CN101810584A - 一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂 - Google Patents
一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂,其特征在于由盐酸头孢替安、无水碳酸钠、PLGA、脂肪酸山梨坦80、甘油和山梨醇组成。特别地,由1份盐酸头孢替安、0.15-0.2份无水碳酸钠、2.5-5份PLGA、1-3份脂肪酸山梨坦80、0.8-1.5份甘油和5-10份山梨醇组成。相比于现有技术,本发明制备的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂具有稳定性好、包封率高、制备工艺适宜工业化生产,并具有合适的缓释作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂,属于医药技术领域。
背景技术
盐酸头孢替安为第二代头孢菌素类抗生素,其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合,使转肽酶酰化,抑制细菌中隔和细胞壁的合成,影响细胞壁粘肽成分的交叉连结,使细胞分裂和生长受到抑制,细菌形态变长,最后溶解和死亡。临床上用于治疗敏感菌所致的感染,如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。
中国专利CN101584665A公开了一种注射用盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂,由盐酸头孢替安500-600重量份,无水碳酸钠110-150重量份组成,无菌条件下分装制得。该专利较为简单,直接将原辅料混合,过筛,分装,但同样稳定性差,遇光热分解,极易变质,注射时刺激性强,易引起血管疼痛、血栓性静脉炎等反应。。
中国专利CN101461813A公开了一种注射用头孢替安脂质体前体制剂,主要成分包括注射用蛋磷脂、胆固醇、头孢替安与冻干支持剂。该专利制备工艺较为复杂,而且脂质体的制备包封率很低,临床效果不明确。
中国专利CN101559040A公开了一种盐酸头孢替安药物组合物及其制剂,由盐酸头孢替安和碱性氨基酸组成。该专利用碱性氨基酸代替了无水碳酸钠,从一定程度上增加了相应的药理作用,对使用患者造成一定的影响,限制了部分用药人群,造成了一定的局限性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂,其通过一定的原辅料组合将盐酸头孢替安制成微球,再和无水碳酸钠混合无菌分装制得,大大增加了盐酸头孢替安的稳定性,制备工艺简单且适宜工业化生产,包封率高,使用无水碳酸钠做助溶剂,复溶良好,并具有优异的缓释作用。
现已有许多微球研究的报道,一般以聚合物为骨架材料来制备微球,所述聚合物主要涉及药用高分子辅料,其可以是合成的或天然的,药用高分子辅料也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的组合,优选生物可降解的。可生物降解的药用高分子辅料,是指各种可以生物降解但不易溶于水的可药用的高分子材料,包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。采用上述可以生物降解的药用高分子辅料时,其分子量优选处于5,000~500,000道尔顿的范围。分子量大于500,000分子量过大,进入体内后不容易降解,有可能难以实现适当的血药浓度,而且释放时间会变得过长。分子量低于5000分子量过小,有可能难以实现缓释的目的。药用高分子辅料预期的降解速率和本发明活性成分预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、所用的均聚物或共聚物、以及所用高分子辅料的不同混合物。
上述可以生物降解的药用高分子辅料优选聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物,其分子量5,000-100,000道尔顿之间。聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解合成高分子,它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸和羟基乙酸。乳酸包括D-型、L-型及DL-型,直接由一种乳酸缩合得到的聚乳酸,分子量较低,分别用P(D)LA、P(L)LA和P(DL)LA表示,或称PLA。由羟基乙酸缩合得到的聚酯用PGA表示。由乳酸和羟基乙酸直接缩合的聚乳酸-羟基乙酸共聚物,用PLGA表示,或分别用P(D)LGA、P(L)LGA、P(DL)LGA表示。
对于本发明优选的聚乳酸-羟基乙酸共聚物而言,其分子量在5,000-100,000道尔顿之间,优选分子量在5000-20000之间,最优选在5000-10000之间,其中乳酸和羟基乙酸的聚合比在约95∶5-5∶95之间,优选为约40∶60-75∶25,最优选为约50∶50。最优选聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为5000-10000,例如约5000、约6000、约7000、约8000、约9000和约10,000。
本发明的微球可以进一步包含改善微球性质的表面活性剂。适合的表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、脂肪酸山梨坦80、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚,优选应用脂肪酸山梨坦80。本发明的微球可以进一步包含可以影响微球释放的修饰材料,此类材料的非限制性实例包括但不限于:聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糊精、聚乙二醇、葡萄糖和山梨醇,优选应用山梨醇。
本发明的微球可进一步包含利于活性成分释放的碱性化合物例如碱性盐,例如碳酸钠、碱性碳酸锌、氢氧化镁、碳酸镁,或鱼精蛋白,例如人鱼精蛋白或鲑鱼鱼精蛋白,或具有胺残基的天然或合成的聚合物例如聚赖氨酸或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
经大量试验证实,本发明提供了头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂,其技术方案如下:
一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂,其由盐酸头孢替安、无水碳酸钠、PLGA、脂肪酸山梨坦80、甘油和山梨醇组成,各组分重量份数为:
盐酸头孢替安 1份
无水碳酸钠 0.1-0.3份
PLGA 1-8份
甘油 0.5-3份
脂肪酸山梨坦80 0.5-5份
山梨醇 1-15份。
作为本发明一优选实施方案,上述所述的药物组合物微球注射剂,各组分重量份数为:
盐酸头孢替安 1份
无水碳酸钠 0.15-0.2份
PLGA 2.5-5份
甘油 0.8-1.5份
脂肪酸山梨坦80 1-3份
山梨醇 5-10份。
上述所述的组分中,其中无水碳酸钠作为助溶剂,极大提高了盐酸头孢替安的溶解性,使其复溶良好,澄清,相比于碱性氨基酸没有药理作用,没有局限性。PLGA是作为微球的载体,是形成微球的基质。甘油和脂肪酸山梨坦80作为助乳化剂和表面活性剂,增加了微球的形成和稳定性。山梨醇作为稀释修饰剂,起到一定的稀释、修饰和骨架作用,使形成的微球外观圆整,复溶更快。
本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得,如采用复乳-液中干燥两步成球法、喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法。本发明优选喷雾干燥法,喷雾干燥法的优点包括可以连续操作、生产效率高、如起始原辅料均无菌,则在密闭的生产过程可以满足GMP要求;喷雾干燥法制备的微球粒径较小,均匀性好,药物释放快,便于操作控制,重现性好,有利于工业化生产。
本发明还提供了一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂的制备方法,其中采用喷雾干燥法制备微球,具体步骤为:
(1)将盐酸头孢替安、甘油和山梨醇溶于适量的注射用水中,得水相;
(2)将PLGA和脂肪酸山梨坦80溶于一定的有机溶剂中,得油相;
(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中,滴完后搅拌10-30min,然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次,每次5-10min,得到均一的白色乳状液;
(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中,调整喷雾条件,喷雾干燥,得到形状均一的白色微球;
(5)将得到的微球和无水碳酸钠混合均匀,分装至西林瓶中,得到盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。
上述所述的制备方法,其中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中一种或的两种或两种以上的混合物,优选为二氯甲烷和甲苯的混合溶剂,二者体积比为2∶1。在配制有机相的时候,所述有机溶剂的量没有严格限制,只要有机溶剂能够溶解药用辅料就行,不过从可行浓度和少用有机溶剂的平衡角度出发,优选该辅料在有机溶剂中的浓度为1-30%(w/v)。
上述所述的制备方法,其水相向油相中的滴加速度为5-10ml/min。
上述所述的制备方法,其喷雾条件为:进口温度为60-90℃,出口温度约40-50℃,喷嘴大小0.5mm-1mm,喷液流速6-15ml/min,压缩气流速度7-10L/min。
上述所述的方法制得的微球粒径在350-880nm之间,药物盐酸头孢替安包封率为85-96%。
上述所述的方法制得的微球体外释放度范围为:1小时内释放不超过30%,10小时内释放50~60%,24小时内释放不小于90%。
本发明优于现有的技术,具体地,其利用注射在体内可生物降解的微球,该微球能够在预定时间段内接近线性地控制释放抗生素,以治疗和防止牵涉身体的感染。微球显示接近线性的抗生素递送,递送时间为1天,其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度(MIC)。因此本发明的一个目的是提供用于治疗和防止感染的抗生素微球,该微球能够在延长的时间段内接近线性地释放抗生素,其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度(MIC)。
虽不拘于已有理论,但可以认为本发明缓释微球的作用机理是当其注射入体内以后,随血液循环逐步扩散,体内循环过程中,因为可生物降解树脂不溶于水,但可以被机体逐步降解,随着其逐步降解,微球中所包含的药物被逐步释放出来,由此实现缓释和长效的目的。
作为本发明另一优选实施方案,所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂的制备方法,具体步骤为:
(1)将盐酸头孢替安、甘油和山梨醇溶于适量的注射用水中,得水相;
(2)将PLGA和脂肪酸山梨坦80溶于一定的有机溶剂中,得油相;
(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中,控制滴加速度为5-10ml/min,滴完后搅拌10-30min,然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次,转速15000r/min,每次5-10min,得到均一的白色乳状液;
(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中,调整喷雾条件:进口温度为60-90℃,出口温度约40-50℃,喷嘴大小0.5mm-1mm,喷液流速6-15ml/min,压缩气流速度7-10L/min,喷雾干燥,得到形状均一的白色微球;
(5)将得到的微球和无水碳酸钠混合均匀,分装至西林瓶中,得到盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。
为了将本发明的微球制成注射剂,也可以将微球进行灭菌。本发明可以采用的灭菌方法可以是药学领域的任意灭菌法,例如各种物理灭菌法或者化学灭菌法,诸如湿热灭菌法、干热灭菌法、除菌滤过法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法等。
本发明所述的微球注射剂,使用前例如加入规定量的注射用水均匀混悬,制成注射液。然后例如肌注来给药的。例如,本发明产品可以一次注射一瓶,一日注射1次等。
本发明制备的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂,相比于现有技术,优点表现在:
(1)稳定性好,主要成分盐酸头孢替安被包埋于微球内,大大提高了制剂的稳定性;
(2)微球包封率高,采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的微球,包封率相比于其他方法和组分大大提高;
(3)制备工艺简单,本发明采用一般制剂常用的生产设备,无特殊操作,成本低;
(4)使用无水碳酸钠做助溶剂,复溶良好,没有药理受限性。
附图说明
图1是实施例1所制微球的盐酸头孢替安的体外释放曲线,曲线A为在PH7.4的模拟释放液中的盐酸头孢替安的体外释放。
图2是实施例2所制微球的盐酸头孢替安的体外释放曲线,曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的体外释放,曲线B为微球稳定性考察1个月后在PH7.4的模拟释放液中的体外释放。
图3是实施例3所制微球的盐酸头孢替安的体外释放曲线,曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的体外释放,曲线B为微球稳定性考察2个月后在PH7.4的模拟释放液中的体外释放。
图4是实施例4所制微球的盐酸头孢替安的体外释放曲线,曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的体外释放,曲线B为微球稳定性考察3个月后在PH7.4的模拟释放液中的体外释放。
图5是实施例5所制微球的盐酸头孢替安的体外释放曲线,曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的体外释放,曲线B为微球稳定性考察6个月后在PH7.4的模拟释放液中的体外释放。
具体实施方式
实施例1盐酸头孢替安/无水碳酸钠注射剂的制备
处方:(100瓶)
盐酸头孢替安 50g
无水碳酸钠 7.5g
PLGA 125g
甘油 40g
脂肪酸山梨坦80 50g
山梨醇 250g
制备过程:
(1)将50g盐酸头孢替安、40g甘油和250g山梨醇溶于1000ml注射用水中,得水相;
(2)将125gPLGA和50g脂肪酸山梨坦80溶于500ml体积比为2∶1的二氯甲烷和甲苯混合溶剂中,得油相;
(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中,控制滴加速度为5ml/min,滴完后搅拌10min,然后转移至高速匀质机中高速搅拌3次,转速15000r/min,每次10min,得到均一的白色乳状液;
(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中,调整喷雾条件:进口温度为60℃,出口温度约40℃,喷嘴大小0.5mm,喷液流速6ml/min,压缩气流速度7L/min,喷雾干燥,得到形状均一的白色微球;
(5)将得到的微球和7.5g无水碳酸钠混合均匀,分装至西林瓶中,得到盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。
实施例2盐酸头孢替安/无水碳酸钠注射剂的制备
处方:(100瓶)
盐酸头孢替安 100g
无水碳酸钠 20g
PLGA 500g
甘油 150g
脂肪酸山梨坦80 300g
山梨醇 1000g
制备过程:
(1)将100g盐酸头孢替安、150g甘油和1000g山梨醇溶于3000ml注射用水中,得水相;
(2)将500gPLGA和300g脂肪酸山梨坦80溶于2000ml体积比为2∶1的二氯甲烷和甲苯混合溶剂中,得油相;
(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中,控制滴加速度为10ml/min,滴完后搅拌30min,然后转移至高速匀质机中高速搅拌5次,转速15000r/min,每次5min,得到均一的白色乳状液;
(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中,调整喷雾条件:进口温度为90℃,出口温度约50℃,喷嘴大小1mm,喷液流速15ml/min,压缩气流速度10L/min,喷雾干燥,得到形状均一的白色微球;
(5)将得到的微球和20g无水碳酸钠混合均匀,分装至西林瓶中,得到盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。
实施例3盐酸头孢替安/无水碳酸钠注射剂的制备
处方:(100瓶)
盐酸头孢替安 200g
无水碳酸钠 40g
PLGA 500g
甘油 300g
脂肪酸山梨坦80 200g
山梨醇 2000g
制备过程:
(1)将200g盐酸头孢替安、300g甘油和2000g山梨醇溶于5000ml注射用水中,得水相;
(2)将500gPLGA和200g脂肪酸山梨坦80溶于2000ml体积比为2∶1的二氯甲烷和甲苯混合溶剂中,得油相;
(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中,控制滴加速度为8ml/min,滴完后搅拌20min,然后转移至高速匀质机中高速搅拌4次,转速15000r/min,每次7min,得到均一的白色乳状液;
(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中,调整喷雾条件:进口温度为75℃,出口温度约45℃,喷嘴大小0.8mm,喷液流速10ml/min,压缩气流速度7.5L/min,喷雾干燥,得到形状均一的白色微球;
(5)将得到的微球和40g无水碳酸钠混合均匀,分装至西林瓶中,得到盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。
实施例4盐酸头孢替安/无水碳酸钠注射剂的制备
处方:(100瓶)
盐酸头孢替安 25g
无水碳酸钠 3.75g
PLGA 125g
甘油 20g
脂肪酸山梨坦80 75g
山梨醇 125g
制备过程同实施例1,制得盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。
实施例5盐酸头孢替安/无水碳酸钠注射剂的制备
处方:(100瓶)
盐酸头孢替安 100g
无水碳酸钠 18g
PLGA 400g
甘油 120g
脂肪酸山梨坦80 200g
山梨醇 750g
制备过程同实施例1,制得盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。
试验例1微球的形态、粒径及其分布
微球的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用校正过的带目镜测微仪的光学显微镜测定本发明实施例1-5制备的微球的粒径,92%的粒径小于650nm,全部介于350-880nm之间,形态为圆整球形或椭圆形的球体,分布均匀。
试验例2微球的包封率测定
将微球用离心或过滤等方法分离后,用HPLC法检测微球内的药物盐酸头孢替安的含量,通过公式:
包封率=微球内的药量/(微球内的药量+介质中的药量)×100%
计算实施例1-5制备的微球的包封率,均介于85%-96%之间。
盐酸头孢替安含量检测法为:
用十八烷基键合硅胶为填充剂,硫酸铵溶液(称取硫酸铵13.1g,加水850ml溶解,用2mol/L氨水调节pH值至6.5)-乙腈(850∶150)为流动相,检测波长为254nm,理论塔板数按盐酸头孢替安峰计算应不低于2000,拖尾因子应不大于1.8。
精密称取本品适量,加水溶解并制成每1ml中含盐酸头孢替安1mg的溶液,精密量取5ml,置100ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,另取对照品适量,按外标法以峰面积计算盐酸头孢替安的含量。
试验例3微球的体外释放试验
经研究发现,采用一定pH值(pH7.4)的磷酸缓冲溶液,药物释放行为与体内类似,因此虽然其环境与人体内环境不完全相同,但是大致认为可以表现体内的释放模式。
试验样品:根据本发明实施例1-5所述的方法制备的微球。
实验仪器:水浴恒温振荡器、离心机。
实验条件:温度:37±0.5℃,转速:100rpm。
实验方法:精密称取实验样品约10mg,置于容积为100ml的具盖血清瓶中,加90ml释放介质(pH=7.4磷酸钠缓冲溶液),置于水浴恒温振荡器中,保持一定的温度和转速按时取样。
取样方法:精取5ml溶液,3000转条件下离心10min,再补加5ml的释放介质,取出液用HPLC检测。
取样时间点(小时):1、4、7、10、13、16、20、24
试验结果:本发明实施例1-5中所制备的微球释放试验1小时的累积释放率分别为19.6%、18.2%、18.0%、19.2%、17.6%,10小时的累积释放率57.8%、56.3%、56.7%、57.4%、55.7%,24小时的累积释放率94.1%、93.2%、93.9%、94.1%、92.5%。微球释放试验结果参见图1-5曲线A。
试验例4稳定性考察
将本发明实施例1-5制备的样品和哈药集团制药总厂生产的注射用盐酸头孢替安分别于高温40℃、相对湿度75%条件下加速试验6个月,检测各项指标的变化,结果本发明实施例1-5制备的样品各项检测指标均无明显变化,而上市制剂加速6个月后有关物质明显增加,含量明显降低,复溶后澄清度不符合规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。将制备的微球在稳定性试验的条件下放置6个月后,与试验前相比较,注射用微球的外观形态没有发生变化;体外加速释放曲线间无显著性差异,即附图2-5中曲线B与曲线A类似;说明了本发明的注射用微球具有优异的稳定性和释放度。
Claims (10)
1.一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂,其特征在于由盐酸头孢替安、无水碳酸钠、PLGA、脂肪酸山梨坦80、甘油和山梨醇组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物微球注射剂,其特征在于各组分重量份数为:
盐酸头孢替安 1份
无水碳酸钠 0.1-0.3份
PLGA 1-8份
甘油 0.5-3份
脂肪酸山梨坦80 0.5-5份
山梨醇 1-15份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物微球注射剂,其特征在于各组分重量份数为:
盐酸头孢替安 1份
无水碳酸钠 0.15-0.2份
PLGA 2.5-5份
甘油 0.8-1.5份
脂肪酸山梨坦80 1-3份
山梨醇 5-10份。
4.根据权利要求1-3任一所述药物组合物微球注射剂的制备方法,其特征在于采用喷雾干燥法制得微球。
5.根据权利要求4的制备方法,其特征在于包括以下制备步骤:
(1)将盐酸头孢替安、甘油和山梨醇溶于适量的注射用水中,得水相;
(2)将PLGA和脂肪酸山梨坦80溶于一定的有机溶剂中,得油相;
(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中,滴完后搅拌10-30min,然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次,每次5-10min,得到均一的白色乳状液;
(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中,调整喷雾条件,喷雾干燥,得到形状均一的白色微球;
(5)将得到的微球和无水碳酸钠混合均匀,分装至西林瓶中,得到盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种或两种以上的混合物,优选为二氯甲烷和甲苯的混合溶剂,二者体积比为2∶1。
7.根据权利要求5-6任一所述的方法,其特征在于水相向油相中的滴加速度为5-10ml/min。
8.根据权利要求5-7任一所述的方法,其特征在于喷雾条件为:进口温度为60-90℃,出口温度约40-50℃,喷嘴大小0.5mm-1mm,喷液流速6-15ml/min,压缩气流速度7-10L/min。
9.根据权利要求4-8任一所述方法制得的微球注射剂和根据权利要求1-3任一所述的微球注射剂,其特征在于微球粒径在350-880nm之间,药物盐酸头孢替安包封率为85-96%。
10.根据权利要求1-3、9任一所述的微球注射剂,其特征在于微球体外释放度范围为:1小时内释放不超过30%,10小时内释放50~60%,24小时内释放不小于90%。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0535937A1 (en) * | 1991-10-01 | 1993-04-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Prolonged release microparticle preparation and production of the same |
EP0580428A1 (en) * | 1992-07-24 | 1994-01-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
CN1843360A (zh) * | 2006-05-24 | 2006-10-11 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种含头孢菌素的缓释注射剂 |
CN1879627A (zh) * | 2006-05-17 | 2006-12-20 | 济南帅华医药科技有限公司 | 一种含头孢菌素的缓释注射剂及其应用 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0535937A1 (en) * | 1991-10-01 | 1993-04-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Prolonged release microparticle preparation and production of the same |
EP0580428A1 (en) * | 1992-07-24 | 1994-01-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
CN1879627A (zh) * | 2006-05-17 | 2006-12-20 | 济南帅华医药科技有限公司 | 一种含头孢菌素的缓释注射剂及其应用 |
CN1843360A (zh) * | 2006-05-24 | 2006-10-11 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种含头孢菌素的缓释注射剂 |
CN101584665A (zh) * | 2009-07-17 | 2009-11-25 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂及其制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103159787A (zh) * | 2011-12-13 | 2013-06-19 | 辽宁海思科制药有限公司 | 一种高纯度无菌盐酸头孢替安的制备方法以及包含该盐酸头孢替安的药物组合物 |
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