CN101708336A - 一种新型的药用预混辅料 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种可用于直接压片用预混辅料。该预混辅料由D-甘露醇、山梨醇和微晶纤维素等三种辅料组成。D-甘露醇的用量为60％-95％，山梨醇用量为0.1％-10％，微晶纤维素用量为5％-40％，山梨醇用量不超过D-甘露醇用量的10％。该预混辅料中包含至少一种经喷雾干燥制得的成分，或由他们共同喷雾干燥制得。该预混辅料可应用于直接压片法制备各种片剂，特别适用于口腔崩解片、咀嚼片、口含片、舌下片等剂型。

Description

一种新型的药用预混辅料

技术领域

本发明涉及能够应用于直压法制取片剂的预混辅料及制备和应用。

背景技术

药用辅料包括赋形剂、黏合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等，是药物制剂中必不可少的组成部分，辅料可以保证药物活性成分以一定的程序选择性地运送到组织部位，防止药物活性成分从主体释放前失活，并可以使药物在体内按照一定的动力学因素释放，对于药物活性成分的实际应用和疗效的发挥起到了关键性的作用。

片剂是目前在药品中应用最广泛的一种剂型，片剂的制备工艺主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片和冻干法制片等几种方法。粉末直接压片是将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。由于其工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，提高药物溶出度，以及工业自动化程度高等，正越来越多地被各国的医药企业所采用。有关资料显示，在国外约有40％的片剂品种已采用种工艺生产。

相对于传统的湿法制粒而言，粉末直接压片技术最为明显的优势在于其经济性。在传统的湿法制粒中，要考虑黏合剂加入量、颗粒干燥时间、醇制粒过筛时间等因素，生产需要的机器数量多、空间大，且由于有些因素需要依赖经验判断，因此可能造成产品质量不稳定，批次间差异大等。而直接压片技术最显著的优势是其降低了设备和运作的成本：其生产工艺简单，无需制粒、过筛、干燥、整粒及中间抽样检测等工序，减少了相应的设备厂房投资以及检验成本和劳动强度，节约时间和能源，且不因工人的经验决定产品的质量，使最终产品质量稳定，批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证，尤其适合GMP要求。

但粉末直接压片法对物料的流动性、层析性要求很高，如果不能选择合适的辅料，则会出现物料流动性差，压片过程填充不均匀，继而造成片重差异大等问题。而传统使用单一的辅料难以满足要求，这就要求开发适用于粉末直接压片技术的辅料：近年来一些具有良好的流动性和优异的压缩性、黏合性，高度的附着性及润滑性的辅料——预混辅料应运而生。

预混辅料是近年来发展起来的一类新辅料，它并不是对几种单一的药用辅料简单的相互混合，而是通过大量的试验，按照研究配方，将两种或多种单一药用辅料按照一定的配置比例和特定的操作工艺，制作成一种整体发挥要求性能的辅料，仅进行物理形态的改变，使辅料的流动性、可压性、分散性等得以改善，并未产生化学性质的变化。因此预混辅料保留原来各个成分的辅料性质，其药物活性和毒性没有改变，是一种多功能的混合体。

口腔速崩片(Orally disintegrating tablets，简称ODT)是一种新型口服剂型，在口腔中不需要水或只需要少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动力即可进入胃肠道起效的片剂。与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，并且口崩片对儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人最适宜。

发明内容

本发明提供一种的新的预混辅料配方，以克服先有技术中预混辅料流动性和成型性不理想的缺陷。

根据本发明的药用预混辅料包含以重量计60-95％的D-甘露醇、0.1-9.5％的山梨醇和4.8-40％的微晶纤维素，其中，至少D-甘露醇成分通过喷雾干燥制得。

作为优选，以重量计65-85％的D-甘露醇、0.2-8.0％的山梨醇和17-35％的微晶纤维素，其中，至少D-甘露醇成分通过喷雾干燥制得。

在一种更优选的方式中，D-甘露醇的用量与山梨醇的用量比大于10∶1。

通常，在整个处方组成中，活性物质在整个处方组成中不超过30％，D-甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的总量在整个处方组成中不少于50％。

本发明的预混辅料可以进一步包含不超过整个处方量10％的崩解剂、3％的矫味剂、3％的甜味剂和3％的润滑剂中的一种或多种。

在一种具体实施方式中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。

根据本发明的预混辅料具有改善的流动性和成形性。该预混辅料可应用于直接压片法制备各种片剂，特别适用于口腔崩解片、咀嚼片、口含片、舌下片等剂型。

具体实施方式

本发明所描述的预混辅料包含以重量计60-95％、优选65-85％的D-甘露醇，0.1-9.5％、优选0.2-8.0％的山梨醇和4.8-40％、优选17-35％的微晶纤维素，其中，至少D-甘露醇成分通过喷雾干燥制得。

在本发明的优选方式中，山梨醇的用量不超过D-甘露醇的10％。

在本发明的优选方式中，将两种以上的成分(其中包含D-甘露醇)喷雾干燥。例如，喷雾干燥甘露醇与山梨醇的混合物、或者甘露醇与微晶纤维素的混合物，或者三种辅料的混合物，或者分别将三种喷雾干燥，然后将其混合。

将药用辅料溶于适当的溶剂或按照比例配制成混合溶液，经过喷雾装置进行雾化，雾化装置可以采用压力式喷雾器、气流式喷雾器和离心式喷雾器。雾化后的料液在干燥塔中进行干燥，干燥的温度在75-85℃。干燥后的粉末收集到专用容器中即可。

料液采用雾化装置雾化后进行干燥，由于干燥的是粒径小的雾滴，因此干燥时间短，干燥效率高，制成品质量高，质地松脆，溶解性能好。

在本发明的配方中，按组合物的总重量计，优选使用65-85％、更优选70-85％的D-甘露醇，优选使用0.2-8.0％、更优选2.0-5.0％的山梨醇，优选使用17-35％、更优选21-30％的微晶纤维素。

在预混辅料仅由D-甘露醇、山梨醇和微晶纤维素组成的情况下，在整个处方组成中，药物活性成分在整个处方组成中不超过30％，本辅料用量在整个处方组成中不少于50％。

根据制剂的需要，还可以常规量加入崩解剂、矫味剂、甜味剂和润滑剂中的一种或多种。在优选方式中，崩解剂不超过整个处方(即药物组合物)量的10％、矫味剂不超过整个处方量的3％，甜味剂不超过整个处方量的3％、润滑剂不超过整个处方量的3％。

可用于本发明的崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，矫味剂优选枸橼酸、碳酸氢钠、香精等，甜味剂优选阿斯巴甜、糖精钠、甜菊素，润滑剂优选微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁。

上述崩解剂、矫味剂、甜味剂和润滑剂中的一种或多种可以在前述喷雾干燥操作之后加入，也可以与D-甘露醇、山梨醇和/或微晶纤维素预先混合，然后经过喷雾干燥制得最后预混料。后一种方式是优选的。

采用该预混辅料直接压片制备各种片剂，特别是制备口腔崩解片、咀嚼片、口含片、舌下片等口服剂型，该预混辅料在固体制剂中主要用作赋形剂，预混辅料组分中的甘露醇起到赋形剂和矫味剂的作用；山梨醇可以产生连结性，使制片时在较低的压力下生产更加坚固的片剂，提高口崩片的硬度；微晶纤维素是口腔崩解剂中常用的填充剂，同时也具有一定的崩解剂的效果。特别适用于直接压片法制备口腔崩解片。

实施例1-8

表1.实施例1-8中的成分配比

将各种成分按表1中的配比溶于乙醇(或水)中，混合均匀后用气流式喷雾器进行雾化，雾化后的料液在75-85℃的干燥塔中干燥。

流动性研究

采用注入法测定预混辅料的休止角，选用AR-1型休止角测定仪，将辅料过80目筛，每种辅料测定3次，其平均值为该辅料的休止角。其结果如下：

表2实施例1-8.获得的预混辅料的流动性

实施例	1	2	3	4	6	7	8
								1	30.1	31.6	27.8	27.1	26.8	29.5	31.3
2	30.4	30.3	29.9	27.0	29.3	27.4	29.1
								3	31.0	30.5	29.9	27.2	27.6	27.1	29.0
平均值	30.5	30.8	29.2	27.1	27.9	28.0	29.8

将实施例中获得的预混辅料4与单一辅料及仅简单混合后的辅料流动性比较。采用注入法测定辅料的休止角，选用AR-1型休止角测定仪，将辅料过80目筛，每种辅料测定3次，其平均值为该辅料的休止角。其结果如下：

表3：几种辅料的流动性比较

	甘露醇	山梨醇	微晶纤维素	辅料混合物	预混辅料
						1	32.5	34.1	36.8	34.8	27.7
2	31.4	33.9	35.2	35.0	27.1
						3	31.3	33.6	35.7	34.1	26.4
平均值	31.7	33.9	35.9	34.6	27.1

成型性研究

取D-甘露醇，山梨醇、微晶纤维素、预混辅料4和按预混辅料4比例简单混合的辅料各150g，分别加入硬脂酸镁1.5g，混匀，在安装有压力测定装置的压片机上分别在高、中、低三个压力下直接压片，记录上冲压力、模壁压力和片厚h，分别收集各压力下制得的片剂，分别测定片剂的硬度和片厚H。将测定的片厚H减去压力测定装置记录的片厚h所得数据除以压力测定装置记录的片厚h，再乘以100％即为片剂的弹性复原率。另外采用中国药典2005版附录XG片剂脆碎度测定方法，测定采用各种辅料制得的片剂减失重量。

表4几种辅料的压缩成型性比较

由所得数据可知在同一压力下，本发明的预混辅料有较大的硬度，其成型性较好，裂片的几率较小，减失重量小于1％，符合中国药典有关规定。

实施例11制备硝酸甘油舌下片

处方：

硝酸甘油                    0.6g

预混辅料(由实施例4获得)     70g

香橙香精                    1g

硬脂酸镁                    1g

                                       

制成1000片

制法：取硝酸甘油，采用等量递增法与由D-甘露醇、山梨醇、微晶纤维素组成的预混辅料混合均匀，加入香橙香精混合，最后加入硬脂酸镁混合均匀，采用粉末直接压片法制备，用5mm浅凹冲模压制成型，硬度控制在4.5～5.0kg范围内，片重差异内控为7.5％误差内。

试验结果：本舌下片置于舌下，口感好，1分钟内即可溶化，2分钟内即可起效。

实施例12制备盐酸格拉司琼口腔崩解片

处方

盐酸格拉司琼               1g

预混辅料(由实施例4获得)    40g

交联聚维酮                 4g

球形乳糖                   65g

阿斯巴甜        1.5g

硬脂酸镁        1g

                             

制成1000片

                             

制备工艺

依据优化处方，分别称取处方量主药和辅料等量递加混合均匀，过100目筛，采用全粉末直接压片法压片。用7mm浅凹冲模压制成型.

实验结果：，所得片剂完整光洁、色泽均匀，硬度2.4kg～2.8kg，崩解时间均在30s以内，味甜，无砂砾感，口感良好。片重差异控制在7.5％以内。

实施例13制备沙棘咀嚼片

处方：

沙棘黄酮                    50g

预混辅料(由实施例4获得)     130g

交联羧甲基纤维素钠          4g

柠檬香精                    2g

微粉硅胶                    3g

                                      

制成1000片

                                      

制法：原辅料粉碎，过100目筛，混匀，加入微粉硅胶混合均匀，采用粉末直接压片法制备，用8mm中模压制成型，硬度控制在5.5～6.0kg范围内，片重差异内控为5％误差内。所得咀嚼片具有较好的口感。

Claims (8)

1.一种药用预混辅料，包含以重量计60-95％的D-甘露醇、0.1-9.5％的山梨醇和4.8-40％的微晶纤维素，其中，至少D-甘露醇成分通过喷雾干燥制得。

2.根据权利要求1所述的预混辅料，包含以重量计65-85％的D-甘露醇、0.2-8.0％的山梨醇和17-35％的微晶纤维素，其中，至少D-甘露醇成分通过喷雾干燥制得。

3.根据权利要求1所述的预混辅料，其中，D-甘露醇的用量与山梨醇的用量比大于10∶1。

4.根据权利要求1所述预混辅料，其中，活性物质在药物组合物中的含量以重量计不超过30％，D-甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的总量占药物组合物重量的50％以上。

5.根据权利要求1所述预混辅料，进一步包含不超过整个处方量10％的崩解剂、3％的矫味剂、3％的甜味剂和3％的润滑剂中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的预混辅料，其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。

7.根据权利要求5所述的预混辅料，其中，所述矫味剂选自枸橼酸、碳酸氢钠、香精。

8.根据权利要求5所述的预混辅料，其中，所述甜味剂选自阿斯巴甜、糖精钠、甜菊素，润滑剂优选微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁。