CN102608032A

CN102608032A - 一种集成微透镜阵列装置

Info

Publication number: CN102608032A
Application number: CN2012101011019A
Authority: CN
Inventors: 王振宇; 董凌志; 梁银针; 戴良
Original assignee: WUXI G S PRECISION TOOL CO Ltd
Current assignee: WUXI G S PRECISION TOOL CO Ltd
Priority date: 2012-04-10
Filing date: 2012-04-10
Publication date: 2012-07-25
Also published as: WO2013152680A1

Abstract

本发明提出了一种集成微透镜阵列装置，其特征在于：包括至少一芯片本体和覆盖体，所述覆盖体适配于所述芯片本体上端面并与其紧密配合形成密闭反应腔，所述芯片本体至少具有一个上开口部，所述上开口部沿芯片本体中心轴线向下延伸形成一表面为平面的凹槽，所述凹槽外表面等间距分布有若干微透镜，微透镜从所述凹槽外表面纵向贯穿所述凹槽底面形成微透镜阵列，这种结构的微透镜阵列装置使荧光收集效率率高、而且检测灵敏度也较高，覆盖体与集成微透镜阵列的芯片所形成完全的密闭反应腔，有效地解决了生物医学检测过程中样本的蒸发问题。

Description

一种集成微透镜阵列装置

技术领域

本发明涉及生物技术检测领域，通过在微透镜表面固定靶标分子构建微分析系统，特别涉及一种集成微透镜阵列装置。

背景技术

现有技术中，微阵列技术是一种平面载体，它上面规则地、特异性地吸附着基因或蛋白质分子，微阵列上按照行和列整齐地排列着许多单元；一个分析装置被称为微阵列，必须符合以下标准：有规则的、显微尺度的以及平面的要求；显微尺度在反应动力学上使反应快速发生，实现大量指标的检测。

目前微阵列芯片通常使用标准玻璃载片（1英寸*3英寸），玻璃载片存在如下问题：

1) 玻璃载片易碎，不利于操作；

2) 玻璃表面不易于做化学处理，另外玻璃的背景信号高，不利于高灵敏度的检测；

3) 当玻璃载片上进行多样品反应时，样品之间容易交叉污染；

4) 玻璃载片的平面结构导致荧光收集效率低，不利于检测灵敏度的提高；

5) 需要外围装置控制反应过程中样品的蒸发.

现有技术实际应用中存在缺陷，所以有待改进。

发明内容

本发明的目的是，针对上述现有技术存在的缺陷提供了一种集成微透镜阵列装置，实现了无蒸发、免交叉污染和检测灵敏度高的目的。

本发明的技术方案如下: 一种集成微透镜阵列装置，其特征在于：包括至少一芯片本体和覆盖体，所述覆盖体适配于所述芯片本体上端面并与其紧密配合形成密闭反应腔，所述芯片本体至少具有一个上开口部，所述上开口部沿芯片本体中心轴线向下延伸形成一表面为平面的凹槽，所述凹槽外表面等间距分布有若干凸起，所述凸起为微透镜，所述微透镜从所述凹槽外表面纵向贯穿所述凹槽底面形成微透镜阵列。

所述的集成微透镜阵列装置，其中，所述芯片本体还包括一下开口部，所述下开口部为沿所述芯片本体中心轴线朝所述上开口部方向缩径、截面呈梯形的锥形空间，所述锥形空间倾斜角度相对于所述芯片本体中心轴线至少为20度。

所述的集成微透镜阵列装置，其中，所述芯片本体采用高分子聚合物材料、呈一体注塑成型件。

所述的集成微透镜阵列装置，其中，所述覆盖体为密封盖，所述密封盖为金属材料，其包括盖本体以及固化在所述盖本体内侧边缘的密封圈。

所述的集成微透镜阵列装置，其中，所述密封盖为聚丙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯其中之一材料，其包括盖本体、内嵌在盖本体内侧的金属片以及固化在所述金属片边缘的密封圈。

所述的集成微透镜阵列装置，其中，所述芯片本体凹槽四周壁或芯片本体外周壁为磨砂表面。

所述的集成微透镜阵列装置，其中，所述微透镜为转光结构，或转光结构和聚光结构集合而成。

所述的集成微透镜阵列装置，其中，所述转光结构为圆台结构、圆柱结构、方柱结构、六面柱结构、八面柱结构或具有立体几何形状结构中的其中之一。

所述的集成微透镜阵列装置，其中，所述转光结构外表面镀有反射膜，所述反射膜为金属反射膜,电介质反射膜,金属电介质反射膜其中之一，所述转光结构上表面呈平面或浅凹槽。

所述的集成微透镜阵列装置，其中，所述聚光结构为凸透镜、菲涅尔透镜其中之一，所述聚光结构置于转光结构的底部集合为一体成型结构

本发明的有益效果为：采用上述技术方案后，使荧光收集效率与现有技术中无透镜结构相比，荧光收集率高近10-20倍，而且检测灵敏度较高，覆盖体与集成微透镜阵列的芯片所形成完全的密闭反应腔，有效地解决了生物医学检测过程中样本的蒸发问题。

附图说明

图1 为本发明集成微透镜阵列装置剖面示意图；

图2为本发明密封盖结构剖面示意图；

图3为本发明密封盖另一结构剖面示意图；

图4A-4D为本发明微透镜结构示意图；

图5为本发明集成微透镜阵列装置另一实施例剖面示意图。

具体实施方式

本发明提供了一种集成微透镜阵列装置，为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。

为了解决现有技术在荧光免疫测定时所存在的微量样本蒸发、检测灵敏度低等问题，本发明提供了一种集成微透镜阵列的芯片，其创新点在于：通过在芯片本体上端部开有沿中心轴线向下延伸的凹陷区域（即：形成一表面为平面的凹槽），在凹陷区域的上表面均匀设置有能够提高荧光收集效率的若干微透镜，每个微透镜分布在凹陷区域的外表面并贯穿芯片本体的内腔层（即：凹槽底面）形成微透镜阵列，由于微透镜设计为具有转光和/或聚光结构，当来自于芯片本体下部的激发光照射到具有探针分子的微透镜时，微透镜改变发散荧光方向,通过转光结构的反射作用将荧光转向至芯片本体下部的荧光探测器上进行探测并以图像形式显示出来；本发明为了实现了检测样本的零蒸发，还具有一和芯片本体上端部相适配并紧密配合的覆盖体，覆盖体与集成微透镜阵列的芯片形成完全密闭的反应腔空间，有效地解决了生物医学检测过程中样本的蒸发问题。

附图1 所示，本发明集成微透镜阵列装置包括：芯片本体100、覆盖体200，覆盖体200（即密封盖）盖合在芯片本体100上面、并与芯片本体100外周壁相适配，紧密配合形成密闭反应腔；其中：芯片本体100上端部具有开口部、开口部为沿中心轴线向下延伸的凹陷区域110（也就是圆形凹台110，开口向上，其轴向截面呈凹形，径向截面为圆形）；圆形凹台110的上表面等间距地分布有若干凸起，该凸起为微透镜120，微透镜的结构设计为具有转光结构和/或聚光结构，这样使荧光收集效率比现有技术中无透镜结构的荧光收集率高10-20倍，微透镜120的数量及其间距根据需要可调整，芯片本体100的下端部还具有一下开口部、下开口部为沿中心轴线朝上开口方向缩径的锥台空间130（底部开口所形成的锥形空间130，开口向下，其轴向截面呈梯形，径向截面为圆形），在芯片本体向下的开口设计为具有一定锥形结构目的就是为了减少分布在圆形凹台110边沿位置的微透镜荧光损失，夹角A的角度应至少为20度，该倾斜角度A是相对于芯片本体中心轴线为基准；所述芯片本体采用高分子聚合物材料，可以是聚苯乙烯，聚氯乙烯，环烯烃聚合物等材料之一，芯片本体所形成的具有上下开口、若干等间距地分布的微透镜阵列为一体注塑成型件；当然芯片本体100的上端部开口并不局限于圆形凹槽，也可以设计为方形、矩形等结构凹槽，相对应的下开口也需设计为方形或矩形锥台，即：下开口纵向截面呈梯形，横向截面为方形或矩形。

芯片本体100上端开口所形成的圆形凹台110和下端开口所形成的锥形空间130之间形成凹槽底面140，微透镜120从圆形凹台110的外表面从上往下布置纵向贯穿凹槽底面140；圆形凹台110的外表面分布若干微透镜，例如每个芯片可设计60个微透镜，每个微透镜120表面可固定一种靶标分子（例如基因，蛋白分子等），这样便可实现多指标检测，如有60个微透镜即可做60个指标检测；根据对荧光斑入射界面能量分析，本发明设计的具有荧光收集效果的微透镜，理论上其荧光收集效率可达到63.4%，而无透镜结构的荧光收集率为1.8%。

为了避免检测时芯片与芯片之间荧光信号的干扰，在芯片本体外周表面制作为磨砂表面150，该磨砂表面使用电火花加工工艺在芯片模具的内壁加工出细密的火花纹，使注塑出的芯片外表面具有磨砂效果。

结合图2和图3所示为本发明适配于芯片本体上的密封盖示意图，密封盖200包括盖本体210和置于盖本体210内壁的密封圈220，盖本体210可采用金属材料制造，例如铝、不锈钢等具有高反射率的金属，见图2所示；盖本体210通过冲压工艺制造，冲压成形后，将一定量的特殊硅胶加入盖本体210内侧，静置数分钟，由于盖的结构及金属表面的性质，硅胶将分布在盖本体210的边缘，然后在一定温度下对其加热一段时间后固化在盖本体210上即形成了密封圈220；密封盖也可以使用高分子材料、由注塑工艺制造，例如聚丙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯等材料制备密封盖200，该密封盖包括盖本体210、密封胶220以及内嵌在盖本体210凹槽内的金属片230，密封圈220置于金属片230上，见图3所示。

密封盖形状和大小根据芯片本体的形状和大小而定，在检测过程中，采用从密封盖上部加热的方式对芯片内的样本进行加热，实现了检测样本的零蒸发，有效地解决了生物医学检测过程中样本的蒸发问题，这对于昂贵的生物试剂具有重大意义，且在生物、医学检测过程中，该密封盖能对激发光或发射光起到高反射作用，能有效地增强激发光的作用效果和发射光的收集效果。在密封盖上部加热板的压力下，密封盖200与集成微透镜阵列的芯片100形成完全密闭的反应空间，反应过程中芯片内的样本充满整个反应空间，此密封结构能够实现5ul样本在95度下维持三个小时的零蒸发，且反应空间的体积可根据需要调整。

上面描述的芯片本体和密封盖均为单个体,通常使用的是一次成型的多个芯片的连接结构,例如八个,十二个,九十六个；相应的密封盖为与多芯片连接结构相适配安装的一体成型结构,图中未示出省略。

为了能够提高荧光收集效率，本发明微透镜120 结构可设计为圆台结构、圆柱结构、方柱结构、六面柱结构或八面柱结构等转光结构,通过该转光结构来改变发散荧光的方向,使其能够被置于芯片本体下方的荧光探测器探测到；另外,微透镜结构也可以由转光结构和聚光结构集合而成,即在转光结构的底部集成聚光结构，如凸透镜结构、菲涅尔透镜等；由于转光结构主要依靠反射作用将荧光转向,因此可在微透镜转光结构的反射面（即外表面）上镀反射膜增加荧光反射率,减少荧光透射损失,例如金属反射膜,电介质反射膜,金属电介质反射膜等。

如图4A-4D所示，所述的转光结构为圆台结构,而集成在转光结构下方为聚光结构；图4A中，微透镜120由圆台结构121与菲涅尔透镜122组成，菲涅尔透镜122为聚光结构，圆台结构121的底面与侧面的夹角设计为一固定值θ（该角度设计为45-70度）, 此夹角根据其采用的材料而定；其中圆台界面Ⅰ为镀反射膜表面（即转光结构的外表面）,分布在圆台上表面121a的荧光分子层121b所产生的一定角度范围内的光线在界面Ⅰ发生全反射，反射出的光线在聚光界面Ⅱ发生反射，然后光线在聚光界面Ⅲ发生折射，最后光线在聚光界面Ⅳ发生反射至位于芯片本体正下方的探测器接收。

图4B由圆台结构121与凸透镜123结构组成，分布在圆台上表面121a的荧光分子层121b所产生的一定角度范围内的光线在圆台界面Ⅰ发生全反射，最后反射出的光线在聚光界面Ⅴ发生折射位于芯片本体正下方的探测器接收。

图4C由带有凹槽的圆台结构121与凸透镜123组成，分布在圆台上端面内陷凹槽121c上的荧光分子层121b所产生的荧光光路图与图4B的荧光光路相同，此处省略。

图4D由带有凹槽的圆台结构121与菲涅尔透镜122组成，分布圆台上端面内陷凹槽121c上荧光分子层121b所产生的荧光光路图与图4A的荧光光路相同，此处省略。

其中微透镜120上表面（即：转光结构的圆台表面121a）设计为平面结构主要用于尺寸较小的微透镜,例如圆台上表面121a直径为100um-500um时,可通过点样仪将靶标分子的溶液点样于圆台上表面121a上。

但将圆台上端面设计为内陷凹槽121c的微透镜表面结构则可用于尺寸较大的微透镜储存微量液体，例如当圆台上端面凹槽121c表面直径大于移液吸头头部直径时(约为0.8mm)时,可不使用价格昂贵的点样仪点样，而可以通过微量移液枪将靶标分子的溶液分配在凹槽表面121c上，这种结构适用于对指标数量要求不高，且缺乏点样设备的检测机构。

本发明集成微透镜阵列装置还可以设计为图5所示结构，包括：芯片本体100、覆盖体200，覆盖体200覆盖在芯片本体100上面、并与芯片本体100外周壁相适配，紧密配合形成密闭反应腔；其中：芯片本体100上端部开口向下延伸一凹陷区域110（该凹陷区域110可以是圆形凹台，方形凹台、矩形凹台等结构，并不受该实施例的限制，其开口向上、横截面呈凹形槽），凹陷区域110上表面等间距地分布有若干凸起，该凸起为微透镜120，微透镜的结构设计为上面描述的微透镜任一种结构，此处不做详述；芯片本体100可以设计为圆台、方形台或长方形等结构，每个微透镜分布在平面凹槽100的外表面并贯穿芯片本体凹槽底面140形成微透镜阵列，而凹槽110的四周侧壁表面130为磨砂表面，为了避免芯片与芯片之间的荧光干扰；覆盖体200为粘性封膜，粘性封膜可以是高分子材料封膜，例如PET膜、PP膜等，也可以是金属封膜，例如铝膜，粘性封膜要有足够的粘合力。

本发明两种结构芯片一个采用封膜密封，其优点在于芯片在封膜以后便实现了密封,无需外部作用；芯片本体结构的高度较低，这样底部不用开口也不会使边缘微透镜荧光信号损失；而另一个采用密封盖形式密封的芯片，密封盖能对激发光或发射光起到高反射作用，为了能采用盖密封，芯片的高度就需要提高,利于封装, 该结构的芯片底部开有一定锥形结构目的就是为了减少分布在凹台边沿位置的微透镜荧光损失。

本发明所提供的分析方法步骤为：

1）在微透镜的圆台上表面上固定靶标分子，例如DNA片段，抗原，抗体等，每个圆台表面可固定一种靶标分子，那么在单个芯片内便可实现单样品的多指标检测，指标的数目与微透镜的数目成正比；

2）使圆台表面靶标分子与待检测样品中的分析物在合适的条件下反应结合；

3）通过标记物与靶标分子-分析物的复合物的反应对所述待检测样品中的分析物与靶标分子的反应状况作定性或定量检测；

4）检测过程中,使用激光器或者白色光源作为激发光源从下方垂直照射芯片中的微透镜,荧光分子所发射的荧光用PMT、CCD或者CMOS等作为探测器来检测。

应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.一种集成微透镜阵列装置，其特征在于：包括至少一芯片本体和覆盖体，所述覆盖体适配于所述芯片本体上端面并与其紧密配合形成密闭反应腔，所述芯片本体至少具有一个上开口部，所述上开口部沿芯片本体中心轴线向下延伸形成一表面为平面的凹槽，所述凹槽外表面等间距分布有若干凸起，所述凸起为微透镜，所述微透镜从所述凹槽外表面纵向贯穿所述凹槽底面形成微透镜阵列。

2.根据权利要求1所述的集成微透镜阵列装置，其特征在于，所述芯片本体还包括一下开口部，所述下开口部为沿所述芯片本体中心轴线朝所述上开口部方向缩径、截面呈梯形的锥形空间，所述锥形空间倾斜角度相对于所述芯片本体中心轴线至少为20度。

3. 根据权利要求1或2所述的集成微透镜阵列装置，其特征在于，所述芯片本体采用高分子聚合物材料、呈一体注塑成型件。

4.根据权利要求1所述的集成微透镜阵列装置，其特征在于，所述覆盖体为密封盖，所述密封盖为金属材料，其包括盖本体以及固化在所述盖本体内侧边缘的密封圈。

5.根据权利要求1所述的集成微透镜阵列装置，其特征在于，所述覆盖体为密封盖，所述密封盖为聚丙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯其中之一材料，其包括盖本体、内嵌在盖本体内侧的金属片以及固化在所述金属片边缘的密封圈。

6.根据权利要求1所述的集成微透镜阵列装置，其特征在于，所述芯片本体凹槽四周壁或芯片本体外周壁为磨砂表面。

7.根据权利要求1所述的集成微透镜阵列装置，其特征在于，所述微透镜为转光结构，或转光结构和聚光结构集合而成。

8.根据权利要求7所述的集成微透镜阵列装置，其特征在于，所述转光结构为圆台结构、圆柱结构、方柱结构、六面柱结构、八面柱结构或具有立体几何形状结构中的其中之一。

9.根据权利要求8所述的集成微透镜阵列装置，其特征在于，所述转光结构外表面镀有反射膜，所述反射膜为金属反射膜,电介质反射膜,金属电介质反射膜其中之一，所述转光结构上表面呈平面或浅凹槽。

10.根据权利要求7所述的集成微透镜阵列装置，其特征在于，所述聚光结构为凸透镜、菲涅尔透镜其中之一，所述聚光结构置于转光结构的底部集合为一体成型结构。