CN101769856A - 样品检测基板及制造方法、生物芯片、生物材料检测设备 - Google Patents

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CN101769856A CN200911000052A CN200911000052A CN101769856A CN 101769856 A CN101769856 A CN 101769856A CN 200911000052 A CN200911000052 A CN 200911000052A CN 200911000052 A CN200911000052 A CN 200911000052A CN 101769856 A CN101769856 A CN 101769856A
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Abstract

本发明提供一种样品检测基板及制造方法、生物芯片、生物材料检测设备。该样品检测基板包括：主体；多个微透镜，布置在主体上且配置为附着至少一种样品，其中该至少一种样品发射荧光，且其中多个微透镜通过折射聚集从至少一种样品发射的荧光。

Description

样品检测基板及制造方法、生物芯片、生物材料检测设备
技术领域
本发明总的发明构思涉及检测样品的基板、采用该基板的生物芯片和制造该基板的方法，更具体地，涉及用于光谱地检测样品的检测样品的基板、采用该基板的生物芯片和制造该基板的方法。
背景技术
典型的生物芯片的结构中，微尺寸的单元以矩阵形布置在基板上，其中每个单元中含有生物有机材料，例如核苷酸或蛋白质。固定在生物芯片的基板上的生物材料典型地是探针生物材料，其发挥目标生物材料的生物受体的作用。
生物芯片可通过多种不同的方法，例如，通过核苷酸的杂交反应或诸如抗原-抗体相互作用的生物材料之间的相互作用，检测目标生物材料。通过检测具有特定序列的例如核苷酸或蛋白质的生物材料，生物芯片可用来研究基因的功能、寻找疾病相关的基因、分析基因表达、分析蛋白质分布或多种其他的用途。
如果存在，生物材料之间的相互作用可用荧光检测方法检测。所述荧光检测方法是通过用预定的激发光辐照标记在生物材料上的荧光材料来检测荧光图像的光谱方法。荧光图像的检测可通过光扫描设备例如，光电倍增管(“PMT”)、电荷耦合器件(“CCD”)扫描器或互补金属氧化物半导体(“CMOS”)图像传感器(“CIS”)扫描器而实现。
通过向标记在生物材料上的荧光材料辐照预定的激发光所获得的荧光比激发光更为微弱，并且非定向地射出，因此光检测器检测到的荧光强度会非常弱。此外，由于基板上的生物材料高度集中，并且荧光非定向地发射，所以检测到的荧光图像会被从标记在相邻生物材料上的材料发射的荧光模糊化。因此，检测的可靠性降低。
发明内容
本发明提供了用于检测样品的基板、包括该基板的生物芯片、制造该基板的方法以及生物材料检测设备，其中该用于检测样品的基板可以提高检测从诸如生物材料的样品发射的荧光的效率。
附加的方面将在下面的描述中部分给出，且将部分从该描述显而易见，或可通过本发明的实施而获知。
根据本发明总的发明构思的一个方面，检测样品的基板包括：主体；以及多个微透镜，布置在主体上且构造为附着至少一种样品，其中该至少一种样品发射荧光，而且其中多个微透镜通过折射聚集从该至少一种样品发射的荧光。
在一个实施例中，基板的主体可由玻璃、半导体、电介质材料、金属材料、聚合物或其组合形成。
在一个实施例中，多个微透镜可由无机材料、有机材料、电介质材料、聚合物或其组合形成。
在一个实施例中，多个微透镜的表面可进行表面处理，使得至少一种样品可附着到微透镜的表面。在一个实施例中，多个微透镜的表面可以是亲水的，而围绕多个微透镜中的每个的区域可以是疏水的。
在一个实施例中，主体可由疏水材料形成，而多个微透镜可由亲水材料形成。
在一个实施例中，多个微透镜可具有凸半球形状、凹半球形状和平半球形状中的至少一种。
在一个实施例中，基板可进一步包括：多个抗反射层，形成在多个微透镜的表面上以传输从至少一种样品发射的荧光。在一个实施例中，抗反射层可为亲水的。
在一个实施例中，基板可进一步包括：反射层，设置在多个微透镜与主体之间以反射由至少一种样品发射的荧光。
在一个实施例中，所述基板可进一步包括：反射层，形成在多个微透镜的表面上以反射由至少一种样品发射的荧光。
根据本发明总的发明构思的一个方面，生物芯片包括：基板，其上布置多个微透镜；以及至少一种生物材料，当受激发光激发时其发射荧光，且该至少一种生物材料设置在多个微透镜上，其中多个微透镜通过折射聚集从至少一种生物材料发射的荧光。
在一个实施例中，生物芯片可进一步包括：光检测器，设置在基板的与布置有多个微透镜的表面基本相反的表面上，并且多个微透镜将荧光聚集到光检测器上。在一个实施例中，光检测器和基板整体地形成为单个的、整体的且不可分的单元。在一个实施例中，光检测器的像素可以以一对一的方式和一对多的方式之一相应于多个微透镜。
在一个实施例中，生物芯片可以进一步包括：激发光吸收滤光器，设置在基板与光检测器之间，其中激发光吸收滤光器可传输荧光而吸收激发光。
根据本发明总的发明构思的方面，制造用于检测样品的基板的方法包括：将光致抗蚀剂施加在基板上；图案化光致抗蚀剂以形成相应于多个微透镜的图案；利用图案化的光致抗蚀剂在基板上形成多个微透镜；将不同的材料施加到多个微透镜和围绕多个微透镜中每个的多个区域，以调节多个微透镜和围绕多个微透镜中每个的多个区域至少之一的亲水特性和疏水特性中的至少一种。
在一个实施例中，多个微透镜的形成可以包括：回流图案化的光致抗蚀剂以使图案化的光致抗蚀剂变形为多个微透镜。在一个实施例中，基板可以具有疏水特性而光致抗蚀剂可以具有亲水特性。
在一个实施例中，多个微透镜的形成可以包括：回流图案化的光致抗蚀剂使其变形为多个微透镜；以及蚀刻基板的其上形成有变形的光致抗蚀剂的整个上表面，以形成多个微透镜。在一个实施例中，该方法可以进一步包括：处理多个微透镜的表面，使得样品可以附着到多个微透镜。
在一个实施例中，光致抗蚀剂的图案化包括：在将光致抗蚀剂施加到基板之前，在基板上形成电介质材料层。多个微透镜的形成可以包括：回流图案化的光致抗蚀剂使其变形为多个微透镜；以及蚀刻基板的其上形成有变形的光致抗蚀剂的上表面，以利用电介质材料层形成多个微透镜。在一个实施例中，基板可以具有疏水特性，电介质材料层可以具有亲水特性。
根据本发明总的发明构思的方面，生物材料检测设备包括：生物芯片，包括至少一种生物材料，该至少一种生物材料当激发光辐照到其上时发射荧光；以及基板，包括多个微透镜，至少一种生物材料附着到该基板，其中多个微透镜聚集从至少一种生物材料发射的荧光；以及光检测器，定位在荧光被聚集处且检测荧光。
在一个实施例中，光检测器可设置在基板的底表面侧，与布置多个微透镜的表面相对。在一个实施例中，光检测器可以设置在基板的其上布置多个微透镜的表面处。
在一个实施例中，光检测器可为包括光电倍增管(“PMT”)、电荷耦合器件(“CCD”)、互补金属氧化物半导体(“CMOS”)图像传感器(“CIS”)的图像传感器或扫描器，。
在一个实施例中，生物材料检测设备可进一步包括：激发光吸收滤光器，设置在生物芯片与光检测器之间，其中激发光吸收滤光器透射荧光而吸收激发光。
附图说明
通过以下结合附图对实施例的描述，本发明的这些和/或其他方面将更为清楚和易于理解，附图中：
图1为用于检测样品的基板的示范性实施例的示意透视图；
图2为沿图1的线I-I剖取的基板的示范性实施例的截面图；
图3为包括图1的基板的生物芯片的示范性实施例的示意图；
图4为示出从附着在图3的生物芯片的示范性实施例上的生物材料发射的荧光束的光路的示范性实施例的示意图；
图5和图6示出形成在图1的基板的示范性实施例上的微透镜的改进的示范性实施例；
图7为用于检测样品的基板的另一示范性实施例的截面图；
图8为示出图7所示的基板的改进示范性实施例的示意图；
图9为用于检测样品的基板的另一示范性实施例的截面图；
图10为示出包括图9的基板的示范性实施例和光检测器的生物芯片的示范性实施例的示意图；
图11为用于检测样品的基板的另一示范性实施例的截面图；
图12为用于检测样品的基板的另一示范性实施例的截面图；
图13A至图13D为示出用于检测样品的基板的制造工艺的示范性实施例的示意图；
图14A至14E为示出用于检测样品的基板的制造工艺的另一示范性实施例的示意图；
图15A至15E为示出用于检测样品的基板的制造工艺的另一示范性实施例的示意图；
图16为生物材料检测设备的示范性实施例的示意性框图；
图17为生物材料检测设备的示范性实施例的示意性框图。
具体实施方式
下文中，现将参照附图更为充分地描述本发明，附图中示出了本发明的实施例。但是，本发明可通过许多不同的形式实施，并不应被解释为限于此处的实施例。而是，提供这些实施例使得本公开更为充分和完整，且使本领域的技术人员充分理解本发明的范围。全文中相同的附图标记指代相同的元件。
应该理解的是，当提到一个元件在另一元件“上”时，它可以直接在其他元件之上或其间可能有插入元件。相反地，当提到一个元件直接“在”另一元件“上”时，则没有插入元件存在。如这里所使用，术语“和/或”包括一个或多个相关所列项目的任何及所有组合。
应该理解的是，尽管术语第一、第二、第三等可用于此处描述各种元件、组件、区域、层和/或部分，但这些元件、组件、区域、层和/或部分不应受这些术语所限。这些术语仅用以区分一个元件、组件、区域、层或部分与另一个元件、组件、区域、层或部分。因此，下面讨论的第一元件、组件、区域、层或部分可以被称为第二元件、组件、区域、层或部分而不背离本发明的教导。
这里所用的术语只是为了描述特定的实施例，并不旨在限制本发明。如这里所用，单数形式“一”也旨在包括复数形式，除非上下文清楚地另有表明。还应当理解的是，术语“包含(comprise)”和/或“包括(comprising)”用于本说明书时，说明存在所述特征、区域、整体、步骤、操作、元件和/或组件，但不排除一个或多个其他特征、区域、整体、步骤、操作、元件和/或组件的存在或增加。
此外，相对术语例如，“下”或“底部的”及“上”或“顶部的”，可用在此处描述附图中图解的一个元件与另一元件之间的关系。应该理解的是，除了附图中示出的取向之外，相对术语旨在包括器件不同的取向。例如，如果一幅附图中的器件被翻转，被描述为在其他元件“下”侧的元件将变成取向为在其他元件“上”侧。因此，示例性术语“下”可以包括“下”和“上”两种取向，根据附图中特定的取向而定。相似的，如果一幅附图中的器件被翻转，被描述为“在”其他元件“之下”或“下方”的元件将取向为“在”其他元件“上方”。因此，示例性术语“在...之下”或“在...下方”包括上方和下方两种取向。
除非另有定义，否则此处所用的所有术语(包括技术和科学术语)具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。需要进一步理解的是，术语例如，那些在通用字典中所定义的，应被解释为具有与相关技术的上下文和本公开中它们的含义一致的含义，不能以理想化的或过于形式化的意义来解释，除非此处已明确定义。
这里参考截面图描述了本发明的示范性实施例，这些截面图是示出本发明的理想实施例的示意图。而且，由例如制造技术和/或公差引起的图示形状的变化是可被预期的。从而，本发明的实施例不应被解释为限于此处所阐明的区域的特定形状，而是包括由例如制造所带来的形状偏差。例如，说明或描述为平面的区域可典型地具有粗糙和/或非线性的特征。此外，图解的尖角可为圆角。因此，附图中示出的区域实际上是示意性的，且它们的形状不旨在说明区域的精确形状，也不旨在限制本发明的范围。
此处描述的所有方法可以一种合适的次序进行，除非此处另有暗示或者上下文中另有明确抵触。任何以及所有实例，或示范性语言(如“例如”)的使用仅仅是为了更好地说明本发明，而不旨在限制本发明的范围，除非另有声明。本说明书中任何文字均不应解释为任何非声明元件对于此处使用的本发明的实践是必要的。
下文中，将参照附图详细地描述本发明。
图1和2示意性地示出检测样品的基板的示范性实施例。
参考图1和2，检测样品的基板10在其表面上包括多个微透镜(microlens)12。
附着在本实施例的基板10上的样品可用荧光检测方法检测，例如，被荧光材料标记的诸如核苷酸的生物材料可由于荧光材料的荧光而被检测到。
在一个示范性实施例中，基板10的主体11和微透镜12可由玻璃、半导体、电介质材料、例如光致抗蚀剂的聚合物或其他具有相似特性的材料形成。在一个示范性实施例中，半导体可为II-VI、III-V、IV-IV化合物，例如Si、GaAs或InP，电介质材料可以是氮化物或氧化物，例如SiOx、SixNy或TiOx。本实施例的基板10为透射基板。就是说，主体11由相对于一波长带(wavelength band)的荧光是透明的材料形成，使得从样品发射的荧光可从与样品所附着的表面基本上相反设置的表面检测到。
多个微透镜12以预定的布置形成，诸如生物材料的样品附着到微透镜12。例如，在一个示范性实施例中，当基板10用作DNA芯片时，微透镜12成为区域的最小单元，其上附着同种的多个探针核苷酸，且当激发光辐照到用于检测目标核苷酸的DNA芯片时，微透镜12发挥获得的荧光图像的单元像素的作用。示范性实施例包括这样的结构，其中微透镜的直径范围从亚微米到几个微米大小。在图1中，微透镜12的截面形状为圆形，但是，微透镜12的截面可形成为其他形状例如，多边形或矩形。
微透镜12的表面作为附着样品的反应区域，而微透镜12的外围部分13作为不附着样品的非反应区域。微透镜12的表面或微透镜12的外围部分13经过处理使得样品仅附着到微透镜12的表面。例如，在一个示范性实施例中，当基板主体11由与样品或其中分散有样品的液体不亲和的材料形成时，微透镜12的表面可以被处理以与样品或其中分散有样品的液体具有亲和力。上述表面处理可根据要被检测的样品而改变。例如，在其中基板主体11由例如硅的疏水材料形成的示范性实施例中，微透镜12可被氧化以具有亲水特性，但是表面处理不限于此。各种表面处理方法例如，离子交换表面处理或固定(immobilized)金属表面处理可根据待分析的样品种类而采用。
微透镜12具有屈光力(refractive power)，从而聚集从样品发射的荧光。微透镜12的屈光力设计为使得荧光可被聚集到光检测器上，稍后将描述其细节。
因为反应区域的表面为凸的，所以反应区域的表面面积比当观察俯视平面图时同等大小的平面面积要大。因此，比起平面会有更多的样品附着到凸区域。此外，从待检测的样品发射的荧光的强度可以被增大，例如，经由从微透镜12的凸表面通过基板10的光折射，从而将荧光集中在基板的与其上形成微透镜12的表面基本相对的表面的点上。
图3示出包括图1所示的用于检测样品的基板的生物芯片。
参考图3，生物芯片包括基板10和附着在基板10上的探针生物材料16。
探针生物材料16可与待检测的目标生物材料例如，设置在样品液中的目标生物材料相互作用。探针生物材料为可与目标生物材料进行相互作用例如，进行核苷酸杂交或抗原-抗体相互作用的分子，例如，具有与待检测的核苷酸分子互补的序列的核苷酸分子。另一方面，目标生物材料可为生物有机材料，诸如活生物体的酶、动物和植物的蛋白质、抗体、核苷酸、微有机体、细胞和器官、神经细胞或各种其他的类似材料。
为了检测目标生物材料，本实施例的集成生物芯片使用荧光检测方法。因此，荧光材料标记在生物材料上。标记的荧光材料可由于激发光的刺激而发射荧光，或可被探针生物材料16和目标生物材料之间的相互作用激活以由于激发光而发射荧光。
基板10的其上附着探针生物材料16的表面按照上文所述加以处理，从而，探针生物材料16只附着到微透镜12而不附着到基板10的围绕部分。在本实施例中，多个微透镜12设置成二维布置例如，矩阵形。在一个实施例中，一种类型的探针生物材料可附着在一个微透镜12上。在一个实施例中，不同类型的探针生物材料16可附着在两个不同的微透镜12上。在一个实施例中，同一类型的探针生物材料16可附着到多个微透镜12。在另一实施例中，不同类型的探针生物材料可以分别设置在微透镜12的每个上。探针生物材料16可通过半导体工艺、生化工艺或其他类似的工艺在预定的位置处附着到微透镜12。
因为微透镜12的附着探针生物材料16的表面区域比微透镜12的截面区域大，所以与没有微透镜的假想基板相比，更多的探针生物材料16会附着到本实施例的生物芯片。这就是说，更多的探针生物材料16会附着以提高附着生物材料的效率，例如，与常规基板相比，本实施例提供了更大的面积用于附着更大量的探针生物材料16，而同时保持基本相同的俯视平面轮廓(例如，相同的宽度和长度)。附着到基板10的探针生物材料16越多，与探针生物材料相互作用的目标生物材料就越多。因此，从样品发射的荧光也增加，提高了目标生物材料的检测效率。
在基板10用于DNA芯片的实施例中，多种类型的探针核苷酸作为探针生物材料16以单链形式附着到预定的微透镜12，例如用于杂交。探针核苷酸包括具有与目标核苷酸(例如，mRNA)的序列互补的序列的核苷酸。当包括目标核苷酸的液体在DNA芯片的表面流动时，序列与目标核苷酸的序列互补的探针核苷酸与目标核苷酸通过杂交反应结合，不与DNA芯片的探针核苷酸结合的核苷酸在随后的洗涤步骤被洗掉。杂交的核苷酸由于其上标记的荧光材料而发射荧光，从而通过检测荧光射出的位置而判定是否存在目标核苷酸。探针核苷酸的位置，例如，它们在微透镜12上的位置被预先确定，因此多个目标核苷酸的存在可通过检测到的二维荧光图像而确定。
光检测器19附接到附着有探针生物材料16的基板10的底表面。光检测器19的实施例包括例如光电倍增管(“PMT”)、电荷耦合器件(“CCD”)或互补金属氧化物半导体(“CMOS”)图像传感器(“CIS”)的图像传感器、使用图像传感器的扫描器或多种其他的类似设备。
光检测器19的实施例包括以一对一的方式或一对多的方式与多个微透镜12相对应的像素19a。这就是说，光检测器19的一个或多个像素19a相应于一个微透镜12。微透镜12例如，通过利用折射将荧光聚焦在光检测器19的像素上而聚集从附着到其上的生物材料发射的荧光，因此由从相邻微透镜12发射的荧光导致的串扰或噪声可以被防止。
标记在目标材料上的荧光材料受激发光的激发而发射荧光，而且因为荧光和激发光都可以入射到光检测器19，所以激发光和荧光需要彼此区别开。例如，在一个实施例中，激发光吸收滤光器18可设置在基板10与光检测器19之间，以吸收入射到光检测器19的激发光。激发光吸收滤光器18透射荧光而吸收激发光，且在一个实施例中可为波长选择滤光器，其透射波长带可以不同于激发光的波长带的荧光。
生物芯片可以可分离地附接到激发光吸收滤光器18和光检测器19，或可以整体地与激发光吸收滤光器18和光检测器19耦接；也就是说，生物芯片可以与激发光吸收滤光器18和光检测器19形成为单个的、整体的且不可分的构件。如上所述，当激发光吸收滤光器18和光检测器19可分离地附接到或整体地耦接到生物芯片时，通过将激发光辐照到生物芯片而根据荧光图像来检测生物材料的生物材料检测设备的结构可以最小化。
图4示出探针生物材料和目标生物材料之间的相互作用以发射荧光。在图4中，附图标记16表示通过探针生物材料和目标生物材料的结合获得的生物材料。附着在生物材料16上的荧光材料16a发射的荧光被非定向地射出。这里，向基板10行进的荧光L1被微透镜12聚集例如，聚焦，且向基板10的底表面行进。被微透镜12聚集的荧光L1流的截面面积在距主体11的表面的距离为D1的预定位置处最小，且荧光流的截面面积远离距离D1处的预定位置逐渐增加。瑞利(Rayleigh)长度被定义为从荧光流的截面面积最小的点到荧光流的截面面积为最小值的两倍大的点之间的长度。因此，光检测器19可设置在与微透镜12间隔开大约瑞利长度的位置处，以提高检测荧光的效率。光检测器19的像素19a可以以一对一或一对多的方式相应于被微透镜12聚集的荧光束L1。荧光束L1具有最小截面面积的位置可根据微透镜12的屈光力而改变，微透镜12的屈光力可通过调整微透镜12的高度H和宽度W或曲率而调整。例如，在一个实施例中，当光检测器19附接到生物芯片时，微透镜12的屈光力被调整为使得荧光被聚集的位置在生物芯片的底表面周围。
图5和6示出形成在图1的用于检测样品的基板上的微透镜的改进实施例。
在之前的实施例中，微透镜12被描述为具有凸半球形状，但是，一个或多个实施例不限于以上实施例。例如，在图5所示的一个实施例中，用于检测样品的基板10-1可包括具有平半球形状的微透镜12-1，就是说，在圆柱体的端部形成半球形弯曲。
图6示出用于检测样品的基板10-2，具有形成为凹半球形状的微透镜。在之前的实施例中，假设基板10(参考图1)的折射系数大于其外部部分例如，微透镜12的折射系数。然而，诸如目标生物材料的样品分散在液体中，且该液体沿基板10的表面流动，且包括样品的液体的折射系数可大于基板10的折射系数。本实施例的基板10-2在基板主体11的表面中包括具有凹半球形状的多个微透镜12-2。当包括样品的液体的折射系数相对高于主体11的折射系数时，荧光可被凹微透镜12-2聚集。
图7为用于检测样品的基板的另一个实施例的截面图。
参考图7，基板20包括布置在基板主体21上的多个微透镜22。在本实施例中，这些组件与参考图1-3描述的之前的实施例中的组件基本相同，除了主体21和微透镜22彼此由不同的材料形成之外，因此省略对这些组件的重复的细节描述。
基板的主体21的实施例可由玻璃、半导体、电介质材料、聚合物或其他有相似特性的材料形成。微透镜22的实施例可由无机材料、有机材料、聚合物、电介质材料或其他有相似特性的材料形成。用于形成微透镜22的材料可考虑到制造工艺而选择。由于基板20在本实施例中为透射基板，所以主体21和微透镜22由相对于荧光的波长带为透明的材料形成。
微透镜22的表面成为反应区域，样品例如通过杂交附着到该反应区域，而围绕微透镜22的主体21的顶表面的外围部分23成为非反应区，样品不附着到该非反应区域。基板主体21由与样品或样品分散于其中的液体不亲和的材料形成，微透镜22的表面可被处理为具有对样品或样品分散于其中的液体的亲和力。例如，在一个实施例中，当基板主体21可由疏水材料例如硅形成时，微透镜22可由具有亲水特性的氧化物或聚合物形成。
图8示出基板的改进实施例，该基板进一步包括抗反射表面。参考图8，本改进实施例的基板20-1还包括形成在微透镜22的表面上的抗反射层24。抗反射层24最小化样品发射的荧光在穿过微透镜22和基板的主体21时的损失。实施例包括如下结构，其中抗反射层24可由与样品或包括样品的液体亲和的材料形成，而不是对微透镜22进行表面处理。额外的抗反射层(未示出)可设置在微透镜22和主体21之间的边界上。
图9为用于检测样品的基板的另一实施例的截面图，图10示出包括图9的基板和光检测器的生物芯片的实施例。
参考图9，基板30包括具有屈光力以聚集(例如，聚焦)从样品发射的荧光的微透镜32。不同于上面的实施例，本实施例的基板30是反射型基板。
基板的主体31的实施例可由玻璃、半导体、电介质材料、聚合物或其他类似的材料形成。微透镜32的实施例可由无机材料、有机材料、聚合物、电介质材料或其他类似的材料形成。微透镜32的表面发挥附着样品的反应区域的作用，而主体31上表面的围绕微透镜32的外围部分33为非反应区域，样品不附着到该非反应区域。在一个实施例中，基板主体31由与样品或样品分散于其中的液体不亲和的材料形成，微透镜32的表面可以被处理为具有与样品或样品分散于其中的液体的亲和力。例如，在一个实施例中，基板主体31可由疏水材料例如硅形成，而微透镜32可由具有亲水特性的聚合物形成。
由于形成微透镜32的材料的折射系数与形成基板主体31的材料的折射系数之间的差异，一些入射到微透镜32的荧光会被微透镜32和主体31之间的界面反射。微透镜32被设计为聚集从微透镜32和主体31之间的界面反射的荧光，更多细节将参考图10加以说明。
参考图10，由附着在生物材料36上的荧光材料36a发射的荧光L2是非定向的。一些荧光L2直接向上发射或向下发射，随后被微透镜32的表面或微透镜32与主体31之间的界面反射而向上行进。光检测器39取向为面对基板30的其上附着样品36(诸如，生物材料)的表面，以检测向上行进的荧光L2。在一个示范性实施例中，光检测器39设置在微透镜32上方。
微透镜32设计为聚集(例如，聚焦)从微透镜32和基板30的主体31之间的界面反射的荧光L2。被聚集的荧光L2在距主体31上表面的预定距离D2处具有最小的流截面，且该流截面在远离主体31的上表面的少于预定距离D2的距离处增加。因此，光检测器39可设置为使得图像传感器或扫描器的聚焦点可以定位在离开主体31的上表面的一位置(该位置与主体31的上表面分隔大约瑞利长度(D2))处，从而提高检测荧光的效率。此处，光检测器39的像素39a可以以一对一或一对多的方式相应于被微透镜32聚集的荧光L2。
图11为用于检测样品的基板的另一实施例的截面图。
基板30-1包括主体31、微透镜32、抗反射层34和反射层35。本实施例的基板30-1大体上与图9示出的基板30的实施例相同，除了额外包括的抗反射层34和反射层35之外。
抗反射层34形成在微透镜32的表面上，以防止荧光被微透镜32的表面反射。反射层35设置在主体31和微透镜32之间的界面上，以增强在主体31和微透镜32之间的界面上反射的荧光。抗反射层34可由与样品或包括样品的液体亲和的材料形成，而不是对微透镜32进行表面处理。例如，在一个实施例中，基板的主体31可由例如硅的疏水材料形成，而反射层35可以由具有亲水特性的金属形成。
图12为用于检测样品的基板的另一实施例的截面图。
参考图12，本实施例的基板40包括主体41；微镜(micro mirror)42，在基板40的主体41中形成为凹半球；以及反射层45，形成在微镜42上。
基板的主体41由与样品或包括样品的液体不亲和的材料形成，反射层45由与样品或包括样品的液体亲和的材料形成。例如，在一个实施例中，基板的主体41可由例如硅的疏水材料形成，而反射层45可以由具有亲水特性的氧化物或金属形成。
接下来，将描述制造用于检测样品的基板的方法的一个或多个实施例。
图13A至13D示出制造用于检测样品的基板的实施例的过程。在本实施例中，聚合物如光致抗蚀剂用作微透镜。
参考图13A，制备基板100。基板100的实施例可由玻璃、半导体材料、金属材料、电介质材料、聚合物或其他具有类似特性的材料形成。基板100可由与样品或样品分散于其中的液体不亲和的材料形成。例如，在一个实施例中，当样品或样品分散于其中的液体具有亲水特性时，基板100可为具有疏水特性的硅基板。基板100的表面可形成为平坦化层或可以利用化学机械抛光(“CMP”)工艺或其他的平坦化工艺被平坦化。
参考图13B，光致抗蚀剂110被施加在基板100上。在本实施例中，光致抗蚀剂为对从诸如生物材料的样品发射的荧光的波长带是透明的材料。
接下来，如图13C所示，采用蚀刻工艺在光致抗蚀剂110中形成多个微透镜图案。这里，图案化的光致抗蚀剂111为柱形。
接下来，如图13D所示，图案化的光致抗蚀剂111(参考图13C)经过变形而形成圆化的光致抗蚀剂112。例如，在一个实施例中，图案化的光致抗蚀剂111利用回流(reflow)工艺进行变形。回流工艺是这样的工艺：向图案化的光致抗蚀剂111施加温度高于光致抗蚀剂材料的玻璃转化温度(Tg)例如，大约120℃-200℃的温度的热量，然后，图案化的光致抗蚀剂111熔化而具有圆化的表面。这里，图案化的光致抗蚀剂111的厚度和宽度以及回流工艺中的加热温度和加热时间可进行调整以得到圆化的光致抗蚀剂112的曲面的曲率。在本实施例中，圆化的光致抗蚀剂112直接用作微透镜结构。
接下来，还可进行将抗反射层(参考图8的24)施加到圆化的光致抗蚀剂112的工艺。
根据本实施例，基板和光致抗蚀剂的亲水特性和疏水特性可以被适当选择，从而，可以自由控制其中形成微透镜112的区域和其他区域的亲水性和疏水性。本实施例的制造工艺用于制造检测样品的基板，但是，备选实施例可选择地将半导体制造工艺应用于基板100。
图14A至14E示出制造用于检测样品的基板的工艺的另一实施例。
参考图14A，准备基板200。基板200的实施例可由玻璃材料、半导体材料、金属材料、电介质材料、聚合物或其他具有类似特性的材料形成。基板200可由与样品或样品分散于其中的液体不亲和的材料形成。例如，在一个实施例中，基板200可为具有疏水特性的硅基板，类似于上文关于图13A所述。
参考图14B和14C，光致抗蚀剂210被施加在基板200上，实施蚀刻工艺以在光致抗蚀剂211中形成多个微透镜的图案。在这个实施例中，图案化的光致抗蚀剂211形成为柱体。
接下来，如图14D所示，具有柱形的图案化的光致抗蚀剂(图14C的211)例如利用回流工艺变形为圆化的光致抗蚀剂212。如上文所述，图案化的光致抗蚀剂211的厚度和宽度以及回流工艺中的加热温度和加热时间可进行调整以调节圆化的光致抗蚀剂212的曲面的曲率。
接下来，如图14E所示，进行回蚀工艺以对其上形成有圆化的光致抗蚀剂(图14D的212)的基板200的整个表面进行蚀刻。其上未形成圆化的光致抗蚀剂212的表面被均匀地蚀刻，但是，其上形成有圆化的光致抗蚀剂212的表面根据光致抗蚀剂212的厚度被差别蚀刻。因此，形成相应于圆化的光致抗蚀剂212的圆化的微透镜202。这就是说，在本实施例中，通过蚀刻基板200形成微透镜202，因此微透镜202和基板200由同一材料形成，彼此成一体，形成为单个的、整体的且不可分的构件。例如，当基板200为例如Si、GaAs或InP的半导体基板时，微透镜202可以是半导体透镜。
接下来，微透镜202的表面经过处理，使得微透镜202具有与样品或样品分散于其中的液体的亲和力，或涂覆有与样品或样品分散于其中的液体亲和的抗反射剂。例如，当使用硅基板时，形成微透镜202的部分可被氧化，而基板200中不相应于微透镜202的部分不被氧化。
图15A至15E图示制造用于检测样品的基板的工艺的另一实施例。
参考图15A，准备基板300。基板300可由与样品或样品分散于其中的液体不亲和的材料形成，如上文所详述。
如图15B所示，电介质材料310(其实施例包括氧化物)和光致抗蚀剂320被顺次施加在基板300上。因为电介质材料310将形成微透镜，所以电介质材料310可与样品或样品分散于其中的液体亲和。
接下来，如图15C所示，采用蚀刻工艺在光致抗蚀剂321中形成与多个微透镜相对应的图案。图案化的光致抗蚀剂321形成为柱体。
接下来，如图15D所示，具有柱形的图案化的光致抗蚀剂(图15C中的321)例如利用以上详述的回流工艺变形为圆化的光致抗蚀剂322。如上文所述，图案化的光致抗蚀剂321的厚度和宽度以及回流工艺中的加热温度和加热时间可进行调整以调节圆化的光致抗蚀剂322的曲面的曲率。
接下来，如图15E所示，进行回蚀工艺以对其上形成有圆化的光致抗蚀剂(图15D的322)的基板300的整个表面进行蚀刻。其上未形成圆化的光致抗蚀剂322的电介质材料310被均匀地蚀刻，但是，其上形成有圆化的光致抗蚀剂322的电介质材料310根据光致抗蚀剂322的厚度被差别蚀刻。因此，形成相应于圆化的光致抗蚀剂322的圆化的微透镜311。这就是说，微透镜311是由电介质材料形成的电介质透镜。蚀刻可以根据蚀刻工艺以及保留的电介质材料310的期望形状而去除或不去除一部分基板300，以形成微透镜311。
接下来，还可以进行将抗反射层(参考图8的24)施加在圆化的微透镜311上的工艺。
根据本实施例，基板和电介质材料的亲水特性和疏水特性可以被适当选择，从而，形成有微透镜的区域和其他区域的亲水性和疏水性可自由地控制。
根据之前的任意实施例，生物芯片可通过将生物材料附着到用于检测样品的基板而被制成。例如，实施例包括这样的构造，其中例如腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)的DNA碱基以不同的序列堆叠在不同的微透镜上，从而具有预定序列的探针DNA分子的DNA芯片可被制成。
图16为生物材料检测设备的实施例的示意性框图。
参考图16，透射型生物材料检测设备400包括：光源401，其是将激发光辐照到生物芯片450的照明光学系统；光漫射器件402；准直透镜404；以及聚集透镜407。此外，生物材料检测设备400进一步包括用于检测由于通过来自光源401的激发光的激发而从生物芯片450发射的荧光的系统，该系统包括激发光吸收滤光器410、光检测器418以及台420。尽管本实施例包括其上安装集成的生物芯片450和光检测器418的台420，但备选实施例可忽略台420。
本实施例的生物材料检测设备400包括的生物芯片450为透射型生物芯片，且可为参考图1至8描述的用于检测样品的基板的任意实施例。
光源401发射激发光L。激发光L用于激发生物芯片450中附着在生物材料上的荧光材料。在一个实施例中，波长为约500nm的光可以用作激发光L，但是，激发光L的波长可根据标记在生物材料上的荧光材料而改变。
光漫射器件402均匀地散布激发光L，使得激发光L具有遍及其的整个截面的均匀强度。例如，在一个实施例中，光漫射器件402可为条型(bar type)光学积分器或微图案化的基板。激发光L具有遍及其的整个截面的一致的强度，使得具有不变强度的光辐照到生物芯片450的特定区域或整个区域。
准直透镜404将激发光L变为平行光。在图16中，准直透镜404设置在光漫射器件402和聚集透镜407之间，但是，准直透镜404可设置在光源401和光漫射器件402之间。此外，在从光源201发射的激发光L并不显著地发散且聚集透镜407可充分聚集激发光L的实施例中，准直透镜404不可省略。
聚集透镜407聚集激发光L，使得具有预定直径的光斑形成在生物芯片450上。光斑的直径可覆盖生物芯片450的一部分或生物芯片450的整个区域。照明光学系统的目的仅是为了向生物芯片450的期望区域提供具有一致强度的激发光，任何额外的元件可加入此系统以达到此目的。相似地，只要总体目的能够达成，可以从照明光学系统省略元件。
激发光吸收滤光器410和光检测器418设置在生物芯片450的底表面上。在本实施例中，光检测器418仅检测荧光，而激发光具有比荧光更强的强度，因此，如果不从光检测器418接收到的光中去除激发光，则激发光会干涉对荧光的精确光检测。在一个实施例中，激发光吸收滤光器410仅透射荧光，吸收激发光，从而仅检测荧光。总体上，由于荧光的波长可以比激发光的长，所以可以采用透射荧光的波长带的波长选择滤光器作为激发光吸收滤光器410。
光检测器418检测从生物芯片450发射的荧光。例如，光检测器418可为诸如PMT、CCD、CIS的图像传感器或上文所述的其他类似设备。
在本实施例中，激发光吸收滤光器410和光检测器418整体形成在台420上，且生物芯片450可分离地附接在激发光吸收滤光器410上。这里，光检测器418可设置在一位置处或者设置在距以上位置为瑞利长度的范围内，在该位置处荧光被微透镜的折射系数聚集到最小宽度。在上面的结构中，光检测器418包括以一对一或一对多的方式相应于微透镜的像素，从而，从生物材料发射的荧光可以一对一或一对多的方式被这些像素检测。
当激发光L的光斑覆盖生物芯片450的整个表面时，光检测器418可同时检测从生物芯片450发射的所有荧光图像。当激发光L的光斑仅覆盖生物芯片450的部分时，台420或照明光学系统以时序方式移动以覆盖生物芯片450的整个表面。此外，通过以时序顺序结合从生物芯片450发射的荧光图像，光检测器418可获得生物芯片450的整个区域的荧光图像。
生物芯片450可整体地与激发光吸收滤光器410和光检测器418耦接，例如形成为单个的、整体的且不可分的构件。在这样的实施例中，激发光吸收滤光器410和光检测器418可从生物材料检测设备中省略。如上所述，由于检测光学系统配置为简单结构，所以生物材料检测设备可被小型化。
此外，图16示出光检测器418设置为邻近生物芯片450的底表面，但是，本实施例不限于上述实施例。聚集的荧光的截面面积变成最小的位置可根据微透镜的曲率或折射系数而与生物芯片450分隔开多种距离。在这样的实施例中，包括扫描荧光图像的附加的扫描光学系统和例如PMT、CCD和CIS的图像传感器的光检测器可用来代替邻近生物芯片450的底表面的光检测器418。
图17为生物材料检测设备的示意性框图的另一个实施例。
参考图17，根据本实施例的反射型生物材料检测设备500包括：光源501，其是照明光学系统的一部分，且辐照激发光到反射型生物芯片550上；光漫射器件502；准直透镜504；以及聚集透镜507。此外，生物材料检测设备500包括：激发光吸收滤光器510，其是用于检测由于辐照的激发光而从生物芯片550发射的荧光L’的检测光学系统的一部分；投影光学系统515；以及光检测器518。在本实施例中，还附加地包括：分光镜505，用于将辐照到生物芯片550上的激发光L和生物芯片550发射的荧光L’彼此分开；镜513，折叠光路；以及台520，生物芯片550安装在其上。
光源501、光漫射器件502、准直透镜504、聚集透镜507、激发光吸收滤光器510和光检测器518基本上与图16中显示的生物材料检测设备400的实施例的相应组件相同，因此其详细描述此处省略。
分光镜505是将从光源501辐照的激发光L传输到生物芯片550而反射从生物芯片550发射的荧光L’的光学构件。由于荧光L’的波长比激发光L长，所以在一个实施例中，二向色镜(dichroic mirror)可用作分光镜505。在一个实施例中，分光镜505可配置为透射从生物芯片550发射的荧光L’的波长，而反射其他波长。在这样的实施例中，照明光学系统和检测光学系统的布置可改变。二向色镜是分光镜505的示例，但本实施例不限于此。例如，分光镜505的备选实施例可利用其的偏振分离激发光L和荧光L’。在这样的备选实施例中，从光源501辐照的激发光L具有预定的偏振，而分光镜505相对于激发光L的该偏振是透明的。由于生物芯片550发射的荧光L’没有偏振，所以一些偏振分量将被分光镜505反射。
投影光学系统515是将从生物芯片550发射的荧光投射到光检测器518的光学系统，且被调整为使得荧光斑可以精确地形成在光检测器518上。
当激发光L的光斑覆盖生物芯片550的整个表面时，光检测器518可同时检测生物芯片550发射的所有荧光图像。当激发光L的光斑仅覆盖生物芯片550的部分时，台520可移动生物芯片550使得激发光可以以时序方式覆盖生物芯片550的整个表面。此外，光检测器518可以以时序顺序获得生物芯片550整个区域的荧光图像。
在前述实施例中，照明光学系统或投投影光学系统为包括透镜的折射光学系统，但是，前述实施例并不限于上面的示例。例如，上述实施例中的光学系统可为反射光学系统，包括图5-12中示出的凹面镜或凸面镜。
应该理解的是，此处描述的示范性实施例应该仅被认为是描述性的，不是为了限制本发明。每个实施例中对特征或方面的说明应该典型地被认为可应用在其他实施例中的其他相似特征或方面。

Claims (37)

1.一种用于检测样品的基板，该基板包括：
主体；以及
多个微透镜，布置在所述主体上，且配置为附着至少一种样品，
其中所述至少一种样品发射荧光，并且
其中所述多个微透镜通过折射聚集从所述至少一种样品发射的所述荧光。
2.根据权利要求1所述的基板，其中所述主体由玻璃、半导体、电介质材料、金属材料、聚合物或其组合形成。
3.根据权利要求1或2所述的基板，其中所述多个微透镜由无机材料、有机材料、电介质材料、聚合物或其组合形成。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的基板，其中所述多个微透镜的表面经过表面处理，使得所述至少一种样品附着到所述多个微透镜的所述表面。
5.根据权利要求4所述的基板，其中所述多个微透镜的所述表面为亲水性的，而围绕所述多个微透镜中每个的区域为疏水性的。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的基板，其中所述主体由疏水材料形成，所述多个微透镜由亲水材料形成。
7.根据以上任一项权利要求所述的基板，其中所述多个微透镜具有凸半球形状、凹半球形状和平半球形状中的至少一种。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的基板，还包括：
多个抗反射层，形成在所述多个微透镜的表面上，以传输从所述至少一种样品发射的所述荧光。
9.根据权利要求8所述的基板，其中所述抗反射层为亲水性的。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的基板，还包括：
反射层，设置在所述多个微透镜与所述主体之间，以反射从所述至少一种样品发射的所述荧光。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的基板，还包括：
反射层，设置在所述多个微透镜的表面上，以反射从所述样品发射的所述荧光。
12.一种生物芯片，包括：
基板，多个微透镜布置在该基板上；
至少一种生物材料，当受激发光激发时其发射荧光，所述至少一种生物材料设置在所述多个微透镜上，
其中所述多个微透镜通过折射聚集从所述至少一种生物材料发射的荧光。
13.根据权利要求12所述的生物芯片，其中所述多个微透镜的表面经过表面处理，使得所述至少一种生物材料附着到所述微透镜的所述表面。
14.根据权利要求13所述的生物芯片，其中所述微透镜的所述表面具有亲水特性，而在所述基板的表面上围绕所述微透镜的区域具有疏水特性。
15.根据权利要求12所述的生物芯片，其中所述多个微透镜由亲水材料形成，所述主体由疏水材料形成。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的生物芯片，还包括：
抗反射层，设置在所述多个微透镜的所述表面上，以传输所述荧光。
17.根据权利要求12至15中任一项所述的生物芯片，还包括：
反射层，设置在所述多个微透镜和所述主体之间，以反射所述荧光。
18.根据权利要求12至15中任一项所述的生物芯片，还包括：
反射层，设置在所述多个微透镜的表面上，以反射所述荧光。
19.根据权利要求12至15中任一项所述的生物芯片，还包括：
光检测器，设置在所述基板的与布置所述多个微透镜的表面基本相对的表面上，且所述多个微透镜将所述荧光聚集到所述光检测器上。
20.根据权利要求19所述的生物芯片，其中所述光检测器和所述基板整体地形成为单个的、整体的且不可分的单元。
21.根据权利要求19所述的生物芯片，其中所述光检测器包括多个像素，其中所述多个像素以一对一的方式和一对多的方式之一相应于所述多个微透镜。
22.根据权利要求19所述的生物芯片，还包括：
激发光吸收滤光器，设置在所述基板和所述光检测器之间，
其中所述激发光吸收滤光器传输所述荧光而吸收所述激发光。
23.一种制造检测样品的基板的方法，所述方法包括：
将光致抗蚀剂施加到所述基板上；
图案化所述光致抗蚀剂以形成相应于多个微透镜的图案；
利用图案化的光致抗蚀剂在所述基板上形成多个微透镜；以及
将不同的材料施加到所述多个微透镜和围绕所述多个微透镜中每个的多个区域，以调节所述多个微透镜和围绕所述多个微透镜中每个的所述多个区域至少之一的亲水特性和疏水特性中的至少一种。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述基板由玻璃、半导体、电介质材料、金属材料、聚合物或其组合形成。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述多个微透镜的形成包括：
回流所述图案化的光致抗蚀剂以使所述图案化的光致抗蚀剂变形为所述多个微透镜。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述基板具有疏水特性而所述光致抗蚀剂具有亲水特性。
27.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述多个微透镜的形成包括：
回流所述图案化的光致抗蚀剂以使所述图案化的光致抗蚀剂变形成所述多个微透镜；以及
蚀刻所述基板的形成有变形的光致抗蚀剂的整个上表面，从而形成所述多个微透镜。
28.根据权利要求27所述的方法，还包括：
对所述多个微透镜的表面进行表面处理，以将至少一种样品附着到所述多个微透镜。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述基板具有疏水特性，所述多个微透镜的所述表面被处理为具有亲水特性。
30.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述光致抗蚀剂的图案化包括：
在将所述光致抗蚀剂施加到所述基板之前，在所述基板上形成电介质材料层；
并且所述多个微透镜的形成包括：
回流所述图案化的光致抗蚀剂以使所述图案化的光致抗蚀剂变形为所述多个微透镜；
蚀刻所述基板的形成有变形的光致抗蚀剂的上表面以利用所述电介质材料层形成所述多个微透镜。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述基板具有疏水特性，所述电介质材料层具有亲水特性。
32.一种生物材料检测设备，包括：
生物芯片，包括：
至少一种生物材料，当激发光辐照到其上时其发射荧光；以及
基板，包括多个微透镜，所述至少一种生物材料附着到所述多个微透镜，其中所述多个微透镜聚集从所述至少一种生物材料发射的荧光；
光检测器，定位在所述荧光被聚集处且检测所述荧光。
33.根据权利要求32所述的生物材料检测设备，其中所述光检测器设置在所述基板的与布置所述多个微透镜的表面相对的底表面侧。
34.根据权利要求33所述的生物材料检测设备，其中所述基板和所述多个微透镜整体地形成为单个的、整体的且不可分的构件。
35.根据权利要求32所述的生物材料检测设备，其中所述光检测器设置在所述基板的布置有所述多个微透镜的表面处。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的生物材料检测设备，其中所述光检测器为光电倍增管、电荷耦合器件、互补金属氧化物半导体图像传感器之一。
37.根据权利要求32至36中任一项所述的生物材料检测设备，还包括：
激发光吸收滤光器，设置在所述生物芯片和所述光检测器之间，
其中所述激发光吸收滤光器传输所述荧光而吸收所述激发光。
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PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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