CN101820755A - 抗炎化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

公开了以下通式(I)所示化合物，其活性涉及治疗炎症相关疾病，例如癌症、神经变性和心血管疾病。还公开了药物组合物和用法。

Description

抗炎化合物及其应用
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年8月10日提交的美国临时申请序列号60/955,258和2007年11月21日提交的美国临时申请序列号60/989,584的优先权。两份临时申请的内容通过引用全文纳入本文。
发明领域
本发明涉及治疗炎症相关疾病，特别是癌症的化合物和药物组合物。
发明背景
炎症是免疫系统的关键部分，其在防御和病理生理学事件中起作用以维持组织、器官和各细胞的稳态。可将炎症分为急性或慢性。急性炎症是特征在于炎症的经典体征的短期过程，即血浆和白血病浸润组织导致的肿胀、发红、疼痛、发热和功能丧失。只要伤害性刺激存在，其便会存在，一旦该刺激除去其便停止。慢性炎症是特征在于同时存在活性炎症、组织破坏和试图修复的病理性状况。慢性发炎组织的特征在于单核的免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞)浸润、组织破坏和试图愈合，包括血管生成和纤维化。
没有炎症，伤口和感染不能愈合，而组织的渐进性破坏会威胁机体的生存。另一方面，未加抑制的炎症可导致宿主产生疾病，例如干草热，动脉粥样硬化及其它心血管疾病，神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，癌症和类风湿性关节炎。就这些原因而言，炎症受到身体的严格调节。
炎症由超过400种基因控制。显性的促炎症基因型使得我们不耐受作为慢性炎性疾病基础的炎性反应并增强炎性反应的强度，尤其是在老年人中(Ferencik等，Inflammation--a lifelong companion(炎症-终身相伴).FoliaMicrobiol(Praha).2007；52：159-73)。虽然早已认为关节疾病是原型炎性疾病，但目前认为心血管疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病和癌症具有炎症作为它们发病机理的统一部分。
阿尔茨海默病(AD)包括老年斑和周围神经胶质中的炎性过程，伴有急性期蛋白质，例如C-反应活性蛋白(CRP)和IL-6表达增加。正常大脑衰老期间IL-6表达增加提示年龄相关炎症与衰老期间的AD发作有关系。CRP和IL-6的血液水平还与衰老期间阿尔茨海默病和认知下降的风险较高有关(Finch和Morgan，Systemic inflammation，infection，ApoE alleles，and Alzheimerdisease：a position paper(全身性炎症、感染、ApoE等位基因和阿尔茨海默病：意见书).Curr Alzheimer Res.2007；4：185-9)。
炎症在动脉粥样硬化过程的所有特征性步骤中起着至关重要的作用。循环CRP(C-反应活性蛋白)水平以成为心血管事件的有力独立决定因素。高血压与炎症紧密相关。人中的横向研究的实验数据和结果强烈支持该观点(Virdis等，C-reactive protein and hypertension：is there a causal relationship？(C-反应活性蛋白和高血压：有因果关系吗)Curr Pharm Des.2007；13：1693-8)。在癌症中，慢性炎症常起到肿瘤促进剂的作用，从而导致侵袭性的癌性生长和传播。促进肿瘤生长的许多相同的炎性因子也导致癌症恶病质/厌食、疼痛、衰弱和存活期缩短。即使对于在初始诊断时攻击炎症来提高患者的生活质量和存活，已有引人注目的病例。CRP的血清水平与癌症患者的预后差有关(MacDonald N.Cancer cachexia and targeting chronic inflammation：a unified approach tocancer treatment and palliative/supportive care(恶病质和靶向慢性炎症：癌症治疗和姑息/支持性护理的统一方法).J Support Oncol.2007；5：157-62)。
非甾体抗炎药(NSAID)是最广泛使用的抗炎化合物，其中阿司匹林(原型NSAID)仍是全球最老但最广泛使用的药物(Stanley P，Hegedus R.Aspirin--the first hundred years(阿司匹林-首个百年).Biologist(伦敦)2000；47：269-71；Rinsema TJ.One hundred years of aspirin(阿司匹林百年).Med Hist 1999；43：502-7)。NSAID具有显著的抗肿瘤作用，在日益了解炎症在癌症中的作用的情况下这是应该(至少部分)考虑的。已有正式证明阿司匹林是抵御结肠癌的化学预防剂[3、4]。对于其它NSAID，它们抗肿瘤特性的证据非常强，但仍主要依据流行病学研究(Baron JA.What now for aspirin and cancerprevention？(目前的阿司匹林和癌症预防为何？)J Natl Cancer Inst2004；96：4-5；Jacobs EJ，Rodriguez C，Mondul AM，Connell CJ，Henley SJ，Calle EE等，A large cohort study of aspirin and other nonsteroidalanti-inflammatory drugs and prostate cancer incidence(阿司匹林和其它非甾体抗炎药及前列腺癌发病率的大人群研究).J Natl Cancer Inst 2005；97：975-80；Thun MJ，Henley SJ，Gansler T.Inflammation and cancer：anepidemiological perspective(炎症和癌症：流行病学观点).NovartisFoundation symposium(诺华基金会论坛)2004；256：6-21；discussion(讨论)2-8，49-52，266-9)。例如，最近对91项流行病学研究的荟萃分析(meta-analysis)显示增加NSAID摄取导致7-10种恶性肿瘤风险有显著的指数降低，包括4种主要类型：结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌(Harris RE，Beebe-Donk J，Doss H，Burr Doss D.Aspirin，ibuprofen，and other non-steroidal anti-inflammatorydrugs in cancer prevention：a critical review of non-selective COX-2blockade(癌症预防中的阿司匹林、布洛芬和其它非甾体抗炎药：非选择性COX-2阻断的评论性综述)(综述).Oncology reports 2005；13：559-83；Ratliff TL.Aspirin，ibuprofen，and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancerprevention：a critical review of non-selective COX-2blockade(癌症预防中的阿司匹林、布洛芬和其它非甾体抗炎药：非选择性COX-2阻断的评论性综述)(综述).The Journal ofurology 2005；174：787-8)。
NSAID可能通过多效作用预防癌症(总结于Rayyan Y，Williams J，RigasB.The role of NSAIDs in the prevention of colon cancer(NSAID在预防结肠癌中的作用).Cancer Invest 2002；20：1002-11；Shiff SJ，Rigas B.Aspirin forcancer(用于癌症的阿司匹林).Nat Med 1999；5：1348-9.)。然而，常规NSAID明显不符合它们广泛用作抵御癌症的化学预防剂的两条重要标准，即，安全性和高效率，因为NSAID与大量副作用相关，并且它们的序列相当有限，不超过50％(Rayyan Y，Williams J，Rigas B.The role of NSAIDs in the preventionof colon cancer(NSAID在预防结肠癌中的作用).Cancer Invest2002；20：1002-11)。因此，需要开发疗效和安全性特征改善的化合物来治疗炎症相关的各种疾病。
发明概述
本发明提供包括一组新型NSAID衍生物在内的这种新型治疗剂和利用它们预防和治疗疾病，特别是癌症的方法。
在第一方面，本发明提供通式I所示化合物或其对映体、外消旋化合物、非对映体或互变体，或其前药、盐、水合物或酯；
Figure GPA00001094890900041
式中X1选自：-O-、-S-和-NH-；
式中B是任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族基团，
其中B任选被一个或多个X2取代，X2独立选自下组：氢、卤素、羟基、烃氧基或-CN；任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc、-C(＝O)Ra和-C(＝O)ORa；其中n是0-2，RR是任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基或芳烷基、杂芳族基团或酰基部分；
对于各种情况，Ra独立选自下组：氢和任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族部分；
对于各种情况，Rb和Rc独立选自下组：氢；羟基；SO2Rd；和脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族或酰基部分；
对于各种情况，Rd独立选自下组：氢；-N(Re)2；脂族、芳基和杂芳基；和
对于各种情况，Re独立为氢或脂族基团；
其中A是任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族基团，例如但不限于下文进一步详述的那些部分；
其中D是羟基；卤化物(halide)；甲苯磺酸酯；磷酸酯(-O-P(ORf)3)或亚磷酸酯(-O-P(ORg)2)，-OSO2NRxRy，其中Rx和Ry独立为氢、或取代或未取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基或芳烷基、杂芳族或酰基部分；-O-C6H4OC(＝O)CH3；烃氧基部分；或酰基部分，前提是至少一个Rf不是H，并且至少一个Rg不是H，还有前提是如果B是
Figure GPA00001094890900051
其中Rh是芳基、芳烷基、烷基、烯基或炔基，则D是磷酸酯(-O-P(O)(ORf)2)或亚磷酸酯(-O-P(ORg)2)，优选地Rf和Rg各自独立为H、烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，其进而可被取代或是未取代的。
在一个实施方式中，本发明涉及含有烷基、烯基、芳基、苄基或环状基团的阿司匹林的磷酸或亚磷酸的单酯、二酯或三酯和它们的衍生物，以及它们对于癌症治疗和预防的应用。一系列新型阿司匹林衍生物，特别是2-乙酰氧基-苯甲酸4-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯和2-乙酰氧基-苯甲酸3-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯(暂称为磷酸阿司匹林(phosphoaspirin))和测定的这些化合物具有体外和体内的抗癌症活性。磷酸阿司匹林通过组合的抗增殖和主要的促凋亡作用而抑制HT-29人结肠腺癌细胞(IC50＝276.6±12.3μM(平均值±SEM))。虽然不想受关于机制的任何理论的束缚，但申请人相信磷酸阿司匹林通过调节细胞动力学实现其作用；与对照相比，癌细胞的增殖指数降低18.13％(p＜0.001)，凋亡指数增加94.6％(p＜0.003)。磷酸阿司匹林未显示明显的毒性。
优选地，式I所示化合物选自以下：4-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)苄基磷酸二乙酯、2-乙酰氧基-苯甲酸4-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯、2-乙酰氧基-苯甲酸3-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯和磷酸-舒林酸I、磷酸-舒林酸II、磷酸氟比洛芬、磷酸布洛芬、甘油-磷酸阿司匹林I、和甘油-磷酸阿司匹林II。这些化合物的化学结构见下文。
在另一方面，本发明涉及包含本文概述的式I所示化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在特定实施方式中，所述组合物可用于治疗人和动物炎症相关疾病，包括但不限于：肿瘤、癌症、风湿性疾病，例如类风湿性关节炎和斯耶格伦综合征；心血管疾病，例如冠状动脉疾病、外周血管疾病和高血压；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病及其变体或脑血管疾病；和自身免疫疾病，例如红斑狼疮。除本发明的一种或多种化合物外，这种组合物可包含一种或多种其它药物制剂。
在另一实施方式中，本发明涉及抑制有此需要的对象的炎症，特别是慢性炎症的方法，该方法给予该对象有效抑制炎症用量的本发明化合物或组合物。所述对象可以是人患者或动物。
在还有另一方面，本发明提供治疗不良炎症相关任何疾病的方法，包括给予有此需要的对象(例如，人患者或动物)治疗有效量的本发明式I所示化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在优选的实施方式中，所述疾病包括但不限于：风湿性疾病，例如类风湿性关节炎和斯耶格伦综合征；心血管疾病，例如冠状动脉疾病、外周血管疾病和高血压；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病及其变体或脑血管疾病；自身免疫疾病，例如红斑狼疮；和特征在于器官，例如肺(例如慢性支气管炎)或鼻窦(例如慢性鼻窦炎)的慢性炎症的其它病症。
本发明化合物可用于制备治疗上述疾病的药物。
附图简述
图1是本发明几种化合物的NMR图。
图2显示DFMO增强磷酸-舒林酸-诱导的结肠癌细胞增殖抑制作用以及凋亡导致的细胞周期停滞和细胞死亡。A-左图：与5mM DFMO、40μM磷酸-舒林酸(P-S)或DFMO和P-S的组合温育48小时后，测定HT-29(实心柱)和SW-480(空心柱)细胞的细胞活力。数据表示为对照细胞(只与DMSO温育的细胞)的百分比。数值是4次独立实验的平均值±SEM。*与对照细胞明显不同(p＜0.02，单向ANOVA检验)。右图：在该等效线图(isobologram)中，添加线连接单用的各化合物的IC50值。A和B表示各细胞的两种不同剂量配对(它们的各自浓度示于括号中)。添加线下的A和B位置表示增效作用。B-与5mM DFMO、40μM磷酸-舒林酸(P-S)或DFMO和P-S的组合温育48小时后，HT-29细胞的细胞周期进展。显示了4次独立实验中G1、G2/M和S期细胞的代表性分布概况。从碘化丙啶(PI)荧光测定DNA含量。C-通过膜联蛋白V和PI的组合染色以及测定荧光强度来测定凋亡和坏死。采用膜联蛋白V和碘化丙啶的双重染色测定凋亡细胞百分比，表示在各象限中：左下象限，活细胞(膜联蛋白V-阴性/PI-阴性)；右下象限，早期凋亡细胞(膜联蛋白V-阳性/PI-阴性)；右上象限，晚期凋亡细胞(膜联蛋白V-阳性/PI-阳性)；左上象限，坏死细胞(膜联蛋白V-阴性，PI-阳性)。这些图像代表了3次独立实验。
图3显示磷酸-舒林酸I抑制结肠癌细胞中的NF-κB活化。磷酸-舒林酸抑制组成型和TNFα-诱导的NF-κB活化。上图：在有或没有40-100μM磷酸-舒林酸I(P-S)存在下温育4小时后，从HT-29细胞分离核组分。各种浓度磷酸-舒林酸I处理细胞的NF-κB和OCT-1的电泳迁移率变动分析(EMSA)。为测定各转录因子-DNA复合物的特异性，结合试验前，在有100-倍摩尔过量的未标记寡核苷酸存在下温育对照核组分(-)，所述寡核苷酸含有特异性(+S)或非特异性(+NS)转录因子的共有序列。下图：在没有或有80μM磷酸-舒林酸I(P-S)存在下预温育4小时并且不用(-)或用10ng/ml TNFα再温育0、30或60分钟后分离HT-29细胞的核组分。与各种浓度磷酸-舒林酸I温育的NF-κB的EMSA。
图4显示磷酸-舒林酸I在结肠癌细胞中诱导SSAT酶活性。不用或用磷酸-舒林酸I(P-S)温育SW480细胞最多24小时，通过测定从[14C]乙酰-CoA和未标记亚精胺合成的标记的N1-乙酰基亚精胺量来测定各时间点的SSAT活性。数值是4次独立实验的平均值±SEM。*与对照细胞明显不同(p＜0.01，单向ANOVA检验)。
发明详述
定义
本文所用的术语“脂族”包括饱和和不饱和的、直链(即，非支链的)或支链的脂族烃，它们任选被一个或多个官能团取代。本领域普通技术人员应知道，“脂族”在本文中包括但不限于：烷基、烯基和炔基部分。因此，本文所用的术语“烷基”包括直链和支链烷基。类似的惯例适用于其它通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，本文所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括取代和未取代的基团。在某些实施方式中，本文所用的“低级烷基”用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(取代、未取代、支链或非支链的)。
在某些实施方式中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施方式中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-4个脂族碳原子。因此，示范性脂族基团包括但不限于，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，它们还可包含一个或多个取代基。烯基包括但不限于：例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括但不限于：乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
本文所用的术语“脂环族”指组合了脂族和环状化合物特性的化合物，包括但不限于：单环或多环脂族烃和桥连的环烷基化合物，它们任选被一个或多个官能团取代。本领域普通技术人员应知道，“脂环族”在本文中包括但不限于：环烷基、环烯基和环炔基部分，它们任选被一个或多个官能团取代。因此，示范性脂环族基团包括但不限于：例如，环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己基乙基(cyclohexanylethyl)、降冰片基(norborbyl)部分等，它们还可包含一个或多个取代基。
本文所用的术语“烃氧基(alkoxy或alkyloxy)”指通过氧原子与母体分子部分相连的饱和(即，O-烷基)或不饱和(即，O-烯基和O-炔基)基团。在某些实施方式中，所述烷基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施方式中，所述烷基含有1-10个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，所述烷基含有1-6个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，所述烷基含有1-4个脂族碳原子。烃氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
本文所用的术语“烃硫基(alkylthio)”或“硫代烃基(thioalkyl)”指通过硫原子与母体分子部分相连的饱和(即，S-烷基)或不饱和(即，S-烯基和S-炔基)基团。在某些实施方式中，所述烷基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施方式中，所述烷基含有1-10个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，所述烷基含有1-6个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，所述烷基含有1-4个脂族碳原子。硫代烷基的例子包括但不限于：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
术语“烷基氨基”指具有-NHR’结构的基团，其中R’是本文定义的烷基。术语“氨基烷基”指具有结构NH2R’-的基团，其中R’是本文定义的烷基。在某些实施方式中，所述烷基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施方式中，所述烷基含有1-10个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，所述烷基含有1-6个脂族碳原子。在还有其它实施方式中，所述烷基含有1-4个脂族碳原子。烷基氨基的例子包括但不限于：甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
本发明化合物的以上脂族(和其它)部分的取代基的一些例子包括但不限于：脂族；脂环族；杂脂族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烃氧基；芳氧基；杂烃氧基；杂芳氧基；烃硫基(alkylthio)；芳硫基(arylthio)；杂烃硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-ONO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中各种情况的Rx独立包括但不限于：脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上和本文所述的任何脂族、脂环族、杂脂族、杂环、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是取代或未取代的、支链或非支链的、饱和或不饱和的，而以上和本文所述的任何芳基或杂芳基取代基可以是取代或未取代的。本文所述实施例中显示的具体实施方式描述了普遍适用的取代基的其它例子。
本文所用的术语“芳族部分”通常指具有优选3-14个碳原子的稳定单环或多环、不饱和的部分，各碳原子可以是取代或未取代的。在某些实施方式中，术语“芳族部分”指各环原子处的p-轨道垂直于环平面并满足休克尔规则的平面环，环中π电子数是(4n+2)，其中n是整数。本文将不满足这些芳香性标准的一条或多条的单环或多环不饱和部分定义为“非芳族”，属于术语“脂环族”。
本文所用的术语“杂芳族部分”通常指具有优选3-14个碳原子并且在环内包含至少一个选自O、S或N的杂原子(即，替代环碳原子)的稳定单环或多环、不饱和的部分，其中各碳原子可以是取代或未取代的。在某些实施方式中，术语“杂芳族部分”指各环原子处的p-轨道垂直于环平面，满足休克尔规则并包含至少一个杂原子的平面环，环中π电子数是(4n+2)，其中n是整数。
还应该知道本文定义的芳族和杂芳族部分可通过烷基或杂烷基部分相连，因此还包括-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(杂烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族部分。因此，本文定义的短语“芳族或杂芳族部分”和“芳族、杂芳族-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(杂烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族”可互换。取代基包括但不限于：任何以前述及的取代基，即，对于本文所述脂族部分或其它部分提到的取代基，从而能形成稳定的化合物。
本文所用的术语“芳基”与该术语在本领域的常规意义差别不大，指包含至少一个芳环的不饱和环状部分。在某些实施方式中，“芳基”指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环体系，包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。
本文所用的术语“杂芳基”与该术语在本领域的常规意义差别不大，指具有5-10个环原子的环状芳族基团，其中一个环原子选自S、O或N，零个、一个或两个环原子是独立选自S、O或N的额外杂原子；其余环原子是碳，该基团通过任何环原子与分子的其余部分相连，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
应该知道芳基和杂芳基(包括双环芳基)可以是未取代或取代的，其中取代包括用以下部分中的任一个或多个独立替换该基团上氢原子中的一个或多个，包括但不限于：脂族；脂环族；杂脂族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烃氧基；芳氧基；杂烃氧基；杂芳氧基；烃硫基；芳硫基；杂烃硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中各种情况中的Rx独立包括但不限于：脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上和本文所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、烷基芳基、或烷基杂芳基取代基中的任一种可以是取代或未取代的、支链或非支链的、饱和或不饱和的，其中以上和本文所述的芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基中的任一种可以是取代或未取代的。此外，应该知道任何两个毗邻基团连接在一起可代表4、5、6或7-元取代或未取代的脂环族或杂环部分。本文所述实施例中显示的具体实施方式描述了普遍适用的取代基的其它例子。
本文所用的术语“环烷基”专门指具有3-7个，优选3-10个碳原子的基团。合适的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，与脂族、脂环族、杂脂族或杂环部分的情况一样，环烷基可任选被取代基取代，所述取代基包括但不限于：脂族；脂环族；杂脂族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烃氧基；芳氧基；杂烃氧基；杂芳氧基；烃硫基；芳硫基；杂烃硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中各种情况中的Rx独立包括但不限于：脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上和本文所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、烷基芳基、或烷基杂芳基取代基中的任一种可以是取代或未取代的、支链或非支链的、饱和或不饱和的，其中以上和本文所述的芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基中的任一种可以是取代或未取代的。本文所述实施例中显示的具体实施方式描述了普遍适用的取代基的其它例子。
本文定义的术语“杂脂族”指其中主链中一个或多个碳原子被杂原子取代的脂族部分。因此，杂脂族基团指含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子的脂族链，例如替代碳原子。杂脂族部分可以是线形或支化的，饱和或不饱和的。在某些实施方式中，杂脂族部分通过用一个或多个部分独立替换一个或多个氢原子而被取代，所述一个或多个部分包括但不限于：脂族；脂环族；杂脂族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烃氧基；芳氧基；杂烃氧基；杂芳氧基；烃硫基；芳硫基；杂烃硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中各种情况中的Rx独立包括但不限于：脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上和本文所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、烷基芳基、或烷基杂芳基取代基中的任一种可以是取代或未取代的、支链或非支链的、饱和或不饱和的，其中以上和本文所述的芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基中的任一种可以是取代或未取代的。本文所述实施例中显示的具体实施方式描述了普遍适用的取代基的其它例子。
本文所用的术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”指组合了杂脂族和环状化合物的特性的化合物，包括但不限于：具有5-16个原子的饱和和不饱和的单环或多环环状体系，其中至少一个环原子是选自O、S或N的杂原子(其中氮和硫杂原子可任选被氧化)，其中所述环体系任选被本文定义的一个或多个官能团取代。在某些实施方式中，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”指非芳族的5-、6-或7-元环或多环，其中至少一个环原子是选自O、S或N的杂原子(其中氮和硫杂原子可任选被氧化)，包括但不限于：包含稠合6-元环的双环或三环基团，所述稠环具有1-3个独立选自氧、硫或氮的杂原子，其中(i)各5-元环具有0-2个双键，各6-元环具有0-2个双键和各7-元环具有0-3个双键，(ii)氮和硫杂原子可以任选被氧化，(iii)氮杂原子可任选季铵化，和(iv)以上任一杂环可以稠环于芳基或杂芳基环。代表性杂环包括但不限于：杂环，例如呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基、及它们的苯并稠合的衍生物。在某些实施方式中，本文所用的“取代的杂环、或杂环烷基或杂环”基团指以上定义的，其上1、2或3个氢原子被以下基团独立替换而取代的杂环或杂环烷基或杂环基团，所述取代基团是但不限于：脂族；脂环族；杂脂族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烃氧基；芳氧基；杂烃氧基；杂芳氧基；烃硫基；芳硫基；杂烃硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中各种情况中的Rx独立包括但不限于：脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上和本文所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、烷基芳基、或烷基杂芳基取代基中的任一种可以是取代或未取代的、支链或非支链的、饱和或不饱和的，其中以上和本文所述的芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基中的任一种可以是取代或未取代的。本文所述实施例中显示的具体实施方式描述了普遍适用的取代基的其它例子。
此外，应该知道以上和本文所述的脂环族或杂环部分的任一种可以包含与其稠合的芳基或杂芳基部分。本文所述实施例中显示的具体实施方式描述了普遍适用的取代基的其它例子。
本文所用的术语“卤代”、“卤化物”和“卤素”指选自氟、氯、溴或碘的原子。
术语“卤代烷基”表示连接有1、2或3个卤素原子的以上定义的烷基，这种基团的例子有氯甲基、溴乙基、三氟甲基等。
本文所用的术语“氨基”指伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRx)、叔胺(-NRxRy)或季胺(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry和Rz独立为本文定义的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族部分。氨基的例子包括但不限于：甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶子基(piperidino)、三甲基氨基和丙基氨基。
本文所用的术语“酰基”指具有通式-C(＝O)R的基团，其中R是本文定义的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族部分。
本文所用的术语“亚磺酰氨基(sulfonamido)”指通式-SO2NRxRy所示的基团，其中Rx和Ry独立为本文定义的氢、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族或酰基部分。
本文所用的术语“苯甲酰氨基”指通式PhCONRx-所示的基团，其中Rx是本文定义的氢、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族或酰基部分。
本文所用的术语“C1-6亚烷基”指取代或未取代的，线形或支化的饱和二价基团，其只由碳和氢原子构成，具有1-6个碳原子，在链的两端具有游离化合价“-”。
本文所用的术语“C2-6亚烯基(alkenylidene)”指取代或未取代的，线形或支化的不饱和二价基团，其只由碳和氢原子构成，具有2-6个碳原子，在该基团的两端具有游离化合价“-”，其中所述不饱和的形式仅为双键，并且双键可存在于该链的第一碳和该分子的其余部分之间。
本文所用的术语“脂族”、“杂脂族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等包括取代或未取代的、饱和或不饱和的以及线形和支化的基团。类似地，术语“脂环族”、“杂环”、“杂环烷基”、“杂环”等包括取代或未取代的以及饱和或不饱和的基团。此外，术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、杂环烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳族”、“杂芳族”、“芳基”、“杂芳基”等包括取代和未取代的基团。
本文所用的短语“药学上可接受的衍生物”表示这种化合物的任何药学上可接受的盐、酯或这种酯的盐，或给予患者后能提供(直接或间接)本文所定义化合物的任何其它加成物或衍生物、或其代谢物或残留物。因此，药学上可接受的衍生物包括其它前药。前药是药理学活性通常显著降低的化合物的衍生物，其含有至少一个额外部分，该额外部分易于体内除去从而产生母体分子，作为药理学活性物质。前药的例子是经体内切割从而产生感兴趣化合物的酯。各种化合物的前药以及衍生母体化合物以产生前药的材料和方法是已知的，并且适用于本发明。下文更详细描述了某些示范性药物组合物和药学上可接受的衍生物。
本发明公开了具有抗炎活性的化合物及其药物组合物。
本发明的化合物包括以下通式(I)所示化合物或其立体异构体，例如对映体或非对映体或外消旋化合物，或其互变体，或其前药、盐、水合物或酯；
式中X1选自：-O-、-S-和-NH-；
式中B是任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、芳烷基或杂芳族基团，其中B任选被一个或多个取代基X2取代，X2独立选自下组：氢、卤素、羟基、-NO2、-ONO2、-CN；任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc、-C(＝O)Ra和-C(＝O)ORa；其中n是0-2，RR是任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族或酰基部分；
对于各种情况，Ra独立选自下组：氢和任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族部分；
对于各种情况，Rb和Rc独立选自下组：氢；羟基；SO2Rd；和脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族或酰基部分；
对于各种情况，Rd独立选自下组：氢；-N(Re)2；脂族、芳基和杂芳基；和
对于各种情况，Re独立为氢或脂族基团；
其中A是任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族基团，例如但不限于下文进一步详述的那些部分；
其中D是羟基；卤化物；甲苯磺酸盐；磷酸酯(-O-P(ORf)2)或亚磷酸酯(-O-P(ORg)2)，-OSO2NRxRy，其中Rx和Ry独立为氢、或取代或未取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族或酰基部分；-O-C6H4OC(＝O)CH3；烃氧基部分；或酰基部分，前提是至少一个Rf不是H，并且至少一个Rg不是H，还有前提是如果B是
Figure GPA00001094890900161
其中Rh是芳基、芳烷基、烷基、烯基或炔基，则D是磷酸酯(-O-P(O)(ORf)3)或亚磷酸酯(-O-P(ORg)2)，优选地，Rf和Rg各自独立为H、烷基、烯基或炔基，其进而可被取代或是未取代的。
式I所示化合物不受芳环上取代基位置的限制。例如，如果B是芳环，则-D部分可以在A-C(＝O)-X1部分的间位、邻位或对位，特别是当X2是H时。如果存在一个或多个X2取代基，它们可以位于任何未占据的位置。因此，本发明包括式I所示化合物的任何和所有位置异构体。从下文的进一步讨论的本发明化合物的合成方法可明白，A-C(＝O)-X1-部分不难从含羧酸反应物(A-C(＝O)-OH)或含酰胺反应物(A-C(＝O)-NH)衍生得到，因此，A-C(＝O)-X1-部分在本文可称为衍生自具有结构A-C(＝O)-OH或A-C(＝O)-NH的化合物。
在本发明的式(I)所示化合物的一个实施方式中，A是
Figure GPA00001094890900162
式中，X2是以上定义的一个或多个取代基，Y是(-C-)n，其中n是0-4，当n是2或更高时，Y任选含有一个或多个不饱和的键。例如，当n＝0时，任选取代的芳环结合于式(I)所示的-C(＝O)-X1-取代基。当n＝1时，Y是-CH2-。当n＝2，Y可以是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或乙炔基。当n＝3时，Y可以是-CH2-CH2-CH2-、烯丙基、-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-，或该基团内的三键。当n＝4时，该二价基团可具有饱和和不饱和的任何组合。
在第一个实施方式中，在式I所示取代基A的优选但非限制性选择中，A衍生自非甾体抗炎药(NSAID)，包括但不限于阿司匹林、舒林酸、布洛芬、氟比洛芬，或是式IV或以上任一种的类似物。
式IV的合适类似物包括但不限于在式IV所示部分的一个或两个苯环上有一个或多个氟原子取代的衍生物；和在α碳上具有一个或多个取代，例如乙基、二甲基、二乙基、丙基和其它这样的脂族取代基的化合物。因此，在一个实施方式中，A可以是
Figure GPA00001094890900171
式中，X2是如上所述的一个或多个取代基，R2是至少一个卤素，R3和R4独立为氢或脂族基团。在优选的实施方式中，R2是F。在更优选的实施方式中，X2是H，R2是F(相对于CR3R4在3位)，R3和R4分别是H和CH3。
因此，在一优选但非限制性实施方式中，A可以是
Figure GPA00001094890900172
在第二实施方式中，A衍生自阿司匹林，例如以下所示：
Figure GPA00001094890900173
其中X2是一个或多个上述取代基。
在一优选但非限制性实施方式中，A是
Figure GPA00001094890900174
在第三实施方式中，A衍生自肉桂酸或肉桂酸的衍生物，例如以下所示：
其中R5和R6独立为氢、-OH、烃氧基、卤化物、三氟烷基、α-卤代烷基、三氟烃氧基，或上述Ra。以上基团的非限制性例子包括三氟甲基、α-氟甲基、4-(亚茴香基(anisylidene)氨基)、2-(十六烃氧基)和4-硝基-α-(邻-甲苯基)。可从中选择式I中基团A的式VI的例子包括但不限于：3，4-二羟基；邻-、间-和对-羟基；2，3-二羟基；3，5-二羟基；3，4-二甲氧基；3-羟基-4-甲氧基和3，4-二甲氧基。因此，A可以是
在另一实施方式中，A衍生自以下所示的苯二甲酸(phthalic acid)或苯二甲酸的衍生物：
式中R5和R6如上所述。这种A部分的例子包括：
Figure GPA00001094890900183
在还有另一实施方式中，A是直链或支链脂族部分，优选1-7个碳。在A是脂族基团的化合物中，X2优选衍生自白藜芦醇或其类似物与芳环上羧酸酯化的部分，即，X2是(-C＝O)ORa。白藜芦醇的合适类似物包括但不限于：She Q-B等在Oncogene(致癌基因)，第22卷，第2143-2150页，2003，和Roberti等在J.Med Chem，第46卷，第3546-3554页，2003的出版物中描述的化合物。在一个实施方式中，X2是
Figure GPA00001094890900191
式中，R5和R6如上所述。
因此，X2的非限制性选择是
Figure GPA00001094890900192
在上述的优选实施方式中，A是甲基。
除了以上A的选择，本发明还包括其中A选自任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、芳族、杂环或杂芳族部分的式I所示化合物。
式I的D取代基是羟基；卤化物；甲苯磺酸酯；磷酸酯(-O-P(ORf)2)或亚磷酸酯(-O-P(ORg)2)，-OSO2NRxRy，其中Rx和Ry独立为氢、或取代或未取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族或酰基部分；-O-C6H4OC(＝O)CH3；烃氧基部分；或酰基部分，前提是至少一个Rf不是H，并且至少一个Rg不是H。
在式I所示本发明化合物中，如果B是
Figure GPA00001094890900193
其中Rh是芳基、芳烷基、烷基、烯基或炔基，则D是磷酸酯(-O-P(O)(ORf)2)或亚磷酸酯(-O-P(ORg)2)，其中Rf和Rg各自独立为H、烷基、烯基或炔基，其进而可被取代或是未取代的。式I的D取代基优选磷酸酯或亚磷酸酯部分，例如-OPO(烃氧基)2、-OPO2(烃氧基)、-OP(烃氧基)2、-OPO(烃氧基)。
如上所述，如果B含有苯环，含有上述D部分的取代基，-CH2--D可以位于苯环上相对于-X1-C(＝O)-A取代基位置的任何位置，即，其间位、邻位或对位。本发明包括所有这样的位置异构体。
取代基X2的选择如上所述。如上所述，在A是脂族基团，例如甲基的某些情况中，X2可以是与醇或多酚，例如白藜芦醇或其类似物酯化的羧酸。白藜芦醇的合适类似物包括但不限于：She Q-B等在Oncogene(致癌基因)，第22卷，第2143-2150页，2003，和Roberti等在J.Med Chem，第46卷，第3546-3554页，2003的出版物中描述的化合物。X2的其它优选例子包括未被含有部分A和D的取代基占据的一个或多个位置处的一个或多个-OH、-OCH3或-F。X2的其它优选例子包括-CH3和-C2H5。
优选地，式I所示化合物选自以下：2-乙酰氧基-苯甲酸4-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯、2-乙酰氧基-苯甲酸3-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯和磷酸-舒林酸I、磷酸-舒林酸II、磷酸氟比洛芬、磷酸布洛芬、磷酸阿司匹林I、磷酸阿司匹林II和磷酸-丙戊酸，如下所述。
以上化合物只是式I的示范性而非限制性例子。
在其它方面，本发明涉及含有本文概述的式I所示化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体的实施方式中，所述组合物可用于治疗人和动物炎症相关疾病，包括但不限于：肿瘤和癌症、风湿性疾病，例如类风湿性关节炎和斯耶格伦综合征；心血管疾病，例如冠状动脉疾病、外周血管疾病和高血压；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病及其变体或脑血管疾病；自身免疫疾病，例如红斑狼疮；特征在于器官，例如肺(例如慢性支气管炎)或鼻窦(例如慢性鼻窦炎)的慢性炎症的其它病症；心血管疾病，例如冠状动脉疾病、外周血管疾病和高血压；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病及其变体或脑血管疾病；自身免疫疾病，例如红斑狼疮；特征在于器官，例如肺(例如慢性支气管炎)或鼻窦(例如慢性鼻窦炎)的慢性炎症的其它病症；和各种肿瘤及肿瘤前疾病，例如良性前列腺肥大、前列腺癌、结肠腺瘤和结肠癌、肺癌、淋巴瘤和白血病。
除本发明的一种或多种化合物外，这种组合物可包含一种或多种其它药物制剂。
在另一实施方式中，本发明涉及抑制有此需要的对象的炎症，特别是慢性炎症的方法，该方法给予该对象有效抑制炎症用量的本发明化合物或组合物。所述对象可以是人患者或动物。
应该知道，对于以上和本文所述各类和亚类，脂族或杂脂族的任一种或更多种情况可以独立为取代或未取代的，环状或非环状，线形或支化的，芳基、杂芳基、环脂族、环杂脂族的任一种或更多种情况可以是取代或未取代的。
以上化合物中的一些可包含一个或多个不对称中心，因此可存在各种异构形式，例如立体异构体和/或非对映体。因此，本发明化合物及其药物组合物可以是单个对映体、非对映体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体的混合物形式。在某些实施方式中，本发明化合物是对映体纯(enantiopure)的化合物。某些其它实施方式提供立体异构体或非对映体的混合物。此外，当本发明化合物存在互变异构形式时，本文包括各互变体。
此外，除非另有表述，本文所述的某些化合物可具有一个或多个双键，从而存在Z或E异构体。本发明包括的化合物还可以是，例如不含其它异构体的各异构体，各种异构体的混合物，例如立体异构体的外消旋混合物。除了上述化合物本身，本发明还包括这些化合物在药学上可接受的衍生物和包含一种或多种本发明化合物及一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
因此，本发明涉及上述化合物治疗炎症相关疾病的应用。
因此，在具体的实施方式中，本发明涉及获得药物组合物的方法，包括将本发明化合物配制成包含本发明化合物和药学上可接受的运载体或赋形剂的组合物。本发明还涉及本发明化合物制备药物的应用。
组合物
如上所述，本发明提供具有生物学特性的新型化合物，其可用于治疗特征通常在于异常炎症的许多病症或疾病中的任何一种，或预防存在出现这种病症或疾病风险的情况。此外，本领域已知的某些化合物最新鉴定为具有类似的可用于预防或治疗异常炎症的活性，本发明还涉及包含这种化合物的抗炎症组合物。
因此，本发明的另一方面提供药物组合物，其包含本文所述化合物(或其前药、药学上可接受的盐或其它药学上可接受的衍生物)中任一种，还任选包含药学上可接受的运载体。在某些实施方式中，这些组合物还任选包含一种或多种额外的治疗剂。或者，可将本发明化合物与一种或多种其它治疗剂组合给予有此需要的患者。例如，与本发明化合物组合给予或包含在含本发明化合物的药物组合物中的其它治疗剂可以是批准的抗炎药，或者其可以是正在食品药品管理局中进行批准并最终获批用于治疗炎症相关任何疾病的多种药剂中的任一种。提供这种额外的治疗剂还可促进本发明化合物靶向治疗所需部位，或者可增加其稳定性、增加其半衰期，等等。还应知道本发明的某些化合物可存在用于治疗的游离形式或其药学上可接受的衍生物(如果合适)。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、酯、这种酯的盐，或给予有此需要的患者后能提供(直接或间接)本文所述化合物的本发明化合物的前药或其它加成物或衍生物、或其代谢物或残留物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指在合理的医学判断范围内，适用于和人及其它低级动物组织接触而没有过多毒性、刺激性、过敏反应等，并与合理效应/风险比相称的那些盐。本领域熟知胺、羧酸和其它类型化合物的药学上可接受的盐。例如，S.M.Berge等在通过引用纳入本文的J.PharmaceuticalSciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。这些盐可在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者单独地通过将游离的碱或游离酸官能团与合适的试剂反应而制备，如下文所概述。例如，可将游离的碱官能团与合适的酸反应。此外，如果本发明化合物携带酸性部分，其合适的药学上可接受的盐可包括金属盐，例如碱金属盐，如钠或钾盐；和碱土金属盐，如钙盐或镁盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的例子是与无机酸或有机酸形成的或采用本领域所用的其它方法，例如离子交换形成的氨基的盐，所述无机酸例如是：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如是：乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。此外，如果合适，药学上可接受的盐包括利用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，所述抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
此外，本文所用的术语“药学上可接受的酯”指在体内水解的酯，包括在人体内易于分解从而放出母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基团包括，例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸的那些，其中各烷基或烯基部分优选具有不超过6个碳原子。具体酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此外，本文所用的术语“药学上可接受的前药”指在合理的医学判断范围内，适用于和人及低级动物组织接触而没有过多毒性、刺激性、过敏反应等，与合理效应/风险比相称并对于所需应用有效的本发明化合物的那些前药以及，如果可能的话，本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指在体内快速转换而产生上式所示母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。详细的讨论见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新型递送系统的前药)，A.C.S.论坛系列第14卷，和Edward B.Roche编.，BioreversibleCarriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆运载体)，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(美国药物联合与帕格蒙出版社)，1987，二者通过引用纳入本文。
如上所述，本发明药物组合物还包含药学上可接受的运载体，本文所用的运载体包括适合所需特定剂型的任何及所有的溶剂、稀释剂或其它液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第16版，E.W.Martin(宾夕法尼州伊斯顿市马克出版公司(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.)，1980)公开了用于配制药物组合物的各种运载体及其已知的制备技术。除非任何常规运载体介质与本发明化合物不相容，例如产生任何不良生物学效应或以有害方式与药物组合物的任何其它组分相互作用，其应用考虑属于本发明的范围内。可用作药学上可接受的运载体的材料的一些例子包括但不限于：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末化黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油、芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格液；按照配制者的判断，该组合物中还可存在乙醇、和磷酸缓冲溶液、以及其它无毒相容润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁、以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
口服给药的液体剂型包括但不限于：药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可包含本领域常规使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术，利用合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂配制可注射制品，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制品还可以是无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂配制的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如1，3-丁二醇配制的溶液。可利用的可接受载体和溶剂是水、林格液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发的油常规用作溶剂或悬浮介质。出于该目的，可利用任何温和的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。此外，利用脂肪酸，例如油酸制备可注射剂。
可以对可注射制剂灭菌，例如通过细菌截留滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述组合物可先溶解于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中再使用。
为延长药物的作用，常优选减缓皮下或肌肉内注射的药物吸收。这可通过利用水溶性不佳的液体悬液或结晶或无定形材料实现。然后，药物吸收速度取决于其溶解速度，进而可取决于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶解于或悬浮于油载体中以实现胃肠外给予药物形式的延迟吸收。通过在生物可降解的聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备可注射长效形式。取决于药物与聚合物之比以及所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速度。其它生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备长效可注射制剂。
将药剂直接递送至结肠的组合物-例如，通过pH-依赖性或其它机制将活性剂释放入结肠以确保所述化合物排他性或主要是结肠递送的丸剂，栓剂、灌肠剂和结肠递送的其它方式。
直肠或阴道给药的组合物优选可通过将本发明化合物与合适的无刺激赋形剂或运载体，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备的栓剂，所述赋形剂或运载体在室温下是固体但在身体温度下是液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括但不限于：胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或运载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或扩充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，所述剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可在利用乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。可利用包衣和外壳，例如药物配制领域熟知的肠衣和其它包衣制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型。它们可任选包含遮光剂，还可以是任选以延迟方式只在，或优选在肠道的某些部分释放活性成分的组合物。可利用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物还可在利用乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。
所述活性化合物还可以是含上述一种或多种赋形剂的微型包封形式。可利用包衣和外壳，例如药物配制领域熟知的肠衣、释放控制包衣和其它包衣制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型。在这种固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖和淀粉混合。如常规实践一样，这种剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂情况中，这些剂型还可包含缓冲剂。它们可任选包含遮光剂，还可以是任选以延迟方式只在，或优选在肠道的某些部分释放活性成分的组合物。可利用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
本发明包括本发明化合物的药学上可接受的局部制剂。本文所用的术语“药学上可接受的局部制剂”表示对于通过将该制剂施加于表皮而真皮内给予本发明化合物的药学上可接受的任何制剂。在本发明的某些实施方式中，局部制剂包含运载体体系。药学上有效的运载体包括但不限于：溶剂(例如，醇、多元醇、水)、乳膏、洗液、软膏、油、硬膏剂、脂质体、粉末、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如，低渗或缓冲盐水)或本领域已知用于局部给予药物的任何其它运载体。本领域已知的运载体的更完全清单见本领域的标准参考教材，例如雷明顿药物科学，第16版，1980和第17版，1985，均由宾夕法尼州伊斯顿市马克出版公司出版，它们的内容通过引用全文纳入本文。在某些其它实施方式中，本发明的局部制剂可包含赋形剂。本领域已知的任何药学上可接受的赋形剂可用于制备本发明药学上可接受的局部制剂。可包含在本发明局部制剂中的赋形剂的例子包括但不限于：防腐剂、抗氧化剂、增湿剂、润肤剂、缓冲剂、增溶剂、其它穿透剂、皮肤保护剂、表面活性剂、和推进剂，和/或与本发明化合物联用的其它治疗剂。合适的防腐剂包括但不限于：醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和苯酚。合适的抗氧化剂包括但不限于：抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁羟甲苯、丁羟基茴香醚、生育酚以及螯合剂，例如EDTA和柠檬酸。合适的增湿剂包括但不限于：甘油、山梨醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。本发明所用的合适缓冲剂包括但不限于：柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲液。合适的增溶剂包括但不限于：季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。本发明局部制剂可用的合适皮肤保护剂包括但不限于：维生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲基硅油、甘油、凡士林和氧化锌。
在某些实施方式中，本发明的药学上可接受的局部制剂包含至少一种本发明化合物和穿透增强剂。局部制剂的选择取决于几个因素，包括待治疗的病症、本发明化合物和存在的其它赋形剂的理化特征、它们在制剂中的稳定性、可用的制备设备和成本约束条件。本文所用的术语“穿透增强剂”表示能将药理学活性化合物运输穿过角质层并进入表皮或真皮的试剂，优选全身性吸收低或没有。已评估了各种化合物增强药物穿透皮肤的速度的效力。参见，例如Percutaneous Penetration Enhancers(经皮穿透增强剂)，Maibach H.I.和Smith H.E.(编)，CRC出版公司(CRC Press，Inc.)，伯克莱屯(Boca Raton)，佛罗里达州(1995)，其研究了各种皮肤穿透增强剂的应用和试验，和Buyuktimkin等，Chemical Means of Transdermal Drug PermeationEnhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems(透皮和局部药物递送系统中透皮药物穿透增强的化学方法)，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(编)，国际药物出版公司(Interpharm Press Inc.)，布法罗格罗夫(Buffalo Grove)，伊利诺斯州(1997)。在某些示范性实施方式中，本发明所用的穿透剂包括但不限于：甘油三酯(例如，大豆油)、芦荟组合物(例如，芦荟凝胶(aloe-vera gel))、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇(octolyphenylpolyethylene glycol)、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方式中，所述组合物可以是软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷剂、吸入剂或贴剂的形式。在某些示范性实施方式中，本发明组合物的制剂是还可含有饱和或不饱和脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈-油酸(palmito-oleic acid)、鲸蜡醇或油醇，优选硬脂酸的乳膏。本发明乳膏还可包含非离子型表面活性剂，例如聚氧化乙烯40硬脂酸。在某些实施方式中，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的运载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、点耳剂和滴眼剂也属于本发明的范围内。此外，本发明考虑了透皮贴剂的应用，其具有将化合物受控递送至身体的额外优点。通过将所述化合物溶解于或分散于适当介质中来制备这些剂型。如上所述，还可利用穿透增强剂来增加穿过皮肤的化合物流。可通过提供速度控制膜或将所述化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速度。
还应知道可在组合治疗中配制和利用本发明化合物和药物组合物，即，可在一种或多种其它所需治疗剂或医学操作的同时、之前或之后配制或给予本发明化合物和药物组合物。组合方案中所用的特定治疗组合(治疗剂或操作)要考虑所需治疗剂和/或操作与所要达到的疗效的相容性。还应知道所用疗剂可对同一疾病实现所需作用(例如，可在另一种抗炎剂给予的同时给予本发明化合物)，或者它们可实现不同的作用(例如，控制任何不良作用)。
在某些实施方式中，本发明药物组合物还包含一种或多种额外的治疗活性成分(例如，抗炎和/或姑息剂)。出于本发明的目的，术语“姑息剂”指致力于减轻疾病症状和/或治疗方案的副作用，但非治愈性的治疗。例如，姑息治疗包括镇痛剂、止恶心药物和抗呕吐药物。
在某些实施方式中，本发明化合物可共价或非共价结合于，例如聚乙二醇或其它类似的分子，从而将它们制备成适合以上述形式之一或采用纳米装置(nanodevice)给予患者。或者，可采用纳米科学的原理配制本发明化合物以优化它们的治疗应用。
治疗应用和方法
如上所述，本文所述的某些化合物显示通常作为炎症抑制剂的活性，其中炎症理解为本文在“发明背景”所述。因此，在某些实施方式中，本发明化合物可用于治疗其中炎症，特别是慢性炎症是病因或与疾病或病症的发作或持续发生有关的任何病症或疾病，例如但不限于：风湿性疾病，例如类风湿性关节炎和斯耶格伦综合征；心血管疾病，例如冠状动脉疾病、外周血管疾病和高血压；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病及其变体或脑血管疾病；自身免疫疾病，例如红斑狼疮；和特征在于器官，例如肺(例如慢性支气管炎)或鼻窦(例如慢性鼻窦炎)的慢性炎症的其它病症。
因此，本发明另一方面提供治疗炎症相关疾病的方法，包括将治疗有效量的式I所示化合物给予有此需要的对象。某些实施方式提供了治疗相关疾病的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物给予有此需要的对象，这种用量和这种时机是获得实现所需结果所需的。
本发明还涉及利用式(I)所示任何化合物制备药物以供给予有此需要的人或动物患者来抑制或阻断炎症。优选在患者中诊断到炎症相关疾病或诱发疾病的炎性病状后立即给予这些化合物，任选与其它抗炎剂或其它药剂，例如维持这些化合物的体内治疗水平的那些药剂相组合。本发明化合物还可在已尝试了其它治疗并失败之后给予，还可以预防性给予。
在某些实施方式中，本发明的应用和方法涉及将治疗有效量的化合物或其药学上可接受的衍生物给予有此需要的对象(包括但不限于：人或动物，包括家畜、家养或动物园动物)。
应该知道，根据本发明方法，可采用对于病症或疾病(其中抗炎症或相关活性起到治疗上有用的作用)治疗有效的任何用量和任何给药途径给予化合物和组合物。因此，本文所用的表述“有效量”指足以抑制炎症并显示治疗作用的药剂用量。依据物种、年龄和对象的总体状况、感染的严重性、具体的治疗剂、其给药方式等，所需的精确用量在不同对象中有所不同。优选将本发明化合物配制成单位剂型以利于给药和剂量的均一性。本文所用的表述“单位剂型”指适于待治疗患者的治疗剂的物理离散单位。然而，应该知道本发明化合物和组合物的每日总用量应由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者或机体的特定治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重性；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用具体化合物的排出率；治疗持续时间；与所用具体化合物联用或同时使用的药物等医学领域熟知的因素。
此外，用合适的药学上可接受的运载体配制成所需剂量后，可依据所治疗疾病的部位和严重程度将本发明药物组合物经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉末剂、软膏或滴剂)、口腔含化、作为口腔或鼻喷雾剂等给予人和其它动物。在某些实施方式中，可胃肠外给予本发明化合物，剂量水平为每天约0.001毫克/公斤-约50毫克/公斤，约0.01毫克/公斤-约25毫克/公斤或约0.1毫克/公斤-约10毫克/公斤对象体重，每天给予一次或多次，从而获得所需疗效。在其它实施方式中，可经口服或直肠给予本发明化合物，剂量水平为每天约0.01毫克/公斤-约100毫克/公斤，约0.05毫克/公斤-约50毫克/公斤或约0.1毫克/公斤-约10毫克/公斤对象体重，每天给予一次或多次，从而获得所需疗效。还应知道可给予对象低于0.001毫克/公斤或高于50毫克/公斤(例如，50-100毫克/公斤)的剂量。在某些实施方式中，可口服或胃肠外给予化合物。
治疗试剂盒
在其它实施方式中，本发明涉及方便而有效地实施本发明方法的试剂盒。该药物包装或试剂盒通常包含装有一种或多种本发明药物组合物成分的一个或多个容器。这种试剂盒尤其适用于递送固体口服形式，例如片剂或胶囊。这种试剂盒优选装有多个单位剂量，还可装有指导所需使用剂量的卡片。如果需要，可提供记忆辅助工具，例如数字、字母或其它标记的形式或日历插页来指定治疗时间表中可给予剂量的时日。或者，可装有形式与药物组合物的剂型相似或不同的安慰剂剂量或钙饮食补充剂以提供每日服用剂量的试剂盒。这些容器还任选装有管理药物产品的生产、使用或销售的政府机构规定的告知单，该告知单反映出该机构批准了为人用而进行的生产、使用或销售。
以下代表性例子是要帮助说明本发明，而不应将它们理解成限制了本发明的范围。实际上，除本文所示和描述的那些，本领域技术人员根据本文件的全部内容，包括以下实施例和参考本文引用的科学和专利文献可明白本发明的各种改进及其许多进一步的实施方式。还应知道那些引用的参考文献的内容通过引用纳入本文以帮助说明本领域的状态。
以下实施例包含适于实施本发明的各种实施方式及其等价方式的重要的额外信息、示例和指导。
实施例
实施例1.合成方法
按照以下反应方案获得以下所示的本发明化合物5(对-磷酸阿司匹林)。如下所示，采用三步从邻-乙酰基水杨酰氯(1)和4-羟基苯甲醛(2)合成化合物5。
Figure GPA00001094890900311
在该方案中，-OEt代表CH3CH2O-。
步骤1：制备化合物3：0-5℃下，向4-羟基苯甲醛(2，1.04g，8.49毫摩尔)的二氯甲烷(10mL)和吡啶(4.16mL，50摩尔)预-冷(0℃)溶液中滴加二氯甲烷(10mL)配制的邻-乙酰基水杨酰氯(1，1.98g，10毫摩尔)。将反应混合物的温度缓慢升至室温，放置过夜。此时，反应混合物的TLC显示反应完成。依次用水(25mL)、1N HCl(25mL)和水性NaHCO3洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。油状物的粗重量为2.35g(97％)。
步聚2：制备化合物4：向化合物3(2.3g，8.1毫摩尔)的二氯甲烷(10mL)和乙酸(2.5mL)预-冷(0℃)溶液中分两份加入氰基硼氢化钠(253mg，4毫摩尔)。在30分钟内将反应温度缓慢升高至室温。此时，TLC显示反应完成。依次用水(2x 25mL)、饱和的水性碳酸氢钠(25mL)和盐水洗涤反应混合物。无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。固体的粗重量为1.95g(83％)。
步骤3：制备2-乙酰氧基-苯甲酸4-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯(5)：向醇(4，1.9g，6.64毫摩尔)的二氯甲烷(10mL)和二异丙基乙胺(2.2mL，13.28毫摩尔)溶液中滴加二乙基磷酰氯(diethylchlorophosphate)(2.5mL，17.26毫摩尔)，然后加入固体状DMAP(25mg)。反应混合物加热回流过夜。此时，TLC显示反应完成。用水(2x 25mL)洗涤反应混合物，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。利用己烷∶乙酸乙酯(60∶40)，通过柱层析纯化粗制残留物。合并诸纯化组分，蒸发得到固体，用热己烷研磨数次得到固体状的纯标题化合物690mg(25％)。
为确认本发明化合物5的纯度和身份，进行TLC和1H NMR。NMR图示于图1。
基于NSAID的化合物非甾体抗炎药(NSAID)包括结构和功能(很大程度上)各异的化合物，接近50种化合物批准用于治疗患各种炎性疾病的患者。它们均具有镇痛、退热和抗炎作用。其中一些，例如乙酰基水杨酸(阿司匹林)已证明具有抵御炎症相关疾病，例如风湿病、心血管疾病、神经变性疾病和癌症的作用，这种作用在，例如类风湿性关节炎中是治疗性的，或在，例如癌症、冠状动脉疾病或阿尔茨海默病中是预防性的。
概括说来NSAID可分类成以下化学组：水杨酸盐、芳基链烷酸(例如，舒林酸)、2-芳基丙酸(普鲁芬(profens))、N-芳基邻氨基苯甲酸(灭酸)、吡唑烷衍生物、昔康类和磺苯胺。大多数可用的NSAID适于采用本领域普通技术人员易用且已知的方法如本文所述衍生化。
以下是本发明某些实施方式的几种衍生NSAID的例子。
以下化合物被类似地合成。
Figure GPA00001094890900321
Figure GPA00001094890900331
注意：-OEt表示CH3CH2O-.asdfad。
合成了舒林酸(2-[6-氟-2-甲基-3-[(4-甲基亚磺酰苯基)次甲基]茚-1-基]-乙酸)的两种衍生物。它们分别称为磷酸-舒林酸I和磷酸舒林酸II。它们的结构是：
Figure GPA00001094890900332
它们各自的1H-NMR图示于图1。
合成了布洛芬的一种衍生物，称为磷酸-布洛芬。其结构为：
Figure GPA00001094890900333
其1H-NMR图示于图1。
合成了氟比洛芬的一种衍生物，称为磷酸-氟比洛芬。其结构为：
Figure GPA00001094890900334
其1H-NMR图示于图1。
合成了阿司匹林的两种衍生物。它们分别称为甘油-磷酸-阿司匹林I和甘油-磷酸-阿司匹林II。它们的结构如下所示，它们各自的1H-NMR图示于图1。
Figure GPA00001094890900341
萘普生的衍生物如下所示：
实施例4.与母体化合物相比，6种基于NSAID的新型化合物的抗肿瘤能力显著提高
按照Penning等(Penning TD，Talley JJ，Bertenshaw SR，Carter JS，Collins PW，Docter S等，Synthesis and biological evaluation of the1，5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2inhibitors：identification of4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide(SC-58635，celecoxib)(1，5-二芳基吡唑类环加氧酶-2抑制剂的合成和生物学评估：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(SC-58635，塞来考昔)的鉴定).J Med Chem 1997；40：1347-65)的方法和本文所述方法，基于4种代表性NSAID：阿司匹林(接头不同的2种衍生物)、布洛芬、氟比洛芬和舒林酸(舒林酸部分结构不同的2种衍生物)来合成6种化合物。它们的结构和NMR图如上所示。
常规NSAID购自密苏里州圣路易斯的西格玛公司(Sigma，St Louis，MO)。我们在衍生自结肠、乳腺和胰腺癌的培养人细胞中测定了这6种化合物的抗肿瘤特性。
细胞培养：在美国模式培养物保藏所建议并补充了10％胎牛血清(弗吉尼亚州赫恩登市医学技术公司(Mediatech，Herndon，VA))、青霉素(50U/ml)和链霉素(50μg/ml；纽约州格兰德岛的生命技术公司(Life Technologies，Grand Island，NY))的特定培养基中将人乳腺(MCF-7和MDA-MB 231)、结肠(HT-29和SW-480)和胰腺(MIA PaCa-2和BxPC-3)细胞系(弗吉尼亚州玛纳斯美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection，Manassas，VA))培养成单层。在37℃，5％CO2培育细胞。以5.5x104个细胞/cm2接种细胞，使之粘着过夜，用各测试化合物处理以下初期细胞(morning cell)。MCF-7细胞是雌激素受体阳性，MDA-MB231细胞是雌激素受体阴性的。
细胞活力试验：我们采用基于3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓染料(MTT)还原的试验，按照生产商(美国威斯康星州麦迪逊市普罗迈格公司(Promega，Madison，WI，USA))的使用说明书测定。
细胞增殖试验：为测定细胞增殖，我们按照生产商(加利福尼亚州圣何塞的BD生物科学公司(BD Biosciences，San Jose，CA))的使用说明书检测5-溴-2’-脱氧尿苷(BrdU)是否掺入新合成的细胞DNA。
膜联蛋白V和碘化丙啶(PI)染色：以1×105个细胞/孔的密度接种细胞，用各种浓度的各化合物或相等体积的DMSO处理24小时。简言之，与测试化合物温育后，胰蛋白酶处理细胞并用膜联蛋白V-FITC(英杰公司(Invitrogen))和PI(0.5μg/ml)染色。室温下避光温育15分钟后，通过BD生物科学公司的FACScaliber分析膜联蛋白V-FITC和PI荧光强度。膜联蛋白V(+)/PI(-)细胞处于早期凋亡，膜联蛋白V(+)/PI(+)细胞处于晚期凋亡(二级凋亡)，膜联蛋白V(-)/PI(+)细胞是坏死细胞。
测定细胞周期分布(PI掺入试验)：将细胞接种在培养皿中，用各种浓度的各化合物或相等体积的DMSO处理24小时。处理后，胰蛋白酶处理细胞，在冰上用70％乙醇固定1小时，PI(50μg/ml)和RNA酶A(4U/ml)染色30分钟，进行流式细胞术以测定它们在细胞周期中的分布。
6种化合物及它们的母体NSAID对6种人癌症细胞系的作用总结于表1，其显示NSAID-衍生物在人癌症细胞系中的24-小时IC50(μM)。与相应的常规NSAID相比，所有6种化合物均显示抑制细胞生长的能力提高。效力提高范围在＞6和＞63-倍之间(我们未能获得常规阿司匹林的精确IC50，因为其溶解度有限)。
表1：24-小时IC50，μM
Figure GPA00001094890900351
Figure GPA00001094890900361
注意：GPA是甘油-磷酸-阿司匹林的缩写
为理解这些化合物抑制细胞生长的机制，我们在MDA-MB 231人乳腺癌细胞中评估了它们对细胞动力学，也就是细胞增殖(即，细胞更新)、细胞死亡和细胞周期的作用。
如下表2所总结的，在MDA-MB231细胞中，以其IC50浓度使用的所有6种化合物：a)与对照相比，抑制细胞增殖6％-50％；b)诱导早期和晚期凋亡以及坏死；和c)抑制G1-S细胞周期过渡。在该表中，增殖数值是相应对照值的百分比。凋亡和坏死的那些数值指相对于总细胞群体，各类中细胞的百分比，并将那些数值与对照(只用载体处理)细胞(最上一行)作比较。
表2：6种化合物的细胞动力学作用
  化合物   增殖(％对照)   早期凋亡(％)   晚期凋亡(％)   坏死(％)
  对照   N/A   1.4   2.0   0.6
  化合物   增殖(％对照)   早期凋亡(％)   晚期凋亡(％)   坏死(％)
  磷酸-舒林酸I   52   1.7   4.7   1.1
  磷酸-舒林酸II   52   5.0   23.2   2.6
  磷酸-氟比洛芬   42   5.3   20.6   1.7
  磷酸-布洛芬   50   7.4   43.2   5.6
  甘油-磷酸-阿司匹林I   94   4.8   3.2   0.3
  甘油-磷酸-阿司匹林II   52   2.4   2.2   0.4
按照与上述MDA-MB231细胞相同的方法，我们通过用其24-小时IC50浓度的磷酸-舒林酸I处理24小时来测定磷酸-舒林酸I对SW480和HT-29人结肠癌细胞的细胞动力学的作用。与未处理的对照相比，生长24小时时，等于其IC50浓度的磷酸-舒林酸I：抑制细胞增殖达72％(从对照中的43％到磷酸-舒林酸I处理细胞中的12％)；诱导凋亡(早期和晚期凋亡组合)达201％(从6.6％到20％)；诱导坏死达1350％(从0.2％到2.9％)和阻断细胞周期从G1向S过渡。
实施例5：磷酸-舒林酸I体内抑制结肠癌生长
在两种结肠癌动物模型(APCMin/+小鼠和裸鼠结肠癌异种移植物)中评估磷酸-舒林酸I对肿瘤生长的作用。
APCMin/+小鼠研究：Min小鼠在Apc基因中具有截短突变，其使得它们倾向于在小肠和结肠中产生胃肠肿瘤(Lipkin M，Yang K，Edelmann W等，Preclinical mouse models for cancer chemoprevention studies(癌症化学预防研究的临床前小鼠模型).Ann N Y Acad Sci 1999；889：14-9)。该模型系统以许多重要方式代表了描述结肠癌相关步骤的有用(和广泛使用)实验系统。
将11周龄的雄性C57BL/6J APCMin/+小鼠分成4组，每组10只，如下所示通过管饲法给药治疗4周：组1用载体(玉米油)；组2用50毫克/公斤/天的磷酸-舒林酸I治疗。治疗结束时，与载体治疗的对照相比，磷酸-舒林酸I将小肠中的肿瘤数降低57.2％(p＜0.002)(载体治疗组中小肠肿瘤数为33.6±8.7，磷酸-舒林酸I治疗小鼠为19.4±12.0)，而在结肠中，具体地说，与载体治疗小鼠相比，磷酸-舒林酸I降低为61.8％(p＜0.02)(载体-治疗组中结肠肿瘤数为1.6±0.8，磷酸-舒林酸I治疗小鼠中为0.6±0.5)。我们已证明常规舒林酸在Min小鼠的结肠中明显刺激肿瘤形成(Yang K，Fan K，Kurihara N等，Regional response leading to tumorigenesis after sulindac insmall and large intestine of mice with Apc mutations(具有Apc突变的小鼠的小肠和大肠中给予舒林酸后导致肿瘤发生的局部反应).Carcinogenesis 2003；24(3)：605-11)。我们的结果证明P-S对Min小鼠的肠道癌发生施加完全的抑制作用而没有明显的毒性征兆。
裸鼠异种移植研究：在雌性裸鼠CByJ.Cg-Foxn1(5-6周龄)的右下腹皮下接种100μl体积的1.5x106个SW480结肠癌细胞(含有PBS配制的50％基质胶)。7天后，将动物随机分成两组(8小鼠/组)：组1接受载体(1％(w/v)羧甲基纤维素)；组2接受50毫克/公斤/天磷酸-舒林酸I。所有药物通过管饲法以1％(w/v)的羧甲基纤维素溶液(磷酸-舒林酸I和舒林酸浓度是等摩尔的)每天给予一次。利用数字微型卡钳每周测量肿瘤两次，采用下式计算肿瘤体积(TV)：TV＝[L x W x(L+W/2)x 0.56]，其中，L＝肿瘤长度，W＝肿瘤宽度。治疗14天后，处死动物，取出肿瘤并称重。载体和磷酸-舒林酸的平均肿瘤重量分别是0.246±0.041和0.097±0.018(平均值±SEM)，显示磷酸-舒林酸I将重量降低60％(p＜0.05)。磷酸-舒林酸I明显耐受良好，因为在治疗期间未观察到体重丧失或其它毒性征兆。
二氟甲基鸟氨酸(DFMO)和磷酸-舒林酸的协同作用
我们检验了(DFMO)和磷酸-舒林酸I之间潜在的协同作用。利用舒林酸加上DFMO来预防结肠癌产生明显的组合化学预防作用(Gerner等.Acomprehensive strategy to combat colon cancer targeting the adenomatouspolyposis coli tumor suppressor gene(靶向腺瘤性结肠息肉病肿瘤抑制基因的抵御结肠癌综合方案).Ann N Y Acad Sci 2005；1059：97-105；Gerner EW，Meyskens FL，Jr.Polyamines and cancer：old molecules，new understanding(多胺和癌症：老药新用).Nat Rev Cancer 2004；4(10)：781-92；Gerner EW，Meyskens FL，Jr.，Goldschmid S，Lance P，Pelot D.Rationale for，and designof，a clinical trial targeting polyamine metabolism for colon cancerchemoprevention(用于结肠癌化学预防的靶向多胺代谢的临床试验原理及设计).Amino Acids 2007；33(2)：189-95)。该组合的原理简单而极其有效：DFMO抑制催化多胺合成限速步骤的酶-鸟氨酸脱羧酶，而舒林酸刺激多胺乙酰化并通过作用于酶-亚精胺/精胺N1-乙酰基转移酶(SSAT)将其从细胞中运出。最终的结果是降低多胺水平，从而抑制癌细胞生长。最近公布的大型临床试验证明DFMO加上舒林酸降低所有腺瘤复发达69％，降低高级腺瘤复发达92％(Meyskens FL，McLaren CE，Pelot D等，Difluoromethylornithine PlusSulindac for the Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas：A RandomizedPlacebo-Controlled，Double-Blind Trial(二氟甲基鸟氨酸加上舒林酸来预防散发的结肠直肠腺瘤：随机的安慰剂-控制、双盲试验).2008年4月14日首次在线公布的癌症预防研究(Cancer Prevention Research Published OnlineFirst on April 14，2008)10.1158/1940-6207.CAPR-08-0042).
为评估磷酸-舒林酸I和DFMO之间的潜在协同作用，我们利用HT-29和SW480人结肠癌细胞以及上述方法。如图2A所示，在HT-29和SW480细胞中，单用DFMO 5mM和磷酸-舒林酸I 40μM在48小时时中等程度地抑制细胞生长，但它们的组合比二者之和更有效：a)在HT-29细胞中，细胞数减少是：DFMO 14％、P-S 41％，组合是84％；和b)在SW480细胞中：DFMO 8％、P-S 45％，组合是75％。通过等效线图解法检验(Tallarida RJ，Porreca F，Cowan A.Statistical analysis of drug-drug and site-site interactionswith isobolograms(采用等效线图解法对药物之间和部位之间相互作用进行统计学分析).Life Sci 1989；45(11)：947-61)，DFMO和P-S对细胞生长的组合作用代表了药理学协同作用。
然后，我们检验了两种化合物之间的协同作用对细胞动力学参数的影响。细胞周期分析显示DFMO和磷酸-舒林酸I的组合增强该作用的量级(S期：单用为13.6％，联用降低至2.9％)。此外，与单用DFMO或磷酸-舒林酸I的75％相比，联用DFMO和磷酸-舒林酸I显示88％的G1期停滞(图2B)。此外，我们检验了DFMO在结肠癌细胞中是否能增加磷酸-舒林酸I诱导的凋亡。与DFMO和磷酸-舒林酸I温育48小时后，凋亡细胞百分比是38.4％，而单用DFMO和磷酸-舒林酸I的百分比分别是8.7％和16.5％(图2C)。两种化合物的浓度明显抵御它们对于细胞生长的IC50。
两种化合物对多胺水平的影响为它们之间的协同作用提供了进一步的证据。已知常规舒林酸降低结肠癌细胞中的多胺水平(Yerushalmi等.Role ofpolyamines in arginine-dependent colon carcinogenesis in Apc(Min)(/+)mice(Apc(Min)(/+)小鼠中多胺在精氨酸-依赖性结肠癌发生中的作用).MolCarcinog 2006；45(10)：764-73.；Choi等.Combination of 5-fluorouracil andN1，N11-diethylnorspermine markedly activates spermidine/spermineN1-acetyltransferase expression，depletes polyamines，and synergisticallyinduces apoptosis in colon carcinoma cells(联用5-氟尿嘧啶和N1，N11-二乙基去甲精胺显著活化结肠癌细胞中的亚精胺/精胺N1-乙酰基转移酶表达、消除多胺和协同诱导凋亡).J Biol Chem 2005；280(5)：3295-304；和Basuroy andGerner.Emerging concepts in targeting the polyamine metabolic pathway inepithelial cancer chemoprevention and chemotherapy(上皮癌症化学预防和化疗中靶向多胺代谢途径的新观念).J Biochem(东京)2006；139(1)：27-33)。磷酸-舒林酸I显著降低SW480细胞中亚精胺(对照值的34％)和精胺(对照值的9％)水平，而不显著影响腐胺-其生物合成途径(鸟氨酸→腐胺→亚精胺→精胺)中的第一个多胺的水平(对照值的91％)。
磷酸-舒林酸I对多胺的作用至少部分受磷酸-舒林酸I活化SSAT的介导。已知常规舒林酸诱导SSAT活性(Babbar等，Cyclooxygenase-independentinduction of apoptosis by sulindac sulfone is mediated by polyamines in coloncancer(结肠癌中多胺介导舒林酸砜不依赖环加氧酶的凋亡诱导).J BiolChem 2003；278(48)：47762-75)。HT-29和SW480细胞与85μM磷酸-舒林酸I温育24小时分别导致SSAT活性增加3-和4.4-倍(相比于对照，P＜0.05)。另一方面，与舒林酸温育导致HT-29和SW480细胞中的SSAT活性分别增加1.5和2.5-倍(相比于对照，P＜0.05)。检验接触85μM磷酸-舒林酸I的SW480细胞中SSAT诱导的时间依赖性显示温育12小时后，与载体处理对照相比，SSAT诱导增加4-倍，温育18小时后继续增加至最高5.5-倍(参见图4)。
磷酸-舒林酸I的抗炎作用；抑制NF-κB活化
通过评估磷酸-舒林酸I对核因子-κB(NF-κB)(一种作为转录因子的蛋白质复合物)活化的影响来检验其抗炎作用。NF-κB在几乎所有动物细胞类型中均可见，其参与细胞对刺激，例如应激、细胞因子、自由基、紫外辐射、氧化LDL和细菌或病毒抗原的反应(Gilmore TD(1999).The Rel/NF-kappaBsignal transduction pathway：introduction(Rel/NF-κB信号转导途径：介绍).Oncogene 18(49)：6842-4)。NF-κB在调节针对感染的免疫应答中起关键作用。与该作用一致的是，NF-κB的错误调节与癌症、炎性和自身免疫疾病、败血症性休克、病毒感染和不适当的免疫发生有关。NF-κB还参与突触可塑性和记忆过程(Albensi BC，Mattson MP(2000).Evidence for theinvolvement of TNF and NF-kappaB in hippocampal synaptic plasticity(TNF和NF-κB参与海马突触可塑性的证据).Synapse 35(2)：151-9)。NF-κB通常代表炎症的主要分子控制手段。其它感兴趣的是NF-κB对细胞生长和炎症，特别是癌症的调节作用(Zhang Z，Rigas B.NF-kappaB，inflammation andpancreatic carcinogenesis：NF-kappaB as a chemoprevention target(炎症和胰腺癌形成：作为化学预防靶标的NF-κB)(综述).Int J Oncol2006；29(1)：185-92；Karin M，Greten FR.NF-kappaB：linking inflammation andimmunity to cancer development and progression(NF-κB：将炎症与癌症产生和进展的免疫力相关联)Nat Rev Immunol 2005；5(10)：749-59)。
我们利用电泳迁移率变动试验研究磷酸-舒林酸I是否影响HT-29人结肠癌细胞的NF-κB活化。还如图3所示，我们发现用磷酸-舒林酸I处理HT-29细胞以浓度依赖性方式抑制组成型活性NF-κB。此外，HT-29细胞中接触肿瘤坏死因子α(TNFα)快速诱导NF-κB活化；然而与80μM磷酸-舒林酸I温育4小时消除了该作用。
磷酸-舒林酸I的安全性
我们通过Ames测试检测磷酸-舒林酸I的基因毒性来评估其安全性，在小鼠中进行毒理学研究来评估其胃肠道和其它毒性。
马里兰州罗克维尔市的生物信赖实验室(BioReliance Laboratory，Rockville，MD)进行的诱变性检测证明磷酸-舒林酸I没有基因毒性，该实验室在高质量标准化优质生产规范的条件下进行这种检测。通过在有和没有S9活化存在下，检测磷酸-舒林酸I诱导两种鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)菌株的选择基因座恢复突变的能力来评估其诱变潜力。所有这些研究对于基因毒性呈阴性。
磷酸-舒林酸I在小鼠中缺乏胃肠毒性；胃肠毒性是舒林酸以及所有NSAID类别的主要副作用。我们在小鼠中评估了磷酸-舒林酸I的潜在毒性。通过口服管饲法给予等摩尔量的磷酸-舒林酸I(317毫克/公斤/天)或常规舒林酸(200毫克/公斤/天)或载体处理三组小鼠5天，各组由8只6周龄的雌性C57BL/6J+/+小鼠构成。在0时和第3及5天称重小鼠。对活到研究结束时的小鼠施以安乐死并作尸检。
磷酸-舒林酸I和载体处理小鼠：a)维持其体重(磷酸-舒林酸I＝16.3±1.2→15.7±1.2；载体＝16.1±1.0g→15.7±1.2，平均值±SD)；b)未显示胃肠或其它毒性的证据；c)所有小鼠在研究结束时活着，看起来是健康的；和d)检查心脏、肺、脾脏、肾脏和肝脏显示未见异常。相反，舒林酸-处理的小鼠：a)体重减少20％(16.3±1.2g→13.0±0.5g；平均值±SD)；b)显示明显的死亡率：磷酸-舒林酸I和载体是75％与0％(8只小鼠中5只死亡：第2天死亡1只；第3天死亡2只；第4天死亡2只；第5天死亡1只)，和c)尸检显示上胃肠毒性，其中3只有肉眼可见的明显胃溃疡，1只有胃出血，1只有穿孔。舒林酸-处理动物的胃大于其它两组的，其中一些显示肝脏充血。
实施例6：磷酸丙戊酸抑制各种人癌症细胞系生长比常规丙戊酸更强效
丙戊酸(VPA)在临床上基本用作抗惊厥和情绪稳定药物，现正广泛研究其作为强效抗癌症药物，特别是因为发现它能抑制组蛋白脱乙酰作用(Abend NS，Dlugos DJ.Treatment of refractory status epilepticus：literature review and aproposed protocol(治疗难治的癫痫持续状态：文献综述和建议的方案)Pediatr Neurol.2008年6月；38(6)：377-90；Oki Y，Issa JP.Review：recentclinical trials in epigenetic therapy(综述：最近的后生治疗临床试验).RevRecent Clin Trials.2006年5月；1(2)：169-82；Barzman DH，Findling RL.Pharmacological treatment of pathologic aggression in children(儿童病态攻击性的药理学治疗).Int Rev Psychiatry.2008年4月；20(2)：151-7)。VPA显示在数个体外和体内系统中显示强效抗肿瘤作用，早期临床试验报道了令人鼓舞的结果(Duenas-Gonzalez A，Candelaria M，Perez-Plascencia C，Perez-Cardenas E，de la Cruz-Hernandez E，Herrera LA.Valproic acid asepigenetic cancer drug：preclinical，clinical and transcriptional effects on solidtumors(作为后生癌症药物的丙戊酸：对实体瘤的临床前、临床和转录作用)Cancer Treat Rev.2008年5月；34(3)：206-22)。
我们按照上述磷酸-舒林酸I的方法合成了磷酸丙戊酸(磷酸-VPA)(VPA的衍生物)，按照上述方法测定其24-小时IC50来测定其对细胞生长的作用。还出于比较目的研究了常规丙戊酸。磷酸丙戊酸的结构是：
Figure GPA00001094890900431
表3所总结的结果证明磷酸丙戊酸a)非常有效地抑制几种人癌症细胞系的生长，和b)与常规VPA相比，显示抑制细胞生长效力增加，其中效力增强35到245-倍。
表3.磷酸-丙戊酸抑制人癌细胞生长(IC50，μM)
这些数值代表了各自一式五份进行的两个实验；结果在10％以内。
提供以上描述和实施例只是为了说明本发明，而非限制性的。由于本领域技术人员可想到纳入本发明构思和主旨的所公开实施方式的改进形式，应更宽地理解本发明从而包括落入随附权利要求范围内的所有改变及其等价形式。此外，并未引用的所有参考文献的指导和内容特别通过引用纳入本文。

Claims (19)

1.一种式I所示化合物或其对映体、非对映体、外消旋化合物、互变体，或其前药、盐、水合物或酯；
式(I)
式中A是任选取代的脂族、脂环族、芳基、芳烷基、杂脂族、杂环或杂芳族基团，
X1选自：-O-、-S-和-NH-；
式中B是任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、芳烷基或杂芳族基团，
其中B任选被一个或多个X2取代，X2独立选自下组：氢、卤素、羟基、烃氧基、-CN；任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、芳烷基、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc、-C(＝O)Ra和-C(＝O)ORa；
其中
n是0-2，
对于各种情况，Ra独立选自下组：氢和任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、芳烷基或杂芳族部分；
对于各种情况，Rb和Rc独立选自下组：氢；羟基；SO2Rd；和脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、芳烷基、杂芳族或酰基部分；
对于各种情况，Rd独立选自下组：氢；-N(Re)2；脂族、芳基和杂芳基；
对于各种情况，Re独立为氢或脂族；和
RR是任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、芳烷基、杂芳族或酰基部分；
和
其中D是羟基；卤化物；甲苯磺酸酯；磷酸酯，-OSO2NRxRy，其中Rx和Ry独立为氢、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、芳烷基、杂芳族或酰基部分；-O-C6H4OC(＝O)CH3；烃氧基部分；或酰基部分，前提是如果B是
Figure FPA00001094890800021
或其中Rh是芳基、芳烷基、烷基、烯基或炔基，则D是磷酸酯(-O-P(O)(ORf)2)或亚磷酸酯(-O-P(ORg)2)，其中Rf和Rg各自独立为H、烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，其进而可被取代或是未取代的。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
Figure FPA00001094890800023
式(II)
式中，Y是(-C-)n，其中n是0-4，当n是2或更高时，Y任选在(-C-)n部分含有一个或多个不饱和的键。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
Figure FPA00001094890800024
式(III)
式中，R2是至少一个卤素，R3和R4独立为氢或脂族基团。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
式(IV)。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
Figure FPA00001094890800026
或
式(V)           式(VI)。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
Figure FPA00001094890800031
式(VII)
其中R5和R6独立为氢、-OH、烃氧基、卤化物、三氟烷基、α-卤代烷基、三氟烃氧基，或Ra，其中Ra独立为氢或任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基或芳烷基、或杂芳族部分。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
Figure FPA00001094890800032
式(VIII)
式中R5和R6独立为氢、-OH、烃氧基、卤化物、三氟烷基、α-卤代烷基、三氟烃氧基，或Ra，其中Ra是氢或任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族部分。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是直链或支链脂族部分。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X2是
Figure FPA00001094890800033
式中R5和R6独立为氢、-OH、烃氧基、卤化物、三氟烷基、α-卤代烷基、三氟烃氧基，或Ra，其中对于各种情况，Ra独立为氢或任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基或芳烷基、或杂芳族部分。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是非甾体抗炎药。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，A是乙酰基水杨酸的衍生物或芳基链烷酸的衍生物。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：2-乙酰氧基-苯甲酸4-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯、2-乙酰氧基-苯甲酸3-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯和磷酸-舒林酸I、磷酸-舒林酸II、磷酸氟比洛芬、磷酸布洛芬、磷酸阿司匹林I和磷酸阿司匹林II。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药物是磷酸-丙戊酸。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
15.一种治疗炎症相关疾病的方法，所述方法包括将权利要求14所述的药物组合物给予有此需要的对象。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，所述对象是人。
17.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，所述对象是非人动物。
18.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，所述炎症相关疾病选自下组：风湿性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、脑血管疾病、自身免疫疾病、器官的慢性炎症、肿瘤及肿瘤前疾病。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述疾病选自下组：类风湿性关节炎、斯耶格伦综合征、冠状动脉疾病、外周血管疾病、高血压、阿尔茨海默病及其变体、红斑狼疮、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、良性前列腺肥大、前列腺癌、结肠腺瘤、结肠癌、肺癌、淋巴瘤和白血病。
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