 의존적인 것으로 생각된다.
학습의 다른 예는 인간 및 설치류를 포함하는 동물 모두에서 나타나는 과정으로, 공포 소멸이라고 불린다. 공포의 소멸은 이전에 혐오 사건과 짝지어진 암시에 대해, 이 암시가 혐오 사건의 부재 시에 반복적으로 주어질 때 측정된 공포의 수준에서의 감소를 말한다. 공포의 소멸은 최초의 공포 기억의 말소가 아니라, 대신에 최초의 공포 기억을 방해하거나 억제하는 작용을 하는 새로운 형태의 학습 결과이다 (Bouton, M.D.; Bolles, R.C. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Process. 1979, 5, 368-378; Konorski, J. Inegrative Activity of the Brain: An Interdiscipinary Approach, 1967, Chicago: The University of Chicago Press; Pavlov, LP. Conditioned Reflexes. 1927, Oxford, United Kingdom: Oxford University Press.). 문헌은 또한 N-메틸 D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체에 작용하는 글루타메이트는 결정적으로 학습 및 기억에 관여한다는 것을 제시한다(Bear, M.F. Proc. Nat. Acad. Sci. 1996, 93, 13453-13459; Castellano, C; Cestari, V.; Ciamei, A. Curr. Drug Targets, 2001, 2, 273-283; Morris, R.G.; Davis, S.; Butcher, S.P. Philos. Trans. R Soc. Lond. B Biol. Sci. 1990. 329, 187-204; Newcomer, J. W.; Krystal, J.H. Hippocampus, 2001, 11, 529-542.). 또한 NMDA 수용체가 공포의 소멸과 관련되어 있다는 증거가 있다. 예를 들어, NMDA 길항제, 예컨대 2-아미노-5-포스포펜탄산 (APV)은 공포 소멸을 차단하는 것으로 알려져 있고 (Davis, M.; Ressler, K.;Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375; Kehoe, E.J.; Macrae, M.; Hutchinson, CL. Psychobiol. 1996, 24, 127-135; Lee, H.; Kim, J.J. J. Neurosci. 1998, 18, 8444-8454; Szapiro, G.; Vianna, M.R.; McGaugh, J.L.; Medina, J.H.; Izquierdo, I. Hippocampus, 2003, 13, 53-58.), 및 NMDA 작용제 (예컨대, 부분적 작용제 D-사이클로세린)는 공포 소멸을 촉진하는 것으로 알려져 있다(Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375; Ledgerwood, L.; Richardson, R.; Cranney, J. Behav. Neurosci. 2003, 117 341-349; Walker, D.L.; Ressler, K. J.; Lu K.-T.; Davis, M. J. Neurosci. 2002, 22, 2343-2351). 공포 소멸 검사에 대한 추가적인 실험 상태는 이 단락에 언급된 참고문헌에서 확인할 수 있고, 참고로 포함된다.
인간 노출 요법에서, 환자는 혐오 결과의 부재시 공포의 대상 또는 상황에 오랜 기간 동안에 반복적으로 노출된다. 그 결과, 환자는 주로 노출 요법 동안에 일어났던 학습으로 인해(소멸 훈련) 이들의 공포 암시 또는 상황에 보다 약한 공포 및 회피 (소멸 유지)로 직면할 수 있다. 동물에서 소멸을 향상시키는 제제, 예컨대 D-사이클로세린은 또한 노출-기반 신경요법의 효과를 향상시키는 것이 확인되었다. 소멸을 향상시키는 제제에 의해 향상된 노출 기반 인지-행동 요법 (CBT)의 예시는 공포증 장애에 대한 요법으로서 공포 대상으로의 노출(고소공포증에 대해, Davis, M.; Ressler, K.; Rothbaum, B.O.; Richardson, R. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 369-375; Ressler, K.J.; Rothbaum, B.O.; Tannenbaum, L.; Anderson, P.; Graap, K.; Zimand, E.; Hodges, L.; Davis, M. Archives Gen. Psychiatry 2004, 61, 1136-1144 참고), 공황 장애에 대한 요법으로서 공포 상황에의 노출 (사회적 불안 장애에 대해, Hoffmann, S.G.; Meuret, A.E.; Smits, J.A.; Simon, N.M.; Pollack, M.H.; Eisenmenger, K.; Shiekh, M.; Otto, M.W. Arch. Gen. Psychiatry 2006, 63, 298-304; Hofmann, S.G.; Pollack, M.H.; Otto, M.W. CNS Drug Reviews 2006, 12, 208-217 참고), 외상후 스트레스 장애에 대한 요법으로서 외상성 기억의 재수집, 약물 중독에 대한 요법으로서 약물 갈망과 연관된 암시로의 노출, 및 흡연 중지에 대한 요법으로서 흡연과 연관된 암시로의 노출을 포함한다. 장애, 예컨대 공포증, 불안, 외상 후 스트레스 장애, 및 중독에 대한 정신요법 기반 치료와 연관된 인지, 학습 측면으로 인해, 본 발명의 화합물은 이러한 상태의 치료를 위한 정신요법의 보조약으로 유용하다. 임상적으로, 본 발명의 화합물은 요법 기간의 수를 줄이거나 요법의 치료적 성과를 향상시키기 위한 보조약으로 유용하다.
인간에서, 학습 및 기억을 향상시키는 방법은 웩슬러 기억 척도 및 약식정신상태 검사 (Minimental 검사)와 같은 검사에 의해 측정될 수 있다. 두부 외상, 코르사코프 질환 또는 뇌졸중으로 고통받는 환자들에 대해 특히, 환자가 손상된 학습 및 기억을 갖는지 여부를 결정하기 위한 표준 임상 검사는 학습 및 기억에 대한 약식정신상태 검사이다 (Folstein et al., J. Psychiatric Res. 12:185, 1975). 검사 결과는 치매성 또는 기억상실증 장애의 초기 단계에서 신속하게 악화시키는 종류의 단기 작동 기억의 지수로서 기능한다. 피험체에게 열 쌍의 비연관 단어들 (예컨대, 군대-탁자)을 낭독한다. 피험체는 그 후에 각 쌍의 첫 번째 단어가 주어질 때 두 번째 단어를 회상하도록 요구된다. 기억 손상의 측정은 대응하는 대조군에 비하여 회상된 짝지어진 연관 단어들의 감소된 개수이다. 학습 및 기억 향상은 (a) 플라세보 그룹의 구성원과 비교하여 치료된 환자들의 수행 사이의 통계학적으로 현저한 차이; 또는 (b) 질환 모델에 적절한 측정에 대하여 정상 방향으로 통계학적으로 현저한 변화를 구성한다. 질환의 동물 모델 또는 임상 사례는 정상 대조군으로부터 당연히 구별가능한 증상을 나타낸다. 따라서, 효과적인 약물요법의 측정은 유의할 것이지만, 증상의 필수적으로 완벽한 반전은 아니다. 개선은 기억 과제의 수행을 향상시키도록 제공되는 임상적으로 효과적인 "인지 향상" 약물에 의한 기억 병리학의 동물 및 인간 모델 모두에서 촉진될 수 있다. 예를 들어, 알츠하이머 유형의 치매 및 기억 상실로 고통받는 환자에게서 콜린유사제제 대체 요법으로서 작용하는 인지 증강인자는 쌍-연상 과제와 같은 전형에서 단기 작동 기억을 현저히 향상시킨다. 기억 손상에 대한 치료적 중재를 위한 다른 가능한 적용은 노화 마우스에서 최근 기억의 장기적인 연구에 의해 효과적으로 설계되는 수행에 있어 노화-관련 결핍에 의해 제시된다.
웩슬러 기억 척도는 광범위하게 사용되는 인지 기능 및 기억 능력의 연필과 종이 검사 (pencil-and-paper 검사)이다. 정상 집단에서, 표준화 검사는 100의 평균 및 15의 표준 편차를 산출하며, 경미한 기억상실증은 이 점수에서 10-15점 감소로, 보다 심각한 기억상실증은 20-30점 감소로 검출될 수 있다. 임상 면접 동안에, 이에 한정되는 것은 아니지만, 약식정신상태 검사, 웩슬러 기억 척도, 또는 쌍-연관 학습을 포함하는 많은 검사들은 증상 기억 상실을 진단하는데 적용된다. 이러한 검사는 일반적 인지 손상 및 학습/기억 능력의 특정 상실 모두에 보편적인 민감도를 제공한다 (Squire, 1987). 치매 또는 기억상실 장애의 특정 진단과는 별개로, 이러한 임상 방법은 또한 정상 범위 내에서 사람의 연령이 주어지는 노화 과정의 결과로서 생기는 정신기능에 있어 객관적인 감퇴를 반영하는 노화-관련 인지 감소를 확인한다 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, DSM IV, American Psychiatric Association, 1994). 상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 학습 및 기억에 있어 "개선"은 쌍-연관 검사에서, 예를 들어 플레시보 그룹의 구성원들과 비교하여 치료제로 치료한 환자의 수행 사이에서 또는 동일한 환자에게 주어진 연속된 검사 사이에서 정상 방향으로 통계학적으로 현저한 차이가 있을 때 발생한다.
동물에서, 정신분열증의 많은 확립된 모델이 치료의 유익한 효과를 조사하기 위하여 이용가능하다; 이들 중 대부분은 하기 참고문헌 뿐만 아니라 거기에 언급된 참고문헌에 기술되어 있고, 이는 참고로 포함된다: Saibo Kogaku 2007, 26(1), 22-27; Cartmell, J.; Monn, J.A.; Schoepp, D.D. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(1), 161-170; Rowley, M; Bristow, L. J.; Hutson, P.H. J. Med. Chem. 2001 15;44(4), 477-501; Geyer, M. A.; Ellenbroek, B; Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003, .27(7): 1071-9; Geyer, M.A.; Krebs-Thomson, K; Braff, D.L.; Swerdlow, N.R. Psychopharmacology (Berl). 2001 156(2-3): 117-54; Jentsch, J.D.; Roth, R.H. Neuropsychopharmacology 1999, 20(3):201-25. 검사는 전펄스 억제 (Dulawa, S.C.; Geyer, M.A. Chin J Physiol. 1996, 39(3): 139-46), PCP 상동증 검사 (Meltzer et al., (In "PCP (Phencyclidine): Historical and Current Perspectives", ed. E.F. Domino, NPP Books, Ann Arbor, 1981, 207-242), 암페타민 상동증 검사 (Simon and Chermat, J. Pharmacol. (Paris), 1972, 3, 235-238), PCP 고활성 (Gleason, S.D.; Shannon, H.E. Psychopharmacology (Berl). 1997, 129(1):79-84) 및 MK-801 고활성 (Corbett, R; Camacho, F; Woods, A.T.; Kerman, L.L.; Fishkin, R.J.; Brooks, K; Dunn, R.W. Psychopharmacology (Berl). 1995, 120(1):67-74)을 포함한다.
전펄스 억제 검사는 정신분열증을 치료하는데 효과적인 화합물을 식별하는데 사용될 수 있다. 이 검사는 시끄러운 소리에 노출된 동물 또는 인간이 경악 반사를 나타낼 것이고 보다 높은 강도의 검사 소리보다 앞선 일련의 보다 낮은 강도의 소리에 노출된 동물 또는 인간이 더이상 경악 반사의 강도를 나타내지 않을 것인 관찰을 근거로 한다. 이를 전펄스 억제라고 한다. 정신분열증으로 진단된 환자는 전펄스 억제에서 결함을 나타내는데, 즉 보다 낮은 강도의 전펄스는 더이상 심한 강도의 검사 소리에 대한 경악 반사를 억제하지 못한다. 전펄스 억제와 유사한 결함은 약물 치료(스코폴아민, 케타민, PCP 또는 MK-801)를 통해서 또는 분리하여 자손 양육에 의해 동물에서 유도될 수 있다. 동물에서 전펄스 억제의 이러한 결함은 정신분열증 환자에서 효과적인 것으로 알려진 약물에 의해 부분적으로 반전될 수 있다. 동물 전펄스 억제 모델은 정신분열증 환자를 치료하는데 있어 화합물의 효능을 예측하기 위한 표면적인 가치를 갖는 것으로 생각된다.
동물에서, 많은 확립된 통증 모델은 치료의 유익한 효과를 조사하는데 이용가능하다; 이들 중 대부분은 Methods in Pain Research, CRC Press, 2001, Kruger, L. (Editor)에서 검토된다. 급성 통증의 검사는 꼬리 때리기(d'Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1941, 72, 14-19), 핫 플레이트 (Eddy, N.B.; Leimbach, D. J Pharmacol Exp Ther. 1953, 707(3):385-93), 및 발 회피 (paw withdrawal) 검사를 포함한다. 페닐벤조퀴논 비틀기 검사는 복막내장 또는 내장 통증의 척도이다. 통각 자극으로서 자극제 또는 이물 화학제를 사용하는, 지속적 통증 검사는 포르말린 검사 (Wheeler-Aceto, H; Cowan, A Psychopharmacology (Berl). 1991, 104(1):35-44), 프로인트 항원보강제 (Basile, A.S. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2007, 321(3), 1208-1225; Ackerman, N. R. el al., ; Arthritis & Rheumatism 1979, 22(12), 1365-74), 캡사이신 (Barrett, A.C. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 307(1), 237-245), 및 카라기닌 모델을 포함한다. 이러한 모델은 초기, 급성기에 이어서 제2 염증기를 갖는다.
신경병증 통증 모델은 Wang and Wang, Advanced Drug Delivery Reviews 2003에서 검토되고, 척수신경 결찰 (SNL) 모델 (Chung 모델도로 알려짐; Kim, S.H.; Chung, J.M. Pain 1992 50(3):355-63; Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods 1994, 55(1):55-63; Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW,.), 만성 수축 손상 (CCI) 모델 (Bennet 모델로도 알려짐; Bennett, GJ; Xie, Y.K Pain 1988 33(1):87-107.), 점진적 촉각 과민 (PTH) 모델 (Decosterd, I. Pain, 2002, 100(1), 155-162; Anesth. Analg. 2004, 99, 457-463), 보존 신경 손상 (SNI) 모델 (Decosterd, I. Pain, 2002, 100(1), 155-162; Anesth. Analg. 2004, 99, 457-463), 허리 신경 결찰 모델 (Ringkamp, M; Eschenfelder, S; Grethel, E.J.; Habler, H.J., Meyer, R.A., Janig, W., Raja, S.N. Pain, 1999, 79(2-3), 143-153), 및 스트렙토조토신 또는 화학요법 유도 당뇨병 신경병증 (Courteix, C; Eschalier, A.; Lavarenne, J. Pain, 1993, 53(1), 81-88; Aubel, B. et al., Pain 2004, 110(1-2), 22-32.)을 포함한다.
오피오이드, 예컨대 모르핀은 지속적 통증 검사, 예컨대 포르말린 검사의 초기, 급성기 및 제2, 염증기 모두에서 뿐만 아니라, 급성 통증 모델, 예컨대 꼬리 때리기 및 핫 플레이트 검사에서 강력한 효과를 나타낸다. 오피오이드는 또한 신경병증 통증 모델, 예컨대 척수 신경 결찰 (SNL) 모델에서 효과를 나타낸다. 그러나 신경병증 통증 모델에서 아편 화합물, 예컨대 모르핀의 일반적인 마취 효과는 부상당한 발 및 그 반대쪽 (부상당하지 않은) 발 모두에서 발 회피 역치 (paw withdrawal threshold, PWT)의 증가에 의해 제시된다. 지속적 또는 만성 통증 상태 (예컨대, 신경병증 통증)의 치료를 위해 특히 유용한 화합물, 예컨대 가바펜틴은 지속적 염증성 및 신경병증 통증의 모델, 예컨대 프로말린 (제2기) 및 SNL 모델에서 효과를 나타내는 경향이 있다. 그러나 이러한 유형의 화합물은 부상당한 발에서만 SNL 모델에서 PWT가 증가하는 경향을 나타낸다. 또한, 이러한 화합물은 급성 검사, 예컨대 꼬리 때리기 검사 및 핫 플레이트 검사에서 효과를 나타내지 못하고, 포르말린 검사의 초기, 급성기에서도 효과를 나타내지 못한다. 급성 통증 검사에서 화합물의 효과 결여는 이러한 화합물의 항통각 작용이 손상을 수반하는 중추 민감 상태와 연관된 특정 메커니즘에 관련되어 있다는 견해를 지지한다. 그 결과, 신경병증 통증 모델(들), 예컨대 SNL (Chung) 모델, 및 포르말린 검사의 제2기에서 효과적이만, 급성 통증 모델, 예컨대 핫 플레이트 및 꼬리 때리기 또는 포르말린 검사의 제1기에는 효과적이지 않은 화합물은, 이러한 화합물이 급성, 통증 상태보다는 지속적이고 만성적인 상태에서 더 효과적일 것 같음을 제시한다 (표 1 참고). 또한, SNL 모델에서 PWT를 증가시키는 이들의 능력은 동측 (부상당한) 발에 대해 특이적이어야 한다. 관련된 참고문헌은 하기와 같고, 참고로 포함된다. Singh, L. et al., Psychopharmacology, 1996, 127, 1-9. Field, M.J. et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1513-1522. Iyengar, S. et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 311, 576-584. Shimoyama, N. et al., Neuroscience Letters, 1997, 222, 65-67. Laughlin, T.M. et al., J. Pharmacology and Experimental therapeutics, 2002, 302, 1168-1175. Hunter, J.C. et al, European J. Pharmacol. 1997, 324, 153-160. Jones, C.K. et al., J. Pharmacology and Experimental therapeutics, 2005, 312, 726-732. Malmberg, A.B.; Yaksh, T.L. Anesthesiology, 1993, 79, 270- 281. Bannon, AW et al., Brain Res., 1998, 801, 158-63.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 지속적 또는 만성 통증 상태 (예컨대, 신경병증 통증)의 치료에 유용하다. 상기에 기술된 바와 같이, 이러한 화합물은 급성 및 신경병증 통증 모델 모두에서 이들의 효과를 평가함으로써 생체내 분석될 수 있다. 바람직한 화합물은 신경병증 통증 모델에서 효과를 나타내지만 급성 통증 모델에서는 그렇지 않다.
Figure pct00006
인간 간질 및 발작/경련, 예컨대 Epilepsy Res. 2002 Jun;50(1-2): 105-23에 기술된 것들을 기초로 하는 과정들을 반영하는 것으로 생각되는 만성 뇌 기능장애를 갖는 다양한 동물 모델이 있다. 이러한 만성 모델은 일시적 엽 간질 (TLE)의 점화 모델, 간질이 지속된 경련 지속증 후에 발병하는, TLE의 상태-후 모델, 및 간질의 다른 유형의 유전적 모델을 포함한다. 현재, 점화 모델 및 상태-후 모델, 예컨대 필로카르핀 또는 카이네이트 모델은 간질유발 과정 및 간질이 예방되거나 완화될 수 있는 약물 표적에 대한 연구를 위하여 가장 폭넓게 사용되는 모델이다. 또한, 이러한 모델에서 발작은 항간질 약물 효과를 검사하기 위해 사용될 수 있다. 이전에 건강한 (비-간질성) 동물에서 급성 (반응성 또는 유발된) 발작을 갖는 만성 모델의 약리학의 비교, 예컨대 최대 전기충격 발작 검사는 간질의 만성 모델에서 약물 검사가 임상적 효능 및 유해 효과의 보다 예측적인 결과를 제공한다는 것을 입증한다.
하기 실시예는 본 발명의 선택된 실시형태를 설명하기 위해 제공되고 그의 범위를 한정하는 것으로는 해석되지 않는다.
실시예
일반 과정
일반 과정 1: 융합된 피롤 유사체의 합성
Figure pct00007
상기 도식에서, 고리 A는 임의의 치환 또는 미치환 5-원 방향족 고리를 나타낸다. 예시적인 방향족 고리는 푸란을 포함한다.
A) 알데히드와 에틸 아지도아세테이트의 축합
무수 EtOH (예컨대, 10.5 mL) 중의 알데하이드 (예컨대, 1.61 g, 8.41 mmol) 및 약 4 내지 약 7 당량의 에틸 아지도아세테이트 (예컨대, 4.34 g, 33.7 mmol)의 용액을 약 0℃ 내지 약 -45℃ (통상적으로 약 -10℃ 내지 약 -5℃ (예컨대, NaCl/얼음)) 온도에서 무수 EtOH (예컨대, 50.0 mL) 중의 나트륨 (예컨대, 0.8 g) 용액에 적하 첨가하였다. 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 후 상온으로 가온시켰다 (예컨대, 밤새). 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 냉각 용액을 이용하여 켄치시키거나 물 (예컨대, 0.5 L)로 희석하였다. 생성물을 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트 (EtOAc) (예컨대, 3×0.2 L)로 추출하고 조합된 유기상을 포화 수성 NaCl 용액 (2×0.1 L)으로 세척하고 건조시키고 (예컨대, Na2SO4 상에서) 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 에틸 아지도아크릴레이트를 제공하였다. 대안적으로, 용매를 진공 하에서 감소시키고 (예컨대, 약 50 mL로) 얻어진 용액을 다음 반응 단계에 사용하였다.
B) 에틸 아지도아크릴레이트의 결정화
o- 또는 m-자일렌 (예컨대, 150 mL) 중의 상기 에틸 아지도아크릴레이트 용액을 약 15분(min) 내지 14시간의 기간 (통상적으로 약 1시간) 동안에 가열하여 환류하였다. 그 후에 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 이 용액을 진공 하에서 농축하고 조 생성물을 정제하여 (예컨대, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피) 융합된 피롤 에틸 에스테르를 제공하였다.
일반 과정 2: 에틸 및 메틸-에스테르의 비누화
Figure pct00008
MeOH 또는 EtOH (예컨대, 16.5 mL) 중의 에스테르 (예컨대, 0.33 g, 1.2 mmol)의 용액 또는 현탁액에 수성 염기, 예컨대 10M NaOH (예컨대, 0.6 mL, 6 mmol), 5M KOH (예컨대, 1.2 mL, 6 mmol) 또는 1M LiOH (예컨대, 6 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 약 80℃ 사이의 온도로 가열하고 약 30분 내지 약 20시간 (예컨대, 5시간)의 기간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 산성화시켰다. 한 실시예에서, 혼합물을 물 (예컨대, 200 mL)에 붓고 얻어진 혼합물의 pH를 HCl을 이용하여 약 pH 1-2로 조절하였다. 다른 실시예에서, 과량의 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 5% 시트르산 (예컨대, 15 mL)에 용해시켰다. 또 다른 실시예에서, 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 NH4Cl (예컨대, 15 mL)의 포화 용액에 용해시켰다. 이어서 산성화된 용액을 추출하고 (예컨대, 3×100 mL EtOAc) 조합된 유기층을 세척하고 (예컨대, 브라인으로), 건조시키고 (예컨대, Na2SO4 상에서), 여과하고 진공하에서 농축하여 카르복실산을 제공하였다.
실시예 1
융합된 푸란 피롤 유사체의 합성
1.1. 중간체 알데하이드의 합성
1.1.a) 4-페네틸-푸란-2-카르브알데히드의 합성
4-브로모-2-푸르알데히드 (1.50 g, 8.57 mmol), PdCl2(PhCN)2 (197 mg, 0.514 mmol) 및 CuI (65.0 mg, 0.343 mmol)의 고체 혼합물을 아르곤 스팀하에서 1분(min) 동안 플러시(flush)하였다. 디옥산 (9 mL) 중의 HP(t-부틸)3BF4 (298 mg, 1.03 mmol) 및 디이소프로필아민 (1.80 mL, 12.9 mmol)의 용액을 고체 혼합물에 첨가한 다음 페닐아세틸렌 (1.13 mL, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 반응을 아르곤 분위기하에서 실온(rt)에서 15시간(h) 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(EtOAc)와 함께 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 그 다음 용액을 진공에서 농축하고 실리카 겔을 통해 크로마토그래피하여 무색 오일로서 4-페닐에티닐-푸란-2-카르브알데히드를 제공하였다 (1.54 g, 92%). Rf= 0.35 (1:9 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.68 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 3 H) 7.33 (d, J=0.7 Hz, 1 H).
MeOH 중의 4-페닐에티닐-푸란-2-카르브알데히드 (1.54 g, 7.84 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐 (Pd/C) (154 mg, 10중량% Pd)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 진공을 가하고 H2 4배로 다시 채웠다. 그 다음 반응물을 rt에서 14시간 동안 H2의 분위기하에서 교반한 후 EtOAc와 함께 Celite®의 플러그를 통해 여과하였다. 그 다음 반응을 진공에서 농축하여 무색 오일로서 4-페네틸-푸란-2-카르브알데히드를 제공하였다 (1.53 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.59 (d, J=0.6 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.05 (d, J=0.6 Hz, 1 H) 2.87 - 2.94 (m, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 2 H).
1.1.b) 5-벤질-푸란-2-카르브알데히드의 합성
아세토니트릴 (7.4 mL) 중의 Pd(OAc)2 (64 mg, 0.29 mmol), 트리페닐포스핀(TPP) (0.30 g, 1.1 mmol) 및 이소프로판올 (3.6 mL)의 용액을 2-보론산-5-푸르알데히드 (0.80 g, 5.7 mmol), 디에틸벤질포스포네이트 (1.5 g, 6.3 mmol) 및 K3PO4 (1.8 g, 8.6 mmol)의 고체 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 스팀으로 플러시하고 80℃로 밤새 가열하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 냉각하고 에틸 아세테이트와 함께 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 그 다음 유기 용액을 진공에서 농축하고 얻어진 고체를 실리카 겔을 통해 크로마토그래피하여 갈색 고체로서 5-벤질-푸란-2-카르브알데히드를 제공하였다 (0.37 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.07 (s, 2 H).
1.1.c) 4-벤질-푸란-2-카르브알데히드의 합성
5-포르밀푸란-3-보론산 피나콜 에스테르 (878 mg, 3.95 mmol) 및 벤질 디에틸 포스페이트 (1.25 g, 5.14 mmol)로부터, TPP 및 Pd(OAc)2를 2:1 CH3CN/이소프로필 알콜에 용해한 것을 제외하고 5-벤질-푸란-2-카르브알데히드의 합성에 사용한 것과 동일한 조건을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로서 4-벤질-푸란-2-카르브알데히드를 산출하였다 (300 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.07 (s, 2 H).
1.1.d) 4-비닐푸란-2-카르브알데히드의 합성
4-브로모-푸란-2-카르브알데히드 (1.1 g, 6.29 mmol) 및 비닐보론산 디부틸 에스테르 (1.67 mL, 7.54 mmol)로부터, 반응을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL)에서 행하는 것을 제외하고 5-벤질-푸란-2-카르브알데히드의 합성에 사용한 것과 동일한 조건을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(헵탄 중 0-30% EtOAc) 오랜지색 오일로서 4-비닐푸란-2-카르브알데히드를 제공하였다; 수율 282 mg (37%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.31 (dd, J=10.88, 0.93 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J=17.57, 0.54 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=17.55, 10.91 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 9.66 (d, J=0.59 Hz, 1 H).
1.1.e) (Z)-4-(프로프-1-에닐)푸란-2-카르브알데히드의 합성
4-브로모-푸란-2-카르복스알데히드 (1.1 g, 6.3 mmol, 1 당량) 및 시스-프로펜 보론산 (0.65 g, 7.5 mmol, 1.2 당량)으로부터, 반응을 DMF (20 mL)에서 행한 것을 제외하고 5-벤질-푸란-2-카르브알데히드의 합성에 대한 조건을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 얻어진 잔류물을 ISCO Companion (0-25% EtOAc/헵탄 30분 동안, 생성물의 지연 시간: 23 - 26 분)을 통해 정제하여 (Z)-4-(프로프-1-에닐)푸란-2-카르브알데히드를 제공하였다 (0.4130 g, 48% 수율). LC/MS m/e 136.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 9.59 (d, J=0.63 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.23 (dd, J=11.40, 1.68 Hz, 1 H), 5.79 - 5.89 (m, 1 H), 1.87 (dd, J=7.10, 1.78 Hz, 3 H).
1.1.f) (E)-4-스티릴푸란-2-카르브알데히드의 합성
4-브로모-푸란-2-카르복스알데히드 (1.1 g, 6.3 mmol, 1 당량) 및 트랜스-페닐비닐-보론산 (1.4 g, 9.4 mmol, 1.5 당량)으로부터, 반응을 DMF (25 mL)에서 행하는 것을 제외하고 5-벤질-푸란-2-카르브알데히드의 합성에 사용한 조건을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 얻어진 잔류물을 ISCO Companion (0-30% EtOAc/헵탄), 및 Chromeleon 정제 시스템 (수중 0.1% 포름산/1% 아세토니트릴 혼합물 (수성상) 및 메탄올 (개질제 무첨가 - 유기상), 28mL/분에서 50 mm Dynamax HPLC C-18 컬럼(초기 구배 40% 메탄올 및 100%로 증가 7분 동안) 사용)을 사용하는 예비 HPLC을 통해 정제하여 깨끗한 생성물을 산출하였다, 생성물의 지연 시간: 3.4 - 3.6 분. 분리된 (E)-4-스티릴푸란-2-카르브알데히드의 양: 89.1 mg (7% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 9.62 (d, J=0.59 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.63 (d, J=0.63 Hz, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.08 (s, 2 H).
1.2. 중간체 에스테르의 합성
지시된 알데히드로부터 일반 과정 1A (중간체 아크릴레이트를 산출하기 위해)에 이어서 일반 과정 1B에 따라 하기 에틸 에스테르를 합성하였다.
1.2.a) 에틸 4H-푸로[3,2- b ]피롤-5-카르복실레이트의 합성
2-푸르알데히드 (1.44 g, 15.0 mmol)로부터 표제 화합물을 합성하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25분 동안 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 핑크색 고체로서 에틸 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트를 제공하였다 (0.330 g, 12%). Rf= 0.42 (50:50 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.63 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
1.2.b) 에틸 3-페네틸-4H-푸로[3,2- b ]피롤-5-카르복실레이트의 합성
A) 4-페네틸-푸란-2-카르브알데히드 (1.53 g, 7.64 mmol)로부터 2-아지도-3-(4-페네틸-푸란-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 합성하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 무색 오일을 제공하였다 (0.718 g, 30%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 4 H) 6.99 (s, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 2.86 - 2.94 (m, 2 H) 2.73 - 2.80 (m, 2 H) 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
B) 2-아지도-3-(4-페네틸-푸란-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 에틸 3-페네틸-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트를 제공하였다 (613 mg, 94 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (br s., 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.23 - 7.26 (m, 2 H) 6.67 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 2.90 - 2.99 (m, 4 H) 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
1.2.c) 에틸 2-벤질-4H-푸로 [3,2- b ]피롤-5-카르복실레이트의 합성
A) 5-벤질-푸란-2-카르브알데히드 (295 mg, 1.58 mmol)로부터 2-아지도-3-(5-벤질-푸란-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 제조하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일을 제공하였다 (35.0 mg, 7 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.36 (m, 3 H) 7.24 (d, J=0.6 Hz, 2 H) 7.09 (dd, J=3.4, 0.4 Hz, 1 H) 6.21 - 6.24 (m, 1 H) 6.05 - 6.08 (m, 1 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 1.35 - 1.39 (m, 3 H).
B) 2-아지도-3-(5-벤질-푸란-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체로서 에틸 2-벤질-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트를 산출하였다(17 mg, 53 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (br. s., 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H) 6.74 (dd, J=1.6, 0.9 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.07 (s, 2 H) 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
1.2.d) 에틸 3-벤질-4H-푸로 [3,2-b] 피롤-5-카르복실레이트의 합성
A) 4-벤질-푸란-2-카르브알데히드 (0.300 g, 1.61 mmol)로부터 2-아지도-3-(4-벤질-푸란-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 합성하고 정제하여 연한 노란색 오일을 제공하였다 (135 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 7.42 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.19 - 7.28 (m, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
B) 2-아지도-3-(4-벤질-푸란-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 에틸 3-벤질-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트를 산출하였다 (52 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 9.57 (br. s., 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 4 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 6.68 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 1.27-1.34 (m, 3 H).
1.2.e) 에틸 3-비닐-4H-푸로 [3,2- b ] 피롤-5-카르복실레이트의 합성
A) 4-비닐푸란-2-카르브알데히드 (0.4 g, 3.28 mmol)로부터 에틸 2-아지도-3-(4-비닐푸란-2-일)아크릴레이트 (398 mg, 52%)를 합성하고 플래시 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다(Isco CombiFlash, 0-5% EtOAc/헵탄). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 4.36 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 5.23 (dd, J=10.88, 1.22 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J=17.52, 1.17 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=17.57, 10.88 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H); LCMS- MS (ESI+) 205.86 (M-N2).
B) 에틸 2-아지도-3-(4-비닐푸란-2-일)아크릴레이트로부터 표제 화합물을 합성하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isco CombiFlash, 0-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 흰색 고체로서 에틸 3-비닐-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트를 산출하였다 (215 mg, 62 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 4.38 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 5.35 (d, J=10.93, Hz, 1 H), 5.52 (d, J=17.57 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=17.57, 10.88 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=1.66 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H); LCMS-MS (ESI+) 205.85 (M+H).
1.2.f) (Z)-에틸 3-(프로프-1-에닐)-4H-푸로 [3,2- b ] 피롤-5-카르복실레이트의 합성
A) (Z)-4-(프로프-1-에닐)푸란-2-카르브알데히드 (0.4130 g, 3.7 mmol, 1 eq.)로부터 (Z)-에틸 2-아지도-3-(4-((Z)-프로프-1-에닐)푸란-2-일)아크릴레이트 (663 mg, 87%)를 합성하고, ISCO Companion (19분 동안 0-20% EtOAc/헵탄, 지연 시간: 3-6분)을 통해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 7.63 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.20 (dd, J=11.37, 1.61 Hz, 1 H), 5.71 - 5.82 (m, 1 H), 4.31 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 1.86 (dd, J=7.13, 1.76 Hz, 3 H), 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H).
B) (Z)-에틸 2-아지도-3-(4-((Z)-프로프-1-에닐)푸란-2-일)아크릴레이트 (0.6633 g)로부터 표제 화합물을 합성하고 ISCO Companion (30분 동안 0-30% EtOAc/헵탄, 지연 시간: 26-29분)을 통해 정제하여 (Z)-에틸 3-(프로프-1-에닐)-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (145 mg, 25%)를 산출하였다. LC/MS m/e 219.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 9.70 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.72 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 6.30 - 6.37 (m, 1 H), 5.82 - 5.94 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 2 H), 1.88 (dd, J=7.05, 1.78 Hz, 3 H), 1.30 - 1.36 (m, 3 H).
1.2.g) (E)-에틸 3-스티릴-4H-푸로[3,2- b ]피롤-5-카르복실레이트의 합성
A) (E)-4-스티릴푸란-2-카르브알데히드 (0.0891 g, 0.5 mmol)로부터 (E)-에틸 2-아지도-3-(4-스티릴푸란-2-일)아크릴레이트 (36.1 mg, 26%)을 합성하고, ISCO Companion (0-50%, EtOAc/헵탄, 35분 동안, 지연 시간: 3-8분)을 통해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 7.71 (s, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 3 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 6.99 - 7.10 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 4.32 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 1.34 (t, J=7.10 Hz, 3 H).
B) (E)-에틸 2-아지도-3-(4-스티릴푸란-2-일)아크릴레이트 (36.1 mg)로부터 표제 화합물을 제조하고, Chromeleon 정제 시스템 (수중 60-100% 메탄올/0.1% 포름산-1% 아세토니트릴, 50 mm Dynamax C-18 컬럼 28 mL/분에서 7분 동안, 지연 시간 3.5-3.8분)을 사용하는 예비 HPLC를 통해 정제하여 (E)-에틸 3-스티릴-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트를 제공하였다(18.1 mg, 55% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 10.07 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.40 (t, J=7.61 Hz, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.09 - 7.22 (m, 2 H), 6.78 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 4.33 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 1.36 (t, J=7.13 Hz, 3 H).
1.5. 에스테르로부터 카르복실산의 합성
1.5.a) 4H-푸로[3,2- b ]피롤-5-카르복실산 (11)의 합성
일반 과정 2에 따라 에틸 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.33 g, 1.84 mmol)로부터 표제 화합물을 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 100% EtOAc 30분 동안)로 정제하여 밝은 핑크색 고체로서 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 11을 제공하였다 (0.200 g, 72%). Rf= 0.07 (1:1 헵탄/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm) 12.34 (s, 1 H) 11.48 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.57 (s, 1 H).
1.5.b) 3-페네틸-4H-푸로[3,2- b ]피롤-5-카르복실산 (17)의 합성
일반 과정 2에 따라 에틸 3-페네틸-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (265 mg, 0.935 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 황갈색 고체로서 3-페네틸-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 17을 제공하였다(117 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm 12.34 (br s., 1 H) 11.68 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 4 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 6.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 2.91 - 2.99 (m, 2 H) 2.73 - 2.81 (m, 2 H).
1.5.c) 2-벤질-4H-푸로 [3,2- b ] 피롤-5-카르복실산 (24)의 합성
일반 과정 2에 따라 에틸 2-벤질-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (17 mg, 63 μmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 황갈색 고체로서 2-벤질-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 24를 제공하였다(13 mg, 87 %). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm 12.17 (br. s., 1 H) 11.36 (s, 1 H) 7.19 - 7.36 (m, 5 H) 6.59 (dd, J=1.7, 0.9 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 4.04 (s, 2 H).
1.5.d) 3-벤질-4H-푸로[3,2- b ] 피롤-5-카르복실산 (26)의 합성
일반 과정 2에 따라 에틸 3-벤질-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (52 mg, 0.19 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 황갈색 고체로서 3-벤질-4H-푸로 [3,2-b]피롤-5-카르복실산 26을 제공하였다 (41 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm 12.32 (br. s., 1 H) 11.60 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 6.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 3.84 (s, 2 H). HPLC 99%. LCMS 242 (M+H).
1.5.e) 3-비닐-4H-푸로[3,2- b ]피롤-5-카르복실산 (32)의 합성
일반 과정 2에 따라 에틸 3-비닐-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.49 mmol)로부터 표제 화합물을 합성하고, 플래시 크로마토그래피(Isco CombiFlash, 0-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3-비닐-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 32를 제공하였다(36 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.29 (dd, J=11.03, 0.73 Hz, 1 H), 5.81-5.88 (m, 1 H), 6.59-6.68 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H); LCMS-MS (ESI-) 175.8 (M-H); HPLC (UV = 99.2%), (ELSD = 100%).
1.5.f) (Z)-3-(프로프-1-에닐)-4H-푸로[3,2- b ]피롤-5-카르복실산 (46)의 합성
일반 과정 2에 따라 (Z)-에틸 3-(프로프-1-에닐)-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.1445 g, 68 mmol)로부터 표제 화합물을 합성하고, Chromeleon 정제 시스템 (50-100% 7분 동안 수중 메탄올/0.1% 포름산-1% 아세토니트릴, 50 mm Dynamax C-18, 28 mL/분)을 사용하는 예비 HPLC에 의해 정제하여 (Z)-3-(프로프-1-에닐)-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 46을 제공하였다(40.4 mg, 32% 수율). LC/MS m/e 189.8 (M-H). HPLC에 의한 순도: 99.1% (UV); 100% (ELSD). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.64 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.32 - 6.38 (m, 1 H), 5.81 - 5.91 (m, 1 H), 1.91 (dd, J=7.03, 1.76 Hz, 3 H).
1.5.g) (E)-3-스티릴-4H-푸로 [3,2- b ] 피롤-5-카르복실산 (48)의 합성
일반 과정 2A에 따라 (E)-에틸 3-스티릴-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.0181 g, 0.071 mmol)로부터 표제 화합물을 합성하고, 예비 HPLC (Chromeleon 정제 시스템, 40-100% 7분 동안, 수중 메탄올/0.1% 포름산-1% 아세토니트릴, 50 mm Dynamax C-18, 28 mL/분, 생성물의 지연 시간: 3.9-4.0분)를 통해 정제하여 (E)-3-스티릴-4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카르복실산 48을 제공하였다(4.9 mg, 30%). LC/MS m/e 251.9 (M-H). HPLC에 의한 순도: 97.9% (UV); 100% (ΕLSD). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.40 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 2 H), 7.31 (d, J=16.40 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.12 (d, J=16.40 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H).
실시예 2
D-아미노산 옥시다제 억제
2.1. D-아미노산 옥시다제 효소 분석
DAAO 효소 활성을 그것의 미하엘리스-멘튼 (Michaelis-Menton) Km 5mM에서 기질 D-세린을 이용하여 측정하였다. 산화 속도는 과산화수소의 생성 속도로 측정되는데, 이는 효소 겨자무 과산화효소 (Sigma cat. No. P-8375)를 이용하여 검출하였다. 이러한 결합 반응은 효소 기질 암플렉스 레드(Amplex Red)(Molecular Probes)를 이용하는데, 이는 형광 반응 생성물, 레소루핀 (여기 530-560 nm; 방출 ~590 nm)으로 전환된다. DAAO가 보다 높은 pH 최적을 갖는다고 하더라도, 모든 시약은 pH 7.4에서 5O mM 인산염나트륨 완충액에서 제조되고 억제 곡선은 이 pH에서 작성되었다.
웰 당 200 μl 총 부피에서 성분들의 최종 농도는 다음과 같다 (검정색 투명-바닥 96-웰 플레이트, Costar):
(a) 겨자무 과산화효소: mL당 4 단위
(b) D-세린: 5 mM
(c) 테스트 화합물: IC50에 대해 100-0.0064 uM
(d) 암플렉스 레드 시약: 50 uM
(e) DMSO: 1.6%
반응은 형광을 관찰하면서 DAAO 효소를 첨가하여 개시하였다. H2O2를 결합된 효소로의 화합물 간섭을 테스트하기 위해 각각의 플레이트 상에서 대조군 웰에 16 uM 최종 농도로 첨가하였다. 억제 곡선은 다양한 농도의 억제제의 존재 하에서 작성하였고 IC50 값을 각각의 억제제에 대해 계산하였다.
2.2. DAAO 억제 분석의 결과
선택한 화합물에 대하여 IC50 값을 결정하였고, 이것을 하기 표 2에 요약한다.
Figure pct00009
실시예 3
화합물 11에 대한 Chung 모델 데이터
3.1. 방법
수술 당시 200-230 g의 몸무게를 갖는 성체 웅성 Sprague-Dawley 래트를 사용하였다. 이들을 냉난방이 조절된 방에서 12시간 명/암 주기로 4그룹으로 나누어 사육하였다. 음식 및 물은 자유롭게 이용가능하였다. 이 동물을 적어도 40분간 들어올려진 금속 망 위에 방치하여 3일간 실험 환경에 적응하도록 하였다. 기저 발 회피 역치 (PWT)를 수술 전 3일 연속 일련의 등급별로 구분된 본 프레이 모발 (von Frey hairs)을 이용하여 조사하였고 수술 후 7일째 및 약물 투여하기 전 11일째부터 14일째까지 재-평가하였다. 래트 Chung 모델을 Kim and Chung (1992)에 기술된 바와 같이 준비하였다. 이 래트를 산소 (분당 2 L)와 혼합한 5% 이소플루란에 이어서 50 mg/kg의 소듐 펜토바르비톤을 i.p. 주사하여 마취하였다. 등을 면도하고 75% 에탄올로 멸균하였다. 동물을 엎드린 자세로 위치하게 하고 준-의료적 절개를 L4-6 수준을 포함하는 피부 상에 만들었다. L5 척수 신경을 조심스럽게 분리하고 6/0 실크 봉합사로 단단히 결찰하였다. 그 후에 완벽히 지혈한 후 상처를 층층이 봉합하였다. 수술 후 감염을 예방하기 위하여 항생제 (아목시펜 15 mg/래트, ip)의 단일 투여가 통상적으로 주어졌다. 이 동물을 사육실로 돌아가기 전에 완전히 회복될 때까지 온도 조절된 회복 챔버 내에서 보관하였다. 동물을 검사 전에 적어도 40분간 들어올려진 금속 망 상의 개별적인 방풍 유리 박스에 놓아두었다. 가장 낮은 힘을 갖는 필라멘트로 시작하여, 각각의 필라멘트를 6초간 약간 휘어질 때까지 발의 배면 중심에 수직으로 가하였다. 이 동물이 자극이 가해질 때 발을 회피하거나 들어올리면, 즉시 테스트한 것보다 낮은 수준의 힘을 갖는 모발을 사용하였다. 만약 아무런 반응이 관찰되지 않는다면, 즉시 테스트한 것보다 높은 수준의 힘을 갖는 모발을 사용하였다. 신뢰할만한 반응을 유도하는데 요구되는 가장 낮은 힘의 양(5회 시도 중 3회 양성)을 PWT의 값으로 기록하였다. 현저한 이질통 (PWT≤ 3.5 g)을 갖는 동물들만 이 약물 투여 실험을 위해 선발되었다. 신경병증 통증 상태에 있는 래트를 무작위적으로 실험 그룹으로 나누었다: 비히클 그룹 및 8마리 래트의 1 그룹 및 9마리 래트의 가바펜틴 그룹. 약물 검사는 수술 후 12 내지 14일간 수행하였다. 3 mL/kg으로 경구 투여된 등장성 50 mM 인산염 완충액 (PB)을 비히클 대조군으로 사용하였다. 가바펜틴을 일반 식염수에 용해시켜 100 mg/kg으로 경구로 투여하였다. 1을 PB에 10mg/mL으로 용해시키고 30 mg/kg으로 경구 투여하였다. PWT를 약물 및 비히클 투여 후 1, 3, 6 및 24시간 째에 평가하였다. 동물은 인접한 두 테스트 시점 사이의 휴식시간 (약 30분) 동안에 그들의 사육실로 돌려보냈다. 분산 일원 분석(ANOVA)(SPSS 소프트웨어)을 동일한 시점에서 다른 그룹을 비교하기 위한 통계학적 분석을 위해 사용하였다. 대응 스튜던트-t 테스트(Paired Student-t test)를 동일한 그룹 내에서 서로 다른 시점을 비교하기 위해 사용하였다. 유의한 수준을 P<0.05로 설정하였다.
3.2. 4H-푸로[3,2- b ]피롤-5-카르복실산 (11)에 대한 결과
비히클이 경구 투여된 래트에서는, 24시간 관찰 기간 동안에 기저 값으로부터 PWT에 있어 현저한 변화를 나타내지 않았다. 양성 대조군으로서, 100 mg/kg 경구 투여된 가바펜틴은 PWT를 현저히 증가시키는데, 경구 투여후 1시간째부터 효과가 개시되어 투여 후 3시간째에 최고치에 도달하였다. 가바펜틴의 효과는 6시간 이후부터 점차적으로 감소하였다. 10 mg/kg의 경구 투여에서, 화합물 11은 또한 PWT를 현저히 증가시켰다. 가바펜틴과 유사하게, PWT에서의 증가는 투여 후 1시간째에 처음 관찰되었다. 이러한 효과는 투약 후 6시간에 최고치에 도달하였다.
실시예 4
화합물 11 및 1에 대한 맥락 공포 조건화
4.1. 방법
성체 초반의 C57BL/6 웅성 마우스를 사용하였다. 6-7주령의 마우스를 수령하였다. 도착 시, 마우스에 고유의 식별 번호를 부여하였고 (꼬리에 표시) 이들을 필터 상부를 갖는 폴리카르보네이트 우리에서 사육하였다. 모든 마우스를 테스트하기 전에 적어도 4주간 격리실에 적응시키고 이어서 평균 10-12주령에 테스트하였다. 적응 기간 동안에, 마우스를 일반적인 기준으로 검사하고, 취급하고, 적절한 건강 및 적경성을 평가하기 위해 무게를 측정하였다. 마우스를 오전 6시에 불을 밝히고 12/12 명암 주기로 유지하였다. 실험은 항상 이 주기의 명기 동안에 수행되었다. 실험의 개시 전날에, 마우스를 개별적인 우리 안에서 단독으로 사육하고 실험이 끝날 때까지 유지하였다. 동물을 무작위적으로 처리 그룹으로 배정하였다. 테스트 시간을 제외하고는, 마우스를 음식과 물을 자유롭게 섭취하게 하였다. 롤리프람 (0.1 mg/kg)을 8 ml/kg의 용량 부피로 훈련하기 20분 전에 1% DMSO i.p.에 용해시켰다. 맥락 조건화를 평가하기 위하여, 본 발명자들은 CREB 돌연변이 마우스에서 기억의 평가를 위해 독창적으로 개발된 표준화된 맥락 공포 조건화 과제를 사용한다 (Bourtchouladze, R. et al.; Cell 1994, 79, 59-68). 구체적으로, 훈련일에, 마우스를 비조건화 자극 (US), 2초의 기간 동안 0.75 mA 발 충격의 개시 전에 2분간 조건화 챔버 내에 놓아둔다. US는 충격 사이에 1분의 실험간 간격으로 2회 반복한다. 훈련은 자동화된 소프트웨어 패키지를 이용하여 수행된다. 마지막 훈련 실험 후에, 마우스를 추가 30초 동안 조건화 챔버 내에 남겨둔 후 그의 서식 우리로 되돌려 놓는다. 맥락 기억은 훈련 24시간 후에 검사된다. 이 마우스를 동일한 훈련 챔버 내에 놓아두고 경직(Freezing) 행동에 점수를 매겨 조건화를 평가한다. 경직은 5초의 간격 내에 운동의 완전한 결여로 정의된다(Kim, J.J.; Rison, R.A.; Fanselow, M.S. Behavioral Neuroscience, 1993, 107, 1093-1098; Phillips, R.G.; LeDoux, J.E. Behavioral Neuroscience, 1992, 106, 274-285; Bourtchouladze, R.; Frenguelli, B.; Blendy, J.; Cioffi, D.; Schutz, G.; Silva, A.J. Cell, 1994, 79, 59-68; 1998; Bourtchouladze, R.; Abel, T.; Berman, N.; Gordon, R.; Lapidus, K.; Kandel, E.R. Learning & Memory, 1998, 5, 365-374; .Abel, T.; Nguyen, P.V.; Barad, M.; Deuel, T.A.S.; Kandel, E.R.; Bourtchouladze, R. Cell, 1997, 88, 615-626.; Kogan, J.H.; Frankland, P.W.; Blendy, J.A.; Coblentz, J.; Marowitz, Z.; Schutz, G.; Silva, A.J. Current Biology, 1997, 7, 1-11). 전체 테스트 시간은 3분간 지속된다. 각각의 실험 과제 후에, 실험 장치를 75% 에탄올, 물을 이용하여 완전히 세척하고, 건조시키고, 수분간 통풍시킨다. 맥락 기억에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위하여, 본 발명자들은 훈련 2시간 전에 마우수에 화합물 또는 비히클을 주사하고 2회 훈련 실험으로 이들을 훈련시켰다. 동시에, 훈련 20분 전에, 개별적인 그룹의 마우스에 참조 화합물, 롤리프람 또는 비히클 단독을 주사하였다. 마우스를 훈련 24시간 후에 동일한 맥락 하에서 테스트하였다.
4.2. 결과
화합물 11을 비히클 A에 용해시키고 10 ml/kg의 용량 부피로 훈련 2시간 전에 p.o.로 투여하였다. 10 mg/kg의 11-주사된 마우스는 비히클 주사된 마우스보다 현저히 경직되었다 (화합물- 및 비히클-주사된 각각에 대하여, 69.7% +/- 3.0% 및 33.3% +/- 5.1%; p<0.001; 용량 당 n=10). 유사하게, 롤리프람 주사된 마우스는 그들의 대응하는 비히클-주사된 마우스보다 현저히 경직되었다 (롤리프람 및 비히클에 대해, 각각 44.4% +/-4.4% vs. 27.2% +/- 3.6%; p<0.05). 중요하게도, 훈련 후 30초에 측정된 즉각적 경직 반응에 대한 약물-화합물 주사는 아무런 효과를 나타내지 않았다.
4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (1)은 10 mg/kg P.O에서 활성이었다.
본 출원에 인용됨 모든 간행물 및 특허 문헌은 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 문헌이 개별적으로 언급되는 바와 같은 동일한 정도로 모든 목적을 위하여 그 전체로서 참고로 포함된다. 이 문헌 내 다양한 참고문헌의 인용에 의해, 출원인은 임의의 특정 참고문헌이 그들의 발명에 "선행 기술"임을 인정하는 것은 아니다.

Claims (1)

  1. 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기 식을 갖는 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
    Figure pct00010

    상기 식에서
    R1은 H, 치환 또는 미치환 아릴알킬 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택된 구성원이고;
    R2는 H, 치환 또는 미치환 알케닐, 치환 또는 미치환 아릴알킬 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택된 구성원이고;
    R3은 H, 치환 또는 미치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 미치환 아릴알킬 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택된 구성원이고;
    R4는 OH 및 O-X+에서 선택된 구성원이고,
    여기서 X+는 유기 양이온 및 무기 양이온에서 선택되는 구성원인 양이온이고,
    여기서 치환 또는 미치환 아릴알킬 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴알킬은 식
    Figure pct00011

    을 갖고,
    상기 식에서 Ar은 치환 또는 미치환 아릴 및 치환 또는 미치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 구성원이고;
    n은 1 내지 4의 정수이다.
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