WO2012016506A1 - 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的晶体 - Google Patents

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tenofovir dipivoxil
fumarate
dipivoxil fumarate
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张爱明
李其德
夏春光
张喜全
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江苏正大天晴药业股份有限公司
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    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid

Definitions

  • the present invention relates to crystals of a pharmaceutical compound, and in particular to crystals of (R)-9-[2-bis(pivaloyloxyindenyl)phosphonyloxypropyl]adenine fumarate.
  • the invention further relates to crystalline compositions, pharmaceutical compositions comprising the crystals, and processes for their preparation and use. Background of the invention
  • Phosphonoyloxynucleotides have activity against viruses such as HIV, HBV, CMV, HSV HSV-2 and human vesicular viruses.
  • 9- [2 - (Yue phosphonooxy) ethyl] adenosine (called cylindrical PMEA) and 9 - [(R) - 2 - ( Yue phosphonooxy) propyl] adenosine (PMPA called cartridge) is Two examples of this class of compounds have been used in clinical antiviral therapy.
  • phosphonate contained in the phosphonooxyloxynucleotide analog affects the body's absorption, it is generally necessary to convert the phosphono-oxyloxynucleotide analog to a lipophilic prodrug to enhance its bioavailability. degree.
  • Tenofovir disoproxil approved by the FDA for the treatment of AIDS, is a lipophilic prodrug of PMPA that can be metabolized in vivo to the corresponding antiviral drug PMPA.
  • PCT Patent Application No. WO2006133632 discloses crystal forms, salts, amorphous solids, etc. of tenofovir distepyl ester of the formula (Formula II), wherein a tenofovir down tube of the formula I is also disclosed. Called A crystal).
  • One aspect of the invention provides a Form B crystal of tenofovir dipivoxil fumarate of Formula I.
  • Another aspect of the present invention provides a B-type crystal composition, wherein the above-mentioned B-type crystal accounts for 50% or more by weight of the crystal composition, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, and most preferably 95% or more. .
  • Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above-described Form B crystal, or a Type B crystal composition as described above.
  • Another aspect of the invention provides a method of preventing or treating a viral infection in a mammal comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the above-described Form B crystal, the above-described Form B crystal composition, or the above pharmaceutical composition.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the above-described Form B crystal, the above Type B crystal composition, or the above pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with a viral infection.
  • Another aspect of the present invention provides a method of preparing the above-described B-type crystal or the above-described B-type crystal composition, which comprises:
  • Figure 1 is an XRD of the tenofovir dipivoxil fumarate Form B crystal of Example 1. (X-ray powder diffraction) map.
  • Figure 2 is a DSC (differential scanning calorimetry) spectrum of tenofovir dipivoxil fumarate Form B crystal of Example 1.
  • Fig. 3 is an IR (infrared absorption spectrum) spectrum of the tenofovir dipivoxil fumarate Form B crystal of Example 1.
  • Figure 4 is an XRD pattern of tenofovir dipivoxil fumarate Form A crystal of Comparative Example 1.
  • Figure 5 is a DSC spectrum of tenofovir dipivoxil fumarate Form A crystal of Comparative Example 1.
  • Figure 6 is an IR spectrum of the tenofovir dipivoxil fumarate Form A crystal of Comparative Example 1. Detailed description of the invention
  • “Mammal” includes humans and domestic animals such as laboratory mammals and family pets (such as cats, dogs, pigs, cows, sheep, goats, horses, rabbits), and non-domestic mammals, such as wild mammals.
  • pharmaceutical composition refers to a formulation of a compound of the invention and a medium generally accepted in the art for delivery of a biologically active compound to a mammal, such as a human.
  • the medium includes all pharmaceutically acceptable carriers for its use.
  • the pharmaceutical composition facilitates administration of the compound to the organism.
  • carrier is defined as a compound that facilitates the introduction of a compound into a cell or tissue.
  • DMSO disulfoxide
  • carrier because it is easy to introduce certain organic compounds into cells or tissues of an organism.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” includes, but is not limited to, any adjuvants, excipients, glidants, sweeteners, diluents, preservatives, dyes approved by the National Drug Administration for human or domestic use.
  • “Therapeutically effective amount” means an amount of a compound of the invention which, when administered to a mammal, preferably a human, is sufficient to effect treatment of the viral infection in a mammal, preferably a human, as defined below.
  • the amount of the compound of the present invention which constitutes a “therapeutically effective amount” varies depending on the compound, the state of the disease and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by one of ordinary skill in the art. Knowledge and the content of this disclosure are determined.
  • treatment encompasses the treatment of a viral infection in a mammal, preferably a human, having a viral infection, and includes:
  • One aspect of the invention provides a Form B crystal of tenofovir dipivoxil fumarate of Formula I.
  • the B-type crystal of tenofovir distequinate fumarate of the present invention uses Cu- ⁇ radiation, and its XRD spectrum is represented by a crystal face distance d value of about 18.4714 ⁇ , 5.035 ⁇ , 4.638 ⁇ , 4.5347A, 4.3838A.
  • diffraction peaks at 4.2874A and 3.6304A typically about 18 ⁇ 4714 ⁇ , 8 ⁇ 3234 ⁇ , 6 ⁇ 087 ⁇ , 5 ⁇ 035 ⁇ , 4 ⁇ 7262 ⁇ , 4 ⁇ 638 ⁇ , 4 ⁇ 5347 ⁇ , 4.3838 ⁇ , 4.2874 ⁇ , 3.9414 ⁇ , 3.6304 ⁇ has diffraction peaks, further typically about 18 ⁇ 4714 ⁇ , 8 ⁇ 3234 ⁇ , 6 ⁇ 722 ⁇ , 6 ⁇ 4396 ⁇ , 6 ⁇ 087 ⁇ , 5 ⁇ 035 ⁇ , 4 ⁇ 7262 ⁇ , 4 ⁇ 6380 ⁇ , 4 ⁇ 5347 ⁇ , 4 ⁇ 3838 ⁇ , 4 ⁇ 2874 ⁇ , 3 ⁇ 9414 ⁇ , 3.6304 ⁇ have diffraction peaks, and further typically about 18.4714 ⁇ , 8.7854 ⁇ , 8.3234 ⁇ , 6.722 ⁇ , 6 ⁇ 4396 ⁇ , 6 ⁇ 0870 ⁇ , 5 ⁇ 7268 ⁇ , 5 ⁇ 3106 ⁇ , 5 ⁇ 035 ⁇ , 4 ⁇ 8756 ⁇ , 4 ⁇ 7262 ⁇ , 4 ⁇ 6380 ⁇ , 4 ⁇ 5347
  • the DSC endothermic transition of the indole-type crystal of the tenofovir dipivoxil fumarate of the present invention has a starting point of 120 ° C, a peak of about 121 ° C and a heating rate of 10 ° C / min.
  • the IR of the B-type crystal of the tenofovir dipivoxil fumarate of the present invention has an absorption peak at 3208 cm" 1 , 1748 cm" 1 , 1689 cm.
  • a typical example of the type B crystal of tenofovir distequine fumarate of the present invention has an XRD pattern as shown in Fig. 1, which has the following characteristics: No. 2 ⁇ d value /AI/Io
  • Non-limiting, a typical example of the type B crystal of tenofovir dipivoxil fumarate of the present invention has a DSC pattern as shown in FIG. 2, and the heating rate is 10 ° C / minute.
  • a typical example of the type B crystal of tenofovir distequine fumarate of the present invention has an IR spectrum as shown in Fig. 3.
  • the type B crystal of tenofovir dipivoxil fumarate of the present invention has excellent stability, little residual solvent, and is easy to prepare. Further, the type B crystal of tenofovir dipivoxil fumarate of the present invention has excellent fluidity and is suitable as a pharmaceutical preparation.
  • the diffraction pattern obtained from the crystalline compound is often characteristic for a particular crystal form, wherein the relative intensity of the band (especially at low angles) may be due to crystal conditions, particle size, and Other advantageous measurement effects due to differences in measurement conditions vary. Therefore, the relative intensity of the diffraction peaks is not characteristic for the crystal form to be targeted. When judging whether it is the same as the known crystal form, more attention should be paid to the relative positions of the peaks rather than their relative intensities.
  • the peak is usually represented by a 2 ⁇ angle or a crystal plane distance d. Position, since the 2 ⁇ angle is related to the wavelength of the incident X-ray, it is more representative with the crystal face distance d.
  • DSC measures the transition temperature when a crystal absorbs or releases heat due to a change in its crystal structure or crystal melting.
  • the thermal transition temperature and melting point error are typically within about 5 ° C, usually within about 3 ° C, when we say a compound has a given At the DSC peak or melting point, this means the DSC peak or melting point ⁇ 5 °C.
  • DSC provides an auxiliary method for identifying different crystal forms. Different crystal states can be identified based on their different transition temperature characteristics. It should be noted that for the mixture, the DSC peak or melting point may vary over a larger range.
  • the melting temperature is related to the rate of temperature rise due to decomposition during the melting of the substance.
  • IR measures the infrared absorption caused by a specific chemical bond associated with a group vibrating in response to light. Since the electrical environment of covalent bonds in different crystal forms is different, the strength of covalent bonds will also change, and the change in the strength of covalent bonds will inevitably lead to differences in the IR spectra of different crystal forms.
  • Another aspect of the present invention provides a type B crystal composition of tenofovir dipivoxil fumarate, wherein the above-mentioned type B crystal of tenofovir dipivoxil fumarate accounts for a crystal composition
  • the weight is 50% or more, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, and most preferably 95% or more.
  • the B-type crystal composition may contain a small amount of other crystal forms and an amorphous form of tenofovir distepyl ester fumarate.
  • Another aspect of the present invention provides a process for the preparation of a B-type crystal or a B-type crystal composition of tenofovir dipivoxil fumarate, which comprises:
  • step (c) is carried out in a cooled state.
  • the method of preparing a Form B or a Form B crystal composition of tenofovir disteprate fumarate further comprises:
  • a more preferred preparation method is:
  • step (c) is carried out under cooling to a temperature of from -10 ° C to 5 ° C.
  • the method for preparing a Form B or a Form B crystal composition of tenofovir dipivoxil fumarate further comprises:
  • the lower alcohol refers to an alcohol having 1 to 6 carbon atoms, including but not limited to methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, 1-pentyl Alcohol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-methyl-1-butanol, 3-methyl-1-butanol, 2-methyl-2-butanol, 3-methyl-2-butanol
  • the alcohol, 2,2-dimethyl-1-propanol, n-hexanol is preferably an alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • the lower ketone refers to a ketone having 3 to 6 carbon atoms, including but not limited to acetone, butanone, 2-pentanone, 3-pentanone, 2-hexanone, 3-hexanone, 4 Especially selected are acetone and methyl ethyl ketone.
  • compositions comprising a therapeutically effective amount of a Form B crystal or a B-type crystal composition of tenofovir dipivoxil fumarate of Formula I and other suitable pharmaceuticals Accessories.
  • the pharmaceutical composition may further contain other therapeutic ingredients or auxiliary ingredients such as other antiviral agents, immunostimulating agents, hepatoprotectants, and L-carnitine and salts thereof, as needed.
  • Pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, one or more of a binder, a diluent, a disintegrant, a preservative, a dispersing agent, a glidant (anti-adhesive), or a lubricant.
  • compositions of the present invention may be administered orally, rectally, vaginally, nasally, topically (including the eyes, mouth and sublingual) and parenterally (including subcutaneous, Administration by muscle, intravenous, intradermal, intrathecal and epidural, etc., preferably oral administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably in the form of a tablet, a capsule, a powder, a granule, a dropping pill, a powder, a granule, an elixir or a paste.
  • the tablet is preferably a common tablet, a dispersible tablet, an effervescent tablet, a sustained release tablet, a controlled release tablet or an enteric coated tablet; and the capsule is preferably a general capsule, a sustained release capsule, a controlled release capsule or an intestinal sol.
  • the amount of the type B crystal or the type B crystal composition as an active ingredient in the unit preparation varies depending on various factors such as symptoms and age, but is usually orally administered.
  • the amount of the active ingredient administered is 5 to 300 mg, preferably 5 to 150 mg.
  • the tablet or capsule may also contain a suitable amount of a filler such as starch, sucrose or lactose; a binder such as water, ethanol, polyvinylpyrrolidone or pregelatinized starch; Such as microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium or cross-linked polyvinylpyrrolidone; lubricants such as magnesium stearate, talc or silica. It can also contain formaldehyde scavengers (such as lysine or gelatin) to capture B-type crystals. Formaldehyde that may be released during storage.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when a tablet or a capsule, it preferably contains a basic pharmaceutical carrier including an alkali carbonate and an alkali hydroxide.
  • a basic pharmaceutical carrier including an alkali carbonate and an alkali hydroxide.
  • Preferred basic carbonates are calcium carbonate, magnesium carbonate, carbonate, ferrous carbonate or aluminum carbonate; preferred alkaline hydroxides are magnesium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide or iron hydroxide.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a tablet or a capsule, it preferably contains L-carnitine or a salt thereof (e.g., L-carnitine-L-tartrate (2:1)).
  • L-carnitine or a salt thereof e.g., L-carnitine-L-tartrate (2:1)
  • the pivalic acid produced by the metabolism of tenofovir dipivoxil fumarate in the body may reduce the concentration of L-carnitine in the patient.
  • a pharmaceutical composition comprising L-carnitine or a salt thereof can reduce the effect of pivalic acid in reducing L-carnitine in a patient.
  • the composition of the present invention is a dispersible tablet
  • the composition may contain from about 0.5 to 60% of a disintegrant for the purpose of rapid disintegration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may also be in the form of a sterile powder for injection and an injectable liquid, which may be administered by injection.
  • Another aspect of the invention provides a method of preventing or treating a viral infection in a mammal comprising administering to the animal in need thereof a therapeutically effective amount of the above-described Form B crystal, the above-described Form B crystal composition, or the above pharmaceutical composition.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the above-described Form B crystal, the above Type B crystal composition, or the above pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with a viral infection.
  • the virus includes HIV, HBV, CMV, HSV-1, HSV-2 or human vesicular virus, preferably HIV or HBV.
  • the crystals, crystal compositions and pharmaceutical compositions of the invention are preferably used in warm-blooded animals, more preferably in humans.
  • Comparative Example 1 Preparation of tenofovir dipivoxil fumarate Form A crystal
  • the preparation method of the tenofovir dipivoxil fumarate is carried out in accordance with the method of Example 24 in WO2006133632.
  • Example 1 Preparation of tenofovir dipivoxil fumarate 00 Form B crystal
  • Example 1 The B-type crystal obtained in Example 1 was uniformly dispersed into an open culture sub-division, the thickness was ⁇ 5 mm, placed in a light box, and placed under the condition of 4500 ⁇ 500 Lx for 10 days, on the 5th and 10th days. Sampling, testing according to the stability of the key project, and comparison with the results of 0 days. The results are shown in Table 1. Table 1 Tenofovir fumarate B-type crystal illumination test
  • Example 2 Two samples of the B-type crystal obtained in Example 1 were dispersed into open culture sub-dens, thickness ⁇ 5 mm, and placed in a constant temperature drying oven at 40 ° C and 60 ° C for 10 days, on the 5th and 10th days. Sampling, testing according to the stability of the key project, and comparing with the results of 0 days. The results are shown in Tables 2 and 3. Table 2 Tenofovir dipivoxil fumarate B type crystal high temperature (40 ° C) test
  • Example 5 High humidity test of tenofovir dipivoxil fumarate type B crystal
  • Example 2 The B-type crystal obtained in Example 1 was uniformly dispersed into an open culture sub-densation, the thickness was ⁇ 5 mm, and placed in a constant temperature and humidity chamber, and placed at a relative humidity of 90% ⁇ 5% at 25 ° C for 10 days. Samples were taken on days 5 and 10, and were tested according to the stability focus project and compared with the results of 0 days. The results are shown in Table 4. Table 4 Tenofovir dipivoxil fumarate B type crystal high humidity (92.5%) test Experiment
  • Example 1 The B-type crystal obtained in Example 1 was sealed and packaged in a medicinal polyethylene film plastic bag, and placed in a constant temperature and humidity incubator at a temperature of 40 ⁇ 2 ° C and a relative humidity of 75% ⁇ 5% for six months during the test. Samples were taken at the end of the first month, the second month, the third month, and the sixth month, and the project was tested according to the stability. And compared with the results of the month. The results are shown in Table 5. Table 5 Tenofovir dipivoxil fumarate B-type crystal accelerated test results (temperature 40 ⁇ 2 ° C)
  • Example 2 The Form B crystal obtained in Example 2 was passed through an 80 mesh sieve, and the dried lactose, pregelatinized starch, and croscarmellose sodium were respectively passed through a 60 mesh sieve, and then the sieved raw materials were mixed. , after 60 mesh sieve, dry granulation after mixing, the obtained granules are sieved with 20 mesh Whole grain, add magnesium stearate and mix.
  • Example 8 Long-term test of tenofovir dipivoxil fumarate Form B crystal
  • the B-type crystal obtained in Example 1 was sealed and packaged with a medicinal polyethylene film plastic bag at a temperature of 25 ⁇ 2 ° C and a relative humidity of 60% ⁇ 10 Placed under % conditions, samples were taken at 3, 6, 9 and 12 months respectively, and tested according to the stability key investigation items, and compared with the results of 0 month, the results are shown in Table 6.
  • Table 6 Long-term test results of tenofovir dipivoxil fumarate B-type crystal

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Abstract

公开了泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的晶体，还涉及包含该晶体的晶体组合物、药物组合物，以及它们的制备方法和治疗或预防与病毒感染有关的疾病的用途。该晶体使用Cu-Kα辐射X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约18.4714Å、5.0350Å、4.6380Å、4.5347Å、4.3838Å、4.2874Å、3.6304Å处有衍射峰。

Description

泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的晶体 发明领域
本发明涉及药物化合物的晶体， 具体涉及 (R)-9-[2-双 (特戊酰氧曱 基)膦酰曱氧基丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶体。 本发明还涉及包含该晶 体的晶体组合物、 药物组合物， 以及它们的制备方法和用途。 发明背景
膦酰曱氧基核苷酸 具有 抗 HIV、 HBV、 CMV、 HSV HSV-2和人体疱症病毒等病毒的活性。 9-[2- (膦酰曱氧基）乙基]腺苷（筒称 PMEA)和 9-[(R)-2- (膦酰曱氧基）丙 基]腺苷（筒称 PMPA)是该类化合物中已经用于临床抗病毒治疗的两个 实例。 由于膦酰曱氧基核苷酸类似物中所含的膦酸根影响人体对其的 吸收， 一般需要将膦酰曱氧基核苷酸类似物转化成亲脂性的前体药物 来提高它的生物利用度。 FDA 批准用于艾滋病治疗的泰诺福韦酯 ( Tenofovir disoproxil )是 PMPA的亲脂性前药，其在体内可以被代谢 成相应的有抗病毒作用的药物 PMPA。
Figure imgf000002_0001
泰 i若福韦酯 PMPA
PCT专利申请 WO2006133632公开了结构式如式 II所示的泰诺福 韦双特戊酯的晶型、 盐、 无定形固化物等， 其中还公开了结构式如式 I所示的泰诺福韦 下筒称 A型晶体 )。
Figure imgf000002_0002
式 II
Figure imgf000003_0001
式 I 发明概述
本发明的一方面提供了式 I所示的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体。
Figure imgf000003_0002
式 I
本发明的另一方面提供了 B型晶体组合物， 其中上述的 B型晶体 占晶体组合物重量的 50 %以上， 较好是 80 %以上， 更好是 90 %以上， 最好是 95 %以上。
本发明的另一方面提供了药物组合物， 其中包含治疗有效量的上 述 B型晶体， 或上述 B型晶体组合物。
本发明的另一方面提供了预防或治疗哺乳动物中病毒感染的方 法， 其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上述 B型晶体， 上 述 B型晶体组合物， 或上述药物组合物。
本发明的另一方面提供了上述 B型晶体， 上述 B型晶体组合物， 或上述药物组合物在制备用于预防或治疗与病毒感染有关的疾病的药 物中的用途。
本发明的另一方面提供了制备上述 B型晶体或上述 B型晶体组合 物的方法， 其包括：
(a) 在有机溶剂中加热溶解泰诺福韦双特戊酯富马酸盐，其中有 机溶剂为低级醇或低级酮；
(b) 加入水；
(c) 析晶。 附图说明
图 1为实施例 1 的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体的 XRD ( X-射线粉末衍射） 图谱。
图 2为实施例 1 的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体的 DSC (差示扫描量热测定） 图谱。
图 3为实施例 1的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体的 IR (红 外吸收光谱） 图谱。
图 4为对比例 1 的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 A型晶体的 XRD 图谱。
图 5为对比例 1 的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 A型晶体的 DSC 图谱。
图 6为对比例 1的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 A型晶体的 IR图 谱。 发明详述
定义
当用于本申请的说明书与所附的权利要求中时， 除非有相反的指 定， 否则下列术语具有所指示的意义：
"哺乳动物"包括人和家畜如实验室哺乳动物与家庭宠物 (；例如猫、 狗、 猪、 牛、 绵羊、 山羊、 马、 家兔）， 及非驯养哺乳动物， 如野生哺 乳动物等。
术语"药物组合物 "是指本发明化合物与本领域中通常接受的用于 传递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。 所述介质包括 所有供其使用的药物可接受的载体。 药物组合物有利于化合物向生物 体的给药。
术语"载体"定义为有利于将化合物引入细胞或组织的化合物。 例 如二曱亚砜 (DMSO)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物 引入生物体的细胞或组织中。
"药物可接受的载体 "包括但不限于任何被国家药品管理机构批准 为可接受用于人或家畜的佐剂、 赋形剂、 助流剂、 甜味剂、 稀释剂、 防腐剂、 染料 /着色剂、 增味剂、 表面活性剂、 润湿剂、 分散剂、 悬浮 剂、 稳定剂、 等张剂、 溶剂或乳化剂。
"治疗有效量 "是指本发明化合物的量， 当其被给予哺乳动物， 优 选为人时， 足以如下文定义地在哺乳动物， 优选为人中实现对病毒感 染的治疗。 构成"治疗有效量"的本发明化合物的量， 根据化合物、 疾 病状态及其严重性、 给药方式以及要治疗的哺乳动物的年龄而改变， 但可常规地由本领域一般技术人员根据其自有知识及本公开内容而决 定。
本文中使用的"治疗"涵盖对患有病毒感染的哺乳动物， 优选为人 中的病毒感染的治疗， 且包括：
(i) 抑制病毒感染， 即阻止其发展；
(ii) 緩解病毒感染， 即引起病毒感染的复原； 或 (iii) 緩解由病毒感染引发的症状。 具体实施方式
本发明的一方面提供了式 I所示的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体。
Figure imgf000005_0001
式 I
本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体使用 Cu-Κα辐射 其 XRD光谱用晶面距 d值表示在约 18.4714Α、 5.035θΑ、 4.638θΑ、 4.5347A、 4.3838A、 4.2874A、 3.6304A 处有衍射峰， 典型地在约 18·4714Α、 8·3234Α、 6·087θΑ、 5·035θΑ、 4·7262Α、 4·638θΑ、 4·5347Α、 4.3838Α、 4.2874Α、 3.9414Α、 3.6304Α处有衍射峰， 进一步典型地在 约 18·4714Α、 8·3234Α、 6·722θΑ、 6·4396Α、 6·087θΑ、 5·035θΑ、 4·7262Α、 4·6380Α、 4·5347Α、 4·3838Α、 4·2874Α、 3·9414Α、 3.6304Α处有衍射 峰， 更进一步典型地在约 18.4714Α、 8.7854Α、 8.3234Α、 6.722θΑ、 6·4396Α、 6·0870Α、 5·7268Α、 5·3106Α、 5·035θΑ、 4·8756Α、 4·7262Α、 4·6380Α、 4·5347Α、 4·3838Α、 4·2874Α、 4·0772Α、 3·9414Α、 3·6304Α、 3·556ΐΑ、 3·0194Α、 2.9800Α处有衍射峰。
本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 Β型晶体的 DSC吸热转变 温度起始点为 120°C , 峰值约为 121 °C , 升温速率为 10°C/分钟。
本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B 型晶体的 IR在 3208 cm"1 , 1748 cm"1 , 1689 cm 处有吸收峰。
非限制性地， 本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体的 一个典型的实例具有如图 1所示的 XRD图谱，该图谱具有如下的特征： 序号 2Θ d值 /A I/Io
1 4.78 18.4714 56
2 6.82 12.9501 12
3 8.78 10.0631 10
4 9.40 9.4007 16
5 10.06 8.7854 29
6 10.62 8.3234 42
7 12.12 7.2964 19 8 13.16 6.7220 38
9 13.74 6.4396 39
10 14.54 6.0870 40
11 15.46 5.7268 33
12 16.68 5.3106 22
13 17.60 5.0350 100
14 18.18 4.8756 34
15 18.76 4.7262 49
16 19.12 4.6380 62
17 19.56 4.5347 72
18 20.24 4.3838 62
19 20.70 4.2874 76
20 21.78 4.0772 31
21 22.54 3.9414 47
22 23.16 3.8373 19
23 24.50 3.6304 80
24 25.02 3.5561 30
25 26.60 3.3483 17
26 27.62 3.2269 16
27 28.56 3.1228 19
28 29.56 3.0194 23
29 29.96 2.9800 30
30 34.48 2.5990 16 非限制性地， 本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体的 一个典型的实例具有如图 2所示的 DSC图谱，升温速率为 10°C/分钟。
非限制性地， 本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体的 一个典型的实例具有如图 3所示的 IR图谱。
本发明的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体具有优良的稳定 性， 残留溶剂少， 且易于制备。 此外， 本发明的泰诺福韦双特戊酯富 马酸盐的 B型晶体具有优异的流动性， 适宜制成药物制剂。
需要说明的是，在 XRD中， 由晶体化合物得到的衍射谱图对于特 定的晶型往往是特征性的， 其中谱带 （尤其是在低角度） 的相对强度 可能会因为晶体条件、 粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向 效果而变化。 因此， 衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性 的， 判断是否与已知的晶型相同时， 更应该注意的是峰的相对位置而 不是它们的相对强度。 在 XRD图谱中通常用 2Θ角或晶面距 d表示峰 位置， 由于 2Θ角与入射 X射线的波长有关， 因此用晶面距 d表示更 具有代表性。 两者之间具有筒单的换算关系： （1 = λ/2δίηθ, 其中 d代表 晶面距， λ代表入射 X射线的波长， Θ为衍射角。 对于同种化合物的 同种晶型，其 XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的 d值误差 一般在 ±2 %之内， 大部分误差不超过 ±1 % ; 相对强度误差可较大， 但 变化趋势一致。 另外， 判断晶型是否一样时应注意保持整体观念， 因 为并不是一条衍射线代表一个物相， 而是一套特定的 "d-I/11 "数据才代 表某一物相。 还应指出的是， 在混合物的鉴定中， 由于含量下降等因 素会造成部分衍射线的缺失， 此时， 无需依赖高纯试样中观察到的全 部谱带， 甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释 放热时的转变温度。 对于同种化合物的同种晶型， 在连续的分析中， 热转变温度和熔点误差典型的在约 5°C之内， 通常在约 3 °C之内， 当我 们说一个化合物具有一给定的 DSC峰或熔点时， 这是指该 DSC峰或 熔点 ±5°C。 DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。 不同的晶体形 态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。 需要指出的是对于混合 物而言， 其 DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。 此外， 由于在 物质熔化的过程中伴有分解， 因此熔化温度与升温速率相关。
IR 测定分子中对应于光而振动的基团相关的特定化学键引起的 红外吸收。 由于不同晶型分子内共价键的电环境不一样， 共价键强度 也会有变化， 共价键强度的改变必然会导致不同晶型 IR光谱的不同。
本发明的另一方面提供了泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体 组合物， 其中上述的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体占晶体组 合物重量的 50 %以上， 较好是 80 %以上， 更好是 90 %以上， 最好是 95 %以上。在所述 B型晶体组合物中除 B型晶体外还可含有少量的其 它晶型和无定型泰诺福韦双特戊酯富马酸盐。
本发明的另一方面提供了泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体 或 B型晶体组合物的制备方法， 其包括：
(a) 在有机溶剂中加热溶解泰诺福韦双特戊酯富马酸盐，其中有 机溶剂为低级醇或低级酮；
(b) 加入水；
(c) 析晶。
在某些优选的实施方案中， 步骤 (c)是在冷却的状态下进行的。 在某些优选的实施方案中， 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶 体或 B型晶体组合物的制备方法还包括：
(d) 过滤；
(e) 干燥。
更优选的制备方法为：
(a) 在有机溶剂中加热溶解泰诺福韦双特戊酯富马酸盐，每 1 kg 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 2至 6 kg有机溶剂， 其中有机溶剂为 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 丙酮或丁酮 中一种或一种以上的混合溶剂， 加热温度为 35至 70°C ;
(b) 加入水， 每 1 kg泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 5至 15 kg 水；
(c) 析晶。
在某些更优选的实施方案中， 步骤 (c)是在冷却至 -10°C至 5°C的状 态下进行的。
在某些更优选的实施方案中， 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型 晶体或 B型晶体组合物的制备方法还包括：
(d) 过滤；
(e) 40°C至 70°C下减压干燥。
本文中， 所述的低级醇是指具有 1-6个碳原子的醇， 包括但不限 于甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 1-戊醇、 2-戊醇、 3-戊醇、 2-甲基 -1-丁醇、 3-甲基 -1-丁醇、 2-甲基 -2-丁醇、 3- 甲基 -2-丁醇、 2,2-二甲基 -1-丙醇、 正己醇， 优选为具有 1-4个碳原子 的醇。
本文中， 所述的低级酮是指具有 3-6个碳原子的酮， 包括但不限 于丙酮、 丁酮、 2-戊酮、 3-戊酮、 2-己酮、 3-己酮， 4尤选为丙酮和丁酮。
本发明的另一方面提供了药物组合物， 其包含治疗有效量的式 I 所示的泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的 B型晶体或 B型晶体组合物和其 它适于制药的辅料。 视需要， 该药物组合物还可含有其他治疗成分或 辅助成分， 例如其他抗病毒剂、 免疫促进剂、 肝脏保护剂和 L-肉毒碱 及其盐等。 适于制药的辅料包括但不限于粘合剂、 稀释剂、 崩解剂、 防腐剂、 分散剂、 助流剂 （抗粘附剂）或润滑剂中的一种或一种以上。
一般地， 本发明的药物组合物可以通过口服给药、 直肠给药、 阴 道给药、 经鼻给药、 局部给药 （包括眼睛、 口腔和舌下） 和非胃肠给 药 （包括皮下、 肌肉、 静脉内、 皮内、 鞘内和硬脑膜外）等途径施用， 优选口服给药。
本发明的药物组合物其制剂形式优选为片剂、 胶嚢剂、 粉剂、 颗 粒剂、 滴丸、 散剂、 大丸剂、 酊剂或糊剂。 其中片剂优选为普通片剂、 分散片、 泡腾片、 緩释片、 控释片或肠溶片； 胶嚢剂优选普通胶嚢、 緩释胶嚢、 控释胶嚢或肠溶胶嚢。
当本发明的药物组合物是片剂或胶嚢剂时， 单位制剂中作为活性 成分的 B型晶体或 B型晶体组合物的使用量随症状、年龄等多种因素 不同而不同， 但通常口服给药时， 一次给予活性成分的量为 5至 300 mg, 优选 5至 150 mg。 除此之外， 所述片剂或胶嚢剂还可以含有适量 的填充剂， 如淀粉、 蔗糖或乳糖等； 粘合剂， 如水、 乙醇、 聚乙烯吡 咯烷酮或预糊化淀粉等； 崩解剂， 如微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素 钠或交联聚乙烯吡咯烷酮等； 润滑剂， 如硬脂酸镁、 滑石粉或二氧化 硅等。 另外还可含甲醛清除剂 （如赖氨酸或明胶） 以捕捉 B型晶体贮 存过程中可能释放的甲醛。
当本发明的药物组合物是片剂或胶嚢剂时， 其中优选含有碱性的 药物载体， 包括碱性碳酸盐和碱性氢氧化物。 优选的碱性碳酸盐是碳 酸钙、 碳酸镁、 碳酸辞、 碳酸亚铁或碳酸铝； 优选的碱性氢氧化物是 氢氧化镁、 氢氧化钙、 氢氧化铝或氢氧化铁。 这些碱性的药物载体可 以提高制剂中 B型晶体的稳定性， 减少降解。
当本发明的药物组合物是片剂或胶嚢剂时， 其中优选含有 L-肉碱 或其盐 （例如 L-肉碱 -L-酒石酸盐 （2: 1 ) ) 。 泰诺福韦双特戊酯富马 酸盐在体内代谢产生的特戊酸可能会使患者体内的 L-肉碱浓度下降。 含 L-肉碱或其盐的药物组合物可降低特戊酸在减少服用患者体内的 L-肉碱方面的作用。
当本发明的药物组合物是分散片时， 组合物中可以含有约 0.5 至 60 %崩解剂以达到快速崩解的目的。
本发明的药物组合物其制剂形式还可以是注射用无菌粉末和注射 液体， 所述制剂形式可以以注射的方式给药。
本发明的另一方面提供了预防或治疗哺乳动物中病毒感染的方 法， 其包括向有需要的动物给予治疗有效量的上述 B型晶体， 上述 B 型晶体组合物， 或上述药物组合物。
本发明的另一方面提供了上述 B型晶体， 上述 B型晶体组合物， 或上述药物组合物在制备用于预防或治疗与病毒感染有关的疾病的药 物中的用途。
所述的病毒包括 HIV、 HBV、 CMV、 HSV-1、 HSV-2或人体疱症 病毒， 优选 HIV或 HBV。
本发明的晶体、 晶体组合物和药物组合物优选用于温血动物， 更 优选用于人。
下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。 对比例 1 : 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 A型晶体的制备
将 1 kg泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 4 kg甲醇中，加热至 50°C 搅拌溶解， 溶解后， 加入 8 kg异丙醚， 搅拌冷却至 5°C , 析晶 4小时。 过滤， 60 °C减压干燥，得到泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 A型晶体 0.7 kg。
其中泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的制备方法按照 WO2006133632 中实施例 24中的方法进行。
所得 A型晶体的 XRD图谱见附图 4, DSC图谱见附图 5 , IR图 谱见附图 6。 对比例 2: A型晶体片剂的制备
1 处方
原辅料名称 每 1000片用量 （g )
对比例 1所得的 A型晶体 40 (以泰诺福韦双特戊酯 乳糖 50
预胶化淀粉 30
交联羧曱基纤维素钠 3
硬脂酸镁 1
2 工艺
( 1 )将预胶化淀粉、交联羧曱基纤维素钠在 105 °C下干燥 2小时， 乳糖在 80°C下干燥 2小时。
( 2 )将对比例 1所得的 A型晶体过 80目筛， 干燥后的乳糖、 预 胶化淀粉以及交联羧曱基纤维素钠分别过 60目筛，然后将过筛后的原 辅料混合， 再过 60目筛， 混勾后干法制粒， 将制得的颗粒用 20目筛 整粒， 再加入硬脂酸镁混匀。
( 3 )压片。 实施例 1 : 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 00 B型晶体的制备
将 1 kg泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 4 kg乙醇中，加热至 50°C 搅拌溶解， 溶解后， 加入 8 kg纯水， 搅拌冷却至 5 °C , 析晶 4小时。
o
过滤， 60 °C减压干燥，得到泰诺福韦双特戊酯富马 1 酸盐 B型晶体 0.8 kg。
所得 B型晶体的 XRD图谱见附图 1 , DSC图谱见附图 2, IR图 谱见附图 3。 实施例 2: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体的制备
将 1 kg泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 3 kg曱醇中，加热至 40 °C 搅拌溶解， 溶解后， 搅拌状态下加入 6 kg纯水， 冷却至 0°C析晶 4小 时。 过滤， 60°C减压干燥， 得到泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体 0.9 kg。 实施例 3: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体强光照射试验
将实施例 1所得 B型晶体均匀分散至敞口培养亚中，厚度≤ 5 mm, 放在光照箱中， 于照度为 4500 ± 500 Lx的条件下放置 10天， 于第 5 天和第 10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测， 并与 0天的结果 进行对照。 结果见表 1。 表 1 富马酸泰诺福韦双特戊酯 B型晶体光照试验 实验
考核项目 0天 5天 10天 条件
白色结晶 白色结晶 白色结晶 光照 外观
性粉末 性粉末 性粉末 熔点 ( V )
比旋度 (°) -11.8 -11.6 -11.6 有关 单酯 （％) 0.20 0.18 0.19 物质 其他总杂
0.21 0.18 0.19
(%) 质 （％)
含量 （％ ) 100.0 100.1 99.7 实施例 4: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体高温试验
将实施例 1所得 B型晶体取两份均勾分散至敞口培养亚中， 厚度 < 5mm, 分别在 40°C和 60°C恒温干燥箱中放置 10天， 于第 5天和第 10天取样， 按稳定性重点考察项目进行检测， 并与 0天的结果进行对 照。 结果见表 2和表 3。 表 2 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体高温 （40°C ) 试验
Figure imgf000011_0001
实施例 5: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体高湿试验
将实施例 1所得 B型晶体均匀分散至敞口培养亚中， 厚度≤ 5 mm , 置于恒温恒湿箱中， 在 25°C相对湿度为 90% ± 5%条件下放置 10天， 于 第 5天和第 10天取样， 按稳定性重点考察项目进行检测， 并与 0天的结 果进行对照。 结果见表 4。 表 4 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体高湿 （92.5% ) 试验 实验
考核项目 0天 5天 10天 条件
白色结晶 白色结晶 白色结晶 外观
性粉末 性粉末 性粉末 熔点 ( V ) 1 17.1 ~ 1 18.5
if 比旋度 (°) -1 1.8 -1 1.5 -1 1.8 问
有关 单酯 （％) 0.20 0.29 0.35 物质 其他总杂
0.21 0.19 0.19
( % ) 质 （％)
含量 （％ ) 100.0 99.7 100.0 实施例 6: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体加速试验
将实施例 1所得 B型晶体用药用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装， 在 温度 40±2 °C、相对湿度为 75%±5%的恒温恒湿培养箱中，放置六个月， 在试验期间第 1个月、 第 2个月、 第 3个月、 第 6个月末分别取样一 次， 按稳定性重点考察项目检测。 并与 0月的结果进行对照。 结果见 表 5 表 5 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体加速试验结果（温度 40±2°C )
Figure imgf000012_0001
实施例 7: B型晶体的片剂制备
1 处方
原辅料名称 每 1000片用量 （g )
实施例 2所得的 B型晶体 40 (以泰诺福韦双特戊酯计 ) 乳糖 50
预胶化淀粉 30
交联羧曱基纤维素钠
硬脂酸镁 1
2 工艺
( 1 )将预胶化淀粉、交联羧曱基纤维素钠在 105 °C下干燥 2小时， 乳糖在 80°C下干燥 2小时。
( 2 )将实施例 2所得的 B型晶体过 80目筛， 干燥后的乳糖、 预 胶化淀粉以及交联羧曱基纤维素钠分别过 60目筛，然后将过筛后的原 辅料混合， 再过 60目筛， 混勾后干法制粒， 将制得的颗粒用 20目筛 整粒， 再加入硬脂酸镁混匀。
(3)压片。 实施例 8: 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体长期试验
参照中华人民共和国药典 2010年版附录 XI XC中原料药的长期试 验方法，将实施例 1所得 B型晶体用药用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装， 在温度 25±2°C, 相对湿度 60%±10%的条件下放置， 分别于 3、 6、 9 和 12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测， 并与 0月的结果进 行比较， 结果见表 6。 表 6 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐 B型晶体长期试验结果
(温度 25±2°C, 相对湿度 60%±10%)
Figure imgf000013_0001
本说明书中所引用的所有专利、 专利申请公开、 专利申请及非专 利出版物， 均以其全文并入本文供参考。
自前文可以理解， 虽然为了说明的目的在本文中描述了本发明的 具体实施方案， 但可在不偏离本发明的精神与范围下进行各种修正。 因此， 本发明的范围应当仅受所附的权利要求的限定。

Claims

权利要求书
1. 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐的晶体， 使用 Cu-Κα辐射其 X-射 线粉末衍射光谱用晶面距 d值表示在约 18.4714Α、 5.035θΑ、 4.638θΑ、 4.5347A、 4.3838A、 4.2874A、 3.6304A处有衍射峰。
2. 如权利要求 1所述的晶体， 使用 Cu-Κα辐射其 X-射线粉末衍 射光谱用晶面距 d值表示在约 18.4714A, 8.3234Α、 6·087θΑ、 5.035θΑ、 4·7262Α、 4·6380Α、 4·5347Α、 4·3838Α、 4·2874Α、 3·9414Α、 3.6304Α 处有衍射峰。
3. 如权利要求 2所述的晶体， 使用 Cu-Κα辐射其 X-射线粉末衍 射光谱用晶面距 d值表示在约 18.4714A, 8.3234Α、 6.722θΑ、 6.4396A、 6·0870Α、 5·035θΑ、 4·7262Α、 4·638θΑ、 4·5347Α、 4·3838Α、 4·2874Α、 3.9414Α、 3.6304Α处有衍射峰。
4. 如权利要求 3所述的晶体， 使用 Cu-Κα辐射其 X-射线粉末衍 射光谱用晶面距 d值表示在约 18.4714A, 8.7854Α、 8.3234Α、 6.722θΑ、 6·4396Α、 6·0870Α、 5·7268Α、 5·3106Α、 5·035θΑ、 4·8756Α、 4·7262Α、 4·6380Α、 4·5347Α、 4·3838Α、 4·2874Α、 4·0772Α、 3·9414Α、 3·6304Α、 3·556ΐΑ、 3·0194Α、 2.9800Α处有衍射峰。
5. 晶体组合物， 其中权利要求 1至 4中任一权利要求所述的晶体 占所述组合物重量的 50 %以上， 较好是 80 %以上， 更好是 90 %以上， 最好是 95 %以上。
6. 权利要求 1至 4中任一权利要求所述晶体或权利要求 5所述晶 体组合物的制备方法， 包括：
(a) 在有机溶剂中加热溶解泰诺福韦双特戊酯富马酸盐，其中有 机溶剂为低级醇或低级酮；
(b) 加入水；
(c) 析晶。
7. 如权利要求 6所述的制备方法，其中步骤 (c)是在冷却的状态下 进行的。
8. 如权利要求 6或 7所述的制备方法， 还包括
(d) 过滤；
(e) 干燥。
9. 如权利要求 6所述的制备方法， 包括: (a) 在有机溶剂中加热溶解泰诺福韦双特戊酯富马酸盐，每 1 kg 泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 2至 6 kg有机溶剂， 其中有机溶剂为 曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 丙酮或丁酮 中一种或一种以上的混合溶剂， 加热温度为 35至 70°C ;
(b) 加入水， 每 1 kg泰诺福韦双特戊酯富马酸盐加入 5至 15 kg 水；
(c) 析晶。
10. 如权利要求 9所述的制备方法， 其中步骤 (c)是在冷却至 -10°C 至 5°C的状态下进行的。
11. 如权利要求 9或 10所述的制备方法， 还包括
(d) 过滤；
(e) 40°C至 70°C下减压干燥。
12. 药物组合物， 其包含治疗有效量的权利要求 1至 4中任一权 利要求所述的晶体或权利要求 5所述的晶体组合物。
13. 权利要求 1至 4中任一权利要求所述的晶体或权利要求 5所 述的晶体组合物或权利要求 12 所述的药物组合物在制备用于预防或 治疗与病毒感染有关的疾病的药物中的用途。
14. 如权利要求 13所述的用途，其中病毒包括 HIV、 HBV、 CMV、 HSV-1、 HSV-2或人体疱症病毒。
15. 预防或治疗哺乳动物中病毒感染的方法， 其包括向有需要的 哺乳动物给予治疗有效量的权利要求 1至 4中任一权利要求所述的晶 体或权利要求 5所述的晶体组合物或权利要求 12所述的药物组合物。
16. 如权利要求 15所述的方法， 其中病毒包括 HIV、 HBV、 CMV、
HSV-1、 HSV-2或人体疱症病毒。
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