CN101781335A - 富马酸替诺福韦酯的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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本发明涉及一种富马酸替诺福韦酯的新晶型及其制备方法，所述富马酸泰诺福韦酯的新晶型的制备方法，具体步骤如下：取富马酸泰诺福韦酯，用2～20倍量的混合溶液加热溶解后，搅拌30min，冷至0℃放置析晶，抽滤，用少量石油醚洗涤2次，真空干燥即得；其中所述混合溶液为：体积比为(3.5～5)∶1的甲醇与石油醚的混合溶液，即3.5ml至5ml的甲醇与1ml的石油醚配比混合所得的混合溶液。

Description

富马酸替诺福韦酯的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种富马酸替诺福韦酯的新晶型及其制备方法。
技术背景
替诺福韦酯，英文名：Tenofovir Disoprox，为一种用于治疗HIV、HBV感染的药物，其药理毒理：是以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止链。药代动力学：替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1～2h内替诺福韦达血药峰值。替诺福韦与食物服时生物利用度可增大约40％。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10h，可1天给药1次。由于该药不经CYP450酶系代谢，因此，由该酶引起的与其他药物间相互作用的可能性很小。该药主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70％～80％以原形经尿液排出体外。有关文献已经报道了该药物的多种制备方法。
本领域技术人员知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品成产质量控制及检测过程中必可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。
我们经过不断的研究改进，发明了一种富马酸替诺福韦酯的新晶型及其制备方法和在药物中应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物利用度高，稳定性好，收率高，纯度高的富马酸替诺福韦酯的新晶型。
通过以下实验和检测方法，详细的说明本发明所述的富马酸替诺福韦酯的新晶型。
一、粉末X-射线衍射：(表1)
本发明所述的富马酸替诺福韦酯的新晶型，其测定条件：40KV，50mA，射线波长CuKa
Figure GSA00000037145400021
DS＝SS＝1°，RS＝0.3mm，扫描范围0～40°，扫描速率5°/min的条件下，具有以下特征的吸的峰：
表1
  峰序   衍射角2θ(约)   晶面距d(约)   相对强度(约)
  1   5.020   17.589   29
  2   8.440   10.468   7
  3   8.940   9.883   9
  4   9.440   9.361   8
  5   10.160   8.699   9
  6   11.380   7.769   6
  7   13.020   6.794   7
  8   13.300   6.652   12
  9   15.180   5.832   19
  10   15.680   5.647   7
  11   16.240   5.453   8
  12   16.580   5.342   10
  13   16.880   5.248   11
  14   17.600   5.035   16
  15   18.180   4.876   11
  16   18.940   4.682   7
  17   19.460   4.558   11
  18   20.320   4.367   72
  19   20.940   4.239   9
  20   21.420   4.145   8
  21   22.140   4.012   7
  22   22.840   3.890   8
  峰序   衍射角2θ(约)   晶面距d(约)   相对强度(约)
  23   23.420   3.795   13
  24   24.280   3.663   16
  25   25.500   3.490   100
  26   26.500   3.361   15
  27   28.060   3.177   7
  28   29.120   3.064   8
  29   30.740   2.906   33
  30   36.040   2.490   8
二、红外吸收光谱：
测定条件：以KBr压片法测定红外吸收光谱，红外吸收光谱数据如下：
3484cm-1，3418cm-1，3230cm-1，3174cm-1，2984cm-1，2937cm-1，1763cm-1，1692cm-1，1650cm-1，1503cm-1，1469cm-1，1419cm-1，1377cm-1，1303cm-1，1268cm-1，1184cm-1，1158cm-1，1101cm-1，1035cm-1，983cm-1，954cm-1，894cm-1，834cm-1，789cm-1，653cm-1。
三、差热分析(DSC)：
本发明所述的富马酸替诺福韦酯新晶型，其差热分析(DSC)结果表明，在107.1℃(onset)出现一个尖锐的吸热熔融峰后，又出现两个尖锐的吸热熔融峰。
本发明的另一目的在于提供一种制备简单易于操作，适合大规模生产的富马酸替诺福韦酯的新晶型的制备方法。
所述富马酸泰诺福韦酯的新晶型的制备方法，具体步骤如下：
取富马酸泰诺福韦酯，用2～20倍量的混合溶液加热溶解后，搅拌30min，冷至0℃放置析晶，抽滤，用少量石油醚洗涤2次，真空干燥即得；
其中所述混合溶液为：体积比为(3.5～5)∶1的甲醇与石油醚的混合溶液，即3.5ml至5ml的甲醇与1ml的石油醚配比混合所得的混合溶液。
本发明还进一步的提供了富马酸替诺福韦酯新晶型在药物制剂中的应用。
富马酸替诺福韦酯新晶型与药用载体制成药物制剂，所述制剂可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选为口服的固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
所述药用载体包括选自下述赋形剂中的一种或多种：葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。
其中每单位制剂中含有本发明新晶型富马酸替诺福韦酯为5～500mg。
上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法。
本发明的富马酸替诺福韦酯的新晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点。本发明的富马酸替诺福韦酯的新晶型有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。
以下通过试验数据进一步说明本发明的优点：
用本发明实施例1的方法制备的晶型、和现有技术制备的晶型进行稳定性考察，结果表明，
本发明晶型的稳定性比现有技术更稳定。
表2稳定性考察
Figure GSA00000037145400041
附图说明
附图1：富马酸替诺福韦酯新晶型的X-射线衍射图；
附图2：富马酸替诺福韦酯新晶型的红外吸收光谱图；
附图3：富马酸替诺福韦酯新晶型的差热分析图。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明作一步说明，但不作为本发明的限制。
实施例1.富马酸替诺福韦酯晶型及其制备
在10ml反应瓶中，加入1.0g富马酸泰诺福韦酯、4.0ml甲醇和1.0ml石油醚，加热至50℃，搅拌30min，冷至0℃放置8hr，抽滤，得白色结晶性粉末，用少量石油醚洗涤2次，真空干燥即得本发明富马酸泰诺福韦酯新晶型。
其X-射线衍射图、红外吸收光谱图、差热分析图见附图1，2和3。
实施例2.富马酸替诺福韦酯片剂
处方：本发明的富马酸替诺福韦酯新晶型300g，羟丙基纤维素100g，羧甲基淀粉钠50g。
制法：上述中后两种物料分别粉碎过100目，于100℃减压干燥10小时以上，冷至室温，与富马酸替诺福韦酯新晶型混合均匀，干法制粒机制粒，压制成1000片，即得。
实施例3.富马酸替诺福韦酯胶囊
处方：本发明的富马酸替诺福韦酯新晶型300g，乳糖65g，微晶纤维素70g，羧甲基淀粉钠15g，硬脂酸镁1.5g。
制法：上述中的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过100目，于100℃减压干燥10小时以上，冷至室温，与富马酸替诺福韦酯新晶型混合均匀，干法制粒机制粒，加入硬脂酸镁，混匀，灌装入1000粒空心胶囊中，即得富马酸替诺福韦酯胶囊。
实施例4.富马酸替诺福韦酯其他剂型
按照制剂学上的常规方法制成其他剂型。

Claims (6)

1.一种富马酸替诺福韦酯的结晶，其特征在于，在：40KV，50mA，射线波长CuKa
Figure FSA00000037145300011
DS＝SS＝1°，RS＝0.3mm，扫描范围0～40°，扫描速率5°/min的条件下测定，具有以下粉末-X射线衍射特征吸收峰：
  峰序   衍射角2θ(约)   晶面距d(约)   相对强度(约)   1   5.020   17.589   29   2   8.440   10.468   7   3   8.940   9.883   9   4   9.440   9.361   8   5   10.160   8.699   9   6   11.380   7.769   6   7   13.020   6.794   7   8   13.300   6.652   12   9   15.180   5.832   19   10   15.680   5.647   7   11   16.240   5.453   8   12   16.580   5.342   10   13   16.880   5.248   11   14   17.600   5.035   16   15   18.180   4.876   11   16   18.940   4.682   7   17   19.460   4.558   11   18   20.320   4.367   72   19   20.940   4.239   9   20   21.420   4.145   8
  峰序   衍射角2θ(约)   晶面距d(约)   相对强度(约)   21   22.140   4.012   7   22   22.840   3.890   8   23   23.420   3.795   13   24   24.280   3.663   16   25   25.500   3.490   100   26   26.500   3.361   15   27   28.060   3.177   7   28   29.120   3.064   8   29   30.740   2.906   33   30   36.040   2.490   8
红外吸收光谱：
测定条件：以KBr压片法测定红外吸收光谱，红外吸收光谱数据如下：
3484cm-1，3418cm-1，3230cm-1，3174cm-1，2984cm-1，2937cm-1，1763cm-1，1692cm-1，1650cm-1，1503cm-1，1469cm-1，1419cm-1，1377cm-1，1303cm-1，1268cm-1，1184cm-1，1158cm-1，1101cm-1，1035cm-1，983cm-1，954cm-1，894cm-1，834cm-1，789cm-1，653cm-1；
差热分析：
其差热分析，在107.1℃(onset)出现一个尖锐的吸热熔融峰后，又出现两个尖锐的吸热熔融峰。
2.权利要求1所述的结晶的制备方法，其特征在于，取富马酸泰诺福韦酯，用2～20倍量的混合溶液加热溶解后，搅拌30min，冷至0℃放置析晶，抽滤，用少量石油醚洗涤2次，真空干燥即得；其中所述混合溶液为：体积比为3.5～5∶1的甲醇与石油醚的混合溶液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
在10ml反应瓶中，加入1.0g富马酸泰诺福韦酯、4.0ml甲醇和1.0ml石油醚，加热至50℃，搅拌30min，冷至0℃放置8hr，抽滤，得白色结晶性粉末，用少量石油醚洗涤2次，真空干燥即得本发明富马酸泰诺福韦酯新晶型。
4.一种包含权利要求1富马酸替诺福韦酯的结晶的药物制剂。
5.根据权利要求4所述的制剂，是任何可药用的剂型。
6.根据权利要求4所述的制剂，其中含有药物可接受的载体。
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