CN101721370A - 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法、检测方法 - Google Patents
戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法、检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101721370A CN101721370A CN200810216823A CN200810216823A CN101721370A CN 101721370 A CN101721370 A CN 101721370A CN 200810216823 A CN200810216823 A CN 200810216823A CN 200810216823 A CN200810216823 A CN 200810216823A CN 101721370 A CN101721370 A CN 101721370A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- goserelin
- preparation
- microsphere
- solution
- release microsphere
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 title claims abstract description 88
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 53
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 16
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 14
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 14
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 5
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 claims description 5
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 4
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 3
- LBDROUOCQSGOFI-UHFFFAOYSA-N methanol;phosphoric acid Chemical compound OC.OP(O)(O)=O LBDROUOCQSGOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 13
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 11
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 9
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 6
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 235000019013 Viburnum opulus Nutrition 0.000 description 2
- 244000071378 Viburnum opulus Species 0.000 description 2
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 2
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000000745 gonadal hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 210000000280 pituicyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种戈舍瑞林缓释微球制剂,该制剂中的戈舍瑞林微球含有占微球重量0.1%~40%的戈舍瑞林或者其盐,占微球重量60%~99.9%的分子量范围在5000~100000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料,以及占微球重量0%~15%的药学上可接受的其他辅料,所述戈舍瑞林或者其盐被包裹或包埋在所述高分子材料中,所述微球的大小为1~100μm,平均5~50μm,还公开了所述戈舍瑞林缓释制剂的制备方法和检测方法,本发明的戈舍瑞林缓释微球制剂一次用药可实现释药时间达到数天、数周,甚至数月以上,从而能减少注射次数,提高病人顺应性,方便临床使用和患者用药。
Description
技术领域
本发明涉及缓释药物制剂技术领域,尤其涉及一种含戈舍瑞林的缓释制剂及制备方法。
背景技术
研究已经证实,下丘脑以小脉冲的形式释放性腺激素释放激素GnRH至垂体,GnRH与垂体细胞膜上的GnRH受体结台形成配体一受体复合物,复合物向细胞内转移触发一系列反应,导致促黄体生成索及卵泡刺激素的释放,而刺激卵巢分泌雌激素和孕激素。然而,GnRH并不是与细胞膜上所有的GnRH受体结台,总有一部分GnRH受体空闭,从而保证了有足够的受体对下一次GnRH的释放作出反应。
由于性激素释放激素的产生受到下丘脑脉冲式释放的GnRH的调控,GnRH类似物与垂体GnRH受体结合,导致受体下调,从而抑制黄体素,将雌二醇降至绝经期水平。由于其完全可以避免手术、外放射带来的治疗方式本身所有的缺点,而且在一定的程度上其在抑制卵巢功能作用时是可逆的,因而被越来越多的用于乳腺癌治疗。
戈舍瑞林是一种具有十肽(decapeptide)结构的黄体激素释放激素(GnRH)结构类似物,也称作促性腺激素释放激素(GnRH)促进剂的结构类似物,与天然GnRH的不同之处在于肽链的第6和第10位基团上,能促进性腺激素的释放,作用较人体分泌的GnRH强50~100倍,LH-RH类似物通过竞争结合垂体LH-RH的大部分受体,反馈性抑制LH和FSH的分泌,从而抑制卵巢雌激素的生成,达到药物性卵巢切除的治疗作用。男性病人在第一次注射此药后21天左右血清睾丸酮浓度下降至去势水平,并在以后的治疗中维持此浓度,这可使大多数病人的前列腺肿瘤消退,症状有所改善。
研究表明,在放射治疗后,给予抗黄体素释放激素的药物戈舍瑞林,可以延长前列腺癌患者的生命,数据表明,给前列腺癌症患者的长期生存带来了新的希望。
作为一种安全、有效、可逆的卵巢功能抑制药物。对绝经前晚期乳腺癌患者,戈舍瑞林单药或戈舍瑞林和三苯氧胺联用显示出较好的疗效,现有资料表明它们至少能达到同外科去势或CMF化疗相同的疗效,用作绝经前乳腺癌患者术后辅助治疗,对雌激素受体阳性腋淋巴结有转移的患者,戈舍瑞林可获得和CMF化疗方案同样的疗效,且副作用较小,更易为患者所接受。
近年来,被用于控制子宫内膜异位症及子宫腺肌病的临床症状和体征,预防子宫内膜异位症术后复发,均有良好的效果,但其可导致低雌激素状态。
此外,戈舍瑞林还可以用于使子宫内膜变薄和子宫肌瘤等症状。
戈舍瑞林已经于1987年在法国获准上市,1989年12月29日获FDA批准上市,商品名为“诺雷德”。其剂型是植入剂,每月注射一次剂量:3.6mg/支,涉及三个美国专利4100247、4267628、5366734前两个已经过期,最后一个专利到2011年过期。其专利内容是将戈舍瑞林载入到由一定比例组成的高分子材料丙交酯-乙交酯共聚物组成的载体中,压缩成厚度为0.038cm一定形状的植入剂,供腹部皮下植入注射。本专利是将戈舍瑞林用特定的复合高分子材料吸附或包裹成微球,注射入皮下,从而起到长效缓释作用。
在肾功能正常情况下血浆清除半衰期为2-4小时,为了维持有效血药浓度,需要每日给药一次,由于去势作用需要长久给药,故需长期给药,为了减少给药造成的不适,将戈舍瑞林利用载体设计成给药一次,可以持续释放一个月到数月是有必要的,因而长效微球的制备具有重要的理论意义和实际应用价值,从而可以增强病人的顺从性,而有关含戈舍瑞林的长效微球制剂的组成及其制备方法、检测方法还未见有报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是提供一种含戈舍瑞林的缓释微球制剂,通过微球载体,将戈舍瑞林设计成供皮下或肌肉注射的长效释药剂型,一次用药可使释药时间达到数天或者数周,一个月或数月以上,从而减少注射次数,提高顺应性,方便临床使用和患者用药。
本发明要解决的另一个技术问题是提供一种含戈舍瑞林的缓释微球制剂的制备方法。
本发明解决的第三个技术问题是提供戈舍瑞林缓释微球制剂的另一种制备方法。
本发明要解决的第四个技术问题是提供一种含戈舍瑞林的缓释微球制剂的微球中药物的检测方法。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案是:
一种戈舍瑞林缓释微球制剂,其中的戈舍瑞林微球含有占微球重量0.1%~40%的戈舍瑞林或者其盐,占微球重量60%~99.9%的分子量范围在5000~100000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料,以及占微球重量0%~15%的药学上可接受的其他辅料,所述戈舍瑞林或者其盐被包裹或包埋在所述高分子材料中,所述微球的大小为1~100μm,平均5~50μm。
所述的盐为戈舍瑞林的醋酸盐、乳酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐,其中醋酸盐化学名称、结构式、分子式如下:
醋酸戈舍瑞林,分子量1329.47,分子式[C59H84N18O14·(C2H4O2)x x=1~2.4],其化学结构式缩写为D-Ser(Bul)6-Azg-ly10-GnRH,醋酸盐亦可写为:
L-Glu-L-His-L-Trp-L-Ser-L-Tyr-D-Ser(But)-L-Leu-L-Arg-L-Pro-Azgly-NH2acetate。
所述的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料主要包括聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸,所述的聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸的混合比例范围在5∶0~5∶5,当比例为5∶0时,意味着聚乳酸用量为0,此时,所述的高分子材料只单用聚丙交酯-乙交酯一种。
所述的聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸分子量范围均在5000~30000道尔顿,丙交酯和乙交酯比例范围是3∶1~3∶3,优选比例是3∶2。
所述的药学上可接受的其他辅料包括甘油、明胶及乳化稳定剂,所述乳化稳定剂选自聚乙烯化合物、聚碳酸类、聚乙烯基化合物或多糖。
所述乳化稳定剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚乙烯醚、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、卡波普、聚乙二醇、聚蔗糖、缩合葡萄糖或聚乳糖或它们的盐,优选聚乙烯醇。
所述骨架剂选用甘露醇。
一种戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法,其特征在于:采用乳化-液中干燥法,分三步制备成球:
第一步:将戈舍瑞林或其盐溶解于明胶水溶液或甘油中,得药物溶液,为内水相;另将聚丙交酯-乙交酯溶于二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂中,得高分子材料溶液一,将所述药物溶液与所述高分子材料溶液一进行乳化标记为乳液A1;
第二步:将聚乳酸溶于有机溶剂里,所得溶液标记为B1,将A1和B1混合,标记为C1;
第三步:将乳液C1加入聚乙烯醇水溶液中,搅拌或者高速乳匀,成为W/O/W复乳,搅拌一段时间,将有机溶剂蒸发,过滤或者离心,洗涤,加入骨架剂通过冷冻干燥分装保存。
戈舍瑞林缓释微球制剂的另一种制备方法,其特征在于:采用乳化-液中干燥法,分三步制备成球:
第一步:将戈舍瑞林或其盐溶解于明胶水溶液或甘油中,得药物溶液,为内水相;另将乳酸溶于有机溶剂中,得高分子材料溶液二,将所述药物溶液与所述高分子材料溶液二进行乳化标记为乳液A2;
第二步:将聚丙交酯-乙交酯溶于有机溶剂里,所得溶液标记为B2,将A2和B2混合,标记为C2;
第三步:将乳液C2加入聚乙烯醇水溶液中,搅拌或者高速乳匀,成为W/O/W复乳,搅拌一段时间,将有机溶剂蒸发,过滤或者离心,洗涤,加入骨架剂通过冷冻干燥分装保存。
上述两种制备方法中,所述有机溶剂可选用二氯甲烷或乙酸乙酯等;所述甘油的浓度在1%~100%,所述明胶水溶液浓度为20%,所述聚乙烯醇水溶液浓度为0.1%~10%;所述戈舍瑞林微球加入甘露醇骨架剂制成冻干剂,甘露醇的用量为微球重量的5~100倍。
一种戈舍瑞林缓释微球制剂的微球中药物的含量测定方法,其特征是:采用高效液相法:色谱柱:C18,流动相为磷酸盐-甲醇(90∶10)缓冲溶液pH值为7.0,流速1ml/min,检测波长220.0nm。
本发明涉及的戈舍瑞林缓释微球制剂,具有以下优点:戈舍瑞林药物被包裹或包埋在可生物降解的高分子材料中,一次用药可实现释药时间达到数天、数周,甚至数月以上,从而能减少注射次数,提高病人顺应性,方便临床使用和患者用药。
附图简要说明:
图1为本发明涉及的醋酸戈舍瑞林的结构式;
图2为本发明实施例1所制得的戈舍瑞林缓释微球的显微镜图;
图3为本发明实施例1所制得的戈舍瑞林双层包裹结构显微镜图;
图4为戈舍瑞林微球样品在在pH7.4磷酸盐缓冲溶液中得到的一个月的体外累积释放图;
图5为戈舍瑞林微球样品在在pH7.4磷酸盐缓冲溶液中得到的时间-日释放量曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图,详细说明本发明的技术方案:
本发明所微球剂型可以通过下面方法实现:
本发明所述戈舍瑞林缓释微球制剂,其中的戈舍瑞林微球主要由以下组份组成:
戈舍瑞林或其盐:占微球重量百分比0.1~40%;
分子量在10000~100000的可生物降解高分子材料丙交酯-乙交酯共聚物和分子量5000~50000的聚乳酸:该两种成份共占微球重量60~99%;
乳化稳定剂及其他药学上可接受的辅料:占微球重量的0.01%-15%。
所述戈舍瑞林或者其盐被包裹或包埋在所述高分子材料中,所述微球的大小为1~100μm,平均5~50μm。
所述的盐为戈舍瑞林的醋酸盐、乳酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐,其中醋酸盐化学名称、结构式、分子式如下:
醋酸戈舍瑞林,分子量1329.47,分子式[C59H84N18O14·(C2H4O2)x x=1~2.4],其化学结构式缩写为D-Ser(Bul)6-Azg-ly10-GnRH,醋酸盐亦可写为:
L-Glu-L-His-L-Trp-L-Ser-L-Tyr-D-Ser(But)-L-Leu-L-Arg-L-Pro-Azgly-NH2acetate。其结构式如图1所示。
其中丙交酯-乙交酯共聚物(即聚丙交酯-乙交酯)为丙交酯和乙交酯比例为3∶1~3∶3,优选比例为3∶2,丙交酯-乙交酯共聚物和聚乳酸的比例为质量比,所述的聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸的混合比例范围在5∶0~5∶5,当比例为5∶0时,意味着聚乳酸用量为0,此时,所述的高分子材料只单用聚丙交酯-乙交酯一种。乳化稳定剂选自聚乙烯化合物如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯甲基醚、聚乙烯醚,聚碳酸类如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、卡波普,聚乙烯基化合物如聚乙二醇,多糖如聚蔗糖、缩合葡萄糖、聚乳糖以及它们的盐。其中优选聚乙烯醇(PVA)。
微球制剂的制备方法可通过相分离法、水中干燥法、喷雾干燥法等方法实现,其中优选水中干燥法,其基本过程:将丙交酯-乙交酯共聚物溶于二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂得到有机相,将戈舍瑞林溶于明胶溶液中形成水相,将水相高速乳匀分散于有机相中,再将所得W/O乳剂与聚乳酸的有机相溶液高速混匀形成初乳,另制备稳定乳化剂的水性溶液,将W/O初乳分散于含稳定乳化剂的溶液中,搅拌形成W/O/W复乳,薄膜蒸发,搅拌离心洗涤,加入甘露醇作为骨架剂经冷冻干燥,即得含有双层有机相的戈舍瑞林微球。
本发明所的戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法,其特点在于利用两种高分子材料聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸材料分步乳化,先将戈舍瑞林溶于甘油或明胶水溶液中,然后分散在一种高分子溶液中,再将乳液分散在另外的高分子溶液,然后在聚乙烯醇条件下挥去有机溶剂;其中第一步乳化过程中,两种高分子与内水相的乳化次序可以是聚丙交酯-乙交酯与水相先乳化,也可以进行聚乳酸与水先乳化。
戈舍瑞林微球中药物的含量测定方法为:高效液相法:色谱柱:C18,流动相为磷酸盐-甲醇(90∶10)缓冲溶液pH值为7.0,流速1ml/min,检测波长220.0nm。
具体实施例如下:
实施例1
称取750mg丙交酯-乙交酯共聚物(75∶25,分子量15000)溶解于5ml二氯甲烷作为有机相O1,称取125mg戈舍瑞林溶于2.5ml 20%明胶水溶液中作为水相W1,将有机相和水相在40℃下高速分散成为W1/O初乳,然后将初乳搅分散于250mg/2ml的聚乳酸(分子量25000)的二氯甲烷溶液,将以上溶液缓慢滴加入500ml含0.1%聚乙烯醇205,在温度40℃左右搅拌分散1h,降温搅拌6h,挥发除去有机溶剂,过滤并水洗,加入总量20%甘露醇做骨架剂冷冻干燥,分装成实际载药量在36mg剂量的戈舍瑞林微球制剂,粒径50-100um,灭菌方法,采用60Coγ射线辐照灭菌。每月一个剂量皮下注射一次。
所述实施1所制得的戈舍瑞林微球在显微镜下观察如图2所示;所得戈舍瑞林双层包裹结构显微镜图如图3所示。
实施例2
将1000mg丙交酯-乙交酯共聚物(50∶50,分子量20000)溶解于5ml二氯甲烷作为有机相O1,称取150mg戈舍瑞林溶于2.5ml 20%明胶水溶液中作为水相W1,加热至50℃,将有机相和水相在50℃下超声(35HZ)分散5min,成为W1/O初乳,然后将初乳搅分散于300mg/2ml的聚乳酸(分子量25000)的二氯甲烷溶液,将以上溶液缓慢滴加入20ml含0.5%聚乙烯醇205,均质机高速分散(10000rpm/min),旋转蒸发仪0℃挥发30min,转移入敞口仪器室温搅拌12h,挥发除去有机溶剂,过滤并水洗,加入总量20%甘露醇做骨架剂冷冻干燥,分装成实际载药量在36mg剂量的戈舍瑞林微球制剂。粒径50-100um,灭菌方法,采用60Coγ射线辐照灭菌。每月一个剂量皮下注射一次。
实施例3
将1000mg丙交酯-乙交酯共聚物(75∶25,分子量20000)溶解于5ml二氯甲烷作为有机相O1,称取200mg戈舍瑞林溶于2.0ml 20%明胶水溶液中作为水相W1,高速均质,形成W1/O1溶液,然后将此溶液与250mg溶解分散于5ml二氯甲烷聚乳酸(分子量20000)溶液,将以上溶液缓慢滴加入250ml3%PVA溶液,400rpm/min搅拌6h,过滤水洗三次,加入总量10%甘露醇做骨架剂冷冻干燥,分装成实际载药量在36mg剂量的戈舍瑞林微球制剂。粒径50-100um,灭菌方法,采用60Coγ射线辐照灭菌。每月一个剂量皮下注射一次。
戈舍瑞林微球样品在PH7.4磷酸盐缓冲溶液中得到的一个月体外累积释放数据如图4所示;其时间-日释放量作图如图5所示。
Claims (15)
1.一种戈舍瑞林缓释微球制剂,其特征是:所述制剂中的戈舍瑞林微球含有占微球重量0.1%~40%的戈舍瑞林或者其盐,占微球重量60%~99.9%的分子量范围在5000~100000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料,以及占微球重量0%~15%的药学上可接受的其他辅料,所述戈舍瑞林或者其盐被包裹或包埋在所述高分子材料中,所述微球的大小为1~100μm,平均5~50μm。
2.根据权利要求1所述的戈舍瑞林缓释微球制剂,其特征是:所述的盐为戈舍瑞林的醋酸盐、乳酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐,其中醋酸盐化学名称、结构式、分子式如下:
醋酸戈舍瑞林,分子量1329.47,分子式[C59H84N18O14·(C2H4O2)x x=1~2.4],其化学结构式缩写为D-Ser(Bu1)6-Azg-ly10-GnRH,醋酸盐亦可写为:
L-Glu-L-His-L-Trp-L-Ser-L-Tyr-D-Ser(But)-L-Leu-L-Arg-L-Pro-Azgly-NH2acetate。
3.根据权利要求1所述的戈舍瑞林缓释微球制剂,其特征是:所述的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料为聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸的混合物,两者用量比例范围是5∶0~5∶5。
4.根据权利要求3所述的戈舍瑞林缓释微球制剂,其特征是:所述的聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸分子量范围均在5000~30000道尔顿,丙交酯和乙交酯比例范围是3∶1~3∶3。
5.根据权利要求4所述的戈舍瑞林缓释微球制剂,其特征是:所述的丙交酯和乙交酯比例是3∶2。
6.根据权利要求1所述的戈舍瑞林缓释微球制剂,其特征是:所述的药学上可接受的其他辅料包括甘油、明胶及乳化稳定剂,所述乳化稳定剂选自聚乙烯化合物、聚碳酸类、聚乙烯基化合物或多糖。
7.根据权利要求6所述的戈舍瑞林缓释微球制剂,其特征是:所述乳化稳定剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚乙烯醚、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、卡波普、聚乙二醇、聚蔗糖、缩合葡萄糖或聚乳糖或它们的盐,优选聚乙烯醇。
8.根据权利要求1所述的戈舍瑞林缓释微球制剂,其特征是:所述戈舍瑞林微球加入甘露醇骨架剂制成冻干剂。
9.一种戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法,其特征在于:采用乳化-液中干燥法,分三步制备成球:
第一步:将戈舍瑞林或其盐溶解于明胶水溶液或甘油中,得药物溶液,为内水相;另将聚丙交酯-乙交酯溶于有机溶剂中,得高分子材料溶液一,将所述药物溶液与所述高分子材料溶液一进行乳化标记为乳液A1;
第二步:将聚乳酸溶于有机溶剂里,所得溶液标记为B1,将A1和B1混合,标记为C1;
第三步:将乳液C1加入聚乙烯醇水溶液中,搅拌或者高速乳匀,成为W/O/W复乳,搅拌一段时间,将有机溶剂蒸发,过滤或者离心,洗涤,加入骨架剂通过冷冻干燥分装保存。
10.根据权利要求9所述的戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法,其特征在于:所述甘油的浓度在1%~100%,所述明胶水溶液浓度为20%,所述聚乙烯醇水溶液浓度为0.1%~10%。
11.根据权利要求9所述的戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法,其特征在于:所述骨架剂选用甘露醇,甘露醇的用量为微球重量的5~100倍。
12.一种戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法,其特征在于:采用乳化-液中干燥法,分三步制备成球:
第一步:将戈舍瑞林或其盐溶解于明胶水溶液或甘油中,得药物溶液,为内水相;另将乳酸溶于有机溶剂中,得高分子材料溶液二,将所述药物溶液与所述高分子材料溶液二进行乳化标记为乳液A2;
第二步:将聚丙交酯-乙交酯溶于有机溶剂里,所得溶液标记为B2,将A2和B2混合,标记为C2;
第三步:将乳液C2加入聚乙烯醇水溶液中,搅拌或者高速乳匀,成为W/O/W复乳,搅拌一段时间,将有机溶剂蒸发,过滤或者离心,洗涤,加入骨架剂通过冷冻干燥分装保存。
13.根据权利要求12所述的戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法,其特征在于:所述甘油的浓度在1%~100%,所述明胶水溶液浓度为20%,所述聚乙烯醇水溶液浓度为0.1%~10%。
14.根据权利要求12所述的戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法,其特征在于:所述骨架剂选用甘露醇,甘露醇的量为微球重量的5~100倍。
15.一种戈舍瑞林缓释微球制剂的微球中药物的含量测定方法,其特征是:采用高效液相法:色谱柱:C18,流动相为磷酸盐-甲醇(90∶10)缓冲溶液pH值为7.0,流速1ml/min,检测波长220.0nm。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810216823A CN101721370A (zh) | 2008-10-10 | 2008-10-10 | 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法、检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810216823A CN101721370A (zh) | 2008-10-10 | 2008-10-10 | 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法、检测方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101721370A true CN101721370A (zh) | 2010-06-09 |
Family
ID=42443326
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200810216823A Pending CN101721370A (zh) | 2008-10-10 | 2008-10-10 | 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法、检测方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101721370A (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102440964A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-05-09 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法 |
WO2012087051A2 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Microparticles containing physiologically active peptide, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same |
CN102653555A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-09-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种固相制备戈舍瑞林的方法 |
CN104107434A (zh) * | 2013-04-18 | 2014-10-22 | 山东绿叶制药有限公司 | 戈舍瑞林缓释微球药物组合物 |
CN109394705A (zh) * | 2018-12-04 | 2019-03-01 | 沈阳药科大学 | 一种戈舍瑞林缓释微球冻干粉及其制备方法 |
-
2008
- 2008-10-10 CN CN200810216823A patent/CN101721370A/zh active Pending
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2654725A4 (en) * | 2010-12-24 | 2014-11-19 | Samyang Biopharmaceuticals | MICROPARTICLE WITH PHYSIOLOGICALLY ACTIVE PEPTIDE, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREWITH |
EP2654725A2 (en) * | 2010-12-24 | 2013-10-30 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Microparticles containing physiologically active peptide, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same |
US9931411B2 (en) | 2010-12-24 | 2018-04-03 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Microparticles containing physiologically active peptide, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same |
CN103269689A (zh) * | 2010-12-24 | 2013-08-28 | 株式会社三养生物制药 | 含有生理活性肽的微粒及其制备方法和包括该微粒的药物组合物 |
CN103269689B (zh) * | 2010-12-24 | 2017-06-16 | 株式会社三养生物制药 | 含有生理活性肽的微粒及其制备方法和包括该微粒的药物组合物 |
JP2014501252A (ja) * | 2010-12-24 | 2014-01-20 | サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション | 生理活性ペプチドを含む微小粒子及びその製造方法、及びそれらを含む薬剤学的組成物 |
WO2012087051A2 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Microparticles containing physiologically active peptide, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same |
AU2011345509B2 (en) * | 2010-12-24 | 2016-04-14 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Microparticles containing physiologically active peptide, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same |
CN102440964A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-05-09 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法 |
CN102653555A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-09-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种固相制备戈舍瑞林的方法 |
CN102653555B (zh) * | 2012-05-18 | 2015-04-22 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种固相制备戈舍瑞林的方法 |
CN104107434A (zh) * | 2013-04-18 | 2014-10-22 | 山东绿叶制药有限公司 | 戈舍瑞林缓释微球药物组合物 |
WO2014169816A1 (zh) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | 山东绿叶制药有限公司 | 戈舍瑞林缓释微球药物组合物 |
JP2016516785A (ja) * | 2013-04-18 | 2016-06-09 | シャンドン ルイ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ゴセレリン徐放性マイクロスフェア医薬組成物 |
US10258572B2 (en) | 2013-04-18 | 2019-04-16 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of goserelin sustained release microspheres |
RU2694901C2 (ru) * | 2013-04-18 | 2019-07-18 | Шаньдун Луе Фармасьютикал Ко., Лтд | Фармацевтические композиции микросфер гозерелина с пролонгированным высвобождением |
CN109394705A (zh) * | 2018-12-04 | 2019-03-01 | 沈阳药科大学 | 一种戈舍瑞林缓释微球冻干粉及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9351923B2 (en) | Extended-release composition comprising a somatostatin derivative in microparticles | |
Teutonico et al. | Leuprolide acetate: pharmaceutical use and delivery potentials | |
CN110234336A (zh) | 用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法 | |
CN101283976A (zh) | 一种含紫杉烷类药物的抗癌缓释凝胶注射剂 | |
CN101721370A (zh) | 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法、检测方法 | |
CN101336890A (zh) | 一种抗癌缓释凝胶注射剂 | |
CN107773528A (zh) | 一种醋酸地加瑞克注射型缓释植入剂 | |
CN101264328A (zh) | 一种含司汀类药物的抗癌缓释凝胶注射剂 | |
TWI757753B (zh) | 柳菩林(leuprolide)組合物及用其治療乳癌之方法 | |
CN102440964A (zh) | 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法 | |
CN106361724A (zh) | 一种20(R)-人参皂苷Rg3缓释纳米微球组合及其制备方法 | |
CN111358934B (zh) | 一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合及其使用方法 | |
US10258572B2 (en) | Pharmaceutical compositions of goserelin sustained release microspheres | |
WO2022152021A1 (zh) | 含有难溶性抗肿瘤活性剂的药物组合物及其制备方法 | |
CN104436169A (zh) | 戈舍瑞林组合物缓释微球制剂 | |
CA2785021C (en) | Sustained-release formulation | |
Cai et al. | Application of biodegradable microsphere injections: an anticancer perspective | |
CN101219113A (zh) | 含苯达莫司汀的复方抗癌缓释注射剂 | |
CN101822636A (zh) | 可注射雌三醇缓控释给药系统 | |
CN102793663B (zh) | 一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂 | |
CN105535933A (zh) | 亮丙瑞林药物组合物注射型皮下植入剂 | |
CN112451475B (zh) | 一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶 | |
CN101283975A (zh) | 一种含新生血管抑制剂的抗癌缓释凝胶注射剂 | |
CN101219112A (zh) | 一种含苯达莫司汀的复方抗癌缓释注射剂 | |
CN116262100A (zh) | 一种氟维司群凝胶组合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100609 |