CN101683521A - 一种人促红细胞生长素脂质体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种EPO脂质体,其含有:有效量的EPO或EPO衍生物,中性磷脂,胆固醇或其衍生物,任一带正电荷类脂化合物;缓冲液;其中磷脂与胆固醇或其衍生物、类脂化合物的摩尔比为5~10∶1~5∶1~3,所述脂质体为小单层和大多层脂质体共存的脂质体,脂质体粒径为50~2000nm;本发明还提供了制备所述EPO脂质体的冻干水化法和逆相蒸发法。本发明的EPO脂质体稳定性好,且能延长EPO在动物体内的半衰期和提高生物利用率,在体内的缓释作用良好。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物药物脂质体,尤其涉及一种人促红细胞生长素(EPO)的脂质体。
背景技术
EPO已广泛应用于临床上各种贫血的治疗。其中最有效的是肾衰、尿毒症所伴随贫血的治疗,其他对肿瘤相关性贫血,人类免疫缺陷病毒(HIV)相关贫血,骨髓移植后贫血,早产儿和孕产妇贫血,为手术期减少异源性输血等方面也有良好的疗效。
当前使用的rHuEPO都是单体EPO,EPO在人体内的半衰期比较短,一般来说EPO静脉注射后在3-4天后在血液中就很难检测出活性,所以临床上,常采用皮下注射或者静脉注射、每周注射频率为2-3次,用药频繁;而慢性贫血病人常需要大剂量长期应用,因此常规的EPO用药频率和用药量较大,给病人带了诸多不便和经济压力。另外长期大量使用EPO会产生一些副作用,如血管反应性下降,血压升高,血粘度增加,血栓形成等;情况严重的还会造成脑部供血不足,甚至引发脑缺血。Dillard等(Dillard DG,2001)还发现给前庭神经鞘瘤病人术前常规应用EPO治疗能使瘤体迅速增长,用免疫组织化学染色的方法确定肿瘤细胞有EPO和E-POR基因的表达,推测EPO可能与该肿瘤的发生有一定关系。
脂质体为一种生物膜双分子层囊性微球,由水相中脂质双层疏水区的脂肪链通过疏水键相互聚集自行收缩排列而形成,脂质体可用于包封各种捕获于双分子层内部或双分子层中间的水相中的亲水性化合物,或则捕获于双分子层内的疏水性化合物,它们特别适于通过包封水溶性差或在治疗剂量下表现出不可接受的毒性的化合物从而释放生物活性物质。专利申请CN1298296提供了一种EPO脂质体,其使用了甘油并制备成小单层脂质体的溶液,在脂质体中引用甘油或其它保护剂,会带来其他不可预料的影响;并且该申请脂质体的制备采用乙醇注射法,而少量乙醇的存在会导致膜材韧性不足,脂质体的泄漏率增大;另一方面该申请的脂质体主要为小单层脂质体,其包裹EPO缓释作用未达到最佳。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种稳定性好,且缓释作用良好、半衰期较长的非肠胃性EPO脂质体。
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种EPO脂质体,其含有:
a)有效量的EPO或EPO衍生物;
b)中性磷脂;
c)胆固醇或其衍生物;
d)类脂化合物;
e)缓冲液。
其中磷脂与胆固醇或其衍生物、类脂化合物的摩尔比为5~10∶1~5∶1~3,上述脂质体为小单层和大多层脂质体共存的脂质体,其粒径50~2000nm,优选100~1000nm,平均粒径在300~600nm之间。
EPO衍生物包括基因重组人EPO,以及经过其他化学、物理或生物化学等方法修饰过过的重组人EPO,重组人EPO包括含165个氨基酸的α型和β型EPO;修饰过的重组人EPO,主要是氨基甲酰化EPO,包括经过修饰的过-或次氨基甲酰化EPO,或经过生物化学等方法修饰的免疫原性下降或消失的EPO组分。其中,脂质体所包含的EPO单位剂量中含EPO活性成分1000-10000IU/ml,优选3000-5000IU/ml。
用于制备脂质体的有磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂,磷脂酰肌醇、脑磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、蛋磷脂酰胆碱、二棕榈酰-DL-a磷脂酰胆碱、神经鞘磷脂、鞘髓磷脂、二肉豆蔻卵磷脂、二鲸蜡磷酸酯,上述磷脂都不带电荷,本发明优选卵磷脂。
胆固醇及其衍生物,如胆固醇、胆固醇乙酰等的关键作用是和磷脂一起,将膜材的相变温度调节到预期的目标,客观上起到可以调节双分子层流动性、通透性、增加脂质体膜材的柔韧性等目的,本发明优选胆固醇。
合适比例的类脂化合物可以改变脂质体表面电荷性质,用以防止脂质体凝聚、融合,改变剂型,制备冻干剂,避免渗漏,延长脂质体保存时间、防止脂质体絮凝沉淀。如果比例不合适,将导致脂质体加速破裂,渗漏率加。
类脂化合物是具有长或短的碳原子链的类脂肪化合物,在脂质体膜材中与磷脂一起成膜,使脂质体膜带有一定的特性,例如带有正电荷的类脂化合物有硬脂酰胺、磷脂酰乙醇胺等、还有一些诸如PEG化的磷脂酰胆碱,或耦联有单克隆抗体的磷脂。本发明优先硬脂酰胺或磷脂酰乙醇胺。
上述缓冲液为非用作肠胃性的缓冲溶液,可选自pH值为6.4~7.4范围内的磷酸缓冲液,Tri-HCl缓冲液,碳酸钠缓冲液或NaCl溶液。
上述EPO脂质体还可以进一步包含免疫调节剂或附加剂,免疫调节剂为细胞因子类蛋白,包括干细胞生长因子(SCF),干扰素(IFN-α、IFN-β),白介素(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL14、IL16)、胰岛素样生长因子I(IGF-1)等。附加剂为抗氧化剂,如维生素E等。
本发明还提供了上述EPO脂质体的制备方法,冻干水化法,包括如下步骤:
1)将磷脂、胆固醇或其衍生物及类脂化合物以摩尔比5~10∶1~5∶1~3溶于有机溶媒中,置于旋转蒸发器中,除去有机溶媒形成磷脂膜;
2)加入缓冲液,40~60℃继续旋转蒸发,水浴式超声处理10~20分钟,形成脂质体悬液;
3)将脂质体悬液与EPO抗原溶液混合,脂质体粉碎均匀,加入冷冻保护剂,进行冷冻干燥;
4)灭菌,得到冻干粉剂;加无菌水、震荡、再水化融合;得到脂质体EPO。
在脂质体EPO的上述制备方法中,其中所述的有机溶媒为二氯甲烷、氯仿、甲醇的其中一种或两种以上的混合溶液。
本发明还提供了上述脂质体EPO的另一种制备方法,逆相蒸发法,包括如下步骤:
1)将磷脂、胆固醇及类脂化合物或其衍生物以摩尔比5~10∶1~5∶1~3溶于有机溶媒中,加入不含EPO抗原溶液,在水浴35~60℃条件下超声处理10~20分钟,得到稳定的油包水乳液;
2)在40~60℃下减压蒸发,得到胶态物质;
3)加入含EPO的缓冲液,40~60℃旋转蒸发,减压蒸发10~20分钟,除去微量有机溶媒,得到脂质体水性混悬液,放置20~40分钟,透析,除去游离的未包入脂质体的EPO溶液;
4)灭菌;得到脂质体EPO。
在上述步骤3)中可以进一步加入免疫调节剂和/或附加剂。
在脂质体EPO的上述制备方法中,其中所述的有机溶媒为二氯甲烷、氯仿、甲醇的其中一种或两种以上的混合溶液,所述缓冲液为pH值为6.4~7.4范围内的磷酸缓冲液,Tri-HCl缓冲液,碳酸钠缓冲液或NaCl溶液。
上述逆相蒸发法的制备方法首先加入的是不含EPO的缓冲液,避免了传统逆相蒸发方法中EPO与高浓度有机溶剂混合步骤导致的大量损失。
脂质体制备的基本原理都是将油性材料与水性材料经过适当处理后形成油包水的制剂,通过实验观察几种制备工艺对EPO活性的影响,尤其是监测其在体内的激活造血红细胞的活性,结果证明应选择制备过程相对柔和、无剧烈的理化条件改变的方法。本发明提供的EPO脂质体制备工艺为逆相蒸发法、冻干水化法,优选的制备工艺是冻干水化法,与薄膜法、加压挤出法、熔融法相比较,本发明的逆相蒸发法和冻干水化法有设备简单、成本适中、包封率适中,容易扩大生产的优点。
本发明EPO脂质体在注射后进入机体的循环系统内,因脂质体膜与细胞膜的结构成分相似,所以可以保护EPO分子不受血液中各种蛋白组份影响,也不会与血液中的蛋白组分相结合,从而延长了EPO在循环系统内的半衰期,同时,由于脂质体颗粒本身容易被机体组织中的内皮组织吸附,并在这些组织中集积,使EPO可以缓慢释放,增长药物的作用时间。而且EPO的包封率适中,也不会引起肝毒副作用。另外进一步在脂质体中加入各种辅助成分,如:干细胞生长因子,胰岛素样生长因子-I,白介素等,可以更好的促进机体的造血功能,稳定的维持EPO对造血组织积极作用。
本发明制备的EPO脂质体可以采用静脉注射、皮下给药或腹腔注射。本发明的EPO脂质体为小单层和大多层脂质体共存的脂质体,且其脂质体溶液体系的脂质体平均粒径分布在100nm~600nm,优化范围为300~600nm,为粒径呈正态分布的球形或椭球形脂质体,它能进一步延长EPO在动物体内的半衰期和提高生物利用率,这是因为脂质体包裹EPO分子后,其颗粒大小远远大于EPO分子本身,从而减小了肾脏对EPO的清除率,同时由于脂质体包裹了部分EPO分子,使得被包裹的EPO分子的抗原决定位点被封闭或遮盖而降低了EPO的免疫原性,同时也可能阻隔了蛋白酶作用位点和EPO分子的接触,减少EPO分子在血清中被降解的机会,具有的更佳缓释作用。本发明的EPO脂质体,能延长EPO的在体内的作用时间,而普通的EPO在注射入体内后在2-3后就无法起到增加机体的血细胞的作用了,而本发明则在注射后12-15天,还能检测出在生物体内的EPO脂质体。
由于本发明的脂质体膜是使用了带有正电荷的脂质体膜,使脂质体包封抗原的包封率增大;本发明脂质体的稳定性更好,脂质体的泄漏率大大降低,在4℃放置下,其粒径稳定期限可以长达8个月,而普通的脂质体不超过1个月。
另外本发明脂质体的膜材中不引入甘油和其它保护剂,从而减少脂质体膜材中多余成分带来不可预料的其它影响。
附图说明
图1是冻干水化法制备的EPO脂质体注射后对Ret%的影响;
图2是冻干水化法制备包封有EPO不同衍生物的小单层脂质体注射后对Ret%的影响;
图3是逆相蒸发法制备含辅助成分的EPO脂质体注射后对Ret%的影响;
图4是脂质体包封率稳定性结果;
图5是脂质体粒径稳定性结果。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案和有益效果,下面结合具体的实验及实验结果对本发明做进一步阐述。
EPO脂质体活性试验
将各种方法制备的EPO脂质体,所有样品的缓冲液为磷酸缓冲液(0.1M,pH7.0),各脂质体EPO样品的初始投入的EPO量都相同(共40000IU),阴性对照为不包含任何其他组分的磷酸缓冲液,阳性对照为含EPO的磷酸缓冲液(EPO活性浓度为4000IU/ml),分别去各个样品1.0ml随机注射(s.v.)到SPF级Wistar大鼠(重量为300±5g)身上,一次性注射,注射后第二天开始隔天取血,参照中国药典的方法进行EPO的活性测定,一直持续到注射后第21天,其各样品的实验结果见表1。
表1制备工艺对EPO脂质体活性的影响
实施例1按照专利申请CN1298296方法制备脂质体EPO
参照专利申请CN1298296的方法制备EPO脂质体,控制其粒径为90-95nm,标志为样品1#,和实施例2的脂质体EPO一起进行相关实验。
实施例2采用冻干水化法制备脂质体EPO
取卵磷脂、胆固醇、硬脂酰胺按照摩尔比7∶1∶1,溶于有机溶媒二氯甲烷溶液;旋转蒸发,除去有机溶媒,形成磷脂膜层;加入适量磷酸缓冲液(pH7.4)水化脂质体膜,将脂质体混悬液与EPO抗原溶液混合,调整均质机的压力,分别形成相应脂质体混悬液,分别过0.1um、0.22um、过0.45um、0.8um的滤膜;即为脂质体EPO,标志为样品2#、3#、4#、5#,其中加入的EPO为2000IU/ml。对照组样品为含2000IU/ml EPO的磷酸缓冲液。
将上述4个样品,每个样品分别注射(s.v.)SPF级别的Wistar大鼠(300±5g)各两只,雌雄各半,照射后每隔24小时(1天)采血进行网织红细胞Ret%(取均值)的测量,取血测定一直持续至注射后第15天,其结果见图1。与阴性对照组比较t=5.569,P<0.0001
将上述1#、2#、3#、4#、5#样品分别测定包封率测定分别为17.3%、18.7%、22.4%、25.2%,36.7%。同时,进行脂质体的粒径检测,平均粒径分别为93.6nm(与文献接近)、155.3nm、232.4nm、482.24nm、724.3nm。
从结果看,本发明的脂质体EPO样品与阴性、阳性对照有明显的区别,也与文献报道的样品(样品1)有显著性的差异。
实施例3采用冻干水化法制备包封有EPO不同衍生物的小单层脂质体
取卵磷脂及胆固醇、磷脂酰乙醇胺按照摩尔比6∶1∶1,溶于三氯甲烷与甲醇的混合溶液;旋转蒸发,除去有机溶媒,形成磷脂膜层;分别加入浓度为2000IU/ml的α型EPO、β型EPO、氨基甲酰化EPO、经修饰的免疫原性下降的EPO,经过均质仪进行处理,过0.22um的滤膜,形成小单层脂质体混悬液;即为各脂质体EPO,冻干水化后、分别标志为样品组6#、7#、8#、9#。对照样品为相同效价的普通EPO溶液,按照实施例2的方法、注射样品后,取血液,测定大鼠血液中的Ret%。其结果见图2。各组样品与阳性照组比较t=5.569,P<0.0001
从结果看,本发明的各种样品对动物网织红细胞的影响有延长EPO的生理作用,可以在较高水平上使EPO的作用时间延长。
实施例4采用逆相蒸发法制备含辅助成分的脂质体EPO
采用逆相蒸发法制备各种含附加剂的EPO脂质体,取磷脂及胆固醇、硬脂酰胺摩尔比7∶5∶3,溶于氯仿与甲醇的混合溶液;旋转蒸发,除去有机溶媒,得到胶态物质;加入适量磷酸缓冲液(0.1M,PH6.8),含有4000IU/ml的α型EPO,形成多层脂质体混悬液,用高压均质仪将脂质体颗粒的平均粒径均质至300nm。在上述的脂质体分成5份,分别加入1000IU/ml的IL-3、20ug/ml的干细胞生长因子、50ug/ml胰岛素样生长因子、1000IU/ml的IFN,第5份不加其他任何辅助成分的脂质体EPO、第6为EPO溶液对照,分别标志为样品为10#、11#、12#、13#、LP-EPO对照、EPO对照。按照实施例2的方法、注射样品后,取血液,测定大鼠血液中的Ret%。其结果见图3,t=4.239,P<0.001。
从结果看,附加有干细胞生长因子的EPO脂质体(样品11)和附加有胰岛素样生长因子的EPO脂质体(样品12)对于维持较高的网织红细胞浓度有显著性意义,其它样品和普通的EPO比较也具有显著性意义。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演或替换,都应当视为属于本发明的保护范围。
实施例5本发明的EPO脂质体稳定性试验
取实施例1制备的1#作为对照,以及实施例2、3、4制备的4#、5#、6#、10#、12#等共6个样品进行了稳定性考察,将溶液置于4℃静止放置,主要的考察指标为粒径稳定性和包封率,每隔2个月进行该两项指标的考察,粒径(D稳定性采用激光衍射粒度分析仪测定,包封率(EE)测定参考《中国药典》(2005年三部附录)进行,主要观测两个指标相对于0个月的变化率(如包封率变化值VEE=1-EEt1/EEt0)。试验结果显示1#样品在4个月后包封率的下降超过31.4%,粒径增大超过35%,至于本发明的脂质体,10#、12#在8个月后出现平均粒径变化率较大(大于20%,但小于35%),但4#、5#、6#等3个样品在12个月测定时也无明显差异,导致这种差异,可能是10#、12#所加入的附加剂导致的脂质体膜材静电荷发生轻微的改变,使得其稳定性不如4#、5#、6#等样品。其包封率稳定性见图4,其粒径稳定性结果见图5。
Claims (10)
1、一种EPO脂质体,其含有:
a)有效量的EPO或EPO衍生物;
b)中性磷脂;
c)胆固醇或其衍生物;
d)任一带正电荷类脂化合物;
e)缓冲液;
其中磷脂与胆固醇或其衍生物、类脂化合物的摩尔比为5~10∶1~5∶1~3,所述脂质体为小单层和大多层脂质体共存的脂质体,脂质体粒径为50~2000nm。
2、权利要求1所述的EPO脂质体,其中所述脂质体粒径为100~1000nm。
3、权利要求1所述的EPO脂质体,其中所述磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂,磷脂酰肌醇、脑磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、蛋磷脂酰胆碱、二棕榈酰-DL-a磷脂酰胆碱、神经鞘磷脂、鞘髓磷脂、二肉豆蔻卵磷脂、二鲸蜡磷酸酯;缓冲液选自pH值为6.4~7.4范围内的磷酸缓冲液,Tri-HCl缓冲液,碳酸钠缓冲液或NaCl溶液。
4、权利要求1所述的EPO脂质体,其中所述磷脂为卵磷脂,组分c)为胆固醇,类脂化合物为硬脂酰胺或磷脂酰乙醇胺,缓冲液为pH值为6.4~7.4的磷酸缓冲液。
5、权利要求1~4任一所述的EPO脂质体,其中所述脂质体进一步包含有免疫调节剂和/或附加剂,免疫调节剂选自干细胞生长因子,干扰素,白细胞介素和胰岛素样生长因子I;附加剂为抗氧化剂。
6、权利要求1所述的EPO脂质体,其中以冻干水化法或逆相蒸发法制备所述脂质体。
7、权利要求1所述EPO脂质体的制备方法,包括下述步骤:
1)将磷脂、胆固醇或其衍生物及类脂化合物以摩尔比5~10∶1~5∶1~3溶于有机溶媒中,置于旋转蒸发器中,除去有机溶媒形成磷脂膜;
2)加入缓冲液,40~60℃继续旋转蒸发,水浴式超声处理10~20分钟,形成脂质体悬液;
3)将脂质体悬液与EPO溶液混合,脂质体粉碎均匀,加入冷冻保护剂,进行冷冻干燥;
4)灭菌,得到冻干粉剂;加无菌水、震荡、再水化融合;得到脂质体EPO。
8、权利要求7所述的制备方法,其中所述的缓冲液选自pH为6.4~7.4的磷酸缓冲液,Tri-HCl缓冲液,碳酸钠缓冲液或NaCl溶液,所述有机溶媒选自二氯甲烷、氯仿、甲醇其中一种或两种以上的混合溶液。
9、权利要求1所述EPO脂质体的制备方法,包括下述步骤:
1)将磷脂、胆固醇或其衍生物及类脂化合物以摩尔比5~10∶1~5∶1~3溶于有机溶媒中,加入缓冲溶液,在水浴35~60℃条件下超声处理10~20分钟,得到稳定的油包水乳液;
2)在40~60℃下减压蒸发,得到胶态物质;
3)加入含EPO的缓冲液,40~60℃旋转蒸发,减压蒸发10~20分钟,除去微量有机溶媒,得到脂质体水性混悬液,放置20~40分钟,透析,除去游离的未包入脂质体的EPO;
4)灭菌;得到脂质体EPO。
10、权利要求9所述的制备方法,其中所述的缓冲液选自pH为6.4~7.4的磷酸缓冲液,Tri-HCl缓冲液,碳酸钠缓冲液或NaCl溶液,所述有机溶媒选自二氯甲烷、氯仿、甲醇其中一种或两种以上的混合溶液。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100331 |