CN101801345A - 冻干的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

包括水溶性差的治疗化合物、含水溶剂、螯合剂/抗氧化剂、缓冲剂或缓冲剂成分和填充剂的药物组合物。所述药物组合物可被口服摄入或胃肠外施用。所述药物组合物可进一步被冻干以形成可药用饼状物，所述可药用饼状物可被口服施用，例如作为固体口服剂型；或被重构并胃肠外施用，例如作为单次静脉内快速浓注或静脉内输注，或口服施用，例如作为饮用饮料。

Description

冻干的药物组合物
发明领域
本发明涉及包含异羟肟酸盐(hydroxamate)化合物的冻干药物组合物及其制备方法。
发明背景
冻干，或更通常称为“冷冻干燥”，是从溶液中提取水以形成粒状固体或粉末的方法。该方法通过冷冻溶液并随后在真空下通过升华提取任何水或湿气来进行。
与其他干燥技术相比，冻干具有很多优势。例如，尽管物质的总重减少，但是所冻干物质的质量得以保持。而且，由于冻干物质不再暴露于水和空气(尤其当密封于已用非反应性气体如氮或氩气净化的小瓶中时)，故治疗性化合物在药品中的降解减至最低；因此，延长并增加了治疗性化合物的贮存期限。此外，冻干药物组合物通常不需要贮存的特定条件，例如冷藏。冻干特别可用于开发被重构并通过注射施用于患者的医用药品，例如胃肠外药品。或者，冻干可用于开发口服药品，尤其快速熔化或瞬时溶解(flash dissolve)制剂。
包括异羟肟酸盐化合物在内的很多新的治疗性化合物的水溶性和稳定性差。为了使这些活性药用成分适用于施用，例如胃肠外施用，经常加入其它增溶赋形剂。通常，将这些水溶性差的治疗性化合物掺入含有水和有机溶剂的系统中，此系统称为共溶剂系统。尽管这些液态共溶剂系统增加溶解度，但是它们对增加治疗性化合物的稳定性没有什么帮助。因此，冻干可能是提高治疗性化合物的物理稳定性和化学稳定性两者的优选方法。
发明概述
本发明涉及包含异羟肟酸盐化合物；螯合剂/抗氧化剂；缓冲剂或缓冲剂成分；和填充剂的药物组合物。在本发明的具体实施方案中，螯合剂/抗氧化剂低于或等于该组合物重量/体积(w/v)的2％。缓冲剂或缓冲剂成分分别低于或等于该组合物重量/体积(w/v)的10％。此外，填充剂占该组合物的1-50％(w/v)。
本发明的一个方面描述了将药物组合物冻干而形成的可药用饼状物。在本发明的另一个方面，药物组合物是将前述溶液冻干而形成的可药用饼状物。将饼状物重构后，再次获得溶液；对于胃肠外施用例如以静脉内(i.v.)快速浓注剂量施用或者口服施用例如饮料，该溶液是可接受的。可药用饼状物本身可以形成固体口服剂型，例如快速熔化或瞬时溶解片剂。
本发明的进一步方面公开了制备可以用水重构以用于胃肠外施用的可药用饼状物的方法。该方法包括以下步骤：形成包含异羟肟酸盐化合物；螯合剂/抗氧化剂；缓冲剂；和填充剂的溶液；并将该溶液冻干以形成可药用饼状物。
发明详述
本发明涉及适用于胃肠外或口服施用的药物组合物，其包含治疗性化合物即异羟肟酸盐化合物；螯合剂/抗氧化剂；缓冲剂；和填充剂。本发明还涉及将该药物组合物冷冻干燥而形成的可药用饼状物。可药用饼状物可在重构后口服或胃肠外施用，或不经重构而经口吞咽。除前述成分之外，该溶液还可任选地含有本领域普通技术人员公认适用于此类组合物的其他赋形剂，如pH调节剂、稳定剂、表面活性剂和其他佐剂。这些赋形剂的实例在《药用赋形剂手册》，第4版，Rowe等人编，PharmaceuticalPress(2003)中描述。
如本文所用的术语“药物组合物”意指含有待施用于哺乳动物例如人的治疗性化合物的溶液。药物组合物是“可药用”的，是指在合理的医学判断范围内适用于与哺乳动物、尤其是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应和其它与合理利益/风险比相称的问题并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文所用的术语“治疗性化合物”意指异羟肟酸盐化合物，其适用于施用于哺乳动物如人。所述治疗性化合物应以“治疗有效量”施用。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指有效减少、消除、治疗、预防或控制影响哺乳动物的疾病或病状的症状的量或浓度。术语“控制”是指其中可以延缓、中断、阻止或停止影响哺乳动物的疾病或病状的进展的所有方法。然而，“控制”并不一定表明所有疾病和病状的完全消除，并旨在包括预防性治疗。
适宜的有效治疗量对本领域普通技术人员来说是已知的，因为该量随着所用治疗性化合物和所治疗的适应症而变化。例如，依照本发明，治疗性化合物可以以低于或等于10％(w/v)的量存在。
如下详细描述的药物组合物或可药用饼状物每单位剂量将适合地包含0.1mg至100mg治疗性化合物，例如每单位剂量0.1mg、1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、50mg或100mg。
如本文所用的术语“单位剂量”意指能施用于对象并且可易于拿放和包装的单一剂量，作为包含治疗性化合物的物理上和化学上稳定的单位剂量。
可特别适用于本发明的治疗性化合物是在水中溶解度差的那些化合物。如本文所用的术语“水溶性差”是指20℃时在水中的溶解度低于1％、例如0.01％(w/v)，即在Remington，药物的科学与实践(The Science andPractice of Pharmacy)，第19版，A.R.Gennaro编，Mack PublishingCompany，第1卷，第195页(1995)中描述的“难溶性至微溶性药物”。
特别适用于本发明的治疗性化合物是具有式(I)的药学活性剂或其可药用盐：
Figure GPA00001064473800041
其中
R1是H、卤素或直链C1-C6烷基(尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基未被取代或一个或多个下文对烷基取代基所述的取代基取代)；
R2选自H、C1-C10烷基(优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH)、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-和-(CH2)nR7；
R3和R4相同或不同，且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或
R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或
R2与其所连接的氮以及R3与其所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非-芳族多杂环或混合型芳基和非-芳基多杂环；
R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳族多环基、非-芳族多环基、混合型芳基和非-芳基多环基、多杂芳基、非-芳族多杂环基和混合型芳基与非-芳基多杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同，且独立地选自0-6，当n1为1-6时，每一个碳原子可以任选且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同，且独立地选自H、卤素、C1-C4烷基如CH3和CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基、2-苯乙烯基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
R9选自C1-C4烷基例如CH3和CF3、C(O)-烷基例如C(O)CH3和C(O)CF3；
R10和R11相同或不同，且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、芳基、混合型芳基和非-芳基多环、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
R13和R14相同或不同，且独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、氨基酰基或
R13和R14与它们所连接的氮一起为C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非-芳族多杂环或混合型芳基和非-芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳族多环基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
未取代酌情意指没有取代基或取代基仅为氢。
卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
除非另有说明，烷基取代基包括直链和支链C1-C6烷基。适合的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另有说明，烷基取代基包括未取代的烷基和被一个或多个适合的取代基取代的烷基，所述取代基包括未饱和(即存在一个或多个双键或三C-C键)、酰基、环烷基、卤素、氧基烷基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基和OR15，例如烷氧基。对于烷基，优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
除非另有详细说明，环烷基取代基包括C3-C9环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另有说明，环烷基取代基包括未取代的环烷基和被一个或多个适合的取代基取代的环烷基，所述取代基包括C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR15，例如烷氧基。对于环烷基，优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
烷基和环烷基取代基的以上描述还用于其它取代基的烷基部分，例如但不限于烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。
杂环烷基取代基包括含有1-3个选自氮、硫和氧的杂原子的3元至9元脂族环，例如4元至7元脂族环。适合的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷和1，4-氧硫杂环庚烷。除非另有说明，所述环未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述取代基包括C1-C6烷基、C4-C9环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、卤素、氨基、烷基氨基和OR15，例如烷氧基。除非另有说明，氮杂原子未被取代或被H、C1-C4烷基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基、氨基酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基取代。
环烷基烷基取代基包括式-(CH2)n5-环烷基的化合物，其中n5是1-6的数。适合的环烷基烷基取代基包括环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基等。这些取代基未被取代或在烷基部分或环烷基部分中被适合的取代基取代，所述取代基包括上文对烷基和环烷基所列的那些基团。
芳基取代基包括未取代的苯基和被一个或多个适合的取代基取代的苯基，所述取代基包括C1-C6烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、O(CO)烷基、氧基烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基和OR15，例如烷氧基。优选的取代基包括C1-C6烷基、环烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、氧基烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和氨基磺酰基。适合的芳基的实例包括C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙氧羰基苯基、甲磺酰基苯基和甲苯基磺酰基苯基。
芳族多环包括萘基和被一个或多个适合的取代基取代的萘基，所述取代基包括C1-C6烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、氧基烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和OR15，例如烷氧基。
杂芳基取代基包括具有5元至7元芳族环的化合物，所述芳族环含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，例如1-4个杂原子。典型的杂芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基、吡嗪等。除非另有说明，杂芳基取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述取代基包括烷基、如上所述的烷基取代基和另一种杂芳基取代基。氮原子未被取代或例如被R13取代；尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-芳基、-(CH2)n5-1-(CH芳基)-(CH2)n5-芳基或-(CH2)n5-1CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基和n5如上所定义。这些芳基烷基取代基包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基取代基未被取代或在烷基部分或芳基部分或两者中如上文对烷基和芳基取代基所述被取代。
杂芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-杂芳基的基团，其中杂芳基和n5如上文所定义，且桥接基团与杂芳基部分的碳或氮连接，例如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。杂芳基取代基未被取代或如上文对杂芳基和烷基取代基所述被取代。
氨基酰基取代基包括式-C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5的基团，其中n、R13、R14和R5如上文所述。适合的氨基酰基取代基包括天然和非-天然氨基酸，例如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酰基、4-氨基丁酰基、±-3-氨基-4-己烯酰基。
非-芳族多环取代基包括二环或三环稠合环系统，其中每一个环可以是4-9元的且每一个环可以含有0、1或多个双键和/或三键。适合的非-芳族多环的实例包括萘烷、八氢茚、全氢化苯并环庚烯、全氢化苯并-[f]-甘菊环。这些取代基未被取代或如上文对于环烷基所述被取代。
混合型芳基和非-芳基多环取代基包括二环或三环稠环系统，其中每一个环可以是4-9元的且至少一个环是芳族的。适合的混合型芳基和非-芳基多环的实例包括亚甲基二氧基苯基、二-亚甲基二氧基苯基、1，2，3，4-四氢萘、二苯并环庚烷、二氢蒽、9H-芴。这些取代基未被取代或被硝基或如上文对于环烷基所述被取代。
多杂芳基取代基包括二环或三环稠环系统，其中每一个环可以独立地是5元或6元的且含有一个或多个、例如1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子以使稠环系统是芳族的。适合的多杂芳基环系统的实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。除非另有说明，多杂芳基取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述取代基包括如上所述的烷基、烷基取代基和式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H的取代基。氮原子未被取代或例如被R13取代；尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
非-芳族多杂环取代基包括二环和三环稠环系统，其中每一个环可以是4元至9元的，含有一个或多个、例如1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子且含有零个或一个或多个C-C双键或三键。适合的非-芳族多杂环的实例包括己糖醇、顺式全氢化-环庚三烯并[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure GPA00001064473800091
基、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢化吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢化萘啶、全氢化-1H-二环戊二烯并[b，e]吡喃。除非另有说明，非-芳族多杂环取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个取代基取代，所述取代基包括如上所述的烷基和烷基取代基。氮原子未被取代或例如被R13取代；尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
混合型芳基和非-芳基多杂环取代基包括二环和三环稠环系统，其中每一个环可以是4元至9元的，含有一个或多个选自O、N或S的杂原子并且至少一个环必须为芳族。适合的混合型芳基和非-芳基多杂环的实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure GPA00001064473800092
、5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure GPA00001064473800093
、1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂
Figure GPA00001064473800094
、1，5-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂
Figure GPA00001064473800095
-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂
Figure GPA00001064473800096
-5-酮。除非另有说明，混合型芳和非-芳基多杂环取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基取代，所述取代基包括-N-OH、＝N-OH、如上所述的烷基和烷基取代基。氮原子未被取代或例如被R13取代；尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
氨基取代基包括伯胺、仲胺和叔胺和盐形式-季胺。氨基取代基的实例包括单-和二-烷基氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等。
磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基、例如甲烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等。
酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W和-C(O)NR13R14的基团，其中W是R16、H或环烷基烷基。
酰基氨基取代基包括式-N(R12)C(O)-W、-N(R12)C(O)-O-W和-N(R12)C(O)-NHOH的基团，且R12和W如上所定义。
R2取代基HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-为下式的基团：
Figure GPA00001064473800101
其中
n4是0-3；且
X和Y如上所定义。
每个取代基的优先选择包括以下：
R1是H、卤素或直链C1-C4烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R3和R4相同或不同，且独立地选自H和C1-C6烷基，或者
R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8；
R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳族多环、非-芳族多环、混合型芳基和非-芳基多环、多杂芳基、非-芳族多杂环以及混合型芳基和非-芳基多杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同，且独立地选自0-6，当n1为1-6时，每一个碳原子未被取代或独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同，且独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R9选自C1-C4烷基和C(O)-烷基；
R10和R11相同或不同，且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R13和R14相同或不同，且独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基酰基；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；且
Z选自O、NR13、S、S(O)。
有用的式(I)化合物包括其中R1、X、Y、R3和R4中的每一个是H的那些化合物，包括其中n2和n3中的一个是0且另一个是1的那些化合物，尤其是其中R2是H或-CH2-CH2-OH的那些化合物。
一种适合的异羟肟酸盐化合物类别是式(Ia)化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001064473800111
其中
n4是0-3；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R5’是杂芳基、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳族多环基、非-芳族多环基、混合型芳基和非-芳基多环基、多杂芳基或混合型芳基和非-芳基多杂环。
另一种适合的异羟肟酸盐化合物类别是式(Ia)化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001064473800121
其中
n4是0-3；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R5’是芳基、芳基烷基、芳族多环基、非-芳族多环基以及混合型芳基和非-芳基多环；尤其是芳基、如p-氟苯基、p-氯苯基、p-O-C1-C4烷基苯基如p-甲氧基苯基和p-C1-C4烷基苯基；和芳基烷基、例如苄基，邻-、间-或对-氟苄基，邻-、间-或对-氯苄基，邻-、间-或对-单-、二-或三-O-C1-C4烷基苄基，如邻-、间-或对-甲氧基苄基、m，p-二乙氧基苄基、o，m，p-三甲氧基苄基和邻-、间-或对-单-、二-或三-C1-C4烷基苯基、例如p-甲基、m，m-二乙基苯基。
另一种有用的类别是式(Ib)化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001064473800122
其中
R2′选自H、C1-C6烷基、C4-C6环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、-(CH2)2-4OR21，其中R21是H、甲基、乙基、丙基和i-丙基，且
R5″是未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基或取代的1H-吲哚-3-基如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基。
另一种有用的异羟肟酸盐化合物类别是式(Ic)化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001064473800131
其中
包含Z1的环是芳族或非-芳族的，其中非-芳族环是饱和或不饱和的；
Z1是O、S或N-R20；
R18是H、卤素、C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)、C3-C7环烷基、芳基、例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基，或杂芳基如2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基；
R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C9环烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)或磺酰基(甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)；
A1是1、2或3个取代基，所述取代基独立地为H、C1-C6烷基、-OR19、卤素、烷基氨基、氨基烷基、卤素或杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、
R19选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)和-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
v是0、1或2；
p是0-3；且
q是1-5且r是0，或
q是0且r是1-5。
其它可变的取代基如上所定义。
尤其有用的式(Ic)化合物是其中R2是H、或-(CH2)pCH2OH、其中p是1-3的那些化合物，尤其是其中R1是H的那些化合物，例如其中R1是H且X和Y各自为H以及其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些化合物，尤其是其中Z1是N-R20的那些化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q和r的总和优选为1。
另一种有用的异羟肟酸盐化合物类别是式(Id)化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001064473800141
其中
Z1是O、S或N-R20；
R18是H、卤素、C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)、C3-C7环烷基、芳基、例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基，或杂芳基；
R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C9环烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)或磺酰基(甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)；
A1是1、2或3个取代基，所述取代基独立地为H、C1-C6烷基、-OR19或卤素，
R19选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
p是1-3；且
q是1-5且r是0，或
q是0且r是1-5。
其它可变的取代基如上所定义。
尤其有用的式(Id)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH、其中p是1-3的那些化合物，尤其是其中R1是H的那些化合物，例如其中R1是H且X和Y各自为H以及其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q和r的总和优选为1。
本发明进一步涉及式(Ie)化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001064473800151
可变的取代基如上所定义。
尤其有用的式(Ie)化合物是其中R18是H、氟、氯、溴、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C7环烷基、未取代的苯基、对位被取代的苯基或杂芳基(例如吡啶基)环。
另一组有用的式(Ie)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH、其中p是1-3的那些化合物，尤其是其中R1是H的那些化合物，例如其中R1是H且X和Y各自为H以及其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q和r的总和优选为1。
另一组有用的式(Ie)化合物是那些化合物，其中R18是H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基，其中2-呋喃基、2-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基取代基未被取代或如上文对于杂芳基环所述被取代；R2是H或-(CH2)pCH2OH，其中p是1-3；尤其是其中R1是H且X和Y各自为H以及其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q和r的总和优选为1。
其中R20是H或C1-C6烷基、尤其是H的那些式(Ie)化合物是上述式(Ie)化合物每一种亚类的重要成员。
N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(Ie)化合物。
本发明进一步涉及式(If)化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001064473800161
可变的取代基如上所定义。
有用的式If化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH、其中p是1-3的那些化合物，尤其是其中R1是H的那些化合物；例如其中R1是H且X和Y各自为H以及其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q和r的总和优选为1。
N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐。
上述的化合物通常以可药用盐形式使用。可药用盐酌情包括可药用碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐如碱金属和碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐以及磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，和有机酸加成盐如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例是碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐，碱土金属盐如镁盐和钙盐、铝盐和锌盐。铵盐的实例是铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例是具有吗啉和哌啶的盐。氨基酸加成盐的实例是具有甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
优选的本发明治疗性化合物是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，优选乳酸盐。
在本发明中使用的缓冲剂的非限制性实例包括乳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、酒石酸盐和盐酸缓冲剂。优选的缓冲剂是乳酸盐缓冲剂。在本发明中使用的各自缓冲剂成分的非限制性实例包括乳酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸和盐酸。优选的缓冲剂成分是乳酸。
填充剂的非限制性实例包括HPbCD、葡聚糖、山梨醇、甘氨酸、甘露醇、海藻糖和蔗糖。替代性填充剂是导致饼状物无定形结构的这些赋形剂的组合。优选的填充剂是蔗糖。
对本领域技术人员来说显而易见的是，很多本发明的脱乙酰酶抑制剂化合物包含不对称碳原子。因此，应该理解，涵盖单个立体异构体包括在本发明的范围内。
治疗性化合物在本发明的药物组合物中以治疗有效量或浓度存在。这种治疗有效量或浓度对本领域技术人员来说是已知的，因为该量或浓度随着所用治疗性化合物和所治疗适应症而变化。例如，依照本发明，治疗性化合物可以以药物组合物重量的不超过约20％重量、例如约0.01％重量的量存在。治疗性化合物还可以以药物组合物重量的约0.1-10％、例如药物组合物重量的约0.1％至约5％的量存在。
治疗有效量的治疗性化合物与螯合剂/抗氧化剂即ETDA二钠；缓冲剂或缓冲剂成分即分别的乳酸盐缓冲剂或乳酸；和填充剂即蔗糖混和以形成溶液。以溶液为基础计算，该溶液含有治疗性化合物0.01-10％(w/v)，例如0.1-5％(w/v)。而且，该溶液含有例如0-2％(w/v)、例如0.01-0.1％(w/v)浓度的螯合剂/抗氧化剂。此外，该溶液含有0.01-10％(w/v)、例如0.05-0.5％(w/v)浓度的缓冲剂或缓冲剂成分。此外，该溶液含有例如约1％至约50％(w/v)、例如5％至约25％浓度的填充剂。
一旦混合，将该溶液填入适于冻干的容器例如玻璃小瓶中。冻干周期通常包括以下步骤：冷冻步骤、初级干燥步骤和二级干燥步骤。
在冷冻步骤中，将溶液冷却。选择温度和冷冻步骤持续时间以使组合物中的所有成分完全冻结。例如，适合的冷冻温度在约-40℃以下。制剂中的水变成晶状冰。制剂在冷冻状态中的平衡可以是晶状的、无定形的或其组合。
在初级干燥步骤中，在冷冻过程中形成的冰通过在真空、低于环境温度(尽管高于冷冻温度)下升华去除。例如，用于升华的室(chamber)压可以是约40-400milliTorr，温度在-30℃至-5℃之间。在初级干燥步骤中，应该使制剂保持在固体状态，使产品温度低于制剂的塌陷温度(“Tc”)。Tc是如下温度：在冷冻干燥期间高于该温度时冷冻干燥的饼状物失去宏观结构并塌陷。对于无定形产品而言，玻璃化转变温度(“T’g”)或对于结晶产品而言的低共溶温度(“Te”)大约与Tc相同。另外，最大冷冻浓缩溶液的Tg(“T′g”)对于冻干周期的进行是重要的，因为这代表了对于初级干燥组合物来讲安全的最高温度。
初级干燥后，将通过升华不能除去的任何残留量的液体通过次级干燥即解吸除去。次级干燥期间的温度接近或高于环境温度。
在冻干后，药物组合物成为饼状物。这种饼状物应该是可药用的。如本文所用的“可药用饼状物”是指冻干后保留的非塌陷的固体状药物产品，其具有某些期望的性质例如可药用的、长期稳定性、短的重构时间、精致的外观以及重构后保持原溶液的性质。可药用饼状物可以是固体、粉末或颗粒状物质。可药用饼状物还可以包含不超过饼状物重量的5％的水。
应理解，尽管已与本发明详述结合一起描述了本发明，但是前文描述旨在举例说明，而并非限制以下权利要求范围所定义的本发明范围。其它方面、优势和变更均在权利要求的范围内。
实施例1 N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐的冷冻干燥制剂
LBH589乳酸盐      2.5mg/mL
蔗糖              5％
EDTA              0.05％
乳酸盐缓冲剂         15mM，pH 3.7±0.2
取2mL填入6mL小瓶中
使用如上所述制剂的冷冻干燥周期
  目标温度(℃)  保温时间(min)   升降温速率(℃/min)   室压(微米)
  -50  360   1
  -40  1080   0.5   125
  -30  1080   0.5   125
  -20  1440   0.5   125
  25  720   0.2   125
如上所述制剂的稳定性特征
Figure GPA00001064473800191
实施例2 N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐的冷冻干燥制剂
LBH589           3mg/mL
蔗糖             1％
葡聚糖           4％
乳酸盐缓冲剂     50mM
磷酸盐缓冲剂     20mM
实施例3 N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐的冷冻干燥制剂
LBH589乳酸盐     2.5mg/ml
HPbCD            20％
乳酸盐缓冲剂     15mM
实施例4 其它冷冻干燥周期
  目标温度(℃)  保温时间(min)   升降温速率(℃/min)   室压(微米)
  -50  360   1
  目标温度(℃)  保温时间(min)   升降温速率(℃/min)   室压(微米)
  -40  2160   0.1   50
  -30  1440   0.1   50
  20  720   0.5   50
使用如上所述制剂的冷冻干燥周期
  目标温度(℃)  保温时间(min)   升降温速率(℃/min)   室压(微米)
  5  60   1
  -5  30   1
  -50  180   1
  -15  1200   0.1   150
  10  360   0.1   150
  35  180   0.1   150
  5  960   1   150
使用如上所述的制剂的冷冻干燥周期
  目标温度(℃)  保温时间(min)   升降温速率(℃/min)   室压(微米)
  5  60   1
  -50  180   1
  -31  3000   0.1   55
  30  720   1   55
实施例5 N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐的冷冻干燥制剂
LBH589乳酸盐         1.887mg/mL
蔗糖                 8.5％
EDTA二钠二水合物     0.05％
DL-乳酸              1.351mg/mL(15mM)
取5mL填入10mL小瓶中
使用如上所述制剂的冷冻干燥周期
  目标温度(℃)  保温时间(min)   升降温速率(℃/min)   室压(微米)
  -40  60   1
  -40  180   -
  -15  25   1   70
  -15  600   -   70
-21 6 1 70
  -21  4560   -   70
  30  51   1   未设定
  30  900   -   未设定
  20  10   1   未设定
  20  60   -   未设定
  20  -   -   800mbar

Claims (14)

1.药物组合物，其包含：
N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其可药用盐；
缓冲剂或缓冲剂成分；和
填充剂。
2.权利要求1的组合物，其进一步包含螯合剂/抗氧化剂。
3.权利要求1的组合物，其中所述填充剂选自蔗糖、海藻糖、葡聚糖和HPbCD。
4.权利要求2的组合物，其中所述螯合剂/抗氧化剂为ETDA二钠。
5.权利要求1的组合物，其中所述缓冲剂或缓冲剂成分选自乳酸盐缓冲剂或乳酸、磷酸盐缓冲剂或磷酸，和两者的组合。
6.权利要求1的组合物，其中所述组合物在冻干后形成可药用饼状物。
7.权利要求1的组合物，其中所述可药用盐为乳酸盐。
8.制备可药用饼状物的方法，其包括以下步骤：
(a)形成包含N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐、螯合剂/抗氧化剂、缓冲剂和填充剂的溶液；和
(b)将所述溶液冻干以形成可药用饼状物。
9.权利要求8的方法，其中所述填充剂选自蔗糖、海藻糖、葡聚糖和HPbCD。
10.权利要求9的方法，其中所述填充剂为蔗糖。
11.权利要求8的方法，其中所述螯合剂/抗氧化剂为ETDA二钠。
12.权利要求8的方法，其中所述缓冲剂或缓冲剂成分选自乳酸盐缓冲剂(分别为乳酸)、磷酸盐缓冲剂(分别为磷酸)和两者的组合。
13.权利要求12的方法，其中所述缓冲剂为乳酸盐缓冲剂或其中所述缓冲剂成分为乳酸。
14.可药用饼状物，其包含：
(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐；
(b)螯合剂/抗氧化剂，所述抗氧化剂占饼状物重量的约0％至约5％；
(c)缓冲剂或缓冲剂成分，所述缓冲剂或缓冲剂成分占饼状物重量的约0.1％至约15％；和
(d)填充剂，所述填充剂占饼状物重量的约50％至约99.9％。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109310783A (zh) * 2016-03-31 2019-02-05 Mida科技有限公司 环糊精-帕比司他加合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7250514B1 (en) * 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP4777887B2 (ja) * 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
US20060270730A1 (en) * 2003-08-07 2006-11-30 Andreas Katopodis Histone deacetylase inhibitors as immunosuppressants
PE20060664A1 (es) * 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
US20060128660A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Wisconsin Alumni Research Foundation FK228 analogs and methods of making and using the same
US7604939B2 (en) * 2005-03-01 2009-10-20 The Regents Of The University Of Michigan Methods of identifying active BRM expression-promoting HDAC inhibitors
MX2009007343A (es) * 2007-01-10 2009-07-15 Novartis Ag Formulaciones de inhibidores de desacetilasa.
RU2009134223A (ru) * 2007-02-15 2011-03-20 Новартис АГ (CH) Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109310783A (zh) * 2016-03-31 2019-02-05 Mida科技有限公司 环糊精-帕比司他加合物
CN109310783B (zh) * 2016-03-31 2022-06-17 Mida科技有限公司 环糊精-帕比司他加合物

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