CN101747250A - 一种制备4-酰氧基氮杂环丁酮类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备如式II所示的4-酰氧基氮杂环丁酮类化合物的方法，其包括如下步骤：在乙酸和/或乙酸酐中，以过氧化脲为氧化剂，将化合物I经氧化反应，即可；其中，R1为H或羟基保护基；R2为H或N原子保护基；R3为H、C1～C6的烷基、C1～C6的环烷基、苄基或取代或未取代C6～C20的芳基。本发明采用过氧化脲作为氧化剂，极大地降低了本发明所述的反应的成本，每公斤产品所需氧化剂成本为20～130元，且本发明的后处理方法简单，收率和纯度较高。

Description

一种制备4-酰氧基氮杂环丁酮类化合物的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体的涉及一种制备4-酰氧基氮杂环丁酮类化合物的方法。
背景技术
如式II所示的4-酰氧基氮杂环丁酮类化合物是制备新型高效抗菌药物青霉烯和碳氢霉烯抗生素的关键中间体，如用于制备美罗培南和亚胺培南(J.Org.Chem.1992，57(15)，4243-4249，Tetrahedron，1991，47(16-17)，2801-2820)：
Figure G2008102046517D0000011
该化合物结构中有三个手性中心，存在8个立体异构体，有较大的合成难度。现有的合成如式II所示的4-酰氧基氮杂环丁酮类化合物的方法为：有机溶剂中，以间氯过氧苯甲酸为氧化试剂，将化合物I经过Baeyer-Villiger氧化反应，制得化合物II，反应式如下：
Figure G2008102046517D0000012
其中，R1为H或羟基保护基；R2为H或N原子保护基；R3为H、C1～C6的烷基、C1～C6的环烷基、或取代或未取代芳基。但该方法所需氧化剂间氯过氧苯甲酸的用量大，且价格高，500元/公斤(价格来源：中国化工网)，反应之后生成间氯苯甲酸，使得后处理困难，操作繁琐，生产成本高。相关文献如下：
文献(Tetrahedron.1983，39(14)，2399-2407)报道的方法中，所需间氯过氧苯甲酸的量为化合物I摩尔质量的10倍，后处理需经过还原，碱洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，溶剂回收和结晶，操作繁琐，收率为95.6％。
文献(Tetrahedron，1989，45(18)，5767-5790)报道的方法中，所需间氯过氧苯甲酸的量为化合物I摩尔量的19倍；每公斤产品需要的氧化剂成本为6800元，后处理需经过还原，碱洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，溶剂回收，柱层析纯化和结晶，操作繁琐，收率93％。
中国专利(公开号CN1696113，申请号200410038030.8)报道的方法中，所需间氯过氧苯甲酸的量为化合物I摩尔量的7倍，每公斤产品需要的氧化剂成本为1910元；后处理需经过还原，碱洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，溶剂回收和结晶，操作繁琐，收率为80％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备化合物I的方法需使用价格昂贵的间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，且用量大，后处理困难，操作繁琐，生产成本高的缺陷，而提供一种成本低，操作及后处理简单，收率和纯度较高，易于工业化生产的新方法。
本发明的方法包括如下步骤：在乙酸和/或乙酸酐中，以过氧化脲为氧化剂，将化合物I经氧化反应，即可制得化合物II；
Figure G2008102046517D0000021
其中，R1为H或羟基保护基；所述的羟基保护基较佳的为
Figure G2008102046517D0000031
其中R4、R5和R6独立的为C1～C6烷基或C7～C12的苯烷基，更佳的为-Si(CH3)3、-Si(CH3)2CH2CH3、-Si(CH3)2C(CH3)3或-Si(CH3)2CH2C6H5。
R2为H或N原子保护基；所述的N原子保护基较佳的为苯基、4-甲氧基苯基、苄基、4-甲基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、二苯基甲基、二(4-甲基苯基)甲基、二(4-甲氧基苯基)甲基或烯丙基；
R3为H、C1～C6的烷基、C1～C6的环烷基、苄基或取代或未取代C6～C20的芳基；所述的芳基较佳的为苯基或萘基；所述的取代的基团较佳的为C1～C6的烷基，如甲基或乙基。
其中，所述的过氧化脲的用量较佳的为化合物I摩尔量的1～50倍，更佳的为1～5倍。所述的乙酸和/或乙酸酐的用量较佳的为1～50ml/1g化合物I，更佳的为1～10ml/1g化合物I。所述的氧化反应的温度较佳的为25℃～125℃，更佳的为65℃～80℃。反应的时间可以检测反应物消耗完为止，一般为1～72小时。
本发明的反应体系中，还可加入其他有机溶剂。所述的其他有机溶剂较佳的为本领域常规使用的腈类、含氧杂环类、酰胺类和氯代烃类溶剂中的一种或多种，更佳的为乙腈、四氢呋喃、丙腈、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、二氯甲烷和三氯甲烷等中的一种或多种，最优选N，N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷或二氯甲烷。所述的其他有机溶剂的用量较佳的为5～50ml/1g化合物I，更佳的为5～10ml/1g化合物I。
本发明的方法后处理简单，操作简便。若反应采用过氧化脲和乙酸的反应体系，反应结束后，可加入30～100ml/1g化合物I的水，-10～10℃下搅拌1～5小时，即可析出白色固体产物，之后过滤，水洗涤，干燥即可。若反应采用过氧化脲和乙酸酐的反应体系，反应结束后，可先减压回收乙酸酐，加入10～30ml/1g化合物I的有机溶剂溶解，再加入30～100ml/1g化合物I的水，-10～10℃下搅拌1～5小时，即可析出白色固体产物，之后过滤，水洗涤，干燥即可。所述的有机溶剂较佳的为本领域常规使用的腈类、含氧杂环类、酰胺类和醇类溶剂中的一种或多种，更佳的为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种，最佳的为甲醇和/或乙醇。
本发明的积极进步效果在于：本发明采用过氧化脲(8元/公斤，价格来源：中国化工网)作为氧化剂，极大地降低了本发明所述的反应的成本，每公斤产品所需氧化剂成本为20～130元，且本发明的后处理方法简单，收率和纯度较高。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮
(3R，4R)-4-乙酰基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯)-2-氮杂环丁酮50g(0.132mol)溶解在乙酸(500ml)中，加入过氧化脲(37g，0.40mol)，在70℃反应2h(TLC检测反应完)，冷却到室温，加入水2000ml，0～10℃搅拌1h，析出白色固体，过滤，固体水洗涤，减压干燥，收率90％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.01(s，3H)，0.05(s，3H)，0.73(s，9H)，1.31(d，3H)，2.11(s，3H)，3.19(m，1H)，3.77(s，3H)4.29(m，1H)，6.65(s，1H)，6.79(d，2H)，7.32(d，2H)；m/z：393.2；C20H31NO5Si  mp：72-74℃
实施例2(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮
(3R，4R)-4-乙酰基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯)-2-氮杂环丁酮50g(0.132mol)溶解在氯仿(500ml)中，加入过氧化脲(620g，6.6mol)，醋酸酐(50ml)65℃反应48h(TLC检测反应完)，减压回收氯仿和醋酸酐，加入N，N-二甲基甲酰胺500ml，冷却到室温，加入水3000ml，-5～10℃搅拌3h，析出白色固体，过滤，固体水洗涤，减压干燥，，收率87％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.01(s，3H)，0.05(s，3H)，0.73(s，9H)，1.31(d，3H)，2.11(s，3H)，3.19(m，1H)，3.77(s，3H)4.29(m，1H)，6.65(s，1H)，6.79(d，2H)，7.32(d，2H)；m/z：393.2；C20H31NO5Si mp：72-74℃
实施例3(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮
(3R，4R)-4-乙酰基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯)-2-氮杂环丁酮50g(0.132mol)溶解在DMF(400ml)中，加入过氧化脲(50g，0.53mol)，醋酸酐(50ml)125℃反应10h(TLC检测反应完)，减压回收醋酸酐和DMF，加入乙腈1500ml，冷却到室温，加入水4000ml，-5～0℃搅拌5h，析出白色固体，过滤，固体水洗涤，减压干燥，收率80％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.01(s，3H)，0.05(s，3H)，0.73(s，9H)，1.31(d，3H)，2.11(s，3H)，3.19(m，1H)，3.77(s，3H)4.29(m，1H)，6.65(s，1H)，6.79(d，2H)，7.32(d，2H)；m/z：393.2；C20H31NO5Si mp：72-74℃
实施例4(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-2-氮杂环丁酮
(3R，4R)-4-乙酰基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-2-氮杂环丁酮35.8g(0.132mol)溶解在乙酸(500ml)中，加入过氧化脲(80g，0.86mol)，在25℃反应48h(TLC检测反应完)，冷却到室温，加入水3580ml，-10～0℃搅拌5h，析出白色固体，过滤，固体水洗涤，减压干燥，收率91％。mp：107-109℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.07(s，6H)，0.87(s，9H)，1.26(d，3H)，2.11(s，3H)，3.19(m，1H)，4.22(m，1H)，5.84(d，1H)，6.51(bs，1H)；m/z：287.16；C13H25NO5Si
实施例5(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-2-氮杂环丁酮
(3R，4R)-4-乙酰基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-2-氮杂环丁酮35.8g(0.132mol)溶解在醋酸酐(100ml)四氢呋喃(200ml)中，加入过氧化脲(60g，0.66mol)，回流反应6h(TLC检测反应完)，减压回收醋酸酐和四氢呋喃，加入四氢呋喃(1000ml)，搅拌溶解，冷却到室温，加入水3580ml，-10～0℃搅拌5h，析出白色固体，过滤，固体水洗涤，减压干燥，收率83％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.07(s，6H)，0.87(s，9H)，1.26(d，3H)，2.11(s，3H)，3.19(m，1H)，4.22(m，1H)，5.84(d，1H)，6.51(bs，1H)；m/z：287.16；C13H25NO5Si mp：107-109℃
实施例6(3R，4R)-4-苯甲酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮
(3R，4R)-4-苯甲酰基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯)-2-氮杂环丁酮58g(0.132mol)溶解在乙酸(2900ml)中，加入过氧化脲(37g，0.40mol)，在70℃反应2h(TLC检测反应完)，冷却到室温，加入水1800ml，0～5℃搅拌1.5h，析出白色固体，过滤，固体水洗涤，减压干燥，收率93％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.03(s，3H)，0.09(s，3H)，0.77(s，9H)，1.39(d，3H)，3.33(dd，1H)，3.76(s，3H)，4.37(m，1H)，6.84(m，2H)，6.87(d，1H)、7.4(m，2H)，7.44(m，2H)，7.59(m，1H)，8.06(m，2H)；m/z：455.21；C25H33NO5Simp：128-130℃
实施例7(3R，4R)-4-苯甲酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮
(3R，4R)-4-苯甲酰基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯)-2-氮杂环丁酮58g(0.132mol)溶解在乙腈(500ml)中，加入过氧化脲(50g，0.53mol)，醋酸酐(60ml)回流反应48h(TLC检测反应完)，减压回收醋酸酐和乙腈，加入乙醇(500ml)，加入水1800ml，-3～5℃搅拌2h，析出白色固体，过滤，固体水洗涤，减压干燥，收率85％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.03(s，3H)，0.09(s，3H)，0.77(s，9H)，1.39(d，3H)，3.33(dd，1H)，3.76(s，3H)，4.37(m，1H)，6.84(m，2H)，6.87(d，1H)、7.4(m，2H)，7.44(m，2H)，7.59(m，1H)，8.06(m，2H)，m/z：455.21，C25H33NO5Si mp：128-130℃
实施例8(3R，4R)-4-苯甲酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮
(3R，4R)-4-苯甲酰基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧]乙基-1-(4-甲氧基苯)-2-氮杂环丁酮58g(0.132mol)溶解在二氧六环(400ml)中，加入过氧化脲(50g，0.53mol)，醋酸酐(60ml)回流反应36h(TLC检测反应完)，减压回收醋酸酐和二氧六环，加入二氧六环(1000ml)，加入水2000ml，0～10℃搅拌1h，析出白色固体，过滤，固体水洗涤，减压干燥，收率81％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.03(s，3H)，0.09(s，3H)，0.77(s，9H)，1.39(d，3H)，3.33(dd，1H)，3.76(s，3H)，4.37(m，1H)，6.84(m，2H)，6.87(d，1H)、7.4(m，2H)，7.44(m，2H)，7.59(m，1H)，8.06(m，2H)；m/z：455.21；C25H33NO5Simp：128-130℃
实施例9～17
Figure G2008102046517D0000071
Figure G2008102046517D0000072
摩尔量倍数为：相对于化合物I的摩尔量倍数；TBS：叔丁基二甲基硅烷基；DAM：二(4-甲氧基苯基)甲基；PMB：对甲氧基苄基。
后处理：
若反应采用过氧化脲和乙酸的反应体系，反应结束后，加入70ml/1g化合物I的水，-10～10℃下搅拌3小时，析出白色固体产物，之后过滤，水洗涤，干燥即可。
若反应采用过氧化脲和乙酸酐的反应体系，减压回收醋酸酐，加入乙醇(20ml/1g化合物I)溶解，加入水65ml/1g化合物I，-10～10℃搅拌4h，析出白色固体，过滤，固体水洗涤，减压干燥即可。

Claims (12)

1.一种制备如式II所示的4-酰氧基氮杂环丁酮类化合物的方法，其特征在于其包括如下步骤：在乙酸和/或乙酸酐中，以过氧化脲为氧化剂，将化合物I经氧化反应，即可；
Figure F2008102046517C0000011
其中，R1为H或羟基保护基；R2为H或N原子保护基；R3为H、C1～C6的烷基、C1～C6的环烷基、苄基或取代或未取代C6～C20的芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述的羟基保护基为
Figure F2008102046517C0000012
其中R4、R5和R6独立的为C1～C6烷基或C7～C12的苯烷基；
所述的N原子保护基为苯基、4-甲氧基苯基、苄基、4-甲基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、二苯基甲基、二(4-甲基苯基)甲基、二(4-甲氧基苯基)甲基或烯丙基；
所述的芳基为苯基或萘基；所述的取代的基团为C1～C6的烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的羟基保护基为-Si(CH3)3、-Si(CH3)2CH2CH3、-Si(CH3)2C(CH3)3或-Si(CH3)2CH2C6H5。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的过氧化脲的用量为化合物I摩尔量的1～50倍。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的过氧化脲的用量为化合物I摩尔量的1～5倍。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的乙酸和/或乙酸酐的用量为1～50ml/1g化合物I。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的乙酸和/或乙酸酐的用量为1～10ml/1g化合物I。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氧化反应的温度为25℃～125℃。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的氧化反应的温度为65℃～80℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氧化反应的时间以检测反应物消耗完为止。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应的体系中，还加入乙腈、四氢呋喃、丙腈、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；用量为5～50ml/1g化合物I。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
若反应采用过氧化脲和乙酸的反应体系，反应结束后的后处理方法为：加入30～100ml/1g化合物I的水，-10～10℃下搅拌1～5小时，即可析出白色固体产物，之后过滤，水洗涤，干燥即可；
若反应采用过氧化脲和乙酸酐的反应体系，反应结束后的后处理方法为：先减压回收乙酸酐，再加入10～30ml/1g化合物I的有机溶剂溶解，之后再加入30～100ml/1g化合物I的水，-10～10℃下搅拌1～5小时，即可析出白色固体产物，之后过滤，水洗涤，干燥即可；所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。
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