CN101756951A - 一种药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了丹参丹酚酸A或其衍生物在制备口腔至胃的上消化道吸收的药物中的应用。其中药物为一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,其特征在于丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;通过科学的实验研究表明,将丹参丹酚酸A或其衍生物制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收,该制剂具有更高的生物利用度,更好的药理作用,节约了有限的生物资源。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种含有丹参丹酚酸A或其衍生物的药物制剂。
本发明所述的吸收是指药物代谢动力学上的定义:药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。
本发明所述口服固体速释制剂是指速服用后能快速崩解或快速溶解的固体制剂。
背景技术
口服药物剂型的选择与剂型设计是药物研发的重点研究之一,在系统研究活性化合物理化学性质、稳定性与生物学性质的基础上,以提高生物利用度为目标,选择有利于药物吸收的部位,是药物剂型选择的基础;基于活性化合物理化性质的不足,稳定性的缺陷,改善其理化性质的不足,保障活性化合物的稳定,是剂型科学设计的基础,通过处方筛选研究,制备工艺优选,建立发明药物组合物和关键制备技术。因此,决定制剂剂型不能“想当然”,而是要通过科学研究,确定活性成分的物理、化学、生物学等多方面的性质的基础上,再通过制剂成型技术将活性成分制备成适合人体应用的制剂。
速释固体制剂是指口服后能快速崩解或快速溶解的固体制剂。速释固体制剂根据崩解原理分为速崩固体制剂和速溶固体制剂。药物吸收的限速步骤包括药物的分子大小、分子极性、Pka、油水分配系数、溶解度、制剂的崩解度、溶解速度等因素。口服速释制剂由于崩解速度快,药物表面积增大而加快药物的溶出速度,增加药物的吸收,提高了其生物利用度。速释固体制剂始于20世纪初,是针对难溶性药物吸收差,生物利用度低而发展起来的制剂新技术,速释固体制剂研究的重点是制剂的崩解度。20世纪60年代初,采用固体分散技术制备速释、速效制剂获得了较快的发展。进入90年代,重点转向采用新辅料与新技术,制备口服速释制剂,如粘合剂、崩解剂新辅料新技术的应用。对易溶性的药物,科学工作者认为分子量较小的药物,才能制备成口服速释固体制剂;而天然药物中的有效成分的分子量大多数都很大,能否解决增加药物的吸收和提高生物利用度,能否制备成口服速释固体制剂,是实现中药天然药物创新、中药现代化与国际化的基础研究重点之一。
丹参丹酚酸A是丹参中有效成分之一,是丹参中药理活性最强的成分,但在丹参含量只有万分之五左右,无法进行批量级生产,采用常规的提取纯化方法,是无法得到丹参丹酚酸A的,只有通过一定的化学反应方法,将丹参丹酚酸转化成丹参丹酚A,才能再通过纯化方法得到丹参丹酚酸A,本院申请的专利200610170267.0已经明确论述。在得到批量级的丹参丹酚酸A的基础,我们又进行了制剂的研究,本院申请的专利200610156180.8、200610156179.5中公开了丹参丹酚酸A口服固体制剂的技术,该发明是针对丹参丹酚酸A易于氧化降解、对PH非常敏感的天然稳定性缺陷,制备成的使丹酚酸A稳定的普通肠道吸收制剂,随着对丹酚酸A理化学性质、稳定性与生物学性质的研究深入,发现原制剂在一定程度上具有缺陷,没有将丹参丹酚酸A的药效作用充分发挥,对资源造成了一定的浪费。
发明内容
我们通过深入研究发现,丹参丹酚酸A或其衍生物属于窄吸收窗药物,即丹参丹酚酸A或其衍生物在酸性环境中吸收率较高,在碱性环境中吸收率较低,其在上消化道具有良好的吸收,可以明显提高生物利用度,充分发挥其药理作用。我们在研究清楚丹参丹酚酸A或其衍生物分子大小、分子极性、Pka、油水分配系数、溶解度、溶解速度基础上,以提高生物利用度为目标,选择有利于药物吸收的部位,成功研究开发出丹参丹酚酸A或其衍生物的口服速释固体制剂,该口服速释制剂由于崩解速度快,药物表面积增大而加快药物的溶出速度,增加药物的吸收,显著提高了其生物利用度。使有效成分丹参丹酚酸A或其衍生物的药理作用充分发挥,减少了资源的浪费。
本发明通过以下技术方案实现的。
丹参丹酚酸A或其衍生物在制备口腔至胃的上消化道吸收的药物中的应用。
其中所述的药物为一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收。
其中丹参丹酚酸A或其衍生物的纯度为50%-100%。
其中药用辅料抗氧剂包括但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和维生素C中的一种或几种。
其中药用辅料崩解剂包括但不限于明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种。
其中药用辅料崩解剂占制剂的重量百分比为10%-40%。
其中药用辅料崩解剂占制剂的重量百分比为15%-35%。
其中药物制剂为单位剂量的口服固体速释制剂。
其中单位剂量的口服固体速释制剂为10mg-1000mg。
其中单位剂量的口服固体速释制剂为20mg-500mg。
其中单位剂量的口服固体速释制剂为50mg-300mg。
本发明所述口服固体速释制剂是指速服用后能快速崩解或快速溶解的固体制剂。
本发明所述的吸收是指药物代谢动力学上的定义:药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。
本发明所述的丹参丹酚酸A衍生物包括但不限于:丹参丹酚酸A甲酯、丹参丹酚酸A乙酯、丹参丹酚酸A丙酯、丹参丹酚酸A丁酯、乙酰丹参丹酚酸A、甲醚化丹参丹酚酸A、乙醚化丹参丹酚酸A等。
本发明所述的泡腾崩解剂为泡腾制剂中常用的碱源和酸源,即碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸等。
本发明有益的技术效果:
1、我们发现丹参丹酚酸A或其衍生物属于窄吸收窗的药物,其在肠道的吸收没有在上消化道即口腔至胃的吸收好,现有技术中关于窄吸收窗的活性成分都制备成缓释和控释制剂,但本发明根据丹参丹酚酸A或其衍生物的物理化学性质制备成口服固体速释制剂,使其达到在口腔至胃的上消化道吸收。
2、现有技术中制备口服速释固体制剂的活性成分是难溶性成分,而难溶性成分具有疏水性质,因此,其制备口服固体速释制剂目的:因为快速崩解的原因可以很好的崩解或溶出,解决了难溶性药物的分散,进一步解决吸收而增加难溶性药物的生物利用度;而对于易溶的物质,分子量较小(分子量100以下)的物质制备成口服速释制剂目的:是为了起效快的原因;而对于分子量较大的天然活性物质没有研究。丹参丹酚酸A或其衍生物属于易溶、分子量大的天然活性物质,其口服固体速释制剂的制备成功,是在充分了解丹参丹酚酸A的化学、物理、生物学等性质的基础上,优选其吸收部位,增加药物溶出速度,从而提高生物利用度,这与现有技术口服固体速释技术显然是不同的。
一、崩解、溶出的检测方法
取本发明口服速释固体制剂按照中国药典2005版二部附录XC方法。
实验方法
采用HPLC法
色谱条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(MN),乙腈∶甲酸胺缓冲盐(0.025mol/L的甲酸胺溶液,用甲酸调节pH值至3.0)(30∶70)为流动相,流速1.0ml/min,柱温30℃。
实验仪器:岛津高效液相色谱仪20A、二元泵、DAD检测器。
对照品溶液的配制:精密称取丹酚酸A或其衍生物对照品到容量瓶中,加流动相溶解摇匀,并稀释至刻度;
供试品溶液的配制:精密量取0.2ml崩解液干燥完全,置于加流动相100μl复溶后取20μl进样。
实验结果:本发明口服速释固体制剂崩解时限为2分钟-5分钟;2分钟-5分钟的溶出度为80%以上。
实验讨论:丹参丹酚酸A做成普通固体制剂的溶出度在45分钟时可以达到90%以上,上述实验表明丹参丹酚酸A口服固体制剂45分钟也可以达到90%以上,二者在体外溶出度没有任何产别,是否在体内的吸收就一致?我们通过以下实验发现是不一致的:
二、丹参丹酚酸A或其衍生物肠吸收实验
肠体回流法是一种比较常见的在体实验。小肠是普通口服制剂药物吸收的主要器官。本试验采用在体肠回流试验测定丹酚酸A或其衍生物口服给药在大鼠肠内的吸收情况,为开发其口服制剂进行前期的实验论证。
1、实验器材与药品
器材设备:蠕动泵×1、循环用管、磁力加热搅拌器×1、铁架台×1、锥形瓶100ml×3、注射器、剪刀×1、眼科剪×2、小镊子×2、止血钳×4、持针器×1、大鼠板×1、棉花若干、纱布若干、线(固定大鼠用)若干、手术用线若干。
实验药品:酚红(K-R试液配制20ug/ml)、丹酚酸A或其衍生物(K-R试液配制200ug/ml)、戊巴比妥钠(10mg/ml,大鼠每100g腹腔注射0.4ml麻醉)、K-R试液(PH5.0)、生理盐水。
K-R试液:每1000ml内含NaCl7.5g,KCl 0.35g,CaCl 20.37g,MgCl20.22g,NaH2PO42.76g,葡萄糖1.4g,1M NaOH适量
2、试验操作
将实验前禁食一夜,体重200g左右的雄性SD大鼠,称重,腹腔注射20%乌拉坦(剂量为100g体重注射0.7ml),麻醉后并加以固定。沿腹中线打开腹腔(约3厘米长)。自十二指肠上部及回肠下部各剪开一个小口,各插入直径为0.5cm的玻璃管,用线扎紧,然后将大鼠串联到循环装置中,用37℃的生理盐水将小肠内容物冲洗干净。取100ml供试液(100ml Krobs-Ringer试液含丹酚酸A或其衍生物20mg、酚红2mg)加入循环装置的烧瓶中。开动蠕动泵,以2.5ml/min的流速循环10分钟。自烧瓶中取样2.0ml(1ml直接用于液相色谱测定,1ml置冰箱中4℃冷藏)为药物和酚红零时间样品,并补加2ml酚红溶液(每毫升Krobs-Ringer试液含酚红20μg)其后每30分钟取样(1ml、1ml各一份),同时补加酚红溶液。由于酚红不被小肠吸收,用以测定水被小肠吸收的量。
液相条件:流动相:0.02mol甲酸铵溶液(甲酸调PH3.0)-乙腈75∶25;检测波长:285nm;流速:1.0ml/min;进样量:20ul;柱温:室温;色谱柱:ZorbaxExtend-C 18,4.5×150mm,5-micron,80A,Agilent。
3、实验结果
酚红与丹酚酸A或其衍生物分离度良好,与杂质及内源性物质分离度也很好。方法学丹酚酸A或其衍生物回收率102%,酚红回收率98%,而且二者线性关系都良好,R2在0.9995以上。
表1 丹酚酸A或其衍生物(加抗氧剂)肠吸收结果
表2 丹酚酸A或其衍生物(加抗氧剂和促进剂)肠吸收结果
实验讨论:通过我们研究表明,丹参丹酚酸A或其衍生物在肠道的pH条件下,极其不稳定,很容易氧化降解,而加入抗氧剂后,其氧化降解几乎不发生,因此,我们在进行肠吸收实验时,将丹参丹酚酸A或其衍生物与抗氧剂进行组合,再进行实验,以避免误差;通过上述实验表明,丹参丹酚酸A或其衍生物在4小时的肠道吸收率只有30%左右,我们知道,肝脏的首过效应会将吸收的药物消除80%以上,因此,如果将丹参丹酚酸A制备成普通的口服制剂,通过肠道吸收,会使丹参丹酚酸A或其衍生物的生物利用度低,而造成大量的有限的资源的浪费,因此,我们希望通过进一步的研究,以期提高丹酚酸A或其衍生物的生物利用度。
三、γ-闪烁扫描法进行药物体内示踪研究
根据文献《药物制剂体内示踪技术γ-闪烁扫描的应用》(陈艳等,药学实践杂志2003年第21卷第4期)提供的实验方法,将本发明制备的丹参丹酚酸A或其衍生物口服固体速释制剂,给志愿者服用,通过γ-闪烁扫描示踪技术的检测,其结果为:本发明丹参丹酚酸A或其衍生物制备成口服固体速释制剂,其在口腔至胃的上消化道吸收。
实验讨论:通过上述实验表明,丹参丹酚酸A或其衍生物的吸收部位在上消化道,而不适合在肠道吸收,但因为人体生理、现有制剂技术等方面的因素,只有将丹参丹酚酸A或其衍生物制备成口服固体速释制剂,才能保证活性成分在口腔至胃的上消化道吸收,从而进一步提高丹参丹酚酸A或其衍生物的生物利用度,这与现有技术的口服固体速释制剂能够提高难溶性活性成分的生物利用度的意义是不一样的,后者是通过快速释放将难溶性药物溶出药物成型制剂,以达到难溶性药物增加吸收的目的,而本发明的口服速释制剂,是吸收窗的问题(吸收部位的问题),即丹参丹酚酸A或其衍生物适合在口腔至胃的上消化道吸收,通过改变吸收部位,以期达到提高生物利用度,所以二者在提高生物利用度方面意义不同;另外,对于丹参丹酚酸A或其衍生物的分子量较大(分子量在400以上),制备口服固体速释制剂需要通过创造性的实验才能获得。
四、药理学验证实验
对麻醉犬心功能、血流动力学及心肌耗氧量的影响
实验动物:体重为12±2kg的Beagle犬,雌雄兼用。
实验药物:本发明丹参丹酚酸A或其衍生物口服速释固体制剂;丹参丹酚酸A口服普通制剂(按照本院申请的专利200610156180.8、200610156179.5)。
实验试剂与仪器:戊巴比妥钠;肝素钠注射液;血气-电解质试剂包;谊安气动人工吸机;全自动血气-电解质分析仪,;八道生理记录仪,;心功能分析仪;心功能分析系统;电磁血流仪;电磁流量探头;生物信号采集处理系统;血管造影导管;外科手术电刀;气管插管;冷光立式四孔手术无影灯;电子分析天平;手术器械包(刀片,刀柄,大、小手术剪,大、中、小号弯头和直头止血钳,大号弯形钳、开胸器、4号手术线、干棉花、酒精棉、纱布、三棱针、头皮针、注射器、三通管、输液器、棉线)。
实验方法:取Beagle犬,按体重随机组:空白对照组、丹参丹酚酸A口服普通制剂组、丹参丹酚酸A或其衍生物口服速释制剂组。丹参丹酚酸A或其衍生物普通固体制剂组灌胃给药,造成狗肠道吸收模型;丹参丹酚酸A或其衍生物口服固体速释制剂组口腔给药,造成口腔至胃吸收模型;犬实验前禁食12h后,称重,用3%戊巴比妥钠1ml·kg-1于前肢小隐静脉注射麻醉,背位固定于手术台上,剪去颈部、左后肢内侧以及胸部第4-5肋间的毛,分离气管,行气管切开术作气管插管,以备人工呼吸用;分离右侧股动脉插入动脉插管(管内充满1000U/ml的肝素生理盐水),以测量动脉血压(MAP)和抽取动脉血用;分离颈外静脉,经颈外静脉插管至冠状窦抽取冠状静脉血,用血气-电解质分析仪测定血氧含量,并计算心肌耗氧量(MVO2)。分离左侧股动脉,左侧股动脉插管入6F Siteseer血管造影导管(注入肝素),将插管插至一半时,拔出铁丝,立即连接血压换能器,根据血压图形变化,将插管插至左心室,测量左室内压(LVP)、左室内压最大变化速率(±dp/dtmax)、左室舒张末期压(LVEDP)和左室内压峰值(LVSP)等,并记录左室压力(LVP)曲线。针状电极插入犬四肢皮下,以监测、记录心电图(ECG)活动情况。将实验犬左侧卧位,在左侧第4-5肋间横向切开皮肤,分离肌肉,以开胸器撑开胸腔切口,暴露心脏,并接人工呼吸机,呼吸次数设定为15-16次/min,潮气量为15-20ml/kg,保持犬的PCO2在35-45mmHg,PO2应大于80mmHg,pH应在7.35-7.45之间,体温应维持在37.5-38.0℃,剪开心包膜、做心包吊床、缝于胸壁,分离主动脉根部,剥离脂肪;分离冠状动脉左旋支,分别放置内径为14mm和2.5mm的电磁血流量计FR型探头,连接于电磁血流量计,分别测量心输出量(CO)和冠脉流量(CBF),以上指标均同步记录于RM-6000八道生理仪和MPA-2000心功能分析仪。手术结束后,待所有观察指标稳定15min后记录给药前值,然后开始股静脉滴注给药60min,以给药开始为起始点0min,于给药后5min、10min、15min、30min、45min、60min、90min、120min进行记录,测量所有观察指标,并于给药前0min、给药后15min、30min、60min、120min抽取股动脉、冠状静脉窦血,用血气-电解质分析仪测定血氧含量,并计算心肌耗氧量(MVO2)与氧摄取率(MOUR)。
以肢体导联观察标准II导联心电图,将上述指标同步记录于生理记录仪上,用生物信号采集处理系统和有关公式计算:冠脉阻力(CVR)、心肌血流量(MBF)、心脏指数(CI)、每搏输出量(SV)、心搏指数(SI)、总外周阻力(TPVR)、左室每搏功(SW)、左室作功指数(LVWI)、心肌耗氧量(MVO2)与氧摄取率(MOUR)。
实验结果:结果见表3-13
表3对麻醉犬左室每搏功SW(ml·kPa·beat-1)的影响
注:与空白对照组比较:**P<0.01;与普通制剂组比较:#P<0.05。
表4 对麻醉犬左室作功指数LVWI(kg·m·min-1·m-2)的影响
注:与空白对照组比较:**P<0.01;与普通制剂组比较:#P<0.05。
表5 对麻醉犬每搏输出量SV(ml·beat-1)的影响
注:与空白对照组比较:**P<0.01;与普通制剂组比较:#P<0.05。
表6对麻醉犬心输出量CO(ml·min-1)的影响
注:与空白对照组比较:**P<0.01;与普通制剂组比较:#P<0.05。
表7对麻醉犬心脏指数CI(L·min-1·m-2)的影响
注:与空白对照组比较:**P<0.01;与普通制剂组比较:#P<0.05。
表8 对麻醉犬心搏指数SI(L·beat-1·m-2)的影响
注:与空白对照组比较:**P<0.01;与普通制剂组比较:#P<0.05。
表9 对麻醉犬血管总外周阻力TPVR(kPa·min·L-1)的影响
注:与空白对照组比较:*P<0.05。
表10丹酚酸A对麻醉犬等容收缩时间IT(ms)的影响
注:与空白对照组比较:**P<0.01;与普通制剂组比较:#P<0.05。
表11 对麻醉犬左室射血时间LVET(ms)的影响
注:与空白对照组比较:**P<0.01;与普通制剂组比较:#P<0.05。
表12对麻醉犬心力环总面积Lo(CFU)的影响
注:与空白对照组比较:**P<0.01;与普通制剂组比较:#P<0.05。
表13 对麻醉犬心肌耗氧指数SPTI*HR(kPa·s·bpm)的影响
注:与空白对照组比较:**P<0.01;与普通制剂组比较:#P<0.05。
实验讨论:通过上述实验表明,本发明丹参丹酚酸A口服速释固体制剂比普通口服制剂具有更好的药理作用(P<0.05),充分说明丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道比肠内吸收率更高,使得丹参丹酚酸A的生物利用度的大大提高,从而导致药理作用具有显著性差异,这种结果不是通过简单改变制剂就能得到的,必须通过科学的创造性的实验,在充分掌握丹参丹酚酸A或其衍生物物理、化学、生物学的性质的基础上,才能确定,在此基础上才能进一步确定丹参丹酚酸A或其衍生物的剂型。
注:本发明通过脑血管、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤等模型,进行药理实验验证,实验结论与上述实验结论相同,更进一步说明,本发明具有科学意义。
五、制备实施例
实施例1
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收。
实施例2
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;丹参丹酚酸A或其衍生物的纯度为50%-100%。
实施例3
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;抗氧剂为亚硫酸钠。
实施例4
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;抗氧剂为硫代硫酸钠和维生素C。
实施例5
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;抗氧剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠。
实施例5
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和维生素C。
实施例6
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;抗氧剂为维生素C。
实施例7
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种。
实施例8
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为10%。
实施例9
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为40%。
实施例10
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为20%。
实施例11
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为12%。
实施例12
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为39%。
实施例13
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为15%。
实施例14
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为35%。
实施例15
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为25%。
实施例16
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为17%。
实施例17
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为33%。
实施例18
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成单位剂量口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为10%;其中单位剂量的口服固体速释制剂为10mg。
实施例19
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成单位剂量口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为35%;其中单位剂量的口服固体速释制剂为100mg。
实施例20
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成单位剂量口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为40%;其中单位剂量的口服固体速释制剂为900mg。
实施例21
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成单位剂量口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为15%;其中单位剂量的口服固体速释制剂为50mg。
实施例22
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成单位剂量口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为35%;其中单位剂量的口服固体速释制剂为500mg。
实施例23
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成单位剂量口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为22%;其中单位剂量的口服固体速释制剂为300mg。
实施例24
一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成单位剂量口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收;药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种;崩解剂占制剂的重量百分比为30%;其中单位剂量的口服固体速释制剂为250mg。
本发明所述口服固体速释制剂是指速服用后能快速崩解或快速溶解的固体制剂。
本发明所述的吸收是指药物代谢动力学上的定义:药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。
本发明所述的丹参丹酚酸A衍生物包括但不限于:丹参丹酚酸A甲酯、丹参丹酚酸A乙酯、丹参丹酚酸A丙酯、丹参丹酚酸A丁酯、乙酰丹参丹酚酸A、甲醚化丹参丹酚酸A、乙醚化丹参丹酚酸A等。
本发明所述的泡腾崩解剂为泡腾制剂中常用的碱源和酸源,即碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸等。
注:本发明所要求保护的具体技术方案,不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
Claims (11)
1.丹参丹酚酸A或其衍生物在制备口腔至胃的上消化道吸收的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其中所述的药物为一种药物制剂,该制剂组成为丹参丹酚酸A或其衍生物和药用辅料,药用辅料包括崩解剂、抗氧剂,丹参丹酚酸A或其衍生物与药用辅料制备成口服固体速释制剂,该速释制剂中丹参丹酚酸A或其衍生物在口腔至胃的上消化道吸收。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其中丹参丹酚酸A或其衍生物的纯度为50%-100%。
4.根据权利要求2所述的应用,其中药用辅料抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和维生素C中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的应用,其中药用辅料崩解剂为明胶、甘露醇、山梨醇、甲壳素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、丙烯酸树脂、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、卡波母、交联羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联羧甲基淀粉钠、琼脂、赤藓糖醇和甘氨酸中的一种或几种。
6.根据权利要求2或5所述的应用,其中药用辅料崩解剂占制剂的重量百分比为10%-40%。
7.根据权利要求2或5所述的应用,其中药用辅料崩解剂占制剂的重量百分比为15%-35%。
8.根据权利要求2所述的应用,其中药物制剂为单位剂量的口服固体速释制剂。
9.根据权利要求8所述的应用,其中单位剂量的口服固体速释制剂为10mg-1000mg。
10.根据权利要求8所述的应用,其中单位剂量的口服固体速释制剂为20mg-500mg。
11.根据权利要求8所述的应用,其中单位剂量的口服固体速释制剂为50mg-300mg。
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