CN101804044A - 一种用于抑制幽门螺旋杆菌的枞酸盐 - Google Patents

一种用于抑制幽门螺旋杆菌的枞酸盐 Download PDF

Info

Publication number
CN101804044A
CN101804044A CN200910212781A CN200910212781A CN101804044A CN 101804044 A CN101804044 A CN 101804044A CN 200910212781 A CN200910212781 A CN 200910212781A CN 200910212781 A CN200910212781 A CN 200910212781A CN 101804044 A CN101804044 A CN 101804044A
Authority
CN
China
Prior art keywords
abietic acid
abietate
dmso
amoxicillin
helicobacter pylori
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200910212781A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101804044B (zh
Inventor
周永红
刘红军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Original Assignee
Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF filed Critical Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Priority to CN200910212781A priority Critical patent/CN101804044B/zh
Publication of CN101804044A publication Critical patent/CN101804044A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101804044B publication Critical patent/CN101804044B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明涉及一种用于抑制幽门螺旋杆菌的枞酸盐，其抑制效果好于阳性对照物甲硝唑，部分与阳性对照物阿莫西林相同，其中枞酸铋50％、阿莫西林50％的组合样和枞酸钠50％、阿莫西林50％的组合样测试结果好于阳性对照物阿莫西林，说明枞酸盐与阿莫西林有协同效应。

Description

一种用于抑制幽门螺旋杆菌的枞酸盐
一、技术领域
本发明属于一种用于抑制幽门螺旋杆菌的天然改性化合物。
二、背景技术
幽门螺旋杆菌对人体胃肠器官的致病机理和严重危害已经得到医药科技人员的共识，在使用药物治疗根除的方法中，普遍使用甲硝唑、阿莫西林等消炎、抗菌素组合药物，治疗效果明显。但是，李爱芳等发现甲硝唑使用过程出现耐药性，经过医学统计已经占人群的70％(李爱芳等，幽门螺旋杆菌对常见治疗药物的敏感性实验，温州医学院学报，Vol.38No.4Jul.2008，371～373)，另外，成虹等发现大量使用阿莫西林等抗菌素，也出现了抗药性、过敏性和抗菌素资源的短缺问题(成虹等，“第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识意见会议”纪要，临床药物治疗杂志，Vol.5No.6 58～59)。所以迫切需要寻找新的治疗药物。
天然产物枞酸是松香的主要成分，是手性的环状双萜化合物含有4个手性碳和共轭双键，具有生物活性，是一个很好的新药开发资源。目前还没有关于枞酸用于抑制幽门螺旋杆菌的报道。
三、发明内容
本发明针对上述问题，通过对枞酸的分子结构进行改造，经过对抑制幽门螺旋杆菌实验的筛选，得到了能有效抑制幽门螺旋杆菌的化合物枞酸盐。
本发明技术方案为：
使用枞酸，然后经过成盐反应得到枞酸盐，使用枞酸盐用于抑制幽门螺旋杆菌，达到抑制最后根除幽门螺旋杆菌目的。
本发明具体采用的技术方案如下：
步骤一：枞酸盐的制备
取1摩尔量的枞酸，100～500ml的乙醇，在30～70℃的水浴中加热溶解，待全部溶解后加入等摩尔量的碱，继续搅拌反应0.1～5h，停反应。蒸出50～400ml的乙醇，放置待结晶，然后经过过滤得到结晶产物枞酸盐，最后将结晶物使用乙醇重结晶3次得到最终产物。
在反应中使用的碱是氢氧化钠NaOH、氢氧化钾KOH、氢氧化铋Bi(OH)3、氢氧化锌Zn(OH)2、氢氧化镁Mg(OH)2、三乙醇胺N(CH2CH2OH)3这些无机碱和有机碱。
经过对产物结构的结构分析确证得到它的分子结构式如说明书附图图1，图中：M＝Na、k、Bi、Zn、Mg、N(CH2CH2OH)3。
步骤二：对幽门螺旋杆菌的抑制实验。
1.受试样品：
(1)枞酸钠；(2)枞酸钾；(3)枞酸铋；(4)枞酸锌；(5)枞酸镁；(6)枞酸胺；(7)枞酸铋50％；阿莫西林50％；(8)枞酸钠50％；阿莫西林50％；(9)阿莫西林；(10)甲硝唑。
2.实验方法：
将受试样品化合物两倍比稀释成一系列浓度梯度后与含有7％羊血的Mueller-Hinton琼脂混匀铺板，每块板体积为10mL。用接种环将生长于平板的ATCC43504H.pylori刮下转入无菌生理盐水中，混匀后依照麦氏比浊管用生理盐水调比浊度至约107CFU/mL菌浓度，用多点接种仪将相应受试菌株接种于事先铺好的含有一系列化合物浓度梯度的平板，每株菌接种体积5μL。平板置于三气培养箱(含5％O2，10％CO2及85％N2，相对湿度98％)中生长72小时后观察结果。能够完全抑制H.pylori生长的最低化合物浓度定义为该化合物的最小抑菌浓度。阿莫西林和甲硝唑作为阳性对照药物，空白平板及含同等浓度DMSO作为阴性对照，以确保细菌生长和全程操作处于无菌状态(1).
3.参考文献：
(1)Guofei Dai，Ni Cheng，Lei Dong，Mutsumi Muramatsu，Shudong Xiao，Ming-Wei Wang，2，4and De-XuZhui；Bactericidal and Morphological Effects of NE-2001，a Novel Synthetic Agent Directed againstHelicobacterpylori；ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY，Aug.2005，p.3468-3473
本发明获得如下技术效果：
①根据枞酸盐的制备方法，得到的枞酸盐的纯度都达到99.0％以上。
②使用枞酸盐做对幽门螺旋杆菌抑制实验，实验结果见表1.
表1.树脂酸盐对幽门螺旋杆菌抑制实验结果
 受试样品名称   溶剂   MIC/ATCC43504(μg/ml)
 (1)枞酸钠   DMSO   32
 (2)枞酸钾   DMSO   16
 (3)枞酸铋   DMSO   0.9984
 (4)枞酸锌   DMSO   32
 (5)枞酸镁   DMSO   32
 (6)枞酸胺   DMSO   16
 (7)枞酸铋50％、阿莫西林50％   DMSO   0.0078
 (8)枞酸钠50％、阿莫西林50％   DMSO   0.0156
 (9)阿莫西林(阳性对照物)   DMSO   0.0312
 (10)甲硝唑(阳性对照物)   H2O   128
③通过对幽门螺旋杆菌抑制实验(见表1)得到如下效果：
使用的全部筛选样品枞酸盐的抑制幽门螺旋杆菌的效果全部好于阳性对照物甲硝唑，甲硝唑是目前治疗幽门螺旋杆菌的一线用药，即用于根除治疗“三联剂”中的一种，部分与阳性对照物阿莫西林相同，其中枞酸铋50％、阿莫西林50％的组合样和枞酸钠50％、阿莫西林50％的组合样测试结果好于阳性对照物阿莫西林，说明枞酸盐与阿莫西林有协同效应，由此可见本发明枞酸盐有希望成为治疗幽门螺旋杆菌的治疗药物。
四、具体实施方式
实施例1
枞酸的制备：取100质量份松香、30质量份大孔强酸性阳离子交换树脂催化剂，300质量份乙酸，在水浴中加热，加热至90℃，搅拌反应3hs停反应，将反应物过滤进行固、液分离，回收大孔强酸性阳离子交换树脂催化剂，得到液相异构反应产物，将该反应产物放置，待结晶析出后过滤得到枞酸粗结晶，再用乙醇重结晶3次，减压干燥，得到最终产物结晶体枞酸。
枞酸钠的制备：取1摩尔量的枞酸，500ml的乙醇，在70℃的水浴中加热溶解，待全部溶解后加入等摩尔量的氢氧化钠，继续搅拌反应5h，停反应。蒸出300ml的乙醇，放置待结晶，然后经过过滤得到结晶产物枞酸钠，最后将结晶物使用乙醇重结晶3次得到最终产物。
实施例2
枞酸钾的制备：取1摩尔量的枞酸，100ml的乙醇，在50℃的水浴中加热溶解，待全部溶解后加入等摩尔量的氢氧化钾，继续搅拌反应4h，停反应。蒸出乙醇，放置待结晶，然后经过过滤得到结晶产物枞酸钾，最后将结晶物使用乙醇重结晶3次得到最终产物。
实施例3
枞酸铋的制备：取1摩尔量的枞酸，500ml的乙醇，在70℃的水浴中加热溶解，待全部溶解后加入0.4摩尔量的氢氧化铋，继续搅拌反应3h，停反应。蒸出200ml的乙醇，放置待结晶，然后经过过滤得到结晶产物枞酸铋，最后将结晶物使用乙醇重结晶3次得到最终产物。
实施例4
枞酸锌的制备：取1摩尔量的枞酸，500ml的乙醇，在70℃的水浴中加热溶解，待全部溶解后加入0.5摩尔量的氢氧化锌，继续搅拌反应5h，停反应。蒸出300ml的乙醇，放置待结晶，然后经过过滤得到结晶产物枞酸锌，最后将结晶物使用乙醇重结晶3次得到最终产物。
实施例5
枞酸镁的制备：取1摩尔量的枞酸，500ml的乙醇，在70℃的水浴中加热溶解，待全部溶解后加入0.5摩尔量的氢氧化镁，继续搅拌反应5h，停反应。蒸出400ml的乙醇，放置待结晶，然后经过过滤得到结晶产物枞酸镁，最后将结晶物使用乙醇重结晶3次得到最终产物。
实施例6
枞酸镁的制备：取1摩尔量的枞酸，300ml的乙醇，在60℃的水浴中加热溶解，待全部溶解后加入0.5摩尔量的氢氧化镁，继续搅拌反应4h，停反应。蒸出200ml的乙醇，放置待结晶，然后经过过滤得到结晶产物枞酸镁，最后将结晶物使用乙醇重结晶3次得到最终产物。
实施例7
枞酸胺的制备：取1摩尔量的枞酸，500ml的乙醇，在30℃的水浴中加热溶解，待全部溶解后加入0.4摩尔量的三乙醇胺，继续搅拌反应3h，停反应。蒸出300ml的乙醇，放置待结晶，然后经过过滤得到结晶产物枞酸胺，最后将结晶物使用乙醇重结晶3次得到最终产物。
实施例8
使用枞酸盐用于对幽门螺旋杆菌的抑制实验。
1.受试样品：
(1)枞酸钠；(2)枞酸钾：(3)枞酸铋；(4)枞酸锌；(5)枞酸镁；(6)枞酸胺；(7)枞酸铋50％；阿莫西林50％；(8)枞酸钠50％；阿莫西林50％；(9)阿莫西林；(10)甲硝唑。
2.实验方法：
将受试样品化合物两倍比稀释成一系列浓度梯度后与含有7％羊血的Mueller-Hinton琼脂混匀铺板，每块板体积为10mL。用接种环将生长于平板的ATCC43504H.pylori刮下转入无菌生理盐水中，混匀后依照麦氏比浊管用生理盐水调比浊度至约107CFU/mL菌浓度，用多点接种仪将相应受试菌株接种于事先铺好的含有一系列化合物浓度梯度的平板，每株菌接种体积5μL。平板置于三气培养箱(含5％O2，10％CO2及85％N2，相对湿度98％)中生长72小时后观察结果。能够完全抑制H.pylori生长的最低化合物浓度定义为该化合物的最小抑菌浓度。阿莫西林和甲硝唑作为阳性对照药物，空白平板及含同等浓度DMSO作为阴性对照，以确保细菌生长和全程操作处于无菌状态(1).
3.参考文献：
(1)Guofei Dai，Ni Cheng，Lei Dong，Mutsumi Muramatsu，Shudong Xiao，Ming-Wei Wang，2，4andDe-Xu Zhui；Bactericidal and Morphological Effects of NE-2001，a Novel Synthetic AgentDirected against Helicobacter pylori；ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY，Aug.2005，p.3468-3473
4.使用枞酸盐做对幽门螺旋杆菌抑制实验测试数据如下：
(1)枞酸钠
  64ug/mL   32ug/mL   16ug/mL   8ug/mL   4ug/mL
  -   -   +   +   +
+        肉眼可见生长
-        肉眼不可见生长
样品重复2次试验
(2)枞酸钾
  64ug/mL   32ug/mL   16ug/mL   8ug/mL   4ug/mL
  -   -   -   +   +
+        肉眼可见生长
-        肉眼不可见生长
样品重复2次试验
(3)枞酸铋
  1.9968ug/mL   0.9984ug/  mL   0.4492ug/mL   0.2246ug/mL   0.1123ug/mL
  -   -   +   +   +
+    肉眼可见生长
-    肉眼不可见生长
样品重复2次试验
(4)枞酸锌
  64ug/mL   32ug/mL   16ug/mL   8ug/mL   4ug/mL
  -   -   +   +   +
+    肉眼可见生长
-    肉眼不可见生长
样品重复2次试验
(5)枞酸镁
  64ug/mL   32ug/mL   16ug/mL   8ug/mL   4ug/mL
  -   -   +   +   +
+    肉眼可见生长
-    肉眼不可见生长
样品重复2次试验
(6)枞酸胺
  64ug/mL   32ug/mL   16ug/mL   8ug/mL   4ug/mL
  -   -   -   +   +
+    肉眼可见生长
-    肉眼不可见生长
样品重复2次试验
(7)枞酸铋50％、
阿莫西林50％
  0.0156ug/mL   0.0078ug/mL   0.0039ug/mL   0.0019ug/mL   0.0001ug/mL
  -   -   +   +   +
+    肉眼可见生长
-    肉眼不可见生长
样品重复2次试验
(8)枞酸钠50％、
阿莫西林50％
  0.0312ug/mL   0.0156ug/mL   0.0078ug/mL   0.0039ug/mL   0.0019ug/mL
-  -  +  +  +
+    肉眼可见生长
-    肉眼不可见生长
样品重复2次试验
(9)阿莫西林(阳
性对照物)
  0.0624ug/mL   0.0312ug/mL   0.0156ug/mL   0.0078ug/mL   0.0039ug/mL
  -   -   +   +   +
+    肉眼可见生长
-    肉眼不可见生长
样品重复2次试验
(10)甲硝唑(阳
性对照物)
  256ug/mL   128ug/mL   64ug/mL   32ug/mL   16ug/mL
  -   -   +   +   +
+    肉眼可见生长
-    肉眼不可见生长
样品重复2次试验

Claims (2)

1.使用枞酸盐，或/和抗菌素联合使用，用于抑制幽门螺旋杆菌，枞酸盐的分子式：C19H29COOM，枞酸盐分子结构式如说明书附图图1所示，在枞酸的成盐制备反应中使用的碱是氢氧化钠NaOH、氢氧化钾KOH、氢氧化铋Bi(OH)3、氢氧化锌Zn(OH)2、氢氧化镁Mg(OH)2、三乙醇胺N(CH2CH2OH)3这些无机碱和有机碱。
2.权利要求1中所述的枞酸盐和抗菌素联合使用，用于抑制幽门螺旋杆菌，使用的比例，使用的效果和最小用量见下表：
枞酸盐和抗菌素联合使用于抑制幽门螺旋杆菌、使用的效果和最小用量表
 受试样品名称   溶剂   MIC/ATCC43504(μg/ml)  (1)枞酸钠   DMSO   32  (2)枞酸钾   DMSO   16  (3)枞酸铋   DMSO   0.9984  (4)枞酸锌   DMSO   32  (5)枞酸镁   DMSO   32  (6)枞酸胺   DMSO   16  (7)枞酸铋50％、阿莫西林50％   DMSO   0.0078  (8)枞酸钠50％、阿莫西林50％   DMSO   0.0156  (9)阿莫西林(阳性对照物)   DMSO   0.0312  (10)甲硝唑(阳性对照物)   H2O   128
CN200910212781A 2009-11-09 2009-11-09 一种用于抑制幽门螺旋杆菌的枞酸盐 Expired - Fee Related CN101804044B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910212781A CN101804044B (zh) 2009-11-09 2009-11-09 一种用于抑制幽门螺旋杆菌的枞酸盐

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910212781A CN101804044B (zh) 2009-11-09 2009-11-09 一种用于抑制幽门螺旋杆菌的枞酸盐

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101804044A true CN101804044A (zh) 2010-08-18
CN101804044B CN101804044B (zh) 2012-09-05

Family

ID=42606106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910212781A Expired - Fee Related CN101804044B (zh) 2009-11-09 2009-11-09 一种用于抑制幽门螺旋杆菌的枞酸盐

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101804044B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102198122A (zh) * 2011-03-29 2011-09-28 中国林业科学研究院林产化学工业研所 枞酸盐在制备用于杀灭血吸虫的药物中的应用
WO2013060936A1 (en) * 2011-10-26 2013-05-02 Patolab Oy Aqueous antimicrobial composition containing coniferous resin acids

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101219949B (zh) * 2007-11-30 2010-11-03 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 一种枞酸的制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102198122A (zh) * 2011-03-29 2011-09-28 中国林业科学研究院林产化学工业研所 枞酸盐在制备用于杀灭血吸虫的药物中的应用
CN102198122B (zh) * 2011-03-29 2012-09-26 中国林业科学研究院林产化学工业研所 枞酸盐在制备用于杀灭血吸虫的药物中的应用
WO2013060936A1 (en) * 2011-10-26 2013-05-02 Patolab Oy Aqueous antimicrobial composition containing coniferous resin acids
CN103906431A (zh) * 2011-10-26 2014-07-02 派托莱布有限公司 含有松柏树脂酸的含水抗微生物组合物
EP2775838B1 (en) 2011-10-26 2017-09-27 Patolab Oy Aqueous antimicrobial composition containing coniferous resin acids

Also Published As

Publication number Publication date
CN101804044B (zh) 2012-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101804044B (zh) 一种用于抑制幽门螺旋杆菌的枞酸盐
CN113072611A (zh) 一种甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物及其制备方法和应用
CN103755730A (zh) 马波沙星-钙螯合物及其合成方法和应用
CN104447938B (zh) 闭花木酮的o-(哌嗪基)乙基衍生物、制备方法及其用途
CN103232447B (zh) 3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-(n-吩噻嗪基)-1,3,4-噻二唑及其制备方法和应用
CN113350343A (zh) 右旋手性磷酸氯喹在制备治疗冠状病毒药物中的应用
CN101805385B (zh) 从羽芒菊中分离纯化的黄酮类化合物及其制备方法
CN112111410A (zh) 二苯并氧杂环庚酮类化合物的制备方法
CN111087429A (zh) 一种具有光活化抗菌的钌配合物及其制备方法和应用
CN107494553B (zh) 一种没食子酸衍生的农用杀菌剂及用途
CN103360370A (zh) 硝基咪唑衍生物的合成及其在抗菌药物方面的应用
CN102988355A (zh) Aphanamixoid A在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用
CN103421852B (zh) 一种从褐藻中提取均苯三酚的方法
Mkpenie et al. Antimicrobial activity of azo-schiff bases derived from salicylaldehyde and para-substituted aniline
CN107746423B (zh) 麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用
CN107151264A (zh) 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途
EP3448865A1 (en) Lipophosphonoxins of second generation, and their use
CN112500421A (zh) 一种可用于杀菌消毒的苯并吡喃脲类化合物的制备方法及应用
CN108440508B (zh) 吡嗪药物及其制备方法、组合物及在胃肠病人护理的应用
CN102659547A (zh) 一种蛇孢假壳素类二倍半萜化合物及其制备和应用
CN112586611A (zh) 一种改性寡糖用作饲料添加剂的用途
CN107746422B (zh) 麦角甾-7，22-二烯-3-酮缩氨硫腙及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用
CN112174908B (zh) N-(芳氨基乙基)苯并噁唑酮类化合物及其制备方法和用途
CN110437157A (zh) 一种芳基嘧啶类截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN115745909B (zh) 一种偶联物fst及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120905

Termination date: 20131109