CN101801375B - 胰岛素增敏剂和治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一般地涉及治疗领域。本发明特别地涉及胰岛素增敏剂和调节葡萄糖内环境稳定的方法，并且涉及治疗性或预防性地治疗其中牵连或牵涉由胰岛素抵抗所致的葡萄糖摄取受损的疾病和有关病况，诸如糖尿病、X综合征、高血糖症、血管病和肾病。本发明进一步涉及供所述治疗方法使用的化合物和药剂及其组合物。

Description

胰岛素增敏剂和治疗方法
技术领域
本发明一般地涉及治疗领域。本发明特别地涉及胰岛素增敏剂和调节葡萄糖内环境稳定的方法以及涉及治疗性或预防性地治疗其中牵连或牵涉由胰岛素抵抗所致的葡萄糖摄取受损的疾病或有关病况，诸如糖尿病，X综合征，高血糖症，血管病和肾病。本发明另外涉及用于所述治疗方法的化合物和药剂及其组合物。
背景技术
在本说明书中对任何在先出版物(或来自该出版物的信息)的提及、或对任何已知素材的提及，不被认为、并且不应该被认为是对该在先出版物(或来自该出版物的信息)或已知素材构成与本说明书所涉及的相关领域的公知常识的一部分的承认或接受或任何形式的暗示。
葡萄糖是体内优选的能源。当进入血流时，葡萄糖需要胰岛素协助以进入肝细胞、肌肉细胞和脂肪细胞，以便被保存或利用。在健康个体中，葡萄糖内环境稳定主要由胰岛素控制。当血糖水平升高时，诸如在餐后，胰腺内的特化β-细胞释放胰岛素，胰岛素促进葡萄糖摄取、细胞内代谢和由体靶组织进行的糖原合成。因此，在康健个体中，血糖浓度受到严格控制，通常为80-110mg/dl。然而，当胰腺产生不充分的胰岛素应答时或者靶细胞不能对所产生的胰岛素进行适当应答时，葡萄糖不能进入体细胞。这导致葡萄糖在血流中快速积累(高血糖症)。
经时高血糖水平可引发心血管疾病、视网膜损伤、肾衰竭、神经损伤、勃起功能障碍和坏疽(有截肢的风险)。另外，在缺乏可用的葡萄糖时，细胞转向脂肪作为代用能源。产生酮，其作为脂肪水解产物，可在血流中积累，诱发低血压和休克、昏迷甚至死亡。
由胰岛素分泌不足和/或对胰岛素的应答或敏感性不足所导致的血糖水平长期升高(大于约126mg/dl)被称为糖尿病，目前在美国超过10％的成人罹患该病。糖尿病综合征的一个主要诊断特征是个体丧失对葡萄糖内环境稳定的控制，以致餐后血糖水平在饭后保持较高水平达较长时间，并且实际上可能保持很高水平达延长时段。该病的特征如下：持久性的血糖过高，多尿，烦渴和/或食欲过盛，慢性微血管并发症诸如视网膜病、肾病和神经病变，和大血管并发症诸如可导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗死的高脂血症和高血压。三种最常见的糖尿病类型是I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病。
I型糖尿病，被称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)或幼年起病型糖尿病，在所有病例中占10-15％。该病最常在儿童和青少年中被确诊，但是也可在年轻的成人中发生。其特征是β-细胞破坏，导致胰岛素分泌功能丧失。大多数病例涉及β细胞的自身免疫破坏。治疗采用胰岛素注射并且必须无限期地持续进行。
相比之下，在II型糖尿病中，该病被称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或晚发型糖尿病，胰岛素水平最初是正常的，但是体靶细胞丧失它们对胰岛素的应答。这被称为胰岛素抵抗或胰岛素不敏感。作为补偿，胰腺开始分泌过量的胰岛素，然而，胰腺随着时间的消逝(intime)变得不能产生足够的胰岛素，导致慢性高血糖症。II型糖尿病的最初症状通常较I型糖尿病更轻微，并且该病况在出现更严重的症状之前可能在数年内不被确诊。生活方式(饮食差和不活动性)被认为是该病况的主要介导因素，尽管遗传倾向性也使风险增加。治疗集中于生活方式的改变，增加患者对胰岛素的敏感性(胰岛素增敏剂)或增加患者的胰岛素产生(胰岛素促泌剂)的胰岛素疗法和/或抗糖尿病药。临床经验已显示，最佳的治疗干涉是使用胰岛素增敏剂或胰岛素促泌剂进行单一治疗，然后采用组合的增敏剂和促泌剂进行治疗。
妊娠期糖尿病在所有孕妇中有约2-5％发生。该病是暂时性的，但是如果不经治疗可引起胎儿并发症。大多数患者在生产后完全痊愈。然而，发生妊娠期糖尿病的妇女中有一定比例会发展为II型糖尿病。
糖尿病的其它较不常见的病因包括β-细胞的遗传缺陷，遗传相关的胰岛素抵抗，胰腺疾病，激素缺陷，营养不良，以及化学或药物影响。
葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损是前II型糖尿病状态，与II型糖尿病密切相关，并且发生于当血糖水平高于正常水平但是并未高到足以被分在糖尿病类中的水平(约110-126mg/dl)时。与II型糖尿病的情况一样，身体产生不足量的胰岛素或者靶组织对所产生的胰岛素无应答。
X综合征，亦称胰岛素抵抗综合征(IRS)，是与心脏病有关的一组风险因素并且与胰岛素抵抗有关。其呈现发展为II型糖尿病和心脏病的症状或风险因数，包括肥胖症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高胰岛素血症、高血糖症、高血压、葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损。
高血糖水平和胰岛素抵抗还与脂肪肝疾病有关，脂肪肝疾病可发展成慢性炎症、纤维化和硬化。
因此，显而易见地，胰岛素抵抗或胰岛素不敏感在糖尿病和其它血糖过高相关病况中扮演重要的角色。
最新的WHO估计(在2003年，在全世界范围内，关于糖尿病人数)为一亿九千四百万人。这一数字预期在2025年时增加到至少三亿三千万人，并且据估计每年有约四百万例死亡与该病症有关。
二甲双胍，是双胍类化合物的一个成员，是抗高血糖药，其改善II型糖尿病患者的葡糖耐量，降低基础血糖和餐后血糖。其药理学作用机制不同于其它类型的口服抗高血糖药。二甲双胍降低肝葡萄糖的产生，降低葡萄糖的肠吸收，并通过增加周围葡萄糖摄取和利用来改善胰岛素敏感性。其在II型糖尿病的治疗中被认为是被选的口服抗高血糖药，用作单一治疗或与其它抗糖尿病药诸如磺酰脲类联合使用。尽管没有固定的剂量率-剂量基于有效性和耐受性而有个体化差别-通常，一旦确立了治疗方案，盐酸加成盐形式用于成人的剂量为至少约1500毫克/天(10-16岁儿科患者的剂量为约1000毫克)。最大日剂量是2550毫克/天(10-16岁儿科患者的剂量为2000毫克)。日剂量，特别是针对剂量范围的较高端值，一般在每片500、850或1000毫克的剂量水平下每天服用2-3次。在缓慢释放形式中，总剂量每天服用一次。
然而，二甲双胍的效力随时间减低并且该药物不乏另外的不良副作用。这些副作用中最常见的是胃难受，包括腹泻、肠绞痛、噁心和呕吐。长期的和较高的剂量还与维生素B12不足有关。与二甲双胍有关的最严重的副作用是乳酸性酸中毒，其是一种罕见但严重的代谢并发症，其可由二甲双胍积累所致而发生。当发病时，其在约50％的病例中是致命的。被报道的病例主要在罹患显著肾机能不全的患者中发生。这一风险可通过定期监控肾功能和使用最小有效剂量得以降低。高剂量还增加患者的非顺从性的风险。二甲双胍禁用于罹患肾病或肾功能障碍、或急性或慢性酸中毒的患者。
碳酸酐酶(CA)是金属蛋白酶，其催化二氧化碳和碳酸氢盐之间的至关重要的互变。这一反应是许多生理机制的关健，所述生理机制包括CO2在代谢组织和排泄部位之间的呼吸和转运、在各种组织和器官中的电解质分泌、pH调节和内环境稳定以及若干代谢途径。CA普遍存在于所有生物界，并且α-CA以至少15种不同的同工型存在于哺乳动物中。各种同工型以以下的形式存在而具有广泛的组织分布：胞质形式(CAI、CAII、CAIII、CAVII、CAXIII)、线粒体形式(CAV)、膜结合型同功酶(CAIV、CAIX、CAXII、CAXIV)、分泌形式(CAVI)以及催化形式。CA的Zn(II)离子已显示对于催化作用是不可缺少的。
碳酸酐酶抑制剂(CAI)是沿用已久的治疗剂，最初用作利尿剂，但是主要用于青光眼的治疗。在肾中，碳酸酐酶的抑制降低肾小管的碳酸氢钠再吸收，并增加钠、钾、碳酸氢根和水的排泄(Jackson，E.K.，在Goodman and Gil man中，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，10thEd.McGraw-Hill，New York 2001)。在眼中，碳酸酐酶的抑制降低睫状体中碳酸氢盐的形成。钠与碳酸氢根的共同转运决定着进入眼后房的钠的70％，并且水跟随钠以形成眼房水，眼房水的减少在青光眼的治疗中是必要的(Alward，W.L.M.，NewEngland Journal of Medicine，19983391298)。抑制剂可为非特异性，或者，它们对于一种或多种酶亚型具有特异性。它们通过与酶的Zn(II)离子结合而起作用。CAI一般可被分成两大类：金属络合阴离子类和磺酰胺类，通过置换非蛋白质锌配体或通过附加到金属配位球体进行结合。磺酰胺类，其携带未被取代的磺酰胺基(-SO2NH2)，已显示如下发挥作用：以去质子化状态在Zn(II)离子的四面体几何结构中进行结合，由此，磺酰胺的氮原子与Zn(II)配位并且NH部分的氢以及氧原子之一参予与蛋白质的氢键合。
在文献中有大量证据表明碳酸酐酶同功酶在能量代谢中起决定性作用。在二十世纪初期，Krebs鉴定了作为酶的CA，其协助将二氧化碳引入到糖异生途径中。CA同功酶V经确定位于线粒体内。在后来的研究中，CA经确定在脂肪生成中发挥作用(Lynch，C.J.等人，Biochem.J.，1995，310，197和Faseb，J.，1996，10，481)并且已经要求保护碳酸酐酶抑制剂在治疗肥胖症中的应用(US 20020022245)。
US 20020022245教导了CAI作为一般类别的化合物在治疗或预防肥胖症中的应用。该化合物被称作新生脂肪生成的抑制剂，并以托吡酯作为具体实例进行描述。尽管可能在肥胖症和糖尿病之间存在因果联系，并且肥胖症的治疗通过体重减轻可对糖尿病的症状具有改善性顺带(flow-on)效果，但是这种顺带效果只在治疗几周后被观察到，并且只在发生显著体重减轻后发生。
然而注意到，从动物模型到变为被官方批准用于上市的药物，抗肥胖症药物具有有限的转换，并且对于少数的处方用抗肥胖症治疗剂，存在与其使用有关的副作用和有限的临床益处。
考虑到糖尿病和与胰岛素抵抗有关的其它疾病和病况的现状，以及它们的可能的结果，仍然需要用于治疗和/或预防其中胰岛素抵抗或血糖水平升高是致病因素或影响因素的病况的治疗方案。
发明概述
目前已令人惊讶地发现某些具有CA抑制活性的化合物产生调节或调整血糖水平的效果。不限于理论，碳酸酐酶抑制剂(CAI)可改善或改进细胞诸如脂肪细胞和骨骼肌细胞内的胰岛素抵抗，有效地使细胞对胰岛素的作用增敏，并从而能够降低升高的血糖水平。这些化合物在其中牵涉胰岛素抵抗的疾病以及有关病况和症状的治疗或预防中通过直接控制糖尿病患者或前糖尿病患者的血糖水平而具有治疗实用性。对CAI的细胞应答发生迅速并且不依赖于细胞脂肪含量的改变。
另外已发现一些还作为髓袢利尿药或噻嗪类利尿药的CAI不提供相似的体内益处。
因此，本发明涉及作为碳酸酐酶抑制剂的磺酰胺类化合物或其电子等排体作为胰岛素增敏剂在调节血糖水平(即葡萄糖内环境稳定)以及治疗或预防糖尿病和有关病况中的应用，条件是它们不同时是髓袢利尿药或噻嗪类利尿药。另外，CAI不是托吡酯或唑尼沙胺。
因此，本发明的一个方面提供了增加细胞葡萄糖摄取的方法，包括使细胞接触碳酸酐酶抑制剂化合物，所述碳酸酐酶抑制剂化合物是磺酰胺(-SO2NH2)化合物或其电子等排体或其药学可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
条件是该化合物不同时是髓袢利尿药或噻嗪类利尿药，并且另外的条件是该化合物不是托吡酯或唑尼沙胺。
增加细胞例如脂肪细胞或肌肉细胞和肝细胞葡萄糖摄取的方法可以在体内或体外进行。
由本发明所涵盖的化合物可有利地导致升高的血糖水平降低，并从而在治疗胰岛素抵抗和其中牵涉胰岛素抵抗的疾病或病况中具有实用性。由本发明所涵盖的化合物还在尚未显示糖尿病血糖水平或前糖尿病血糖水平的患者中保持正常的空腹状态血糖水平方面具有实用性，并由此可预防或延迟在例如由于家族史或生活方式因素而先倾向于糖尿病或前糖尿病病况的患者中的所述病况的发展。
因此，本发明在另一个方面涉及在有需要的受试者中降低升高的血糖水平或保持正常的血糖水平的方法，包括对所述受试者给予碳酸酐酶抑制剂化合物，所述碳酸酐酶抑制剂化合物是磺酰胺(-SO2NH2)化合物或其电子等排体或其药学可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
条件是该化合物不同时是髓袢利尿药或噻嗪类利尿药，并且另外的条件是该化合物不是托吡酯或唑尼沙胺。
本发明的又一个方面提供了在有需要的受试者中治疗其中牵连胰岛素抵抗的疾病或病况或其症状的方法，包括对所述受试者给予碳酸酐酶抑制剂化合物，所述碳酸酐酶抑制剂化合物是磺酰胺(-SO2NH2)化合物或其电子等排体或其药学可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
条件是该化合物不同时是髓袢利尿药或噻嗪类利尿药，并且另外的条件是该化合物不是托吡酯或唑尼沙胺。
在本发明的某些实施方案中，所述疾病或病况是II型糖尿病、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损或X综合征。
本发明的其它方面提供了碳酸酐酶抑制剂化合物，其是磺酰胺(-SO2NH2)化合物或其电子等排体或其药学可接受的盐、溶剂合物或前体药物；在治疗中的应用，特别是在调节葡萄糖内环境稳定、治疗胰岛素抵抗和/或治疗其中牵连胰岛素抵抗的疾病或病况或其一种或多种症状中的应用，条件是该化合物不同时是髓袢利尿药或噻嗪类，并且另外的条件是该化合物不是托吡酯或唑尼沙胺。
本发明还提供了用于治疗胰岛素抵抗、降低升高的血液水平或保持正常的血液水平和/或治疗其中牵连胰岛素抵抗的疾病或病况或其一种或多种症状的药剂和组合物，其包括碳酸酐酶抑制剂化合物，该碳酸酐酶抑制剂化合物是磺酰胺(-SO2NH2)化合物或其电子等排体或其药学可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
条件是该化合物不同时是髓袢利尿药或噻嗪类利尿药，并且另外的条件是该化合物不是托吡酯或唑尼沙胺以，及这种化合物在制备用于所述应用的药物中的应用。
要根据本发明被治疗的受试者可根据对由本发明所涵盖的CAI化合物进行治疗的需要进行选择，即，CAI化合物可被给药用于增加葡萄糖摄取、治疗胰岛素抵抗、降低升高的血液水平和保持正常的血液水平和/或治疗其中牵连胰岛素抵抗的疾病或病况或其一种或多种症状。
在本发明的某些实施方案中，CAI作为胰岛素增敏剂在单一治疗中被使用，即，CAI是被给予的基本上唯一的活性剂，以便实现所需的治疗效果。在本发明的其它实施方案中，CAI作为胰岛素增敏剂与一种或多种其它的抗糖尿病药诸如胰岛素促泌剂联合使用。在本发明的其它实施方案中，CAI与二甲双胍或其药学可接受的盐联合使用。
在本发明的一些具体实施方案中，CAI是醋甲唑胺或其类似物或其药学可接受的盐。在该实施方案的其它实施例中，醋甲唑胺在与二甲双胍或其药学可接受的盐联合使用的方案中被给予。
因此，在本发明的其它实施方案中，提供了包括二甲双胍或其药学可接受的盐以及醋甲唑胺或醋甲唑胺类似物或其药学可接受的盐的组合。
本发明的组合可作为两种药剂的单一组合物被给予或者可包括作为单独组分的每种药剂。当活性剂作为单独组分被给予时，它们可按序或同时给予。
发明详述
本说明书和权利要求书中通篇使用的单词“包括”及其变体诸如“包含”，除非上下文有不同的要求，否则可被理解为包含了所述的整数或步骤或整数群，然而并不排除任何其它的整数或步骤或整数群。
单数形式“一种”、“一个”和“所述”包括复数方面，除非上下文清楚地指示并非如此。
由本发明所涵盖的化合物是磺酰胺类化合物或其电子等排体，其具有碳酸酐酶抑制活性，即，能够抑制哺乳动物中的至少一种碳酸酐酶，例如至少一种人碳酸酐酶，诸如在上文中被讨论的那些同工型。所述化合物对许多CA亚型(同工型)具有抑制活性或者可能只抑制一种CA亚型或者有限的亚型组，即，对一种或多种亚型的选择性或亲合性优先于对其它亚型的选择性或亲合性。在本发明的某些实施方案中，所述化合物对同工型V的选择性或亲合性高于对其它同工型的选择性或亲合性。然而应当注意，尽管由本文所涵盖的化合物可根据具有碳酸酐酶抑制活性而方便地进行分类，但是这可能是或可能不是所述化合物实现所述治疗效果所凭借的机制。
术语“电子等排体”，诸如当在提及磺酰胺基时所使用的，是指具有发挥所需活性所要求的相同生理化学性质的官能团，所述性质可包括电负性、空间性、大小、亲脂性，并且特别地与磺酰胺基(-SO2NH2)锌结合能力有关。与未被取代的-SO2NH2基类似，本文所涵盖的电子等排体能够结合于CA酶的Zn。磺酰胺的电子等排体的实例包括以下基团：-SO2NHOH、-SO2NHSH、-SO2NHCN、-SO2NHNH2、-SO2NH-1-咪唑基、-SO2NHPO3H2、-SO2NHSO2NH2、-SO2NHSO2OH、-OSO2NH2-OSO2NHOH、-OSO2NHPO3H2、-OSO2NHSO2NH2、-OSO2NHSO2OH，-NSO2NH2，-NSO2NHOH、-NSO2NHPO3H2、-NSO2NHSO2NH2、-NSO2NHSO2OH、＝NSO2NH2、-NHCONH2、-ONHCONH2和-ONHCOR，其中R是H或C1-6烷基。
属于CAI的化合物是本领域公知的，例如，参见Pastorekova等人，Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry，19(3)，199-229，2004。用于测定化合物的碳酸酐酶抑制活性的方法，即化合物是否可被分在CAI类，是本领域已知的并且可有用地鉴定可适用于本发明的其它化合物。被认为是CAI所要求的示例性方法和活性水平描述于US 20020022245和其中所引用的参考文献中，其内容作为参考并入本文，特别参见Supuran等人，European Journal of MedicinalChemistry，1998，33，577-594和Scozzafava等人，Journal ofMedicinal Chemistry，1999，4225，3690-3700)。
若干已知的CAI描述于下表A中。
表A：已知的碳酸酐酶抑制剂
  化合物   IC50(nM)   参考文献
  双氯非那胺   38   Nishimori等人，Journal of MedicinalChemistry(2005)，48(24)，7860-7866.
  唑尼沙胺   35   Teperini等人，Bioorganic & MedicinalChemistry(2007)
  舒必利   40   Nishimori等人，Journal of MedicinalChemistry(2005)，48(24)，7860-7866.
  醋甲唑胺   14   Nishimori等人，Journal of MedicinalChemistry(2005)，48(24)，7860-7866.
  2-氨基苯磺酰胺   295   Nishimori等人，Journal of MedicinalChemistry(2005)，48(24)，7860-7866.
  呋塞米   80   Supuran等人，European Journal ofMedicinal Chemistry(1997)32 311
  氯噻嗪   460   Supuran等人，European Journal ofMedicinal Chemistry(1997)32 311
  氯噻酮   260   Iyer等人，Journal of BiomolecularScreening(2006)11 782
  乙氧苯唑胺   8   Nishimori等人，Journal of MedicinalChemistry(2005)，48(24)，7860-7866.
  多佐胺   9   Nishimori等人，Journal of MedicinalChemistry(2005)，48(24)，7860-7866.
  乙酰唑胺   12   Nishimori等人，Journal of MedicinalChemistry(2005)，48(24)，7860-7866.
可从中选择具有CA抑制活性的磺酰胺类或电子等排体的化合物由下式(I)定义：
A-W-X    (I)
其中
X是SONH2或其电子等排体；
W是A和X之间的直接键或含1-5个碳原子的亚烷基链，其中CH2基可被O、S或NH置换；
A是选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其各自可任选被取代。
本文使用的术语“烷基”单独使用或在复合词中使用时表示直链或支链的饱和的烃残基，优选C1-20烷基，例如，C1-10烷基或C1-6烷基直链和支链烷基的一些实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基-丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2，-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基-戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基和癸基。当烷基一般地作为“丙基”、“丁基”等被提及时，可理解其在适当时可以是指任何的直链或支链的异构体。烷基可任选地被本文所定义的一个和多个任选取代基所取代。
本文使用的术语“烯基”表示由包含至少一个碳-碳双键的直链或支链的烃残基形成的基团，包括在上文中所定义的烯键式的单不饱合、二不饱合或多不饱合的烷基，优选C2-20烯基(例如，C2-10烯基或C2-6烯基)。烯基的实例包括：乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1-4-戊二烯基、1，3-己二烯基和1，4-己二烯基。烯基可任选地被本文所定义的一个或多个任选取代基所取代或者最多一个、两个或三个C原子独立地被O、N或S置换。
本文使用的术语“炔基”表示由包含至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃残基形成的基团，包括在上文中所定义的炔键式的单不饱合、二不饱合或多不饱合的烷基。除非指定了碳原子数，否则该术语优选是指C2-20炔基(例如，C2-10炔基或C2-6炔基)。其实例包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基异构体和戊炔基异构体。炔基可任选地被本文所定义的一个或多个任选取代基所取代或者最多一个、两个或三个C原子独立地被O、N或S置换。
术语“芳基”(或“碳芳基”)或在复合词诸如“芳烷基”中使用的缩写形式“芳”表示包含芳族残基的单环、二环或多环(包括共轭和稠合的)烃环系统中的任一种。芳基的实例包括：苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、萘基、四氢萘基(萘满基)、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、芴基、芘基、茚基、异氮茚基、二氢茚基、薁基和
Figure G2008800056743D00131
基。芳基的具体实例包括苯基和萘基。芳基可任选地被本文所定义的一个或多个任选取代基所取代。
术语“碳环基”包括非芳族的单环、二环和多环(包括稠合、桥接或共轭的)烃残基中的任一种，例如，C3-20碳环基(诸如C3-10碳环基或C3-8碳环基)。所述环可以是饱和的，例如环烷基，或者可具有一个或多个双键(环烯基)和/或一个或多个三键(环炔基)。碳环基的实例包括单环的5-6元环系统或二环的9-10元环系统。适当的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环辛四烯基和十氢萘基。碳环基可任选地被本文所定义的一个或多个任选取代基所取代。单碳环基可被桥接基团所取代以形成二环的桥接基团。
术语“杂环基”当单独使用或在复合词中使用时包括单环、二环或多环(包括稠合、桥接或共轭的)烃残基中的任一种，诸如C3-20杂环基(例如，C3-10杂环基或C2-8杂环基)，其中一个或多个碳原子独立地被杂原子所置换从而提供包含非芳族的含杂原子的环的基团。适当的杂原子包括O、N、S、P和Se，特别是O、N和S。当两个或更多个碳原子被置换时，可通过两个或更多个相同的杂原子或不同的杂原子进行置换。杂环基可为饱和的或部分不饱和的，例如，具有一个或多个双键。特别优选的杂环基是单环的5-6元杂环基和二环的9-10元杂环基。杂环基的适当实例可包括：吖啶基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、2H-吡咯基、吡咯烷基、1-、2-或3-吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基(四亚甲基硫醚)、吡唑啉基、二氧杂环戊烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢吡喃基、噁嗪基、噻嗪基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、二硫杂环己基、三噁烷基、噻二嗪基、二噻嗪基、三硫杂环己基、噻二唑啉基、氮杂卓基、氧杂卓基、硫杂卓基、茚基、二氢茚基、3H-吲哚基、异二氢氮茚基、4H-喹嗪基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基(2H-1，3，2H-1，4-，1H-2，3-，4H-3，1-，4H-1，4)吡喃基和二氢吡喃基。杂环基可任选地被本文所定义的一个或多个任选取代基所取代。
术语“杂芳基”包括单环、二环、多环(包括稠合或共轭的)烃残基中的任一种，其中一个或多个碳原子独立地被杂原子所置换从而提供包含至少一个芳族的含杂原子环的残基。示例性的杂芳基具有3-20个环原子，例如，3-10个环原子。特别优选的杂芳基是5-6元的单环环系统和9-10元的二环环系统，适当的杂原子包括O、N、S、P和Se，特别是O、N和S。当两个或更多个碳原子被置换时，可通过两个或更多个相同的杂原子或不同的杂原子进行置换。杂芳基的适当实例包括：吡啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异氮茚基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基(quinozalinyl)、喹唑啉基、喹啉基、噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、噁三唑基、三嗪基、四唑基和呋咱基。杂芳基可任选地被本文所定义的一个或多个任选取代基所取代。
在本说明书中“任选被取代”是指基团可为未被取代的或者被选自以下的一个、两个、三个或更多个有机基团和无机基团进一步取代或稠合(从而形成稠合的二环或多环基团)：烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、酰基、芳烷基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷基碳环基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代碳环基、卤代杂环基、卤代杂芳基、卤代酰基、卤代芳烷基、羟基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基碳环基、羟基芳基、羟基杂环基、羟基杂芳基、羟基酰基、羟基芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烷氧基碳环基、烷氧基芳基、烷氧基杂环基、烷氧基杂芳基、烷氧基酰基、烷氧基芳烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、碳环基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、酰基氧基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、卤代芳基氧基、卤代碳环基氧基、卤代芳烷基氧基、卤代杂芳基氧基、卤代杂环基氧基、卤代酰基氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基碳环基、硝基酰基、硝基芳烷基、氨基(NH2)、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、酰基氨基、二酰基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、羧基、羧基酯、酰胺基、烷基磺酰基氧基、芳基亚磺酰基氧基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、硫基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、碳环基硫基、杂环基硫基、杂芳基硫基、酰基硫基、亚砜、磺酰基、磺酰胺基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、氨基碳环基、氨基芳基、氨基杂环基、氨基杂芳基、氨基酰基、氨基芳烷基、硫烷基、硫烯基、硫炔基、硫碳环基、硫芳基、硫杂环基、硫杂芳基、硫酰基、硫芳烷基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基碳环基、羧基芳基、羧基杂环基、羧基杂芳基、羧基酰基、羧基芳烷基、羧基酯烷基、羧基酯烯基、羧基酯炔基、羧基酯碳环基、羧基酯芳基、羧基酯杂环基、羧基酯杂芳基、羧基酯酰基、羧基酯芳烷基、酰胺基烷基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、酰胺基碳环基、酰胺基芳基、酰胺基杂环基、酰胺基杂芳基、酰胺基酰基、酰胺基芳烷基、甲酰基烷基、甲酰基烯基、甲酰基炔基、甲酰基碳环基、甲酰基芳基、甲酰基杂环基、甲酰基杂芳基、甲酰基酰基、甲酰基芳烷基、酰基烷基、酰基烯基、酰基炔基、酰基碳环基、酰基芳基、酰基杂环基、酰基杂芳基、酰基酰基、酰基芳烷基、亚砜烷基、亚砜烯基、亚砜炔基、亚砜碳环基、亚砜芳基、亚砜杂环基、亚砜杂芳基、亚砜酰基、亚砜芳烷基、磺酰基烷基、磺酰基烯基、磺酰基炔基、磺酰基碳环基、磺酰基芳基、磺酰基杂环基、磺酰基杂芳基、磺酰基酰基、磺酰基芳烷基、磺酰胺基烷基、磺酰胺基烯基、磺酰胺基炔基、磺酰胺基碳环基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基杂环基、磺酰胺基杂芳基、磺酰胺基酰基、磺酰胺基芳烷基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基碳环基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基酰基、硝基芳烷基、氰基、硫酸酯、磺酸酯、膦酸酯和磷酸酯基团。任选的取代基还包括＝O、＝S、＝CHR和＝NR，即，其中链或环中的CH2基团被羰基(C＝O)(氧代)、或硫代羰基(C＝S)(硫代)或C＝CHR或C＝NR基团置换(其中R是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C(O)H、C(O)C1-6烷基、C(O)苯基、C(O)NH2、C(O)NHC1-6烷基、C(O)NH苯基、C(O)(CH2)n苯基和C(O)NH(CH2)n苯基(其中n是1-6并且苯基可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基))，或者其中两个相邻的或非相邻的碳原子(例如，1，2-或1，3)被每一个-O-(CH2)s-O-或-NRx-(CH2)s-NRx-基团中的一个末端所取代，其中s是1或2并且每个Rx独立地是H或C1-6烷基，和其中两个相邻或非相邻的独立地选自C和N的原子被每一个C1-5亚烷基或C2-5亚烯基中的一个末端所取代(从而形成桥接基团)。
示例性的任选的取代基包括选自以下的那些：烷基(例如，C1-6烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基)、环烷基(例如，C3-6环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基烷基(例如，羟基C1-6烷基，诸如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基)、烷氧基烷基(例如，C1-6烷氧基C1-6烷基，诸如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基)、烷氧基(例如，C1-6烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、烷氧基烷氧基(例如，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，诸如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基)、环烷氧基(例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基)、卤代、卤代烷基(例如，卤代C1-6烷基，诸如氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基)、卤代烷氧基(例如，卤代C1-6烷氧基)、羟基、硫醇(-SH)、磺酰基、磺酰胺基、苯基(其自身可被例如一个或多个以下基团进一步取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基)、苄基(其中苄基自身可被例如一个或多个以下基团进一步取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基)、苯氧基(其中苯基自身可被例如一个或多个以下基团进一步取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基)、苄氧基(其中苄基自身可被例如一个或多个以下基团进一步取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基)、NH2、烷基氨基(例如，-NHC1-6烷基，诸如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等)、二烷基氨基(例如，-NH(C1-6烷基)2，诸如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基)、酰基氨基(例如，-NHC(O)C1-6烷基，诸如-NHC(O)CH3)、二酰基氨基、苯基氨基(即，-NH苯基，其中苯基自身可被例如一个或多个以下基团进一步取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基)、硝基、氰基、甲酰基、-C(O)-烷基(例如，-C(O)C1-6烷基，诸如乙酰基)、O-C(O)-烷基(例如，-OC(O)C1-6烷基，诸如乙酰基氧基)、苯甲酰基(其中苄基自身可被例如一个或多个以下基团进一步取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基)、苯甲酰基氧基(其中苄基自身可被例如一个或多个以下基团进一步取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基)、CO2H、CO2烷基(例如，CO2C1-6烷基诸如甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯)、CO2苯基(其中苯基自身可被例如一个或多个以下基团进一步取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基)、CO2苄基(其中苄基自身可被例如一个或多个以下基团进一步取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基)、CONH2、C(O)NH苯基(其中苯基自身可被例如一个或多个以下基团进一步取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基)、C(O)NH苄基(其中苄基自身可被例如一个或多个以下基团进一步取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基)、C(O)NH烷基(例如，C(O)NHC1-6烷基，诸如甲基酰胺、乙基酰胺、丙基酰胺、丁基酰胺)、C(O)N二烷基(例如，C(O)N(C1-6烷基)2)、氨基烷基(例如，HNC1-6烷基-、C1-6烷基HN-C1-6烷基-和(C1-6烷基)2N-C1-6烷基-)、硫烷基(例如，HSC1-6烷基-)、羧基烷基(例如，HO2CC1-6烷基-)、羧基酯烷基(例如，C1-6烷基O2CC1-6烷基-)、酰胺基烷基(例如，H2N(O)CC1-6烷基-、H(C1-6烷基)N(O)CC1-6烷基-)、甲酰基烷基(例如，OHCC1-6烷基-)、酰基烷基(例如，C1-6烷基(O)CC1-6烷基-)、硝基烷基(例如，O2NC1-6烷基-)、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CHR、亚氨基(＝NR)、两个相邻的或非相邻的碳原子(例如，1，2或1，3)被每一个-O-(CH2)s-O-或-NR′-(CH2)s-NR′-基团中的一个末端取代，其中s是1或2并且每个R′独立地是H或C1--6烷基，和两个相邻的或非相邻的独立地选自C和N的原子被C2-5亚烷基或C2-5亚烯基取代。
以“[基团]氧基”书写的术语是指当由氧进行连接时的具体基团，例如，术语“烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”和“芳基氧基”以及“酰基氧基”分别表示当由氧原子进行连接时的在上文中所定义的烷基、烯基、炔基、芳基和酰基。以“[基团]硫基”书写的术语是指当由硫进行连接时的具体基团，例如，术语“烷基硫基”、“烯基硫基”、“炔基硫基”和“芳基硫基”分别表示当由硫原子进行连接时的在上文中所定义的烷基、烯基、炔基、芳基。同样地，以“[基团A]基团B”书写的术语意在是指当由二价形式的基团B进行连接时的基团A，例如，“羟基烷基”是当由亚烷基进行连接时的羟基，和“芳基烷基”是当由亚烷基进行连接时的芳基。
术语“卤素”(“卤代”)表示氟、氯、溴或碘(氟代、氯代、溴代或碘代)。
术语“酰基”单独使用或在复合词中使用时表示包含C＝O部分的部分(并且不是羧酸、酯或酰胺)。优选的酰基包括：C(O)-R，其中R是氢或烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基残基。酰基的实例包括：甲酰基；直链或支链的烷酰基(例如，C1-20烷酰基)，诸如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基和二十烷酰基；环烷基羰基诸如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；芳酰基诸如苯甲酰基、甲苯甲酰基和萘甲酰基；芳烷酰基诸如苯基烷酰基(例如，苯基乙酰基)。R残基可如本文所述那样被任选地取代。
术语“亚砜”单独使用或在复合词中使用时是指基团-S(O)R，其中R选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基和芳烷基。R的实例包括氢、C1-20烷基、苯基和苄基。
术语“磺酰基”单独使用或在复合词中使用时是指基团S(O)2-R，其中R选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、酰基和芳烷基。R的实例包括氢、C1-20烷基、苯基和苄基。
术语“磺酰胺”或“氨磺酰基”或“磺酰胺基”单独使用或在复合词中使用时是指基团-S(O)2NRR，其中每个R独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、酰基和芳烷基。R的实例包括氢、C1-20烷基、苯基和苄基。在一个实施方案中，至少一个R是氢。在另一个形式中，两个R都是氢。
术语“硫酸酯”基是指基团-OS(O)2OR，其中每个R独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、酰基和芳烷基。R的实例包括氢、C1-20烷基、苯基和苄基。
术语“磺酸酯”基是指基团-SO3R，其中每个R独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、酰基和芳烷基。R的实例包括氢、C1-20烷基、苯基和苄基。
术语“硫基”意在包括式“-SR”所示基团，其中R可为氢(硫醇)、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳烷基和酰基。R的实例包括氢、C1-20烷基、苯基和苄基。
本文使用的术语“氨基”在本领域中可作广义理解并且包括式-NRARB所示基团，其中RA和RB可独立地选自氢、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳烷基、酰基和酰胺基，其各自可任选被取代。RA和RB与其所连接的氮一起还可形成单环或多环的环系统，例如，3-10元环，特别是5-6元系统和9-10元系统。“氨基”的实例包括：-NH2、-NH烷基(例如，-NHC1-20烷基)、-NH烷氧基烷基、-NH芳基(例如，-NH苯基)、-NH芳烷基(例如，-NH苄基)、-NH酰基(例如，-NHC(O)C1-20烷基、-NHC(O)苯基)、-NH酰胺基(例如，NHC(O)NHC1-6烷基、NHC(O)NH苯基)、-N二烷基(其中每个烷基，例如C1-20，可相同或不同)和5或6元环，任选地包含一个或多个相同或不同的杂原子(例如，O、N和S)。以“[基团]氨基”书写的基团意在反映RA和RB基团的性质。例如，“烷基氨基”是指其中RA或RB之一是烷基的-NRARB。“二烷基氨基”是指其中RA或RB各自(独立地)是烷基的-NRARB。
本文使用的术语“酰胺基”在本领域中可作广义理解并且包括式C(O)NRARB所示基团，其中RA和RB的定义如上所述。酰胺基的实例包括：C(O)NH2、C(O)NH烷基(例如，C1-20烷基)、C(O)NH芳基(例如，C(O)NH苯基)、C(O)NH芳烷基(例如，C(O)NH苄基)、C(O)NH酰基(例如，C(O)NHC(O)C1-20烷基、C(O)NHC(O)苯基)、C(O)N烷基烷基(其中每个烷基，例如C1-20，可相同或不同)和5或6元环，任选地包含一个或多个相同或不同的杂原子(例如，O、N和S)。
本文使用的术语“羧基酯”在本领域中可作广义理解并且包括式-CO2R所示基团，其中R可选自包括以下的基团：烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、碳环基烷基、杂环基烷基、芳烯基、杂芳基烯基、碳环基烯基、杂环基烯基、芳炔基、杂芳基炔基、碳环基炔基、杂环基炔基和酰基，其各自可任选被取代。羧基酯的一些实例包括：-CO2C1-20烷基、-CO2芳基(例如，-CO2苯基)、-CO2芳基C1-20烷基(例如，-CO2苄基)。
术语“膦酸酯”是指基团-P(O)(OR)2，其中R独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、酰基和芳烷基。R的实例包括氢、C1-20烷基、苯基和苄基。
术语“磷酸酯”是指基团-OP(O)(OR)2，其中R独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、酰基和芳烷基。R的实例包括氢、C1-20烷基、苯基和苄基。
在式(I)的一些实例中，A是单环或二环的杂环基或杂芳基，其可任选如本文所定义那样被取代。
已进一步令人惊讶地发现，某些既是CA抑制剂又是“髓袢”或“噻嗪类”利尿药的磺酰胺类化合物在体内模型中不显示所需活性。这些化合物不在本发明的考虑范围之内。
之所以被称为髓袢利尿药是因为它们作用于肾的髓袢升支中的Na+K+(Cl-)2同向转运蛋白(symporter)，用于抑制钠和氯离子的再吸收。髓袢利尿药还引起静脉和肾血管的血管舒张，机械性引起血压下降。因此它们主要被用于治疗通常由充血性心力衰竭或肾机能不全所致的高血压和浮肿。本领域技术人员可识别和理解哪种化合物还同时是髓袢利尿药。不在本发明的考虑范围之内的髓袢利尿药的实例包括呋塞米、托拉塞米、布美他尼、阿佐寒米和吡咯他尼。
已知是髓袢利尿药的一些化合物可由下式进行概括：
Figure G2008800056743D00231
其中
R1是离子部分或电子等排体，诸如羧酸酯、四唑基、磺酸酯或磷酸酯；
R2是疏水性部分诸如卤代、烷基、苯基、烷氧基或苯氧基；
R3和R4之一是氢并且另一个是NR5R6，其中R5和R6各自独立地选自氢、C2-8烷基、苯基、苄基，或与其所连接的氮一起形成饱和或不饱和的5-7元环。
噻嗪类利尿药是一类作用于“噻嗪受体”的化合物，该受体被认为是钠-氯离子的同向转运蛋白。这些化合物通过阻断对噻嗪类敏感的Na+Cl-转运蛋白而抑制Na+Cl-的再吸收。该术语是指包含噻嗪环系统的原始的噻嗪类利尿药的化学结构，但是该术语目前也涵盖了不包含噻嗪部分但具有相似作用的化合物。因为它们的血管扩张剂性质而通常用于治疗高血压。本领域技术人员可理解和识别哪种化合物也是噻嗪类利尿药。不在本发明的考虑范围之内的噻嗪类利尿药的实例包括：阿尔噻嗪、贝美噻嗪、苄基氢氯噻嗪、苄噻嗪、布噻嗪、环噻嗪、甲氯噻嗪、对氟噻嗪、泊利噻嗪、四氯噻嗪、三氯噻嗪、氯米非那胺、吲达帕胺、氯噻酮、氯非那胺、氯索隆、芬喹唑、美夫西特、曲帕胺、氯舒隆、氯帕胺、舒必利、希帕胺、氯噻酮、环戊噻嗪、苄氟噻嗪、美替克仑、喹乙宗、氯噻嗪、双氢氯噻嗪、美托拉宗、环戊噻嗪、氟甲噻嗪和氢氟噻嗪。
若干已知的噻嗪类利尿药包含SO2NH2部分，该部分进一步包含如下所述的残基之一：
Figure G2008800056743D00241
其中*是与磺酰胺基的连结点，并且对于(b)，其中X都是C或都是N。
因为噻嗪类利尿药和髓袢利尿药二者分别通过抑制钠-氯离子转运蛋白或钠-钾-二氯离子转运蛋白从而都抑制了氯化钠的再吸收，而纯的碳酸酐酶抑制剂抑制碳酸氢钠而非氯化钠的再吸收，因此有可能通过所述碳酸酐酶抑制剂对氯离子排泄的效果来确定被选择的碳酸酐酶抑制剂的“噻嗪类利尿药”或“髓袢利尿药”的行为。这可通过采用公知的用于测定生物流体中的氯离子的方法(HPLC：Tsikas，D.等人，Chromatographia 1992 33 317；Ion sensitive electrode：Warwick，W.J.等人，Clinical Chemistry 1978 24 2050)，与未经处理的动物相比，对用所述碳酸酐酶抑制剂处理的动物的尿进行分析，从而确定是否存在氯离子排泄的显著增加。
可适用于本发明的CAI化合物的实例是已知的并且在文献中被广泛描述，诸如Pastorekova等人，Journal of Enzyme Inhibition andMedicinal Chemistry，2004，19(3)，199-229，US 2554816，US 5010204，US 2783241，US 3157572，GB 795174，US 2835702，US 5378703，US 5153192，US 5240923，US 5679670和US 5585377。
在其它的方面，本发明提供了确定化合物在本文所涵盖的治疗应用中是否适用的方法。因此，本发明还提供了选择供本发明使用的化合物的方法，包括以下步骤：
(i)选择磺酰胺类化合物或其电子等排体，任选地选自由式(I)所定义的组中；
(ii)确定其CA抑制活性；
(iii)确定其是否是髓袢利尿药或噻嗪类利尿药，
其中是CAI但不是髓袢利尿药或噻嗪类利尿药的磺酰胺类化合物或其电子等排体可适用于本发明。
CA抑制活性的确定以及化合物是否是髓袢利尿药或噻嗪类利尿药的确定可基于本领域已知的常识进行，或者通过适当方法例如本文所述的方法进行。
由本发明实施方案所涵盖的一类CAI化合物是其中磺酰胺基(或其电子等排体)被取代到包含芳环的核上的化合物，例如其中A是芳基或杂芳基的式(I)的化合物。在其它的实施例中，A是二环基团，诸如9-10元的二环的芳基、杂环基或杂芳基。在其它的实施例中，A是单环的5-6元的杂芳基或杂环基。
适当的A的一些实例包括：苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基1，3，5-三嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑啉基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、萘基，二氢茚基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、香豆素、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、均-三唑并[4，3-a]吡啶基、茶碱基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻吩基、1，3，4-噻二唑并[3，2-a]嘧啶基、1，3，4-噻二唑并[3，2-a]三嗪基、噻吩并[2，3-b]噻喃基、噻吩并[3，2-b]噻喃基、噻吩并[2，3-b]吡喃基、噻吩并哌啶基、二氧杂环己基、噻吩并[2，3-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]噻嗪基、1，3，4-噻二唑并[2，3-c][1，2，4]噻二唑基、咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑基、苯并咪唑并[1，2-c][1，2，3]噻二唑基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、环己基、环戊基和环己基，
其各自可进一步如本文所述那样被任选取代。
在其它的实施方案中，A是选自以下的任选被取代的5元杂环基或杂芳基：
Figure G2008800056743D00271
其中在环的右侧的波形线表示与W-X的连接(在其的另外的实施方案中，W是A和X之间的直接键)并且在分子的左侧的波形线表示另外进行取代的一个示例性位置(尽管其它位置可能代替该所示位置或与该所示位置一起存在)。
在其它的实施方案中，A是直链或支链的C2-20烷基或C2-20环烷基或3-20元杂环基，其中环烷基或杂环基可为单环、二环或多环(例如三环)。A基团可有利地如本文所述的那样被任选取代基、特别被卤代(例如，F)、羟基和甲氧基取代一次或多次。
在本发明的一些实施方案中，W是直接键。在其它的实施方案中，W是含1、2或3个碳原子的亚烷基链。在另外的实施方案中，W是含1、2、3、4或5个链原子的亚烷基链，其中链原子之一是O、S或N(H)，条件是O、S或N原子不直接连接于X以致形成-O-O-、-S-O-、-(H)N-O-、O-S-、S-O-、(H)N-O-、-O-N-或S-N-基团(其中所示的右侧原子是磺酰胺基或电子等排体基团的原子)。
在本发明的一些实施方案中，X选自下组中：-SONH2、-SO2NHOH、-SO2NHSH、-SO2NHCN、-SO2NHNH2、-SO2NH-1-咪唑基、-SO2NHPO3H2、-SO2NHSO2NH2、-SO2NHSO2OH、-OSO2NH2-OSO2NHOH、-OSO2NHPO3H2、-OSO2NHSO2NH2、-OSO2NHSO2OH、-NSO2NH2、-NSO2NHOH、-NSO2NHPO3H2、-NSO2NHSO2NH2、-NSO2NHSO2OH和＝NSO2NH2。
在其它的实施例中，由本文所涵盖的化合物可包含上面描述的实施方案中之一、之二或之三。
由本发明所涵盖的不是髓袢利尿药或噻嗪类利尿药的磺酰胺CAI的一些非限制性实例包括：乙酰唑胺、醋甲唑胺、双氯非那胺、布他唑胺、苯唑拉胺和依索唑胺。
可适用于本发明的CAI的一些其它的实例包括式(II)的那些，其中
Figure G2008800056743D00281
表示所定义的单键或双键：
Figure G2008800056743D00282
X是SONH2或其电子等排体；
W是A和X之间的直接键或含1-5个碳原子的亚烷基链，其中CH2基可任选被O、S或NH置换；
A1选自S或O；
Figure G2008800056743D00283
A2是-CH、＝C、＝N或-N；
A3是C或N；
R1当
Figure G2008800056743D00284
A2是-N时，R1选自氢、烷基、芳基烷基和芳基；或者
当
Figure G2008800056743D00291
A2是-CH或＝C时，R1选自氢、烷基、碳环基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、卤代、碳环基烷基、羟基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和氨基烷基，或者当
Figure G2008800056743D00292
A2是＝N时，R1不存在；
R2当A3是C时，R2选自氢、烷基、碳环基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、卤代、碳环基烷基、羟基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和氨基烷基，或者
当A3是N时，R2不存在；
Y1
Figure G2008800056743D00293
选自直接键、C＝、N＝、CH-和N-，条件是当
Figure G2008800056743D00294
A2是＝C或＝N时，则Y1
Figure G2008800056743D00295
不是C＝或N＝；
Y2选自NH或CH2；
R3选自氢、烷基、碳环基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、卤代、碳环基烷基、羟基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和氨基烷基；
或者当Y1 是直接键时，R3不存在；和
R4选自氢、烷基、芳基烷基和芳基。
(II)的杂环基环可为芳族或非芳族的。
在一些实施方案中，A1是O。在其它的实施方案中，A1是S。
在一些实施方案中，
Figure G2008800056743D00297
A2是-CH。在其它的实施方案中，
Figure G2008800056743D00298
A2是＝C。在另外的实施方案中，
Figure G2008800056743D00299
A2是-N。还在另外的实施方案中，
Figure G2008800056743D002910
A2是＝N。
在一些实施方案中，A3是C。在其它的实施方案中，A3是N。
在其的另外的实施方案中，“烷基”或“烷”是C1-6烷基，“碳环基”是C3-6碳环基并且“芳基”是苯基或任选被取代的苯基。
还在另外的实施方案中，A3是N、A2是-N和Y1
Figure G2008800056743D00302
是N＝。
适用于本发明的CAI的其它实例包括醋甲唑胺及其类似物。醋甲唑胺和醋甲唑胺类似物CAI包括式(III)的噻二唑啉基化合物及其电子等排体：
Figure G2008800056743D00303
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和(CH2)n苯基，其中n是1、2、3、4、5或6并且苯基可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基；和
R5选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和(CH2)n苯基，其中n是1、2、3、4、5或6并且苯基可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、OC(O)C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基和NC1-6烷基C1-6烷基。
在其它的实施方案中，R1是C1-6烷基或(CH2)n苯基并且R5是氢、C1-6烷基或(CH2)n苯基。
式(III)的一些具体的非限制性的实例包括：
5-甲酰基亚氨基-4-甲基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，
5-乙酰基亚氨基-4-甲基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺(醋甲唑胺)，
5-乙酰基亚氨基-4-乙基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，
5-乙酰基亚氨基-4-丁基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，
5-乙酰基亚氨基-4-苄基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，
5-乙酰基亚氨基-4-p-硝基苄基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，
5-丙酰基亚氨基-4-甲基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，
5-丙酰基亚氨基-4-乙基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，
5-丙酰基亚氨基-4-丁基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，
5-丁酰基亚氨基-4-甲基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺，和
5-丁酰基亚氨基-4-苄基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺。
CAI化合物可得自市售来源或者可通过专利文献中的方法以及本领域公知的方法制得。例如包括乙酰唑胺和有关化合物在内的各种杂环基磺酰胺类的制备如US 2554816和US 5010204所述。包括醋甲唑胺和其它的5-酰基亚氨基-4-取代的-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-2-磺酰胺类在内的各种噻唑类、1，3，4-噻二唑类和1，3，4-噻二唑啉类的制备描述于EP96003，Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de laBelgique(1943)，62，207-09，US 2,978,457，US 2,994,701，Angewandte Chemie，(1966)，78(18-19)，850-5，WO 2002012211，WO 9529904，US 2783241和US 3157572。各种杂环基磺酰胺类诸如乙氧唑磺胺(ethoxolamide)和类似物的制备描述于GB 795174。式(I)-(III)的某些化合物还以互变异构形式存在(例如，酮-烯醇互变异构体)。所有这些形式也被本文所涵盖。
由本发明所涵盖的化合物和组合物可作为唯一的胰岛素增敏剂例如抗糖尿病治疗剂被给予，或者作为与胰岛素(人的、牛的、猪的或合成的)和/或一种或多种其它的抗糖尿病治疗剂或抗高血糖治疗剂联合使用的组合形式被给予，并且可由主治医师确定的适当的剂量给药和治疗方案被同时(分别地或以组合/组合物形式)或按序被给予。适当的其它药剂可包括胰岛素增敏剂、胰岛素促泌剂、葡萄糖再吸收/摄取抑制剂以及在US 2005/0037981中、特别是其中的表2中所鉴定的类别和化合物，该文献全文作为参考并入本文。与本发明组合使用的药剂的一些实例包括双胍类、磺酰脲类、格列奈类、胰岛素和胰岛素类似物以及噻唑烷二酮类。示例性的所涵盖的这些药剂包括但不限于噻唑烷二酮类(包括罗格列酮和吡格列酮)、二甲双胍、胰岛素、磺酰脲类(包括格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、格列奈类(包括瑞格列奈和那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制剂(包括卡波糖和米格列醇)、DPPIV抑制剂诸如西他列汀(西他列汀)。具体组合包括这些药剂与本文所述的式(I)-(III)的化合物在一起。
在本发明的实施方案中，由本发明所涵盖的化合物可被给予至在需要采用化合物进行血糖调节治疗的基础上被选择用于治疗的受试者。因此，在其它的实施方案中，本发明方法之前是在需要血糖调节或需要糖尿病或其中胰岛素抵抗是因素的其它病况的治疗的基础上选择受试者或患者的步骤。
在一些实施方案中，通过给予本发明的磺酰胺(或电子等排体)CAI并结合另一种抗糖尿病治疗剂或抗高血糖治疗剂，有可能给予比目前单一治疗所用剂量少的剂量的所述治疗剂中的一种或两种，即，在一些实施方案中，所述组合可有利地提供附加效应或协同效应。因此，例如，通过在比目前临床使用的剂量率减少的剂量率下给予目前使用的抗糖尿病治疗剂或抗高血糖治疗剂诸如二甲双胍或胰岛素促泌剂，有可能实现有效治疗。这可有利地避免、改进或以其它方式降低与目前所用的剂量和方案有关的不希望的副作用和缺点的严重性、风险或发生。
在可供选择的实施方案中，通过给予本发明的磺酰胺或电子等排体CAI并结合另一种抗糖尿病治疗剂或抗高血糖治疗剂，当与每种治疗剂作为单一治疗被使用时所提供的益处持续的时段相比，有可能增加每种治疗剂提供益处所持续的时段。因此，例如，通过给予目前所用的抗糖尿病治疗剂或抗高血糖治疗剂诸如二甲双胍或胰岛素促泌剂，有可能实现有效治疗达比目前所实现的时段更长的月数或年数。这可有利地避免、改进或以其它方式降低与由目前的治疗方案提供的治疗益处有关的副作用或其它缺点的严重性、风险或发生。
因此进一步令人惊讶地发现：二甲双胍与醋甲唑胺的组合，其中醋甲唑胺是目前用于治疗青光眼的药物，一般剂量为5-150毫克/剂，每天2-3次，提供的空腹血糖水平与二甲双胍单独所实现的空腹血糖水平相比有所改善。
因此，在本发明的一些实施方案中，这可有利地允许给予比目前给药方案所用剂量降低的剂量的二甲双胍，并因此可克服、削弱或改进与目前的二甲双胍治疗有关的一种或多种缺点。
因此，本发明的其它实施方案提供了降低有需要的受试者的血糖水平的方法，包括给予二甲双胍或其药学可接受的盐与式(II)的化合物或其药学可接受的盐的组合。
本发明的另一个实施方案提供治疗有需要的受试者的胰岛素抵抗的方法，包括给予二甲双胍或其药学可接受的盐与式(II)的化合物或其药学可接受的盐的组合。
本发明的又一个实施方案涉及用于治疗其中牵连胰岛素抵抗的疾病或病况或其症状的方法，包括给予二甲双胍或其药学可接受的盐与式(II)的化合物或其药学可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，式(II)的化合物是醋甲唑胺。在其它的实施方案中，所述组合包括二甲双胍盐酸盐和醋甲唑胺。
在本发明的一个或多个实施方案中，由本发明所涵盖的化合物或组合可提供糖尿病以及有关病况或前病况的一种或多种症状诸如升高的血糖水平的短期缓解或减轻。在其它的实施方案中，根据本发明进行的治疗可从治疗开始起在约30分钟到约12小时内并且在最多约7天内提供可测量的或可注意的缓解、改善或减轻。在另外的实施方案中，根据本发明的治疗可在1小时到最多4天内，通常在约24小时到4天内提供可测量的或可注意的缓解或减轻。
本文使用的术语“调节”或“调整”及其变体当关于葡萄糖内环境稳定被提及时是指所述葡萄糖水平的调节或控制，在具体的实施方案中，是指调节到正常的血糖水平或保持正常的血糖水平。因此，“调节/调整葡萄糖内环境稳定”包括调节或控制血糖水平到更低的高血糖水平，或者有利地实现或保持正常的空腹状态血糖水平。正常的空腹状态血糖水平通常低于6.1mmolL-1(110mgdL-1)。高血糖水平(在本文中也称为升高的血糖水平)是指大于或等于6.1mmolL-1(110mgdL-1)的空腹血糖水平。
空腹血糖受损(IFG)的特征是空腹血糖浓度大于或等于6.1mmolL-1(110mgdL-1)但是低于7.0(126mgdL-1)并且在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间的2小时血糖浓度(如果测量的话)低于7.8mmolL-1(140mgdL-1)。葡萄糖耐量受损(IGT)的特征是空腹血糖浓度低于7.0mmolL-1(126mgdL-1)并且在OGTT期间的2小时血糖浓度大于或等于7.8mmolL-1(140mgdL-1)但是低于11.1mmolL-1(200mgdL-1)。糖尿病的特征是空腹血糖浓度大于或等于7.0mmol-1(126mgdL-1)或者在OGTT期间的2小时血糖浓度大于11.1mmolL-1(200mgdL-1)。
由本发明所涵盖的化合物和组合作为胰岛素增敏剂在治疗性或预防性地治疗受试者的其中牵连或牵涉胰岛素抵抗的疾病和有关病况和/或它们的一种或多种症状中具有实用性。其中胰岛素抵抗或细胞或组织葡萄糖摄取受损可作为起因或起作用或显现的任何疾病或病况或其症状被本文所涵盖。非限制性的实例包括NIDDM、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损、X综合征、高血糖症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、脂质异常血症、高胰岛素血症、肾病、神经病变、缺血、卒中和脂肪肝疾病。典型地，所述疾病或病况是NIDDM、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损、X综合征或高血糖症。用于治疗有关病况诸如心血管疾病的药物(例如，抗高血压药)也可与本发明联合使用(一起使用或分别使用)。可理解，受试者可能不一定罹患或患有其中牵连或牵涉胰岛素抵抗的所有症状或有关病况，或者，其严重性不足以有正当理由使用另外的治疗性治疗，特别是如果疾病或病况被早期发现和治疗的话。例如，在本发明的某些实施方案中，具有升高的血糖水平的受试者可能不罹患其它的症状或有关病况，诸如与例如由胰岛素抵抗所致的糖尿病有关的心脏病或心血管病。作为替代，这些有关症状或病况如果显现的话，可能无需使用联合使用的治疗性治疗。作为替代，任何这些有关症状或病况可根据主治医师的判断采用适当的药剂，例如，抗高血压药诸如利尿药、ACE抑制剂或β-阻断剂进行治疗。
要被治疗的受试者包括哺乳动物受试者：人、灵长类动物、家畜动物(包括牛、马、羊、猪和山羊)、伴侣动物(包括狗、猫、兔、豚鼠)，和可捕获的野兽。实验动物诸如兔、小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠也可被涵盖，因为它们可提供方便的测试体系。非哺乳动物诸如鸟、两栖动物和鱼也可被涵盖在本发明的某些实施方案中。特别被涵盖的受试者是人受试者。
当根据所需的给药方案被给予时，本发明的化合物以一定的量被给予，所述量获得或至少部分地获得所需的治疗效果，例如，调整葡萄糖内环境稳定、调整细胞葡萄糖摄取、治疗胰岛素抵抗、降低血糖水平或治疗其中牵连胰岛素抵抗的疾病或病况或其症状。本文使用的治疗是指治疗性的改进治疗或预防性治疗，并且可包括以下的一种或多种：减轻或改进正被治疗的具体疾病或病况或其一种或多种症状的症状，预防或延迟正被治疗的具体疾病或病况或其一种或多种症状的发生，抑制正被治疗的具体疾病或病况或其一种或多种症状的进展，或者完全停止或反转正被治疗的具体疾病或病况或其一种或多种症状的发生或进展。
适当的剂量和剂量给药方案可由主治医师确定并且可根据正治疗的具体病况、病况的严重程度以及受试者的一般年龄、健康和体重的不同而异，并且可为每天约0.01毫克至约1000毫克活性成分，诸如每天约0.05毫克至约500毫克活性成分、或每天约0.1至250毫克活性成分。活性成分可以单剂量或一系列剂量被给予。适当的剂量可包括约0.25、0.5、1.0、2.5、5.0、10、20、25、50、75、100、150、200、250或500毫克的活性成分。在某些实施方案中，相对低剂量的由本文所涵盖的化合物可用来实现所需效果。有利地，所述化合物可被给予的剂量范围为0.001-10mg/kg/天，诸如0.01-5mg/kg/天或0.25-2.5mg/kg/天。在本发明的某些实施方案中，化合物作为单剂量每天被给予一次，或者作为分剂量每天被给予两次。
如上所述，使用二甲双胍或其药学可接受的盐的本发明的组合可有利地使二甲双胍(或其药学可接受的盐)剂量与已知的二甲双胍治疗特别是二甲双胍单一治疗所用剂量相比有所降低。在一些实施方案中，所述组合的剂量为使得它们可提供附加效应或协同效应。适当的剂量和剂量给药方案可由主治医师确定并且可根据正治疗的具体病况、病况的严重程度以及受试者的一般年龄、健康和体重的不同而异。
在本发明的一些实施方案中，在组合中被给予的二甲双胍(或其药学可接受的盐)的日剂量等于或低于二甲双胍单一治疗所需剂量的约90％。在其它的实施方案中，所述剂量等于或低于二甲双胍单一治疗所需剂量的约80％、70％、60％或50％。二甲双胍用于成人的示例性的日剂量为每天约100毫克至约1500或2000毫克活性成分，诸如约250毫克、500毫克、750毫克、850毫克、1000毫克、1100毫克或1250毫克。二甲双胍用于儿科患者(10-16岁)的示例性的日剂量为每天约50毫克至约1000毫克或1500毫克，诸如每天约100毫克、250毫克、500毫克、750毫克、850毫克、1100毫克或1250毫克。活性成分可以单剂量或一系列剂量被给予。适当的剂型可包括约50、75、100、150、200、250、500、750、850或1000毫克的二甲双胍活性成分。
在本发明的组合中被给予的醋甲唑胺(或类似物)的适当的日剂量可为每天约10毫克到约300毫克，诸如25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克或250毫克。
在本发明的某些实施方案中，与相应的抗糖尿病单一治疗或抗高血糖单一治疗相比，给予本发明的组合可有利地实现有效治疗达数月(例如3-36个月)或数年(例如1-10年)的时段。
尽管CAI化合物有可能被单独给予，但是优选其与一种或多种药学可接受的助剂一起作为组合物、优选作为药物组合物被提供。因此，本发明还涉及由本文所涵盖的碳酸酐酶抑制剂化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或前体药物在制备用于调整葡萄糖内环境稳定、调整细胞葡萄糖摄取、治疗胰岛素抵抗或降低血糖水平的药物中的应用。
这种组合物的制剂技术是本领域技术人员公知的，参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，MackPublishing，1990。该组合物可包含任何适当的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有的常规的溶剂、分散介质、填料、固体载体、包衣、抗真菌剂和抗细菌剂、皮肤渗透剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等等。可理解，本发明的组合物还可包含其它的补充性生理学活性剂。
载体必须在与组合物的其它成分相容并且对受试者无害的意义上是药学可接受的。组合物包括适于经口、经直肠、可吸入、经鼻、局部(包括经皮、经颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)途径的那些。组合物可方便地以单位剂型存在或者可通过制药领域公知的任何方法制备。这些方法包括将活性成分与构成一种或多种助剂的载体混合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或二者均匀、密切地混合，并且，如有必要，然后使产品成型来制备组合物。
适用于经口给药的本发明的组合物的存在形式可为：非连续单位诸如胶囊、小袋或片剂形式，其各自包含预定量的活性成分；粉剂或粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
片剂可通过任选地与一种或多种助剂一起经过压缩或成型而制备。压缩片剂可通过在适当的机器中，将任选地与粘合剂(例如，惰性稀释剂)、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分进行压缩而制备。成型片剂可通过在适当的机器中，将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行成型而制备。片剂可任选地具有包衣或刻痕，并且为了提供所需的释放模式可采用不同比例的包衣例如羟基丙基甲基纤维素进行配制，从而提供其中的活性成分的缓慢释放或受控释放。片剂可任选地具有肠溶包衣，从而在肠部分而非在胃内提供释放。
适用于在口内局部给药的组合物包括：菱形剂，其在通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中包括活性成分；锭剂，其在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中包括活性成分；和嗽口剂，其在适当的液体载体中包括活性成分。
适用于对皮肤进行局部给药的组合物可包括溶解或悬浮在任何适当的载体或基质中的化合物并且可为洗剂、凝胶剂、霜剂、糊剂、膏剂等形式。适当的载体包括矿物油、丙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、乳化蜡、单硬脂酸山梨糖醇酐酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、十六十八醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。透皮贴剂也可被用于给予本发明的化合物。
用于直肠给药的组合物可为具有适当基质的栓剂形式，所述基质包括例如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇。
适用于阴道给药的组合物可为子宫栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂形式，其除了包含活性成分之外还包含诸如本领域已知为适当的载体。
适用于非肠道给药的组合物包括：水性和非水性的等渗无菌注射液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、杀菌剂和使该组合物与计划接受者的血液是等渗的溶质；和水性和非水性的无菌悬浮剂，其可包含助悬剂和增稠剂。该组合物可存在于单位剂量或多剂量密封容器例如，安瓿和小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下被保存，仅要求在使用之前立刻加入无菌的液体载体例如注射用水。临时性的注射用溶液和悬浮液可从无菌的前述种类的粉末、颗粒和片剂制备。
优选的单位剂量组合物是包含如本文以上所述的日剂量或日单位、每日亚剂量或它们的适当的分数剂量的活性成分的那些。
可理解，除了上面具体描述的活性成分之外，本发明的组合物还可包括本领域中与正被讨论的组合物类型有关的其它常规试剂，例如适用于口服给药的那些包括，诸如粘合剂、甜味剂、增稠剂、调味剂、崩解剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂、和/或延时剂的那些试剂。适当的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。适当的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。适当的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃调味剂、橙子调味剂或木莓调味剂。适当的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或面筋。适当的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。适当的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。适当的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
本发明还涉及前体药物CAI化合物。作为CAI化合物的前体药物的任何化合物在本发明的范围和精神内。术语“前体药物”以广义被使用并包括在体内通过酶促或水解方式被转化为本发明的化合物的那些衍生物。这种衍生物可容易地被本领域技术人员所理解，并且包括例如其中游离的硫醇或羟基被转化为酯诸如乙酸酯或硫酯或者其中游离氨基被转化为酰胺的化合物。将本发明的化合物进行酰基化的过程例如制备酯和酰胺前体药物的过程是本领域公知的并且可包括用适当的羧酸、酐或氯化物在适当的催化剂或碱存在的条件下处理所述化合物。羧酸(羧基)基团的酯也被涵盖。适当的酯包括C1-6烷基酯；C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基或乙氧基甲基；C1-6烷酰基氧基甲基酯，例如，新戊酰基氧基甲基酯；酞酸酯；C3-8环烷氧基羰基C1-6烷基酯，例如，1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-dioxolen-2-酮基甲基酯，例如，5-甲基-1，3-dioxolen-2-onyl甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如，1-甲氧基羰基氧基乙基酯。氨基官能团的前体药物包括酰胺(参见，例如，Adv.BioSci.，1979，20，369，Kyncl，J.等人)、烯胺(参见，例如，J.Pharm.Sci.，1971，60，1810，Caldwell，H.等人)、席夫碱(参见，例如，US专利No 2,923,661和Antimicrob.AgentsChemother.，1981，19，1004，Smyth，R.等人)、噁唑烷(参见，例如，J.Pharm.Sci，1983，72，1294，Johansen，M.等人)、曼尼希碱(参见，例如，J.Pharm.Sci.1980，69，44，Bundgaard，H.等人，和J.Am.Chem.Soc.，1959，81，1198，Gottstein，W.等人)，羟基甲基衍生物(参见，例如，J.Pharm.Sci，1981，70，855，Bansal，P.等人)和N-(酰基氧基)烷基衍生物和氨基甲酸酯(参见，例如，J.Med.Chem.，1980，23，469，Bodor，N.等人；J.Med.Chem.，1984，27，1037，Firestone，R.等人；J.Med.Chem.，1967，10，960，Kreiger，M.等人；US专利No 5,684,018和J.Med.Chem.，1988，31，318-322，Alexander，J.等人)。其它用于选择和制备适当的前体药物的常规方法是本领域已知的并且描述于例如WO 00/23419；Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Ed.，Elsevier Science Publishers，1985；Methodsin Enzymology，42：309-396，K.Widder，Ed，Academic Press，1985；A Textbook of Drug Des ign and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds，Chapter 5，第113-191页(1991)；AdvancedDrug Delivery Reviews，8；1-38(1992)；Journal of PharmaceuticalSciences，77；285(1988)，H.Bundgaard，等人；Chem Pharm Bull，32692(1984)，N.Kakeya等人和The Organic Chemistry of DrugDesig and Drug Action，Chapter 8，第352-401页，Academic press，Inc.，1992。
式(I)化合物的适当的药学可接受的盐包括但不限于药学可接受的无机酸的盐或药学可接受的有机酸的盐，所述无机酸为诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，所述有机酸为诸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸、芬地柞酸、4-4′-亚甲基二-3-羟基-2-萘甲酸、O-(对羟基苯甲酰基)苯甲酸、4′-4″-二羟基三苯基甲烷-2-羧酸和戊酸。碱盐包括但不限于与药学可接受的阳离子形成的盐，所述药学可接受的阳离子为诸如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵的阳离子。包含碱性氮的基团可被诸如以下的物质季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物的低级烷基氯化物；二烷基硫酸酯如二甲基和二乙基硫酸酯；等等。
本发明的化合物可作为游离化合物或溶剂合物以结晶形式存在，并且在本发明的范围内意在包括所有这些形式。术语“溶剂合物”是指一个或多个溶质分子即由本发明所涵盖的化合物与一个或多个溶剂分子形成的复合物或集合物。适当的溶剂是本领域公知的并且包括例如水即形成水合物，以及常用的有机溶剂诸如醇(甲醇、乙醇、异丙醇)和乙酸。形成溶剂合物的方法是本领域一般公知的。
本发明的化合物还可用于兽医组合物中。这些可通过本领域已知的任何合适的方法制备。这种组合物的实例包括适于以下给药途径的那些：
(a)经口给药，外用(例如，包括水性的和非水性的溶液或悬浮液在内的灌服剂)，片剂，丸剂，粉剂，粒剂，用于与饲料混合的丸剂，用于施用于舌的糊剂；
(b)非肠道给药，例如作为无菌的溶液或悬浮液形式的皮下、肌内或静脉内注射；
(c)局部施用，例如，霜剂、膏剂、凝胶剂、洗剂等。
现在将参考以下实施例描述本发明，所述实施例被提供的目的是意在说明本发明的某些实施方案而不被认为对以上所述的概论构成限制。
具体实施方案
实施例1.在E3T3-L1脂肪细胞中双氯非那胺对葡萄糖摄取的影响
3T3-L1脂肪细胞(未感染的)在96孔板中在包含0.2％BSA的DMEM中进行血清饥饿处理过夜(16-18小时)，并且不经处理或用10μM浓度的双氯非那胺进行处理。双氯非那胺在血清饥饿处理期间被加入。然后将细胞在包含0.2％(w/v)的RIA-级BSA、0.5mM MgCl2和0.5mM CaCl2的Dulbecco′s PBS，pH 7.4(Gibco)中洗涤两次。在37℃下加入0、0.5和10nM浓度的胰岛素达20分钟。在最后10分钟的胰岛素刺激期间测量每孔的50μM2-脱氧葡萄糖和0.5μCi 2-脱氧-[U-3H]葡萄糖(NEN，PerkinElmer Life Sciences)的摄取。反应当加入用冰冷却的在PBS，pH 7.4中的80μg/ml根皮素时被终止，并且将细胞溶于0.03％(w/v)SDS中。通过闪烁器计数器测量每分钟计数(cpm)。结果如表1-1所示。
表1-1中的数据表明，双氯非那胺增强了基础2-脱氧葡萄糖摄取以及次最大浓度(0.5nM)和最大浓度(10nM)胰岛素刺激的2-脱氧葡萄糖摄取(结果代表三次独立实验的平均数)并且每个实验一式四份进行。数据用平均数±SEM表示。使用非配对t检验(双尾)进行统计分析。
表1-1：双氯非那胺(DCP)对3T3-L1脂肪细胞2-脱氧葡萄糖摄取的影响
  2-脱氧葡萄糖摄取   未经处理   经过处理
 (标准化：无胰岛素的媒介物＝100％)   DCP 10μM
  媒介物   100±12   508±571
  0.5nM胰岛素   749±66   1468±4002
  10nM胰岛素   2063±205   1826±97
1p＝0.02；
2p＝0.05
实施例2.在肥胖的肥沙鼠(以色列沙鼠)中双氯非那胺对葡糖耐量的影响
远系繁殖的以色列沙鼠(肥沙鼠(Psammomys obesus))是唯一用于研究肥胖症和糖尿病的动物模型。当在标准的实验室条件下被圈养时，一定比例的以色列沙鼠自发变胖并发展为2型糖尿病，不像饮食诱导的肥胖小鼠模型那样需要高热量饲喂或者不像在db/db小鼠模型中由特定基因突变引起。在这点上，以色列沙鼠演变为糖尿病状态密切地类似于环境的和多基因人的条件。2型糖尿病肥沙鼠还具有极大的胰岛素抵抗，这通过测量在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间的血糖曲线下面积获得。另外，在相同的条件下，一定比例的动物保持瘦且健康的状态，而其它动物发展为一定范围的中间表型。这一应答类似于在人类中所发现的应答。
糖尿病肥沙鼠的特征是具有升高的血糖水平。认为具有大于8.0mM血糖的动物患糖尿病(Barnett等人.，Diabetologia1994；37：671-676)，并且在用化合物进行治疗后血糖幅度下降以及OGTT血糖曲线下面积减小被认为是该化合物在改善动物的葡萄糖代谢方面具有效力的量度。
16周龄的肥胖的正常血糖性和高胰岛素血症性的雄性肥沙鼠(.Walder等人，.Int J Exp Diabetes Res.2000；1(3)：177-84；和Trevaskis等人，Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol.2004137(1)：65-73)在给药前被禁食4小时，然后使用饲管(41×0.17cm，Kendall Co.，Mansfield，MA.USA)通过口服强饲法(5ml/g体重)给予20ml/Kg的在盐水中的双氯非那胺。经过另外4小时后，通过口服强饲法对动物给予葡萄糖(2g/Kg体重)。在葡萄糖递送后的以下每个时间点从尾部取得50ml血样以确定血糖水平和胰岛素水平：0、15、30、45、60和90分钟。使用YSI葡萄糖分析仪(型号#2300STAT PLUS，Yellow Springs Instruments Co.，Ohio，USA)测量全血中的葡萄糖。该YSI葡萄糖分析仪取25μl的样品小份并采用5.55mmol/L和8.33mmol/L的葡萄糖标准样品对每10个样品进行校准。该分析仪采用配备有包含固定化酶的3层膜的的探针。J3-D-葡萄糖被固定在聚碳酸酯纤维素膜上的葡萄糖氧化酶所氧化，形成葡萄糖酸-()-内酯和过氧化氢。过氧化氢在铂阳极又被氧化，产生电子。电子流与稳态过氧化氢浓度成线性比例并因此与样品中的葡萄糖浓度成线性比例。在涂有肝素的管中的血样凝固后所获得的血浆中测量胰岛素水平。采用市售的双抗体放射免疫试验(RIA)试剂盒(Linco Research Inc.，USA)测量血浆胰岛素浓度。通过胰岛素与125-碘标记的胰岛素对高特异性抗体上的结合部位的竞争性结合来测量血浆胰岛素样品。在该过程中，将20μl的血浆样品(一式两份)加入到50μl的125-碘-标记的胰岛素(示踪剂)和50μl的豚鼠抗胰岛素抗体(第一抗体)中。然后将溶液温育2小时，之后加入1ml的羊抗豚鼠抗体(第二抗体)并再次在室温下温育30分钟。然后通过在3,500g下离心20分钟(Beckman CentrifugeModel J6B，Beckman Instruments，Gladesville，Australia)使结合型胰岛素和游离胰岛素分开，在吸出各样品后在试管底部留下小球形式的结合型胰岛素。然后使用γ粒子计数管(Minaxi g Auto-gamma5000series，Packard Instrument Company，IL，USA)进行1分钟的计数时间，以测量固相小球的放射性。结果如表2-1所示。
表2-1中的数据表明，用双氯非那胺进行处理增加了糖尿病肥沙鼠的葡糖耐量，这通过测量在口服葡萄糖耐量试验中的血糖曲线下面积减小和血浆胰岛素曲线下面积减小获得。
表2-1：在肥胖的肥沙鼠中双氯非那胺对葡糖耐量的影响
Figure G2008800056743D00461
数据代表每组6只动物的平均数±SE。*p＜0.02
实施例3.在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠(小家鼠)中双氯非那胺对空腹血糖水平的影响
用市售的高脂饮食(45％脂肪)饲喂10周的C57BL/6J株小鼠发展为肥胖症(体脂肪＞20％体重)、轻度高血糖症(血糖浓度为8-10mM)和葡萄糖不耐受(腹膜内葡萄糖耐量试验的血糖曲线下面积＞1200mM.min)。这一动物模型，即饮食诱导肥胖小鼠模型(DIO)对于研究具有强大的环境要素的前糖尿病状态中的胰岛素抵抗非常有用。该模型中的胰岛素抵抗的特征是在腹膜内注射葡萄糖(IPGTT)之后血糖曲线下面积增加，并且在用化合物进行治疗后幅度下降被认为是该化合物在改善动物的葡萄糖代谢方面具有效力的量度。化合物准备和给药
供试物品的剂量给药溶液：在各剂量给药的当天制备新鲜的双氯非那胺的剂量给药溶液并在室温下避光保存。化合物在无菌盐水中进行配制。
动物
从Animal Resources Centre(Canning Vale，Western Australia)获得8周龄的雄性C57B1/6J小鼠。动物分别被圈养并被允许自由活动并随意获取水和食物。将动物保持在12小时光照(上午6点-下午6点)和12小时黑暗(下午6点-上午6点)循环下。每天对动物进行监控。记录体重、食物和水摄取，一周三次。在适应环境两周后，对小鼠饲喂富含高脂肪的饮食(SF04-001，Specialty feeds，GlenForrest，WA，Australla，总能量密度为4.7千卡/克，饮食中的热量分布为20％得自蛋白质，35％得自碳水化合物和45％得自脂肪)达14周。
处理
在最后两周期间，使用得自Instech Solomon(Plymouth，USA)的饲管18ga(1.2mm)×38mm通过口服强饲法(5μl/g体重)用媒介物或双氯非那胺(20mg/kg，在媒介物中)对6组中的动物进行处理。
空腹血糖(FPG)浓度
在开始研究之前和在剂量给药的第14天测试动物的空腹血糖水平。动物在剂量给药后和在从尾部小口取得血样之前被禁食4小时。使用市售的糖度计(Accuchek Advantage，Roche)监控血糖水平，该糖度计基于当血滴在试纸条上成斑点时导致样品中存在的葡萄糖在辅酶(PQQ)存在的条件下被葡糖脱氢酶酶转化为葡糖酸内酯所产生的电流。结果如表3-1所示。
表3-1中的数据表明，用双氯非那胺进行处理降低了饮食诱导肥胖小鼠的空腹血糖水平。
表3-1：在饮食诱导肥胖小鼠中双氯非那胺对空腹血糖水平的影响
  处理   FPG第1天(mM)   FPG第14天(mM)   ΔFPG处理第14天对第1天   ΔFPG处理对媒介物第14天
  媒介物   10.5±0.4   9.33±0.2   -11％   0％
  20mg/kg   10.05±0.2   8.35±0.2   -17％1   -11％2
1p＝0.002配对t检验；2p＝0.005非配对t检验
数据代表每组5-6只动物的平均数±SE。
实施例4.在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠(小家鼠)中双氯非那胺对空腹血糖水平的影响
化合物准备和给药
供试物品的剂量给药溶液：在各剂量给药的当天制备新鲜的双氯非那胺的剂量给药溶液并在室温下避光保存。化合物在无菌盐水中进行配制。
动物
雄性C57B1/6J小鼠如实施例3所述进行处理。
处理
在最后三周期间，使用得自Instech Solomon(Plymouth，USA)的饲管18ga(1.2mm)×38mm通过口服强饲法(5μl/g体重)用媒介物或双氯非那胺(20mg/kg或50mg/kg，在媒介物中)对6组中的动物进行处理。
空腹血糖(FPG)浓度
在开始研究之前和在剂量给药的第19天测试动物的空腹血糖水平。在剂量给药后和在从尾部小口取得血样之前使动物禁食4小时。使用市售的糖度计(Accuchek Advantage，Roche)监控血糖水平，该糖度计基于当血滴在试纸条上成斑点时导致样品中存在的葡萄糖在辅酶(PQQ)存在的条件下被葡糖脱氢酶酶转化为葡糖酸内酯所产生的电流。结果如表4-1所示。
表4-1中的数据表明，用双氯非那胺进行处理改善了饮食诱导肥胖小鼠的葡糖耐量。
表4-1：在DIO小鼠中用双氯非那胺处理后的ipGTT
处理 AUC第1天 AUC第19天 ΔAUC第19天对第1天   AUC第19天处理对媒介物
  媒介物   1351±80   987±88   -27％1   0％
  20mg/kg   1350±56   832±80   -38％2   -16％
  50mg/kg   1345±73   908±38   -32％1   -8％
数据代表每组5-6只动物的平均数±SE；1p＜0.01；2p＜0.001
实施例5.在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠(小家鼠)中醋甲唑胺对空腹血糖水平的影响
化合物准备和给药
供试物品的剂量给药溶液：在各剂量给药的当天制备新鲜的醋甲唑胺的剂量给药溶液并在室温下避光保存。化合物在无菌的媒介物：盐水∶PEG 400(65∶35v/v)中进行配制。
动物
从Animal Resources Centre(Canning Vale，Western Australia)获得8周龄的C57B1/6J雄性小鼠。动物分别被圈养并被允许自由活动并随意获取水和食物。将动物保持在12小时光照(上午6点-下午6点)和12小时黑暗(下午6点-上午6点)循环下。每天对动物进行监控。记录体重、食物和水摄取，一周三次。在适应环境两周后，对小鼠饲喂富含高脂肪的饮食(SF04-001，Specialty feeds，GlenForrest，WA，Australia，总能量密度为4.7千卡/克，饮食中的热量分布为20％得自蛋白质，35％得自碳水化合物和45％得自脂肪)达12周。
处理
在最后两周期间，使用得自Instech Solomon(Plymouth，USA)的饲管18ga(1.2mm)×38mm通过口服强饲法(5μl/g体重)用选自以下的剂量对6组中的动物进行处理：媒介物，醋甲唑胺(10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、100mg/kg，在媒介物中)。
空腹血糖(FPG)浓度
在开始研究之前和在剂量给药的第13天测试动物的空腹血糖水平。在剂量给药后和在从尾部小口取得血样之前使动物禁食4小时。使用市售的糖度计(Accuchek Advantage，Roche)监控血糖水平，该糖度计基于当血滴在试纸条上成斑点时导致样品中存在的葡萄糖在辅酶(PQQ)存在的条件下被葡糖脱氢酶酶转化为葡糖酸内酯所产生的电流。结果如表5-1和表5-2所示。
表5-1中的数据表明，用醋甲唑胺进行处理降低了饮食诱导肥胖小鼠的空腹血糖水平。
表5-2中的数据表明，用醋甲唑胺进行处理增加了饮食诱导肥胖小鼠的葡糖耐量。
体重
在第0天或第13天，在任一经过处理的组之间没有发现体重差异，表明醋甲唑胺对葡萄糖代谢的影响并非继发于体重的改变。
表5-1：在DIO小鼠中用醋甲唑胺处理期间的空腹血糖
  处理   FPG第1天(mM)   FPG第13天(mM)   ΔFPG处理第13天对第1天   FPG处理对媒介物第13天
  媒介物   7.6±0.46   7.67±0.34   1％   0％
  10mg/kg   6.92±0.55   7.75±0.43   12％   1％
  20mg/kg   7.28±0.47   6.90±0.24   -5％   -10％
  50mg/kg   7.20±0.71   6.28±0.31   -13％   -18％1
  100mg/kg   7.63±0.55   6.05±0.15   -21％   -21％2
1p＝0.01；2p＝0.001
数据代表每组5-6只动物的平均数±SE。
表5-2：在DIO小鼠中用醋甲唑胺处理后的ipGTT
处理   AUC第1天(mM.min)   AUC第13天(mM.min)   ΔAUC处理第13天对第1天   ΔAUC处理对媒介物第13天
  媒介物   1078±112   976±83   -10％   0％
  10mg/kg   1038±129   901±139   -13％   -8％
  20mg/kg   1070±77   619±106   -42％1   -37％1
  50mg/kg   1073±112   710±87   -34％1   -27％1
  100mg/kg   1080±59   691±60   -36％2   -29％1
数据代表每组5-6只动物的平均数±SE；1p≤0.05；2p＝0.005
实施例6.在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠(小家鼠)中氯噻酮对空腹血糖水平的影响
化合物准备和给药
供试物品的剂量给药溶液：在各剂量给药的当天制备新鲜的氯噻酮的剂量给药溶液并在室温下避光保存。化合物在无菌的媒介物：盐水∶PEG400(1∶1v/v)中进行配制。
动物
雄性C57B1/6J小鼠如实施例5所述进行处理。
处理
在最后两周期间，使用得自Instech Solomon(Plymouth，USA)的饲管18ga(1.2mm)×38mm通过口服强饲法(5μl/g体重)用选自以下的剂量对6组中的动物进行处理：媒介物，氯噻酮(10mg/kg、20mg/kg和50mg/kg，在媒介物中)。
空腹血糖(FPG)浓度
如实施例5所述在开始研究之前和在剂量给药的第13天测试动物的空腹血糖水平。结果如表6-1和表6-2所示并且表明氯噻酮对空腹血糖或葡糖耐量没有有益的影响。
表6-1：在DIO小鼠中用氯噻酮处理期间的空腹血糖
处理 FPG第1天(mM) FPG第13天(mM)   ΔFPG处理第13天对第1天   FPG处理对媒介物第13天
  媒介物   7.82±0.61   7.7±0.29   -2％   0％
  10mg/kg   7.8±0.31   8.08±0.35   4％   5％
  20mg/kg   7.58±0.18   7.08±0.31   -7％   -8％
  50mg/kg   7.94±0.4   7.4±0.51   -7％   -4％
数据代表每组5-6只动物的平均数±SE。
表6-2：在DIO小鼠中用氯噻酮处理后的ipGTT
处理   AUC第1天(mM.min)   AUC第13天(mM.min)   ΔAUC处理第13天对第1天   AUC处理对媒介物第13天
  媒介物   1291±175   1288±167   0％   0％
  10mg/kg   1439±137   1660±137   15％   29％
  20mg/kg   1416±110   1263±75   -11％   -2％
  50mg/kg   1398±87   1512±46   8％   17％
数据代表每组5-6只动物的平均数±SE。
实施例7.在饮食诱导肥胖小鼠(小家鼠)中呋塞米对空腹血糖水平的影响
化合物准备和给药
供试物品的剂量给药溶液：在各剂量给药的当天制备新鲜的呋塞米的剂量给药溶液并在室温下避光保存。化合物在无菌的媒介物：盐水∶PEG 400(1∶1v/v)中进行配制。
动物
雄性C57B1/6J小鼠如实施例5所述进行处理。
处理
在最后两周期间，使用得自Instech Solomon(Plymouth，USA)的饲管18ga(1.2mm)×38mm通过口服强饲法(5μl/g体重)用选自以下的剂量对6组中的动物进行处理：媒介物，呋塞米(10mg/kg、20mg/kg和50mg/kg，在媒介物中)。
空腹血糖(FPG)浓度
如实施例5所述在开始研究之前和在剂量给药的第13天测试动物的空腹血糖水平。结果如表7-1所示并且表明呋塞米对空腹血糖没有有益的影响。
体重
用呋塞米进行处理导致动物发生实质的体重减轻，这与毒性效果是一致的。用100毫克/千克/天处理的动物在5天内体重减轻～6克，并且不得不被实施安乐死。用10-50毫克/千克/天处理的动物在整个研究期间体重减轻4-6克。
表7-1：在DIO小鼠中用呋塞米处理期间的空腹血糖
  处理   FPG第1天(mM)   FPG第13天(mM)   ΔFPG处理第13天对第1天   FPG处理对媒介物第13天
  媒介物   7.28±0.3   8.68±0.3   19％   0％
  10mg/kg   7.28±0.3   9.02±0.4   24％   4％
  20mg/kg   7.4±0.4   8.50±0.4   15％   -2％
  50mg/kg   6.78±0.3   8.16±0.6   20％   -6％
数据代表每组5-6只动物的平均数±SE。
实施例8.在饮食诱导肥胖小鼠(小家鼠)中醋甲唑胺、二甲双胍和醋甲唑胺/二甲双胍对空腹血糖水平的影响
(这里使用的“二甲双胍”是指二甲双胍盐酸盐)
化合物准备和给药
供试物品的剂量给药溶液：预先确定醋甲唑胺和二甲双胍的次最佳空腹血糖下降剂量(分别是10mg/kg和300mg/kg)。醋甲唑胺、二甲双胍以及醋甲唑胺/二甲双胍在各剂量给药的当天是新制备的并在室温下避光保存。化合物在无菌的媒介物：NMP∶PEG 300∶盐水(1∶2∶17，v/v)进行配制。通过将化合物溶解在NMP∶PEG300(1∶2，v/v)中制备储备溶液。在进行化合物给药之前将盐水加入到储备溶液中。在即将给药之前通过涡流将溶液混合以确保获得均匀的化合物悬浮液。
动物
雄性C57B1/6J小鼠如实施例5所述进行处理。
处理
在最后两周期间，使用得自Instech Solomon(Plymouth，USA)的饲管18ga(1.2mm)×38mm通过口服强饲法(5μl/g体重)用选自以下的剂量对6组中的动物进行处理：媒介物，醋甲唑胺(10mg/kg)、二甲双胍(300mg/kg)，醋甲唑胺/二甲双胍(10mg/kg和300mg/kg，在媒介物中)。
空腹血糖(FPG)浓度
如实施例5所述在开始研究之前和在剂量给药的第13天测试动物的空腹血糖水平。结果如表8-1和表8-2所示。
表8-1中的数据表明，用二甲双胍/醋甲唑胺的组合进行处理降低了饮食诱导肥胖小鼠的空腹血糖水平并且这一降低大于通过采用次最佳剂量的单独的二甲双胍或者醋甲唑胺进行处理时所实现的空腹血糖水平降低。
表8-2中的数据表明，用二甲双胍/醋甲唑胺的组合进行处理改善了饮食诱导肥胖小鼠的葡糖耐量并且这一改善大于通过采用次最佳剂量的单独的二甲双胍或者醋甲唑胺进行处理时所实现的葡糖耐量改善。
表8-1：在DIO小鼠中用醋甲唑胺、二甲双胍或组合的醋甲唑胺/二甲双胍处理期间的空腹血糖
  处理   FPG第1天   FPG第13天   ΔFPG   ΔFPG
  (mM)   (mM)   处理第13天对第1天   处理对媒介物第13天
  媒介物   6.3±0.3   7.6±0.3   20％1   0％
  醋甲唑胺10mg/kg 6.1±0.5 6.6±0.4 8％ -12％
  二甲双胍300mg/kg 6.1±0.6 6.8±0.4 11％ -11％
  醋甲唑胺10mg/kg和二甲双胍300mg/kg 6.5±0.4 6.1±0.3 -6％ -19％2
数据代表每组5-6只动物的平均数±SE；1p＝0.01；2p＝0.005
表8-2：在DIO小鼠中用醋甲唑胺、二甲双胍或组合的醋甲唑胺/二甲双胍处理期间的ipGTT
处理   AUC第1天(mM.min)   AUC第13天(mM.min)   ΔAUC第13天对第1天   AUC第13天处理对媒介物
  媒介物   1186±73   1206±69   2％   0％
  醋甲唑胺10mg/kg 1190±62 1131±95 -5％ -6％
  二甲双胍300mg/kg 1171±81 1307±91 12％ 8％
  醋甲唑胺10mg/kg和二甲双胍300mg/kg 1222±80 1072±108 -12％ -11％
数据代表每组5-6只动物的平均数±SE。
实施例9.在db/db小鼠(小家鼠)中醋甲唑胺、二甲双胍和醋甲唑胺/二甲双胍对空腹血糖水平的影响
(这里使用的“二甲双胍”是指二甲双胍盐酸盐)
db/db小鼠模型包括具有瘦素受体基因的纯合突变的小鼠，该突变消除了在下丘脑和别处中的瘦素信号传导。db/db小鼠模型通常被用来研究肥胖症和I I型糖尿病的遗传和生理机制。与其中通过饲喂高热量饮食诱导肥胖症和胰岛素抵抗的DIO小鼠不同，db/db小鼠即使当用标准的实验室食物饲喂时也自发地发展为严重的高血糖症(＞20mM)、病态肥胖(脂肪＞35％的体重)和糖尿病。瘦素通过瘦素受体起作用以通过调节食欲和能量消耗二者来控制全身的能量内环境稳定。瘦素受体基因的功能丧失导致食欲过盛和代谢减缓，导致肥胖症并最终导致糖尿病。该模型中糖尿病的特征是空腹血糖水平＞20mM并且在用化合物进行处理后的空腹血糖浓度的幅度降低被认为是该化合物在改善动物的葡萄糖代谢方面具有效力的量度。
化合物准备和给药
在各剂量给药的当天制备以下供试物品的新鲜的剂量给药溶液：醋甲唑胺、二甲双胍和醋甲唑胺/二甲双胍，并在室温下避光保存。化合物在无菌的媒介物：NMP∶PEG300∶盐水(1∶2∶17，v/v)中进行配制。通过将化合物溶解在NMP∶PEG300(1∶2，v/v)中制备储备溶液。在进行化合物给药之前将盐水加入到储备溶液中。在即将给药之前通过涡流将溶液混合以确保获得均匀的化合物悬浮液。
动物
从Animal Resources Centre(Canning Vale，Western Australia)获得10周龄的雄性C57B1/6J db/db小鼠。动物分别被圈养并被允许自由活动并随意获取水和食物。将动物保持在12小时光照(上午6点-下午6点)和12小时黑暗(下午6点-上午6点)循环下。每天对动物进行监控。记录体重、食物和水摄取，一周三次。小鼠被饲喂标准食物饮食，并在适应环境两周后被使用。
处理
使用得自Instech Solomon(Plymouth，USA)的饲管18ga(1.2mm)×38mm通过口服强饲法(5μl/g体重)用选自以下的剂量对6组中的动物进行处理：媒介物，醋甲唑胺(20mg/kg，在媒介物中)，二甲双胍(30mg/kg，在媒介物中)，醋甲唑胺/二甲双胍(20mg/kg和300mg/kg，在媒介物中)。
空腹血糖浓度
在开始研究之前并然后在剂量给药期间每3-4天测试动物的空腹血糖水平。在剂量给药后和在从尾部小口取得血样之前使动物禁食4小时。使用市售的糖度计(Accuchek Advantage，Roche)监控血糖水平，该糖度计基于当血滴在试纸条上成斑点时导致样品中存在的葡萄糖在辅酶(PQQ)存在的条件下被葡糖脱氢酶转化为葡糖酸内酯所产生的电流。结果如表9-1和表9-2所示。
表9-1中的数据表明，用醋甲唑胺进行处理在处理8天后降低了db/db小鼠的空腹血糖水平。
表9-2中的数据表明，用醋甲唑胺进行处理在处理18天后降低了db/db小鼠的空腹血糖水平。
表9-1中的数据表明，用组合的二甲双胍/醋甲唑胺进行处理在处理8天后降低了db/db小鼠的空腹血糖水平并且这一降低大于通过采用单独的二甲双胍或醋甲唑胺进行处理时所实现的空腹血糖水平降低。
表9-2中的数据表明，用组合的二甲双胍/醋甲唑胺进行处理在处理18天后降低了db/db小鼠的空腹血糖水平并且这一降低大于通过采用单独的二甲双胍或醋甲唑胺进行处理时所实现的空腹血糖水平降低。
体重
在第0天、第8天或第18天，在用媒介物和醋甲唑胺处理的组之间没有发现体重差异，表明醋甲唑胺处理对葡萄糖代谢的影响并非继发于体重的改变。
在第0天、第8天或第18天，在用媒介物和组合的二甲双胍/醋甲唑胺处理的组之间没有发现体重差异，表明组合的二甲双胍/醋甲唑胺处理对葡萄糖代谢的影响并非继发于体重的改变。
表9-1：在db/db小鼠模型中用醋甲唑胺、二甲双胍或组合的醋甲唑胺/二甲双胍处理期间在第8天的空腹血糖
处理 FPG第0天(mM) FPG第8天(mM)   ΔFPG处理第8天对第0天   FPG处理对媒介物第8天
  媒介物   23.91±2.0   23.37±1.4   -2％   0％
  醋甲唑胺20mg/kg 23.93±1.6 16.30±1.8 -32％1 -30％4
  二甲双胍300mg/kg 23.86±1.4 19.10±2.1 -20％2 -18％
  醋甲唑胺20mg/kg和二甲双胍300mg/kg 23.63±1.7 12.46±1.9 -47％3 -47％5
1p＝0.0005配对t检验；2p＝0.02配对t检验；3p＝0.0003配对t检验；4p＝0.01非配对t检验；5p＝0.0007非配对t检验。
表9-2：在db/db小鼠模型中用醋甲唑胺、二甲双胍或组合的醋甲唑胺/二甲双胍处理期间在第18天的空腹血糖
处理 FPG第0天(mM) FPG第18天(mM)   ΔFPG处理第18天对第0天   FPG处理对媒介物第18天
媒介物 23.91±2.0   27.27±1.3 14％ 0％
  醋甲唑胺20mg/kg 23.93±1.6   17.00±2.5 -29％1 -38％3
  二甲双胍300mg/kg 23.86±1.4   20.01±1.8 -16％ -27％4
  醋甲唑胺20mg/kg和二甲双胍300mg/kg 23.63±1.7 13.20±1.9 -44％2 -52％4
1p＝0.0009配对t检验；2p＝0.02配对t检验；3p＝0.003非配对t检验；4p＝0.009非配对t检验；5p＝0.00004非配对t检验。
实施例10.在饮食诱导肥胖小鼠(小家鼠)中乙酰唑胺对空腹血糖水平的影响。
化合物准备和给药
供试物品的剂量给药溶液：在各剂量给药的当天制备新鲜的乙酰唑胺的剂量给药溶液并在室温下避光储存。化合物在无菌的媒介物：盐水∶PEG 400(65∶35v/v)中进行配制。
动物
从Animal Resources Centre(Canning Vale，Western Australia)获得8周龄的雄性C57B1/6J小鼠。动物分别被圈养并被允许自由活动并随意获取水和食物。将动物保持在12小时光照(上午6点-下午6点)和12小时黑暗(下午6点-上午6点)循环下。每天对动物进行监控。记录体重、食物和水摄取，一周三次。在适应环境两周后，对小鼠饲喂富含高脂肪的饮食(SF04-001，Specialty feeds，GlenForrest，WA，Australia，总能量密度为4.7千卡/克，饮食中的热量分布为20％得自蛋白质，35％得自碳水化合物和45％得自脂肪)达12周。
处理
在最后两周期间，使用得自Instech Solomon(Plymouth，USA)的饲管18ga(1.2mm)×38mm通过口服强饲法(5μl/g体重)用选自以下的剂量对6组中的动物进行处理，1天2次(上午9点和下午4点)：媒介物，乙酰唑胺(10mg/kg、20mg/kg和50mg/kg，在媒介物中)。
空腹血糖(FPG)浓度
在开始研究之前和在剂量给药的第13天测试动物的空腹血糖水平。在剂量给药后和在从尾部小口取得血样之前使动物禁食4小时。使用市售的糖度计(Accuchek Advantage，Roche)监控血糖水平，该糖度计基于当血滴在试纸条上成斑点时导致样品中存在的葡萄糖在辅酶(PQQ)存在的条件下被葡糖脱氢酶酶转化为葡糖酸内酯所产生的电流。结果如表10-1和表10-2所示。
表10-1中的数据表明，用乙酰唑胺进行处理降低了饮食诱导肥胖小鼠的空腹血糖水平。
表10-2中的数据表明，用乙酰唑胺进行处理增加了饮食诱导肥胖小鼠的葡糖耐量。
体重
在第0天或第13天，在任何经过处理的组之间没有发现体重差异，表明乙酰唑胺对葡萄糖代谢的影响并非继发于体重的改变。
表10-1：在DIO小鼠中用乙酰唑胺处理期间的空腹血糖
处理 FPG第-1天(mM) FPG第13天(mM)   ΔFPG处理第13天对第-1天   FPG处理对媒介物第13天
  媒介物   6.4±0.43   6.34±0.15   -1％   0％
  10mg/kg   6.35±0.5   5.76±0.43   -9％   -9％
  20mg/kg   6.32±0.42   5.46±0.32   -14％2   -14％1
  50mg/kg   6.62±0.38   6.28±0.31   -5％   -1％
1p＜0.03，2p＝0.08
数据代表每组5-6只动物的平均数±SE。
表10-2：在DIO小鼠中用乙酰唑胺处理后的ipGTT
处理 AUC第-1天(mM.min) AUC第13天(mM.min)   ΔAUC处理第13天对第-1天 AUC处理对媒介物第13天
  媒介物   1300±60   1211±109   -7％   0％
  10mg/kg   1342±88   944±26   -30％1   -22％2
  20mg/kg   1340±68   902±98   -33％1   -25％3
  50mg/kg   1323±109   1020±144   -23％2   -15％
1p＜0.01，2p＜0.05，3p＝0.068
数据代表每组5-6只动物的平均数±SE。

Claims (10)

1.醋甲唑胺或其药学可接受的盐制备在有需要的受试者中降低升高的血糖水平或保持正常的血糖水平的药物的用途。
2.醋甲唑胺或其药学可接受的盐制备在有需要的受试者中治疗其中牵连胰岛素抵抗的疾病或病况或其症状的药物的用途。
3.权利要求2的用途，其中所述疾病或病况是II型糖尿病、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损或X综合征。
4.权利要求1-3任一项的用途，其中所述醋甲唑胺以每天10-100mg的剂量给药。
5.醋甲唑胺或其药学可接受的盐和二甲双胍或其药学可接受的盐制备在有需要的受试者中降低升高的血糖水平或保持正常的血糖水平的组合药物的用途，所述药物用于同时、分别或顺序给药。
6.醋甲唑胺或其药学可接受的盐和二甲双胍或其药学可接受的盐制备在有需要的受试者中治疗其中牵连胰岛素抵抗的疾病或病况或其症状的组合药物的用途，所述药物用于同时、分别或顺序给药。
7.权利要求6的用途，其中所述疾病或病况是II型糖尿病、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损或X综合征。
8.权利要求5-7任一项的用途，其中所述醋甲唑胺以每天10-100mg的剂量给药。
9.权利要求6-7任一项的用途，其中所述二甲双胍或其药学可接受的盐以等于或低于二甲双胍单一治疗所需剂量的90％的剂量率给药。
10.权利要求8的用途，其中所述二甲双胍或其药学可接受的盐以等于或低于二甲双胍单一治疗所需剂量的90％的剂量率给药。
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