JP2010516711A - インスリン抵抗性改善薬および治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
驚いたことに、今や、CA阻害活性をもつ特定の化合物が、血糖値を制御または調節するように作用することが見出されている。理論によって制限されるものではないが、炭酸脱水酵素阻害剤(CAI)は、脂肪細胞および骨格筋細胞などの細胞におけるインスリン抵抗性を改善または改良して、インスリンの作用に対して細胞を効果的に再度感受性があるようにし、それによって上昇した血糖値の低下を可能にすることができる。このような化合物は、糖尿病または前糖尿病である患者の血糖値に対する直接的コントロールを提供することによって、インスリン抵抗性が関与する疾患および関連する状態および症状の治療または予防において治療的有用性をもつ。CAIに対する細胞応答は、急速に起こり、細胞脂質含量における変化に従属しない。
本明細書および後述の請求の範囲を通して、他に特記しない限り、用語「含む(comprise)」ならびに「含む(comprises)」および「含んでいる(comprising)」などのその変形は、表示された完全体(integer)またはステップまたは完全体のグループの包含を意味するが、いずれかの他の完全体またはステップまたは完全体のグループの排除を意味しないと理解されよう。
A-W-X (I)
[式中、Xは、SONH2またはそのイソスターである;
Wは、AおよびXの間の直接結合であるか、または1〜5個の炭素原子からなるアルキレン鎖である(ここで、CH2基は、O、SまたはNHで置換されてもよい);
Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選ばれる基であり、それぞれが任意に置換されてもよい]
で示される化合物から選ばれる。
[式中、R1は、カルボキシレート、テトラゾリル、スルホネートまたはホスフェートなどのイオン部分またはイソスターである;
R2は、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシまたはフェノキシなどの疎水性部分である;
R3およびR4の一方は、水素であり、他方は、NR5R6である(ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、C2-8アルキル、フェニル、ベンジルから選ばれるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって、飽和または不飽和5-7員環を形成する)]
によって一般化することができる。
(i)式(I)で定義されるグループから任意にスルホンアミド化合物またはそのイソスターを選択し;
(ii)そのCA阻害活性を測定し;
(iii)それがループ利尿薬またはチアジド利尿薬であるかどうかを決定する;
(ここで、CAIであるが、ループでもまたはチアジド利尿薬でもないスルホンアミド化合物またはそのイソスターが、本発明において用いるのに適している);
ステップを含む方法を提供する。
[ここで、環の右手側の波線は、W-Xへの連結(そのさらなる態様において、Wは、AとXとの間の直接結合である)を示し、分子の左手側の波線は、さらなる置換の1つの典型的部位(示した部位に代わって、またはそれと並んで、他の部位が可能であるが)を示す]
から選ばれる5員のヘテロ環式またはヘテロアリール基である。
は、定義された単結合または二重結合を示す):
[式中、
Xは、SONH2またはそのイソスターである;
Wは、AとXとの間の直接結合であるか、または1〜5個の炭素原子からなるアルキレン鎖である(ここで、CH2基は、O、SまたはNHで任意に置換されてよい);
A1は、SまたはOから選ばれる;
は、-CH、=C、=Nまたは-Nである;
A3は、CまたはNである;
R1は、
が、-Nである場合、水素、アルキル、アリールアルキルおよびアリールから選ばれ;または
が、-CHまたは=Cである場合、水素、アルキル、カルボシクリル、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアミノアルキルから選ばれ;または
が、=Nである場合、不在である;
R2は、
A3が、Cである場合、水素、アルキル、カルボシクリル、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアミノアルキルから選ばれ;または
A3が、Nである場合、不在である;
は、直接結合、C=、N=、CH-およびN-から選ばれるが、ただし、
が、=Cまたは=Nである場合、
は、C=またはN=ではない;
Y2は、NHまたはCH2から選ばれる;
R3は、
水素、アルキル、カルボシクリル、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアミノアルキルから選ばれ;または
が、直接結合である場合、不在である;および
R4は、水素、アルキル、アリールアルキルおよびアリールから選ばれる]
で示される化合物が挙げられる。
いくつかの態様において、A1は、Oである。他の態様において、A1は、Sである。
いくつかの態様において、
は、-CHである。他の態様において、
は、=Cである。さらに他の態様において、
は、-Nである。さらにまた他の態様において、
は、=Nである。
いくつかの態様において、A3は、Cである。他の態様において、A3は、Nである。
さらなる態様において、A3は、Nであり、
は、-Nであり、
は、N=である。
[式中、R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換されてよい);および
R5は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる、(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換されてよい)]
で示されるチアジアゾリニル化合物およびそのイソスターが含まれる。
5-ホルミルイミノ-4-メチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-アセチルイミノ-4-メチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド(メタゾラミド);
5-アセチルイミノ-4-エチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-アセチルイミノ-4-ブチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-アセチルイミノ-4-ベンジル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-アセチルイミノ-4-p-ニトロベンジル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-プロピオニルイミノ-4-メチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-プロピオニルイミノ-4-エチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-プロピオニルイミノ-4-ブチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-ブチリルイミノ-4-メチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;および
5-ブチリルイミノ-4-ベンジル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド。
(a)経口投与、外用(たとえば、水性および非水溶液または懸濁液などの水薬)
、錠剤、巨丸剤、散剤、顆粒剤、飼料との混合物用丸薬、舌に適用するためのペースト剤;
(b)たとえば、滅菌溶液または懸濁液としての皮下、筋肉内または静脈内注射などの非経口投与;
(c)たとえば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤などの局所適用。
96ウエルプレート中の3T3-L1脂肪細胞(非感染)を、0.2% BSAを含むDMEM中で一夜(16〜18時間)血清飢餓培養し、10μMの濃度のジクロルフェナミドで処置しないか、または処置した。ジクロルフェナミドは、血清飢餓培養中に加えた。次いで、0.2%(w/v) RIA-グレードBSA、0.5 mM MgCl2および0.5 mM CaCl2を含むダルベッコのPBS、pH 7.4(Gibco)で細胞を2回洗浄した。0、0.5および10 nMのインスリンを37℃にて20分間加えた。インスリン刺激の最後の10分間にわたって、ウエル当たりの50 μM 2-デオキシグルコースおよび0.5 μCi 2-デオキシ-[U-3H]グルコース(NEN、PerkinElmer Life Sciences)の取り込みを測定した。PBS、pH 7.4中の氷冷80 μg/mlのフロレチンを加えて反応を停止し、0.03%(w/v) SDSに細胞を溶解した。シンチレーションカウンターによって、カウント毎分(cpm)を測定した。これらの結果を下記表1-1に示す。
非近交系イスラエルスナネズミ、デブスナネズミは、肥満および糖尿病の研究のためのユニークな動物モデルである。標準の実験室条件下で飼育する場合、イスラエルスナネズミの一部は、肥満になり、食事性肥満マウスモデルのように高カロリーの給餌を要求することなく、あるいはdb/dbマウスモデルのように特定の遺伝子における突然変異の結果としてではなく、2型糖尿病を同時に発症する。この点において、それらの糖尿病状態への進展は、環境的および多因子的ヒトの状態に非常に似ている。2型糖尿病のデブスナネズミは、経口グルコース耐性試験(OGTT)中の血糖曲線下の領域によって測定されるように、インスリン抵抗性も深刻である。さらに、動物の一部は、やせたままであり、これらの同じ条件下で健康であるが、その他の動物は、様々な中間の表現型を発現する。この応答は、ヒト集団に見られるものと類似している。
10週間市販の高脂肪食餌(45%脂肪)を与えたC57BL/6J系統のマウスは、肥満(>20%体重の体脂肪)、軽度の高血糖(8-10 mMの血漿グルコース濃度)およびグルコース不耐性(> 1200 mM.分の腹腔内グルコース耐性試験の血漿グルコース曲線下領域)を発症する。この動物モデルである食餌誘発性肥満マウスモデル(DIO)は、環境要素が強い前糖尿病状態におけるインスリン抵抗性の研究にとって非常に有用である。このモデルにおけるインスリン抵抗性は、グルコースの腹腔内注入(IPGTT)の後の血糖曲線下領域の増加を特徴とし、化合物による処置の後のこの血糖曲線下領域の減少の程度が、動物のグルコース代謝の改善における化合物の効力の尺度と考えられる。
被検物質の投与溶液:ジクロルフェナミド投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌生理食塩水で調剤した。
Animal Resources Centre(Canning Vale、Western オーストラリア)から、8週齢の雄性C57Bl/6Jマウスを得た。動物は、個別に飼育し、自由に行動させ、水および食物を随意に摂取させた。動物は、12時間の明期(6 am-6 pm)および12時間の暗期(6 pm-6 am)で維持した。動物は、毎日モニターした。1週間に3回、体重、食物および水の摂取を記録した。2週間順化させた後、総エネルギー密度4.7 kcal/gの高脂肪飼料(SF04-001、Specialty feeds、Glen Forrest、WA、オーストラリア。飼料のカロリー配分は、タンパク質20%、炭水化物35 %および脂肪45 %)をマウスに14週間与えた。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクルまたはビヒクル中のジクロルフェナミド20mg/kgで6匹1グループの動物を処置した。
実験を開始する前および投与の第14日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。投与後、尾の切り傷から血液サンプルを採取する前の4時間動物を絶食させた。補酵素(PQQ)の存在下でのグルコース脱水素酵素による、サンプル中に存在するグルコースのグルコノラクトンへの変換をもたらす、血液滴が検査ストリップ上に染みを付ける場合に生成する電流に基づく市販のグルコメーター(Accuchek Advantage、Roche)を用いて、血糖値をモニターした。結果を表3-1に示す。
化合物の調製および投与
被検物質の投与溶液:ジクロルフェナミド投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌生理食塩水で調剤した。
雄性C57Bl/6Jマウスに、実施例3と同様の処置を行った。
最後の3週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクルまたはビヒクル中のジクロルフェナミド20mg/kgまたは50mg/kgで6匹1グループの動物を処置した。
実験を開始する前および投与の第19日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。投与後、尾の切り傷から血液サンプルを採取する前の4時間動物を絶食させた。補酵素(PQQ)の存在下でのグルコース脱水素酵素による、サンプル中に存在するグルコースのグルコノラクトンへの変換をもたらす、血液滴が検査ストリップ上に染みを付ける場合に生成する電流に基づく市販のグルコメーター(Accuchek Advantage、Roche)を用いて、血糖値をモニターした。結果を表4-1に示す。
化合物の調製および投与
被検物質の投与溶液:メタゾラミド投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル:生理食塩水:PEG400 65:35 v/vで調剤した。
Animal Resources Centre(Canning Vale、Western オーストラリア)から、8週齢の雄性C57Bl/6Jマウスを得た。動物は、個別に飼育し、自由に行動させ、水および食物を随意に摂取させた。動物は、12時間の明期(6 am-6 pm)および12時間の暗期(6 pm-6 am)で維持した。動物は、毎日モニターした。1週間に3回、体重、食物および水の摂取を記録した。2週間順化させた後、総エネルギー密度4.7 kcal/gの高脂肪飼料(SF04-001、Specialty feeds、Glen Forrest、WA、オーストラリア。飼料のカロリー配分は、タンパク質20%、炭水化物35 %および脂肪45 %)をマウスに12週間与えた。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のメタゾラミド10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、100mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を処置した。
実験を開始する前および投与の第13日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。投与後、尾の切り傷から血液サンプルを採取する前の4時間動物を絶食させた。補酵素(PQQ)の存在下でのグルコース脱水素酵素による、サンプル中に存在するグルコースのグルコノラクトンへの変換をもたらす、血液滴が検査ストリップ上に染みを付ける場合に生成する電流に基づく市販のグルコメーター(Accuchek Advantage、Roche)を用いて、血糖値をモニターした。結果を表5-1および表5-2に示す。
表5-2におけるデータは、メタゾラミドでの処置が、食餌誘発性肥満マウスのグルコース耐性を増加させることを明らかにした。
第0日または第13日のいずれかにおいて、各処置グループの間で、体重に差違はなく、このことは、グルコース代謝におけるメタゾラミドの効果が、体重の変化に続発するものではないことを示した。
化合物の調製および投与
被検物質の投与溶液:クロルタリドン投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル:生理食塩水:PEG400 1:1 v/vで調剤した。
雄性C57Bl/6Jマウスに、実施例5と同様の処置を行った。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のクロルタリドン10mg/kg、20mg/kgおよび50mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を処置した。
実施例5と同様に、実験を開始する前および投与の第13日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。結果を表6-1および表6-2に示す。結果は、クロルタリドンは、空腹時血漿グルコースまたはグルコース耐性において有利な効果をもたないことを示す。
化合物の調製および投与
被検物質の投与溶液:フロセミド投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル:生理食塩水:PEG400 1:1 v/vで調剤した。
雄性C57Bl/6Jマウスに、実施例5と同様の処置を行った。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のフロセミド10mg/kg、20mg/kgおよび50mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を処置した。
実施例5と同様に、実験を開始する前および投与の第13日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。結果を表7-1に示す。結果は、フロセミドは、空腹時血漿グルコースにおいて有利な効果をもたないことを示す。
フロセミドによる処置は、毒性効果と一致して、動物において実質的な体重減少をもたらした。100mg/kg/日で処置した動物は、5日間で〜6g減少し、安楽死させなければならなかった。10-50mg/kg/日で処置した動物は、実験を通して4〜6g減少した。
(「メトホルミン」への言及は、メトホルミン塩酸塩を意味する)
被検物質の投与溶液:メタゾラミドおよびメトホルミンについての準最適空腹時血漿グルコース低下投与量は、あらかじめ決められた(それぞれ10mg/kgおよび300mg/kg)。メタゾラミド、メトホルミンおよびメタゾラミド/メトホルミンは、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル: NMP:PEG300:生理食塩水(1:2:17、v/v)で調剤した。NMP:PEG300(1:2、v/v)に化合物を溶解することによって原液を調製した。化合物を投与する前に、原液に生理食塩水を加えた。化合物の均質な懸濁液を確実にするために、ボルテックスすることによって溶液を混合した後、投与した。
雄性C57Bl/6Jマウスに、実施例5と同様の処置を行った。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のメタゾラミド10mg/kg、メトホルミン300mg/kg、メタゾラミド/メトホルミン10mg/kgおよび300mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を処置した。
実施例5と同様に、実験を開始する前および投与の第13日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。結果を表8-1および表8-2に示す。
データは、グループ当たり5-6匹の動物の平均±SEを表す;1 p=0.01;2 p=0.005
(「メトホルミン」への言及は、メトホルミン塩酸塩を意味する)
db/dbマウスモデルは、視床下部などにおけるレプチンシグナル伝達を切断するレプチン受容体遺伝子のホモ接合突然変異をもつマウスからなる。db/dbマウスモデルは、通例、肥満およびII型糖尿病の遺伝的および生理的メカニズムを研究するために用いられる。肥満およびインスリン抵抗性が高カロリーの食餌を与えることによって誘発されるとDIOマウスは異なり、db/dbマウスは、標準的実験動物用固形飼料を与える場合でさえも、自然発生的に、重篤な高血糖(>20 mM)、病的肥満(脂肪が体重の>35% )および糖尿病を発症する。レプチンは、食欲とエネルギー消費の両方を調節することによって全身のエネルギー恒常性をコントロールするために、レプチン受容体を通って作用する。レプチン受容体遺伝子の機能喪失は、過食と代謝の遅延化をもたらし、肥満、そして最終的には糖尿病へと導く。このモデルにおける糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル>20 mMを特徴とし、化合物で処置した後の空腹時血漿グルコース濃度の低下の程度は、動物のグルコース代謝を改善することにおけるその化合物の効力の尺度である。
被検物質の投与溶液:メタゾラミド、メトホルミンおよびメタゾラミド/メトホルミンは、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル: NMP:PEG300:生理食塩水(1:2:17、v/v)で調剤した。NMP:PEG300(1:2、v/v)に化合物を溶解することによって原液を調製した。化合物を投与する前に、原液に生理食塩水を加えた。化合物の均質な懸濁液を確実にするために、ボルテックスすることによって溶液を混合した後、投与した。
Animal Resources Centre(Canning Vale、Western オーストラリア)から、10週齢のC57Bl/6J db/dbマウスを得た。動物は、個別に飼育し、自由に行動させ、水および食物を随意に摂取させた。動物は、12時間の明期(6 am-6 pm)および12時間の暗期(6 pm-6 am)で維持した。動物は、毎日モニターした。1週間に3回、体重、食物および水の摂取を記録した。マウスには、標準的固形飼料の食餌を与え、2週間の順化期間の後、使用した。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のメタゾラミド20mg/kg、メトホルミン300mg/kg、メタゾラミド/メトホルミン20mg/kgおよび300mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を処置した。
実験を開始する前および投与期間中、3-4日毎に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。投与後、尾の切り傷から血液サンプルを採取する前の4時間動物を絶食させた。補酵素(PQQ)の存在下でのグルコース脱水素酵素による、サンプル中に存在するグルコースのグルコノラクトンへの変換をもたらす、血液滴が検査ストリップ上に染みを付ける場合に生成する電流に基づく市販のグルコメーター(Accuchek Advantage、Roche)を用いて、血糖値をモニターした。結果を表9-1および表9-2に示す。
表9-2におけるデータは、メタゾラミドでの処置が、処置の18日後、db/dbマウスの空腹時血漿グルコースレベルを低下させることを明らかにした。
第0日、第8日または第18日のいずれかにおいて、ビヒクル処置グループとメタゾラミド処置グループとの間で、体重に差違はなく、このことは、グルコース代謝におけるメタゾラミドの効果が、体重の変化に続発するものではないことを示した。
1 p=0.0005 対応のあるt検定;2 p=0.02 対応のあるt検定;3 p=0.0003 対応のあるt検定;4 p=0.01 対応のないt検定;5 p=0.0007 対応のないt検定
化合物の調製および投与
被検物質の投与溶液:アセタゾラミド投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル:生理食塩水:PEG400 65:35 v/vで調剤した。
Animal Resources Centre(Canning Vale、Western オーストラリア)から、8週齢の雄性C57Bl/6Jマウスを得た。動物は、個別に飼育し、自由に行動させ、水および食物を随意に摂取させた。動物は、12時間の明期(6 am-6 pm)および12時間の暗期(6 pm-6 am)で維持した。動物は、毎日モニターした。1週間に3回、体重、食物および水の摂取を記録した。2週間順化させた後、総エネルギー密度4.7 kcal/gの高脂肪飼料(SF04-001、Specialty feeds、Glen Forrest、WA、オーストラリア。飼料のカロリー配分は、タンパク質20%、炭水化物35 %および脂肪45 %)をマウスに12週間与えた。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のアセタゾラミド10mg/kg、20mg/kg、50mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を1日2回(午前9時および午後4時)処置した。
実験を開始する前および投与の第13日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。投与後、尾の切り傷から血液サンプルを採取する前の4時間動物を絶食させた。補酵素(PQQ)の存在下でのグルコース脱水素酵素による、サンプル中に存在するグルコースのグルコノラクトンへの変換をもたらす、血液滴が検査ストリップ上に染みを付ける場合に生成する電流に基づく市販のグルコメーター(Accuchek Advantage、Roche)を用いて、血糖値をモニターした。結果を表10-1および表10-2に示す。
表10-2におけるデータは、アセタゾラミドでの処置が、食餌誘発性肥満マウスのグルコース耐性を増加させることを明らかにした。
第0日または第13日のいずれかにおいて、各処置グループの間で、体重に差違はなく、このことは、グルコース代謝におけるアセタゾラミドの効果が、体重の変化に続発するものではないことを示した。
Claims (16)
- スルホンアミド(-SO2NH2)化合物もしくはそのイソスター、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである炭酸脱水酵素阻害剤化合物に細胞を接触させることを含む、細胞によるグルコース取り込みを増加させる方法;ただし、該スルホンアミド化合物は、ループ利尿薬でもチアジド利尿薬でもなく、さらに、トピラメートまたはゾニサミドではない。
- スルホンアミド(-SO2NH2)化合物もしくはそのイソスター、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである炭酸脱水酵素阻害剤化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、上昇した血糖値を低下させるか、または正常な血糖値を維持する方法;ただし、該スルホンアミド化合物は、ループ利尿薬でもチアジド利尿薬でもなく、さらに、トピラメートまたはゾニサミドではない。
- スルホンアミド(-SO2NH2)化合物もしくはそのイソスター、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである炭酸脱水酵素阻害剤化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、インスリン抵抗性が関与する疾患もしくは状態、またはその症状を治療する方法;ただし、該スルホンアミド化合物は、ループ利尿薬でもチアジド利尿薬でもなく、さらに、トピラメートまたはゾニサミドではない。
- 疾患もしくは状態が、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時血糖値異常またはシンドロームXである請求項3に記載の方法。
- 炭酸脱水酵素阻害剤が、式(I):
A-W-X (I)
[式中、Xは、SONH2またはそのイソスターである;
Wは、AおよびXの間の直接結合であるか、または1〜5個の炭素原子からなるアルキレン鎖である(ここで、CH2基は、O、SまたはNHで置換されてもよい);
Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選ばれる基であり、それぞれが任意に置換されてもよい]
で示される化合物である請求項1〜4のいずれか1つに記載の方法。 - Aが、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル 1,3,5-トリアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキシジアゾリル、1,2,4-オキシジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ナフチル インダニル、インドリル、イソインドリル、インド(du)リニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、クマリン、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、s-トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、テオフィリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b]チオフェニル、1,3,4-チアジアゾロ[3,2-a]ピリミジニル、1,3,4-チアジアゾロ[3,2-a]トリアジニル、チエノ[2,3-b]チオピラニル、チエノ[3,2-b]チオピラニル、チエノ[2,3-b]ピラニル、チエノピペリジニル、ジオキサニル、チエノ[2,3-b]ピロリル、チエノ[2,3-b]チオフェニル、チエノ[3,2-b]チオフェニル、チエノ[2,3-b]フリル、チエノ[2,3-b]チアジニル、1,3,4-チアジアゾロ[2,3-c][1,2,4]チアジアゾリル、イミダゾ[2,1-b]-1,3,4-チアジアゾリル、ベンズイミダゾ[1,2-c][1,2,3]チアジアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選ばれる請求項5に記載の方法。
- 炭酸脱水酵素阻害剤が、式(II):
[式中、
Xは、SONH2またはそのイソスターである;
Wは、AとXとの間の直接結合であるか、または1〜5個の炭素原子からなるアルキレン鎖である(ここで、CH2基は、O、SまたはNHで任意に置換されてよい);
A1は、SまたはOから選ばれる;
は、-CH、=C、=Nまたは-Nである;
A3は、CまたはNである;
R1は、
が、-Nである場合、水素、アルキル、アリールアルキルおよびアリールから選ばれ;または
が、-CHまたは=Cである場合、水素、アルキル、カルボシクリル、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアミノアルキルから選ばれ;または
が、=Nである場合、不在である;
R2は、
A3が、Cである場合、水素、アルキル、カルボシクリル、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアミノアルキルから選ばれ;または
A3が、Nである場合、不在である;
は、直接結合、C=、N=、CH-およびN-から選ばれるが、ただし、
が、=Cまたは=Nである場合、
は、C=またはN=ではない;
Y2は、NHまたはCH2から選ばれる;
R3は、
水素、アルキル、カルボシクリル、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアミノアルキルから選ばれ;または
が、直接結合である場合、不在である;および
R4は、水素、アルキル、アリールアルキルおよびアリールから選ばれる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項1〜4のいずれか1つに記載の方法。 - 炭酸脱水酵素阻害剤が、式(III):
[式中、R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換されてよい);および
R5は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる、(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換されてよい)]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項1〜4のいずれか1つに記載の方法。 - 化合物が、メタゾラミドである請求項9に記載の方法。
- 請求項9に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、およびチアゾリジンジオン、メトホルミン、インスリン、スルホニルウレア、メグリチミド、α-グルコシダーゼ阻害剤、シタグリプチンなどのDPPIV阻害剤から選ばれる抗糖尿病性化合物を含む併用薬。
- メトホルミンまたはその医薬的に許容しうる塩、および請求項9に記載の式(II)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む併用薬。
- 式(II)で示される化合物が、メタゾラミドである請求項11または12に記載の併用薬。
- 請求項11〜13のいずれか1つに記載の併用薬の投与を含む、それを必要とする患者において血糖値を低下させる方法。
- 請求項11〜13のいずれか1つに記載の併用薬の投与を含む、それを必要とする患者においてインスリン抵抗性を治療する方法。
- 請求項11〜13のいずれか1つに記載の併用薬の投与を含む、インスリン抵抗性が関与する疾患もしくは状態、またはその症状を治療する方法。
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