CN103038241A

CN103038241A - 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的晶体

Info

Publication number: CN103038241A
Application number: CN2011800376334A
Authority: CN
Inventors: 张爱明; 李其德; 夏春光; 张喜全
Original assignee: Jiangsu Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2010-08-01
Filing date: 2011-08-01
Publication date: 2013-04-10
Anticipated expiration: 2031-08-01
Also published as: KR20130095735A; US20130324498A1; AU2011288091B2; WO2012016506A1; AU2011288091A1; CN103038241B; US9187508B2; JP2013535475A

Abstract

公开了泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的晶体，还涉及包含该晶体的晶体组合物、药物组合物，以及它们的制备方法和治疗或预防与病毒感染有关的疾病的用途。该晶体使用Cu-Kα辐射X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约

Description

泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的晶体发明领域

本发明涉及药物化合物的晶体，具体涉及 (R)-9-[2-双 (特戊酰氧曱基)膦酰曱氧基丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶体。本发明还涉及包含该晶体的晶体组合物、药物组合物，以及它们的制备方法和用途。发明背景

膦酰曱氧基核苷酸具有抗 HIV、 HBV、 CMV、 HSV HSV-2和人体疱症病毒等病毒的活性。 9-[²- (膦酰曱氧基）乙基]腺苷（筒称 PMEA)和 9-[(R)-²- (膦酰曱氧基）丙基]腺苷（筒称 PMPA)是该类化合物中已经用于临床抗病毒治疗的两个实例。由于膦酰曱氧基核苷酸类似物中所含的膦酸根影响人体对其的吸收，一般需要将膦酰曱氧基核苷酸类似物转化成亲脂性的前体药物来提高它的生物利用度。 FDA 批准用于艾滋病治疗的泰诺福韦酯 ( Tenofovir disoproxil )是 PMPA的亲脂性前药，其在体内可以被代谢成相应的有抗病毒作用的药物 PMPA。

泰 i若福韦酯 PMPA

PCT专利申请 WO2006133632公开了结构式如式 II所示的泰诺福韦双特戊酯的晶型、盐、无定形固化物等，其中还公开了结构式如式 I所示的泰诺福韦下筒称 A型晶体 )。

式 II 式 I 发明概述

本发明的一方面提供了式 I所示的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体。

式 I

本发明的另一方面提供了 B型晶体组合物，其中上述的 B型晶体占晶体组合物重量的 50 %以上，较好是 80 %以上，更好是 90 %以上，最好是 95 %以上。

本发明的另一方面提供了药物组合物，其中包含治疗有效量的上述 B型晶体，或上述 B型晶体组合物。

本发明的另一方面提供了预防或治疗哺乳动物中病毒感染的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上述 B型晶体，上述 B型晶体组合物，或上述药物组合物。

本发明的另一方面提供了上述 B型晶体，上述 B型晶体组合物，或上述药物组合物在制备用于预防或治疗与病毒感染有关的疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面提供了制备上述 B型晶体或上述 B型晶体组合物的方法，其包括：

(a) 在有机溶剂中加热溶解泰诺福韦双特戊酯富马酸盐，其中有机溶剂为低级醇或低级酮；

(b) 加入水；

(c) 析晶。附图说明

图 1为实施例 1 的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体的 XRD ( X-射线粉末衍射）图谱。

图 2为实施例 1 的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体的 DSC (差示扫描量热测定）图谱。

图 3为实施例 1的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体的 IR (红外吸收光谱）图谱。

图 4为对比例 1 的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 A型晶体的 XRD 图谱。

图 5为对比例 1 的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 A型晶体的 DSC 图谱。

图 6为对比例 1的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 A型晶体的 IR图谱。发明详述

定义

当用于本申请的说明书与所附的权利要求中时，除非有相反的指定，否则下列术语具有所指示的意义：

"哺乳动物"包括人和家畜如实验室哺乳动物与家庭宠物 (；例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、家兔），及非驯养哺乳动物，如野生哺乳动物等。

术语"药物组合物 "是指本发明化合物与本领域中通常接受的用于传递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。所述介质包括所有供其使用的药物可接受的载体。药物组合物有利于化合物向生物体的给药。

术语"载体"定义为有利于将化合物引入细胞或组织的化合物。例如二曱亚砜 (DMSO)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物引入生物体的细胞或组织中。

"药物可接受的载体 "包括但不限于任何被国家药品管理机构批准为可接受用于人或家畜的佐剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料 /着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。

"治疗有效量 "是指本发明化合物的量，当其被给予哺乳动物，优选为人时，足以如下文定义地在哺乳动物，优选为人中实现对病毒感染的治疗。构成"治疗有效量"的本发明化合物的量，根据化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及要治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可常规地由本领域一般技术人员根据其自有知识及本公开内容而决定。

本文中使用的"治疗"涵盖对患有病毒感染的哺乳动物，优选为人中的病毒感染的治疗，且包括：

(i) 抑制病毒感染，即阻止其发展；

(ii) 緩解病毒感染，即引起病毒感染的复原；或 (iii) 緩解由病毒感染引发的症状。具体实施方式

式 I

本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体使用 Cu-Κα辐射其 XRD光谱用晶面距 d值表示在约 18.4714Α、 5.035θΑ、 4.638θΑ、 4.5347A、 4.3838A、 4.2874A、 3.6304A 处有衍射峰，典型地在约 18·4714Α、 8·3234Α、 6·087θΑ、 5·035θΑ、 4·7262Α、 4·638θΑ、 4·5347Α、 4.3838Α、 4.2874Α、 3.9414Α、 3.6304Α处有衍射峰，进一步典型地在约 18·4714Α、 8·3234Α、 6·722θΑ、 6·4396Α、 6·087θΑ、 5·035θΑ、 4·7262Α、 4·6380Α、 4·5347Α、 4·3838Α、 4·2874Α、 3·9414Α、 3.6304Α处有衍射峰，更进一步典型地在约 18.4714Α、 8.7854Α、 8.3234Α、 6.722θΑ、 6·4396Α、 6·0870Α、 5·7268Α、 5·3106Α、 5·035θΑ、 4·8756Α、 4·7262Α、 4·6380Α、 4·5347Α、 4·3838Α、 4·2874Α、 4·0772Α、 3·9414Α、 3·6304Α、 3·556ΐΑ、 3·0194Α、 2.9800Α处有衍射峰。

本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 Β型晶体的 DSC吸热转变温度起始点为 120°C , 峰值约为 121 °C , 升温速率为 10°C/分钟。

本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B 型晶体的 IR在 3208 cm"¹ , 1748 cm"¹ , 1689 cm 处有吸收峰。

非限制性地，本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体的一个典型的实例具有如图 1所示的 XRD图谱，该图谱具有如下的特征：序号 2Θ d值 /A I/Io

1 4.78 18.4714 56

2 6.82 12.9501 12

3 8.78 10.0631 10

4 9.40 9.4007 16

5 10.06 8.7854 29

6 10.62 8.3234 42

7 12.12 7.2964 19 8 13.16 6.7220 38

9 13.74 6.4396 39

10 14.54 6.0870 40

11 15.46 5.7268 33

12 16.68 5.3106 22

13 17.60 5.0350 100

14 18.18 4.8756 34

15 18.76 4.7262 49

16 19.12 4.6380 62

17 19.56 4.5347 72

18 20.24 4.3838 62

19 20.70 4.2874 76

20 21.78 4.0772 31

21 22.54 3.9414 47

22 23.16 3.8373 19

23 24.50 3.6304 80

24 25.02 3.5561 30

25 26.60 3.3483 17

26 27.62 3.2269 16

27 28.56 3.1228 19

28 29.56 3.0194 23

29 29.96 2.9800 30

30 34.48 2.5990 16 非限制性地，本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体的一个典型的实例具有如图 2所示的 DSC图谱，升温速率为 10°C/分钟。

非限制性地，本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体的一个典型的实例具有如图 3所示的 IR图谱。

本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体具有优良的稳定性，残留溶剂少，且易于制备。此外，本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体具有优异的流动性，适宜制成药物制剂。

需要说明的是，在 XRD中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为晶体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在 XRD图谱中通常用 2Θ角或晶面距 d表示峰位置，由于 2Θ角与入射 X射线的波长有关，因此用晶面距 d表示更具有代表性。两者之间具有筒单的换算关系：（1 = λ/2_δίηθ, 其中 d代表晶面距， λ代表入射 X射线的波长， Θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其 XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的 d值误差一般在 ±2 %之内，大部分误差不超过 ±1 % ; 相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的 "d-I/11 "数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。

DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约 5°C之内，通常在约 3 °C之内，当我们说一个化合物具有一给定的 DSC峰或熔点时，这是指该 DSC峰或熔点 ±5°C。 DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其 DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。

IR 测定分子中对应于光而振动的基团相关的特定化学键引起的红外吸收。由于不同晶型分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，共价键强度的改变必然会导致不同晶型 IR光谱的不同。

本发明的另一方面提供了泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体组合物，其中上述的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体占晶体组合物重量的 50 %以上，较好是 80 %以上，更好是 90 %以上，最好是 95 %以上。在所述 B型晶体组合物中除 B型晶体外还可含有少量的其它晶型和无定型泰诺福韦双特戊酯富马酸盐。

本发明的另一方面提供了泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体或 B型晶体组合物的制备方法，其包括：

(b) 加入水；

(c) 析晶。

在某些优选的实施方案中，步骤 (c)是在冷却的状态下进行的。在某些优选的实施方案中，泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体或 B型晶体组合物的制备方法还包括：

(d) 过滤；

(e) 干燥。

更优选的制备方法为：

(a) 在有机溶剂中加热溶解泰诺福韦双特戊酯富马酸盐，每 1 kg 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 2至 6 kg有机溶剂，其中有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮或丁酮中一种或一种以上的混合溶剂，加热温度为 35至 70°C ;

(b) 加入水，每 1 kg泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 5至 15 kg 水；

(c) 析晶。

在某些更优选的实施方案中，步骤 (c)是在冷却至 -10°C至 5°C的状态下进行的。

在某些更优选的实施方案中，泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体或 B型晶体组合物的制备方法还包括：

(d) 过滤；

(e) ⁴0°C至 70°C下减压干燥。

本文中，所述的低级醇是指具有 1-6个碳原子的醇，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、 1-戊醇、 2-戊醇、 3-戊醇、 2-甲基 -1-丁醇、 3-甲基 -1-丁醇、 2-甲基 -2-丁醇、 3- 甲基 -2-丁醇、 2,2-二甲基 -1-丙醇、正己醇，优选为具有 1-4个碳原子的醇。

本文中，所述的低级酮是指具有 3-6个碳原子的酮，包括但不限于丙酮、丁酮、 2-戊酮、 3-戊酮、 2-己酮、 3-己酮， 4尤选为丙酮和丁酮。

本发明的另一方面提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式 I 所示的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体或 B型晶体组合物和其它适于制药的辅料。视需要，该药物组合物还可含有其他治疗成分或辅助成分，例如其他抗病毒剂、免疫促进剂、肝脏保护剂和 L-肉毒碱及其盐等。适于制药的辅料包括但不限于粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂（抗粘附剂）或润滑剂中的一种或一种以上。

一般地，本发明的药物组合物可以通过口服给药、直肠给药、阴道给药、经鼻给药、局部给药（包括眼睛、口腔和舌下）和非胃肠给药（包括皮下、肌肉、静脉内、皮内、鞘内和硬脑膜外）等途径施用，优选口服给药。

本发明的药物组合物其制剂形式优选为片剂、胶嚢剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、散剂、大丸剂、酊剂或糊剂。其中片剂优选为普通片剂、分散片、泡腾片、緩释片、控释片或肠溶片；胶嚢剂优选普通胶嚢、緩释胶嚢、控释胶嚢或肠溶胶嚢。

当本发明的药物组合物是片剂或胶嚢剂时，单位制剂中作为活性成分的 B型晶体或 B型晶体组合物的使用量随症状、年龄等多种因素不同而不同，但通常口服给药时，一次给予活性成分的量为 5至 300 mg, 优选 5至 150 mg。除此之外，所述片剂或胶嚢剂还可以含有适量的填充剂，如淀粉、蔗糖或乳糖等；粘合剂，如水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮或预糊化淀粉等；崩解剂，如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅等。另外还可含甲醛清除剂（如赖氨酸或明胶）以捕捉 B型晶体贮存过程中可能释放的甲醛。

当本发明的药物组合物是片剂或胶嚢剂时，其中优选含有碱性的药物载体，包括碱性碳酸盐和碱性氢氧化物。优选的碱性碳酸盐是碳酸钙、碳酸镁、碳酸辞、碳酸亚铁或碳酸铝；优选的碱性氢氧化物是氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝或氢氧化铁。这些碱性的药物载体可以提高制剂中 B型晶体的稳定性，减少降解。

当本发明的药物组合物是片剂或胶嚢剂时，其中优选含有 L-肉碱或其盐（例如 L-肉碱 -L-酒石酸盐（2: 1 ) ) 。泰诺福韦双特戊酯富马酸盐在体内代谢产生的特戊酸可能会使患者体内的 L-肉碱浓度下降。含 L-肉碱或其盐的药物组合物可降低特戊酸在减少服用患者体内的 L-肉碱方面的作用。

当本发明的药物组合物是分散片时，组合物中可以含有约 0.5 至 60 %崩解剂以达到快速崩解的目的。

本发明的药物组合物其制剂形式还可以是注射用无菌粉末和注射液体，所述制剂形式可以以注射的方式给药。

本发明的另一方面提供了预防或治疗哺乳动物中病毒感染的方法，其包括向有需要的动物给予治疗有效量的上述 B型晶体，上述 B 型晶体组合物，或上述药物组合物。

所述的病毒包括 HIV、 HBV、 CMV、 HSV-1、 HSV-2或人体疱症病毒，优选 HIV或 HBV。

本发明的晶体、晶体组合物和药物组合物优选用于温血动物，更优选用于人。

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。对比例 1 : 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 A型晶体的制备

将 1 kg泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 4 kg甲醇中，加热至 50°C 搅拌溶解，溶解后，加入 8 kg异丙醚，搅拌冷却至 5°C , 析晶 4小时。过滤， 60 °C减压干燥，得到泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 A型晶体 0.7 kg。

其中泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的制备方法按照 WO2006133632 中实施例 24中的方法进行。

所得 A型晶体的 XRD图谱见附图 4, DSC图谱见附图 5 , IR图谱见附图 6。对比例 2: A型晶体片剂的制备

1 处方

原辅料名称每 1000片用量（g )

对比例 1所得的 A型晶体 40 (以泰诺福韦双特戊酯乳糖 50

预胶化淀粉 30

交联羧曱基纤维素钠 3

硬脂酸镁 1

2 工艺

( 1 )将预胶化淀粉、交联羧曱基纤维素钠在 105 °C下干燥 2小时，乳糖在 80°C下干燥 2小时。

( 2 )将对比例 1所得的 A型晶体过 80目筛，干燥后的乳糖、预胶化淀粉以及交联羧曱基纤维素钠分别过 60目筛，然后将过筛后的原辅料混合，再过 60目筛，混勾后干法制粒，将制得的颗粒用 20目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀。

( 3 )压片。实施例 1 : 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 00 B型晶体的制备

将 1 kg泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 4 kg乙醇中，加热至 50°C 搅拌溶解，溶解后，加入 8 kg纯水，搅拌冷却至 5 °C , 析晶 4小时。

o

过滤， 60 °C减压干燥，得到泰诺福韦双特戊酯富马 1 酸盐 B型晶体 0.8 kg。

所得 B型晶体的 XRD图谱见附图 1 , DSC图谱见附图 2, IR图谱见附图 3。实施例 2: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体的制备

将 1 kg泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 3 kg曱醇中，加热至 40 °C 搅拌溶解，溶解后，搅拌状态下加入 6 kg纯水，冷却至 0°C析晶 4小时。过滤， 60°C减压干燥，得到泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体 0.9 kg。实施例 3: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体强光照射试验

将实施例 1所得 B型晶体均匀分散至敞口培养亚中，厚度≤ 5 mm, 放在光照箱中，于照度为 4500 ± 500 Lx的条件下放置 10天，于第 5 天和第 10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并与 0天的结果进行对照。结果见表 1。表 1 富马酸泰诺福韦双特戊酯 B型晶体光照试验实验

考核项目 0天 5天 10天条件

白色结晶白色结晶白色结晶光照外观

性粉末性粉末性粉末熔点 ( V )

比旋度 (°) -11.8 -11.6 -11.6 有关单酯（％) 0.20 0.18 0.19 物质其他总杂

0.21 0.18 0.19

(%) 质（％)

含量（％ ) 100.0 100.1 99.7 实施例 4: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体高温试验

将实施例 1所得 B型晶体取两份均勾分散至敞口培养亚中，厚度 < 5mm, 分别在 40°C和 60°C恒温干燥箱中放置 10天，于第 5天和第 10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并与 0天的结果进行对照。结果见表 2和表 3。表 2 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体高温（40°C ) 试验

实施例 5: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体高湿试验

将实施例 1所得 B型晶体均匀分散至敞口培养亚中，厚度≤ 5 mm , 置于恒温恒湿箱中，在 25°C相对湿度为 90% ± 5%条件下放置 10天，于第 5天和第 10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并与 0天的结果进行对照。结果见表 4。表 4 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体高湿（92.5% ) 试验实验

考核项目 0天 5天 10天条件

白色结晶白色结晶白色结晶外观

性粉末性粉末性粉末熔点 ( V ) 1 17.1 ~ 1 18.5

if 比旋度 (°) -1 1.8 -1 1.5 -1 1.8 问

有关单酯（％) 0.20 0.29 0.35 物质其他总杂

0.21 0.19 0.19

( % ) 质（％)

含量（％ ) 100.0 99.7 100.0 实施例 6: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体加速试验

将实施例 1所得 B型晶体用药用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，在温度 40±2 °C、相对湿度为 75%±5%的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，在试验期间第 1个月、第 2个月、第 3个月、第 6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。并与 0月的结果进行对照。结果见表 5 表 5 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体加速试验结果（温度 40±2°C )

实施例 7: B型晶体的片剂制备

1 处方

原辅料名称每 1000片用量（g )

实施例 2所得的 B型晶体 40 (以泰诺福韦双特戊酯计 ) 乳糖 50

预胶化淀粉 30

交联羧曱基纤维素钠

硬脂酸镁 1

2 工艺

( 2 )将实施例 2所得的 B型晶体过 80目筛，干燥后的乳糖、预胶化淀粉以及交联羧曱基纤维素钠分别过 60目筛，然后将过筛后的原辅料混合，再过 60目筛，混勾后干法制粒，将制得的颗粒用 20目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀。

(3)压片。实施例 8: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体长期试验

参照中华人民共和国药典 2010年版附录 XI XC中原料药的长期试验方法，将实施例 1所得 B型晶体用药用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，在温度 25±2°C, 相对湿度 60%±10%的条件下放置，分别于 3、 6、 9 和 12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并与 0月的结果进行比较，结果见表 6。表 6 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体长期试验结果

(温度 25±2°C, 相对湿度 60%±10%)

本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物，均以其全文并入本文供参考。

自前文可以理解，虽然为了说明的目的在本文中描述了本发明的具体实施方案，但可在不偏离本发明的精神与范围下进行各种修正。因此，本发明的范围应当仅受所附的权利要求的限定。

Claims

权利要求书

1. 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的晶体，使用 Cu-Κα辐射其 X-射线粉末衍射光谱用晶面距 d值表示在约 18.4714Α、 5.035θΑ、 4.638θΑ、 4.5347A、 4.3838A、 4.2874A、 3.6304A处有衍射峰。
2. 如权利要求 1所述的晶体，使用 Cu-Κα辐射其 X-射线粉末衍射光谱用晶面距 d值表示在约 18.4714A, 8.3234Α、 6·087θΑ、 5.035θΑ、 4·7262Α、 4·6380Α、 4·5347Α、 4·3838Α、 4·2874Α、 3·9414Α、 3.6304Α 处有衍射峰。
3. 如权利要求 2所述的晶体，使用 Cu-Κα辐射其 X-射线粉末衍射光谱用晶面距 d值表示在约 18.4714A, 8.3234Α、 6.722θΑ、 6.4396A、 6·0870Α、 5·035θΑ、 4·7262Α、 4·638θΑ、 4·5347Α、 4·3838Α、 4·2874Α、 3.9414Α、 3.6304Α处有衍射峰。
4. 如权利要求 3所述的晶体，使用 Cu-Κα辐射其 X-射线粉末衍射光谱用晶面距 d值表示在约 18.4714A, 8.7854Α、 8.3234Α、 6.722θΑ、 6·4396Α、 6·0870Α、 5·7268Α、 5·3106Α、 5·035θΑ、 4·8756Α、 4·7262Α、 4·6380Α、 4·5347Α、 4·3838Α、 4·2874Α、 4·0772Α、 3·9414Α、 3·6304Α、 3·556ΐΑ、 3·0194Α、 2.9800Α处有衍射峰。
5. 晶体组合物，其中权利要求 1至 4中任一权利要求所述的晶体占所述组合物重量的 50 %以上，较好是 80 %以上，更好是 90 %以上，最好是 95 %以上。
6. 权利要求 1至 4中任一权利要求所述晶体或权利要求 5所述晶体组合物的制备方法，包括：

(a) 在有机溶剂中加热溶解泰诺福韦双特戊酯富马酸盐，其中有机溶剂为低级醇或低级酮；

(b) 加入水；

(c) 析晶。
7. 如权利要求 6所述的制备方法，其中步骤 (c)是在冷却的状态下进行的。
8. 如权利要求 6或 7所述的制备方法，还包括

(d) 过滤；

(e) 干燥。
9. 如权利要求 6所述的制备方法，包括: (a) 在有机溶剂中加热溶解泰诺福韦双特戊酯富马酸盐，每 1 kg 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 2至 6 kg有机溶剂，其中有机溶剂为曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮或丁酮中一种或一种以上的混合溶剂，加热温度为 35至 70°C ;

(b) 加入水，每 1 kg泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 5至 15 kg 水；

(c) 析晶。
10. 如权利要求 9所述的制备方法，其中步骤 (c)是在冷却至 -10°C 至 5°C的状态下进行的。
11. 如权利要求 9或 10所述的制备方法，还包括

(d) 过滤；

(e) ⁴0°C至 70°C下减压干燥。
12. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求 1至 4中任一权利要求所述的晶体或权利要求 5所述的晶体组合物。
13. 权利要求 1至 4中任一权利要求所述的晶体或权利要求 5所述的晶体组合物或权利要求 12 所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与病毒感染有关的疾病的药物中的用途。
14. 如权利要求 13所述的用途，其中病毒包括 HIV、 HBV、 CMV、 HSV-1、 HSV-2或人体疱症病毒。
15. 预防或治疗哺乳动物中病毒感染的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求 1至 4中任一权利要求所述的晶体或权利要求 5所述的晶体组合物或权利要求 12所述的药物组合物。 16. 如权利要求 15所述的方法，其中病毒包括 HIV、 HBV、 CMV、

HSV-1、 HSV-2或人体疱症病毒。