CN101701233A - 英罗霉素在制备抗植物致病真菌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种天然来源的抗霉素类抗生素(Antimycin)英罗霉素在制备抗植物致病真菌药物中的应用,所说英罗霉素是由链霉菌菌株Streptomyces albidoflavus I07A-01824发酵液中分离得到的,实验研究证明,该化合物均具有十分显著的抗植物致病真菌作用,可望进一步研究开发成为一种高效农用抗生素,应用于农作物栽培和食品保鲜等领域。

Description

英罗霉素在制备抗植物致病真菌药物中的应用
技术领域:
本发明涉及一种天然来源的抗霉素类抗生素(Antimycin)在制备抗植物致病真菌药物中的应用。
背景技术:
真菌是植物病原菌中最重要的类群,约有70%的植物病害是由真菌引起的。人们在长期使用化学农药防治真菌病害的过程中产生了三大难题:环境污染、病原菌耐药性增加和植物体内微生物菌群失衡。由于化学农药的副作用日益凸显和人们对环保、绿色食品需求的提高,研发符合环保、健康和可持续发展理念的生物农药已成为当务之急。
农用抗生素由于其高效、易分解、无残留、与环境相容等优势而倍受重视。目前,我国农用抗生素研究已取得一定成果,在筛选方法和产业化方面有了很大改进和提高。春雷霉素、井冈霉素、农抗120、多抗霉素、公主岭霉素、庆丰霉素、武夷霉素、中生霉素等十余种药物已成为比较成熟的上市农药。尽管农用抗生素具有高效低毒无公害的优点,但在农药市场中,农用抗生素所占份额仅为9%,难点之一在于新农用抗生素的发现日益困难,目前,通过新微生物资源发现新抗生素成为解决方案之一。放线菌是抗生素的主要产生菌,来源于极端环境的放线菌为适应特殊的生态环境往往产生不同的次级代谢产物,红树林生态环境中的红树植物为潮滩湿地木本生物群落,处于热带亚热带海岸潮间带,近年来,源于红树林生态环境中的海泥放线菌和红树植物内生放线菌,从“菌”和“素”两方面均取得了一些研究进展,如:文献1:Thawai C,Tanasupawat S,Kudo T.Micromonospora pattaloongensis sp.nov.,isolated from a Thai mangrove forest.Int JSyst Evol Microbiol.2008,58:1516-1521.和文献2.Schneider K Rose I,Vikineswary S,Jones AL,Goodfellow M,Nicholson G,Beil W,Sussmuth RD,FiedlerHP.Nocardichelins A and B,siderophores from Nocardia strain acta 3026.J.Nat Prod.2007,70:932-935.提示红树林是发现新抗生素的潜在重要资源之一。
本实验室在从红树植物内生放线菌筛选抗水稻稻瘟菌抗生素的过程中,分离得到抗生素-英罗霉素,经紫外光谱、红外光谱、质谱及核磁共振等波谱学数据分析,确定英罗霉素为首次从天然来源发现的抗霉素(Antimycin)类抗生素。在对英罗霉素进行抗植物致病真菌活性评价的过程中,发现英罗霉素具有极强的真菌抑制活性,如对于豆刺盘孢菌、番茄早疫病菌和来自草莓的灰霉葡萄胞菌,最低抑菌浓度(MIC)达到了0.01-0.06μg/6mm纸片,对水稻稻瘟菌的体外活性优于目前已上市的广谱抗真菌农药杀稻瘟菌素S。
抗霉素类的抗真菌活性与其结构中8位的氧酰基化及侧链长度相关。Yao等报道kitamycins A和B、urauchimycins A和B这四个抗霉素8位仅有羟基而没有氧酰基化,因此,只显示了较弱的抗真菌活性(Yao CB F,Schiebel M,Helmke E,Anke H,Laatsch H.Prefluostatin and new urauchimycin derivatives produced byStreptomycete isolates.ZEITSCHRIFT FUR NATURFORSCHUNG B.2006,61:320-325)。Hosotani等人的研究表明,抗霉素的抗真菌活性强弱与8位氧酰基侧链长度成反比(Hosotani N,Kumagai K,Nakagawa H,Shimatani T,Saji I.Antimycins A10~A16,seven new antimycin antibiotics produced by Streptomyces spp.SPA-10191 and SPA-8893.J.Antibiot.2005,58:460-467)。英罗霉素的8位侧链为最短的乙酰氧基,这一特殊的结构特点使其有别与抗霉素类其他成员,显示出了极强的抗真菌活性,因此,在农作物栽培和食品保鲜等领域,具有良好的研发应用前景。迄今为止,除本文外,尚未见到与英罗霉素结构相同化合物抗真菌活性的相关报道。
本发明的目的之一是,提供天然来源英罗霉素的制备方法;
本发明的目的之二是,提供英罗霉素在制备抗植物致病真菌药物中的应用。
本发明提供了如式(1)所示结构的英罗霉素:
Figure G2009101801538D0000021
通过一系列光谱学分析,确定了英罗霉素的结构。
本发明所述的英罗霉素是一种白色无定形粉末,分子式为C23H20N2O9,其结构特征为具有9元环双内酯结构,其中8位为乙酰氧基取代。其易溶于甲醇、乙酸乙酯、氯仿等溶剂,不易溶于水。当环己烷∶乙酸乙酯=2∶1时,英罗霉素在MERCK公司制造的硅胶板上的Rf=0.30。
本发明所述英罗霉素,是在对采自广西英罗红树自然保护区的红树植物内生放线菌进行抗水稻稻瘟菌抗生素筛选过程中,由链霉菌菌株Streptomycesalbidoflavus I07A-01824发酵液中分离得到的。所述产生菌已于2009年09月16日送交位于北京的“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”进行保藏,其保藏编号为:CGMCC No.3282。
发明内容
为了获得英罗霉素及其抗植物致病真菌活性,本发明采取了以下技术路线与步骤:
1、英罗霉素产生菌的发酵及培养:首先是将生长于斜面的链霉菌菌株Streptomyces albidoflavus I07A-01824接种于种子培养基,在旋转摇床上培养,然后转入发酵培养基在旋转振荡摇床上培养,收获发酵液;
2、英罗霉素的提取,分离:将发酵液离心后,上清液用乙酸乙酯萃取,有机相经无水Na2SO4脱水,减压浓缩,得到油状棕褐色粗提物。粗提物干法上样于正向硅胶色谱柱,用环己烷-乙酸乙酯分级洗脱,活性追踪表明环己烷-乙酸乙酯2∶1部分显示较强抗真菌活性。将环己烷-乙酸乙酯2∶1部分减压浓缩,得到黄色的粗品,湿法上样于反向硅胶色谱柱中,用甲醇-水进行分级梯度洗脱,活性追踪表明75%甲醇部分具有较强抗水稻稻瘟菌活性。合并主要活性部分,旋转蒸发除去甲醇后,冷冻干燥,得半纯品,半纯品溶于甲醇,进行HPLC半制备,收集29min附近的紫外吸收峰(224nm),合并后,旋转蒸发除去甲醇,经过冷冻干燥获得英罗霉素纯品;
3、英罗霉素的结构鉴定:根据UV、IR、HR-ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR、DEPT数据测试和1H-1H相关谱(1H-1H COSY)、1H-13C相关谱(HSQC)以及反向检测远程1H-13C异核多键相关谱(HMBC)的分析,确定了英罗霉素的结构;
4、英罗霉素的抗植物致病真菌活性测定:采用琼脂平板法进行了抗植物致病真菌活性实验。研究结果表明,英罗霉素对6株检定菌株显示出广泛抑制活性,活性优于阳性对照杀稻瘟菌素S,对豆刺盘孢菌、番茄早疫病菌和来自草莓的灰霉葡萄胞菌具有极强抑制活性。
发明效果:
本发明提供的结构式(1)所示化合物为首次从天然来源发现的Antimycin类抗生素,经生物学活性实验证明,该化合物均具有十分显著的抗植物致病真菌作用,可望今后研究开发成为高效农用抗生素。
附图说明:
附图1-英罗霉素在MeOH中的紫外光谱;
附图2-英罗霉素的红外光谱;
附图3-英罗霉素的HR-ESI-MS谱;
附图4-英罗霉素在CDCl3中的1H-NMR谱;
附图5-英罗霉素在CDCl3中的13C-NMR谱;
附图6-英罗霉素在CDCl3中的DEPT谱;
附图7-英罗霉素在CDCl3中的1H-1H COSY谱;
附图8-英罗霉素在CDCl3中的HSQC谱;
附图9-英罗霉素在CDCl3中的HMBC谱。
具体实施方案:
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
<实施例1>:英罗霉素产生菌的发酵
将生长于斜面的(酵母膏0.4%,麦芽膏1%,葡萄糖0.4%,琼脂1.2%,pH7.2)链霉菌菌株Streptomyces albidoflavus I07A-0182接种于种子培养基(葡萄糖0.5%,酵母膏0.5%,,蛋白胨0.5%,牛肉膏0.5%,玉米浆0.4%,淀粉2%,黄豆饼粉1%,CaCO3 0.4%,CoCl2 0.002%,pH 7.2)50ml/250ml的摇瓶,在28℃于旋转摇床上培养36hr,然后以5%的接种量,转入发酵培养基(配方同种子培养基)1L/5L的摇瓶中,在28℃下于旋转摇床上培养72小时,收获发酵液共40L。
<实施例2>:英罗霉素的提取
链霉菌菌株Streptomyces albidoflavus I07A-0182的40升发酵液离心(4000r/min,20min)后,上清液用等体积的乙酸乙酯萃取,有机相经无水Na2SO4脱水,减压浓缩,得到油状棕褐色粗提物约20克。
<实施例3>:英罗霉素的分离
上述粗提物干法上样于正向硅胶色谱柱(250g,100-200目,柱体积3x40cm),用环己烷-乙酸乙酯19∶1,4∶1,2∶1,1∶1各500毫升,分级洗脱,活性追踪表明环己烷-乙酸乙酯2∶1部分显示较强抗水稻稻瘟菌活性。
将环己烷-乙酸乙酯2∶1部分减压浓缩,得到黄色的粗品约1克,湿法上样于反向硅胶色谱柱(50g,40-60μm,柱体积1x50cm)中,用甲醇-水进行分级梯度洗脱(40%甲醇100ml,60%甲醇300ml,75%甲醇400ml,80%甲醇300ml,90%甲醇200ml),活性追踪表明,75%甲醇部分具有较强抗稻瘟活性。
合并主要活性部分,旋转蒸发除去甲醇后,冷冻干燥,得半纯品,半纯品溶于1ml甲醇,进行HPLC半制备(色谱柱:9.4×250mm,5μm,YMC;流动相:70%甲醇水溶液;流速:2ml/min),收集29min附近的紫外吸收峰(224nm),合并后,旋转蒸发除去甲醇,经过冷冻干燥获得英罗霉素纯品,纯度为99.3%.
<实施例4>:英罗霉素的结构鉴定
英罗霉素的理化特性见表1。根据UV(图1)、IR(图2)、HR-ESI-MS(图3)、1H-NMR CDCl3为溶剂(图4)、、13C-NMR CDCl3为溶剂(图5)、DEPT CDCl3为溶剂(图6)数据和1H-1H COSY相关谱CDCl3为溶剂(图7)、1H-13C相关谱HSQC CDCl3为溶剂(图8)以及反向检测远程1H-13C异核多键相关谱HMBCCDCl3为溶剂(图9)的分析结果,确定了英罗霉素的结构。
本发明根据HR-ESI-MS(图3)数据,(M-H)-测量值为477.1872,理论值为477.1878,由此可知其分子量为478,分子式为C23H30N2O9,不饱和度为10。13C-NMR(图5)数据(表2)及DEPT(图6)数据表明其有5个羰基碳(172.9,170.0,169.6,169.4,159.0)和6个苯环碳(150.6,127.4,124.8,120.1,119.0,112.5)。英罗霉素的1H-1H COSY(图7)和HMBC(图9)分析见图3,在1H-1HCOSY(图7)中,化学位移为8.55的4’-H及化学位移为7.24的6’-H分别与化学位移为6.92的5’-H偶合,形成dd峰,偶合常数分别为7.8,7.2;在HMBC(图9)中,5’-H分别与化学位移为112.5的1’-C和化学位移为127.4的3’-C远程偶合,4’-H分别与化学位移为150.6的2’-C和化学位移为120.1的6’-C远程偶合,通过以上1H-1H COSY(图7)和HMBC(图9)结果表明,该苯环具有邻三取代结构特征,同时苯环和5个羰基占用9个不饱和度,另外剩下的一个不饱和度通过1H-1H COSY(图7)和HMBC(图9)的进一步分析表明,是由英罗霉素结构内的一个环状结构引起。
表1 英罗霉素理化性质
Figure G2009101801538D0000061
1H-1H COSY(图7)中,化学位移为5.29的3-H与化学位移为5.73的4-H存在偶合;在HMBC(图9)中,4-H与化学位移为172.9的6-C存在远程偶合;而4-H的化学位移表明,4-C应与氧原子相连,因此推断存在结构片段I:-3CH-4CH-5O-6CO-。在1H-1H COSY(图7)中,化学位移为2.51的7-H及化学位移为4.98的9-H分别与化学位移为5.07的8-H偶合,形成dd峰,偶合常数分别为10.2,9.6;在HMBC(图9)中,7-H与化学位移为74.8的9-C存在远程偶合,9-H与化学位移为170.0的2-C存在远程偶合;而9-H的化学位移表明9-C应与氧原子相连,因此推断存在结构片段II:-2CO-1O-9CH-8CH-7CH-。HMBC中7-H与6-C的偶合表明片段I与II相连成为结构片段III:-3CH-4CH-5O-6CO-7CH-8CH-9CH-1O-2CO-。HMBC(图9)中4-H与2-C的远程偶合表明片段III应首尾相连。根据以上数据分析推断,该环状结构为一个9元双内酯环。英罗霉素的紫外吸收为λmax227nm,319nm;红外在1738,1684,1638,1202cm-1的吸收是酯基和酰胺基的典型吸收,而HMBC(图9)中化学位移为7.93的3’-NH与化学位移为159.0的3’-NHCO存在偶合,化学位移为7.07的1’-CONH与化学位移为169.4的1’-CO存在偶合,进一步验证了两个酰胺基的存在。综合以上信息,推测英罗霉素属于抗霉素类抗生素。英罗霉素的1H-1H COSY和HMBC结果分析如下图。
Figure G2009101801538D0000071
通过将英罗霉素与Antimycin A131H-NMR和13C-NMR数据进行比对,发现除8位取代基外,大部分1H-NMR和13C-NMR数据一致,见表2。AntimycinA13的分子量为548,如果将8位4-甲基己酰氧基换为乙酰氧基,则分子量恰好为478。DEPT(图6)谱和HMBC(图9)谱分析表明,化学位移为5.07的8-H与化学位移为169.6的1”’-C存在远程偶合,化学位移为2.13的2”’-H与1”’-C存在偶合,因此确证8位存在乙酰氧基取代。HR-ESI-MS分析进一步验证了上述推断,确证英罗霉素的结构如式(1)所示。英罗霉素的HR-ESI-MS分析结果如下图。
Figure G2009101801538D0000072
表2.英罗霉素*(in CDCl3)和Antimycin A13 **(in CDCl3)NMR数据比较
Figure G2009101801538D0000081
*1H-NMR为600MHz,13C-NMR为150MHz.**1H-NMR为500MHz,13C-NMR为125MHz。
<实施例5>:英罗霉素的抗植物致病真菌活性实验
选取6株植物致病真菌作为检定菌株,以广谱抗真菌抗生素杀稻瘟菌素S为阳性对照药,采用琼脂平板法对英罗霉素进行抗真菌活性评价。英罗霉素及阳性对照药的最高浓度均设为25μg/纸片。
用接种环从致病菌斜面上刮取菌苔于适量无菌水中,使用磨菌器将菌丝磨碎,得到孢子浓度约为1×106个/ml的菌悬液。吸取该悬液1ml倒入100ml融化并冷却至40℃左右的PDA培养基(马铃薯30%,葡萄糖2%,琼脂1.5%,氯霉素0.01%,pH 6.0)中,摇匀后,吸取10ml迅速平铺于已含有10ml底层PDA培养基的平皿(直径9cm)上。待凝固后,取已消毒过的圆形纸片(直径:6mm),用微量移液器加入定量待测样品,挥干溶剂后,贴于平板上。28℃恒温培养箱中培养48hr后观察并测量抑菌圈直径。
英罗霉素对6株植物致病真菌的MIC数据见表3,英罗霉素对6株显示出广泛抑制活性,活性优于阳性对照杀稻瘟菌素S,对豆刺盘孢菌、番茄早疫病菌和来自草莓的灰霉葡萄胞菌具有极强抑制活性,MIC分别为0.01、0.03和0.06μg/纸片。
表3.英罗霉素对6株植物致病真菌的MIC结果
Figure G2009101801538D0000091

Claims (5)

1.抗霉素类抗生素英罗霉素的制备方法,主要包括以下步骤:
A、英罗霉素产生菌的发酵及培养;
B、英罗霉素的提取,分离;
C、英罗霉素的结构鉴定。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征是,产生菌的发酵及培养,首先是将保藏编号为CGMCC No.3282生长于斜面的链霉菌Streptomyces sp.I07A-01824接种于种子培养基,在旋转摇床上培养,然后转入发酵培养基,在旋转振荡摇床上培养,收获发酵液。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征是,提取、分离是,将发酵液离心,上清液用乙酸乙酯萃取,有机相经无水Na2SO4脱水,减压浓缩,得到油状棕褐色粗提物;粗提物干法上样于正向硅胶色谱柱,用环己烷-乙酸乙酯分级洗脱,活性追踪表明环己烷-乙酸乙酯2∶1部分显示较强抗稻瘟活性;将环己烷-乙酸乙酯2∶1部分减压浓缩,得到黄色的粗品,湿法上样于反向硅胶色谱柱中,用甲醇-水进行分级梯度洗脱,活性追踪表明75%甲醇部分具有较强抗稻瘟活性;合并主要活性部分,旋转蒸发除去甲醇后,冷冻干燥,得半纯品,半纯品溶于甲醇,进行HPLC半制备,收集29min 224nm附近的紫外吸收峰,合并后,旋转蒸发除去甲醇,经过冷冻干燥获得英罗霉素纯品。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征是,根据UV、IR、HR-ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR、DEPT、LC-MS数据测试和1H-1H相关谱、1H-13C相关谱以及反向检测远程1H-13C异核多键相关谱的分析,确定英罗霉素纯品结构。
5.权利要求1所述英罗霉素在制备抗植物致病真菌药物中的应用。
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