CN101698694A - 球状高分子酰化剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种高性能球状高分子酰化剂及制备方法，属于高分子化学研究领域，具体地说，该方法是以商品化大孔氯甲基化聚苯乙烯树脂(简称“氯球”)为固相化引发剂、氯化亚铜(CuCl)/五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)为催化体系、N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)为单体、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，通过原子转移自由基聚合(ATRP)方法，制备球状高分子酰化剂。该方法工艺简单、成本低、无环境污染、所制高分子酰化剂是含胺基有机化合物N-酰化反应制备药物中间体及精细化工产品的高效试剂。酰化反应后所用过的试剂可再生、可循环使用。由于产品形状为球形，故可用于柱式反应器连续操作。
Description
【技术领域】：本发明属于高分子化学技术领域，涉及球状高分子酰化剂的合成工艺。该工艺特点为采用商品化的氯甲基化聚苯乙烯为起始原料、工艺操作简单、产品生产成本低、无环境污染、所制高分子酰化剂是含胺基有机化合物N-酰化反应制备药物中间体及精细化工产品的高效试剂。
【背景技术】：近年来，随着人类社会对高效、低毒药物、农药、精细化学品等快速研发的迫切需要，组合化学得到迅猛发展。采用固相高分子试剂进行药物及其中间体的连续式快速合成从而构建庞大的组合化学库是国际药物化学及高分子化学家公认的有效手段。含氨基类药物及药物中间体的N-酰化反应是药物化学领域中一个用途广泛的反应，小分子酰化试剂存在反应后产物产率低、酰化试剂与产物分离困难及不能采用连续式快速生产工艺等缺点。近年来，A.G.M.Barrett等人采用开环歧化共聚合法合成出一种高效高分子酰化试剂(A.G.M.Barrett et al Org.Lett.2000，2(3)，261-264，以下简称Barrett试剂)，这种酰化试剂对于含胺基有机化合物N-酰化反应产率及产物纯度均大大高于传统的聚苯乙烯系高分子酰化试剂。但Barrett的方法仍存在下列缺点：1.合成步骤复杂，对实验器材及技术要求高；2.所合成高分子酰化试剂成本较高，且不容易回收；3.所合成高分子酰化试剂为无定形固体，使用前需要充分粉碎，但由于高分子凝胶粉碎操作困难，无法保证最终高分子试剂有严格均一的粒度，因而使用不便且反应重现性不好。
最近南开大学高分子化学研究所李弘教授研究室在国家自然科学基金(No.20674039)资助下【采用不同于中国发明专利(公开号：CN101412792)的方法】，首创性地提出了一种利用原子转移自由基聚合(ATRP)制备高性能球状高分子酰化剂的新工艺。
这种新型高分子酰化试剂不仅对含胺基有机化合物的N-酰化反应速率快、产率高、使用方便、而且可以用于柱式连续法胺酰化反应。这种新型高分子酰化试剂制备工艺简便、无环境污染，因而在药物、药物中间体合成及固相精细有机合成领域有广阔应用前景。
【发明内容】：本发明目的是克服现有技术中存在的上述不足，提供一种用原子转移自由基聚合(ATRP)制备高性能、可循环使用的球状高分子酰化剂的方法。
本发明提供球状高分子酰化剂，其形状为珠状，粒径为0.2～0.3mm，具有如下式I的结构，该试剂采用粒径0.2～0.3mm的商品化离子交换树脂前体氯甲基化聚苯乙烯为起始固相引发剂，以N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺BOHD为单体，采用原子转移自由基聚合(ATRP)的方法制成，
其中，n＝6～60。
本发明所述的球状高分子酰化剂的制备方法是：
第一、先将氯球、N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺、氯化亚铜、五甲基二亚乙基三胺在溶剂N，N-二甲基甲酰胺中混合均匀，转移入反应器中，抽真空后密封，进行聚合反应，制得球状高分子酰化剂，投料质量比为氯球∶N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺∶氯化亚铜∶五甲基二亚乙基三胺∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶(0.9～3.0)∶(0.02～0.25)∶(0.04～0.85)∶(8～29)；
第二、反应后，用DMF、丙酮洗涤上步得到的球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40～45℃下真空干燥36～48小时即得成品。
在以上所述方法中，第一步所选用的聚合反应条件是：温度为100～120℃；反应时间为4～48小时。
本发明的优点和积极效果：
本发明首次利用原子转移自由基聚合(ATRP)成功地制备出低成本、高性能、可循环使用的球状高分子酰化剂。该方法解决了由此类单体通过开环歧化聚合所得高分子产物在成形与使用上的困难，在药物合成、水处理等领域有着广阔的应用前景。
该工艺特点为采用商品化的氯甲基化聚苯乙烯为起始原料、工艺操作简单、产品生产成本低、无环境污染、所制高分子酰化剂是含胺基有机化合物N-酰化反应制备药物中间体及精细化工产品的高效试剂。酰化反应后所用过的高分子试剂经苯甲酰氯处理后可再生、再生的试剂可循环使用。由于产品形状为球形，故可应用于柱式反应器连续操作。
【具体实施方式】：
本发明涉及的单体BOHD的化学结构式如下：
本发明的技术方案是：以交联大孔氯甲基化聚苯乙烯树脂(南开大学化工厂D301R树脂产品合成用的前体树脂，氯含量约17％，粒径0.2～0.3mm，简称“氯球”，国外类似商品有美国Amberlite IRA-93树脂合成前体或德国Wofatit AD-41树脂合成前体等)为固相化引发剂、氯化亚铜(CuCl)/五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)为催化体系、N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)为单体、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，通过原子转移自由基聚合(ATRP)方法，制备球状高分子酰化剂。该类高分子酰化剂是含胺基有机化合物N-酰化反应的高效试剂，反应后可再生并重复使用，而且可应用于柱式反应器连续操作。
制作步骤为：
具体工艺过程如下：
1)、在反应器中加入磁子、氯球(0.1000～2.2700g，含氯量合5.0704×10-4～1.1510×10-2mol)，加入氯化亚铜(0.0040～0.2510g，合4.0201×10-5～2.5226×10-3mol)和PMDETA(25μl～1.1ml，折合质量为0.021～0.908g，折合1.1922×10-4～5.2457×10-3mol)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(0.1000～5.8000g，折合3.5057×10-4～2.0333×10-2mol)的DMF溶液(1～20ml，折合质量为0.947～18.94g)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环操作三次，真空下将反应器封口，再将反应器置于100～120℃下反应4～48小时。反应后，依次用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40～45℃下真空干燥36～48小时即得成品。
实施例1：
在反应器中加入磁子、氯球(0.1138g)，加入氯化亚铜(0.0263g)和PMDETA(100μl)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(0.2790g)的DMF溶液(3ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于110℃的油浴中反应6.25h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.6133克BOHD/克氯球。
实施例2：
在反应器中加入磁子、氯球(0.1015g)，加入氯化亚铜(0.0040g)和PMDETA(10μl)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(0.3005g)的DMF溶液(3ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于110℃的油浴中反应4h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.1300克BOHD/克氯球。
实施例3：
在反应器中加入磁子、氯球(0.1009g)，加入氯化亚铜(0.0066g)和PMDETA(10μl)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(0.3002g)的DMF溶液(3ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于110℃的油浴中反应20h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.2680克BOHD/克氯球。
实施例4：
在反应器中加入磁子、氯球(0.1004g)，加入氯化亚铜(0.0072g)和PMDETA(10μl)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(0.3000g)的DMF溶液(3ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于110℃的油浴中反应24h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.3060克BOHD/克氯球。
实施例5：
在反应器中加入磁子、氯球(2.2647g)，加入氯化亚铜(0.1506g)和PMDETA(200μl)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(2.2681g)的DMF溶液(20ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于110℃的油浴中反应48h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.1843克BOHD/克氯球。
实施例6：
在反应器中加入磁子、氯球(2.0025g)，加入氯化亚铜(0.0422g)和PMDETA(100μl)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(5.7923g)的DMF溶液(20ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于110℃的油浴中反应24h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.0885克BOHD/克氯球。
实施例7：
在反应器中加入磁子、氯球(0.1065g)，加入氯化亚铜(0.0208g)和PMDETA(50μl)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(0.1006g)的DMF溶液(1ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于110℃的油浴中反应24h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.6085克BOHD/克氯球。
实施例8：
在反应器中加入磁子、氯球(0.1032g)，加入氯化亚铜(0.0106g)和PMDETA(25μl)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(0.3014g)的DMF溶液(1ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于110℃的油浴中反应24h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.3333克BOHD/克氯球。
实施例9：
在反应器中加入磁子、氯球(0.1030g)，加入氯化亚铜(0.0222g)和PMDETA(50μl)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(0.3015g)的DMF溶液(1ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于100℃的油浴中反应24h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.5660克BOHD/克氯球。
实施例10：
在反应器中加入磁子、氯球(0.1040g)，加入氯化亚铜(0.0209g)和PMDETA(70μl)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(0.3045g)的DMF溶液(1ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于110℃的油浴中反应24h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.7971克BOHD/克氯球。
实施例11：
在反应器中加入磁子、氯球(1.0112g)，加入氯化亚铜(0.2367g)和PMDETA(1ml)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(1.0005g)的DMF溶液(10ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于110℃的油浴中反应48h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.6466克BOHD/克氯球。
实施例12：
在反应器中加入磁子、氯球(1.0276g)，加入氯化亚铜(0.2505g)和PMDETA(1.05ml)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(1.0089g)的DMF溶液(10ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于120℃的油浴中反应48h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.4321克BOHD/克氯球。
实施例13：
在反应器中加入磁子、氯球(1.0001g)，加入氯化亚铜(0.1983g)和PMDETA(0.84ml)，加入溶有N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺(BOHD)(1.0096g)的DMF溶液(10ml)。将反应器在真空线上经液氮冷冻-融化循环三次，抽真空后用酒精喷灯封口。将反应器置于110℃的油浴中反应24h。反应后，以此用DMF、丙酮洗涤球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40℃下真空干燥48小时，称重，所得产品按BOHD计单位负载量为0.6448克BOHD/克氯球。
Claims (3)
1.一种球状高分子酰化剂，具有式I的结构，该试剂采用粒径0.2～0.3mm的商品化离子交换树脂前体氯甲基化聚苯乙烯为起始固相引发剂，以N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺BOHD为单体，采用原子转移自由基聚合的方法制成，
其中，n＝6～60。
2.一种权利要求1所述的球状高分子酰化剂的制备方法，该方法的步骤是：
第一、先将氯球、N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺、氯化亚铜、五甲基二亚乙基三胺在溶剂N，N-二甲基甲酰胺中混合均匀，转移入反应器中，抽真空后密封，进行聚合反应，制得球状高分子酰化剂，投料质量比为氯球∶N-苯甲酰氧基-7-氧杂二环【2，2，1】-5-庚烯-2，3-二羧酰胺∶氯化亚铜∶五甲基二亚乙基三胺∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶(0.9～3.0)∶(0.02～0.25)∶(0.04～0.85)∶(8～29)；
第二、反应后，用DMF、丙酮洗涤上步得到的球状高分子酰化剂，直至洗涤液无色透明，最后将球状高分子酰化剂在40～45℃下真空干燥36～48小时即得成品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于第一步中所选用的聚合反应条件是：温度为100～120℃；反应时间为4～48小时。
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