CN101679395A - 三唑基氨基嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗癌症的三唑基氨基嘧啶化合物。

Description

三唑基氨基嘧啶化合物
Plk1属于以已知为极体箱域(polo box domain)的磷酸丝氨酸/苏氨酸结合域为特征的蛋白质激酶的小家族。Plk1在细胞周期的调节上起着中心作用。在众多功能当中，Plk1被认为是调节有丝分裂的起始、发展和离去，即当癌细胞分裂时的阶段。因此，阻断癌细胞中的Plk1可防止癌细胞的分裂或有丝分裂。
已经确定了干涉有丝分裂的有效力的抗癌剂，如长春花生物碱
Figure G2008800157689D00011
紫杉类
Figure G2008800157689D00012
和局部异构酶II抑制剂
Figure G2008800157689D00013
Figure G2008800157689D00014
是抑制26S蛋白体的抗肿瘤剂。然而，这些药物对正常、非分裂性细胞引起相当大的副作用。Plk抑制剂的特定目标针对分裂性细胞并能够避免不希望有的毒性。
Plk1的抑制剂是现有技术中已知的。参见例如WO 06/066172。另外，WO 06/021548公开某些二氢蝶啶酮类似物(例如，BI-2536)作为Plk1的抑制剂。目前，BI-2536处于第II阶段临床试验中，但具有高的清除率(CL＞1000ml/min)，并且由于在人体中骨髓抑制作用而受到剂量限制。仍然需要具有改进效力或药物动力学性能的抑制Plk1的其它化合物。
本发明提供被认为在临床上可用于通过抑制Plk1来治疗癌症的新型三唑基氨基嘧啶化合物。这些化合物中的某些被认为具有与在WO06/066172中公开的化合物相比得到改进的效力。另外，本发明的这些化合物中的某些被认为具有与BI-2536相比得到改进的药物动力学性能例如廓清率。此外，由于所试验的本发明化合物的口服生物利用率，可以相信这些化合物中的某些可以口服给药。
本发明提供通式I的化合物：
Figure G2008800157689D00021
其中：
R1是甲基，甲氧基，羟基，氨基，氯，氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，氨基羰基(C1-C3烷基)，1-((1-氨基)乙基羰基氨基)乙基，2-(N-甲基氨基)乙氧基，2-氰基丙-2-基，(2-羟基-2-甲基)-1-丙氧基，(2-羟基)乙基氨基羰基甲基，(1-氟)-(2-氨基)乙基，(1-氟)-(1-甲基)-(2-氨基)乙基，二氟甲基，1-((2，2-二氟)乙基氨基)乙基，二氟甲基羰基，三氟甲基羰基，(1-氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-甲基氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-羟基)-(2，2，2-三氟)乙基，2-(氨基)乙氧基，2-(羟基)乙氧基，1-((N-(2-羟基)乙基)-(N-甲基)-氨基)(C1-C2烷基)，4-(羟基)哌啶-1-基-甲基，1-(哌嗪-1-基)乙基，2-(羟基)乙基磺酰基，1-(氨基)环丙基，1-(甲基氨基)环丙基，1-氨基(环丁基)，1-氨基环戊-2-基，环戊酮-2-基，四氢呋喃-2-基，吡咯烷-2-基，氮杂环丙烯-2-基，或(吗啉-4-基)甲基；
R2是氢或氨基，前提条件是如果R2是氨基，R1和R2形成稠合到苯基上的吡咯环；或如果R1是氨基，R1和R2能够形成稠合到苯基上的吡咯或吡啶环；
R3是氢，氯，或氟；
R4是氢，甲基，氯，或氟；
R5是氢，羟甲基，或甲基；和
R6是氢，羟甲基，或甲基；或
它的药物学上可接受的盐。
本发明提供了在哺乳动物体内治疗选自于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症当中的癌症的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐。
本发明还提供药物组合物，它包括通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐，和相结合使用的药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还提供用作药物的通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐。另外，本发明提供通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐用于制造治疗癌症的药物的用途。尤其，这些癌症选自非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症。另外，本发明提供了用于治疗选自于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症当中的癌症的药物组合物，该组合物包括通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐作为活性成分。
本发明还提供以下通式的化合物：
Figure G2008800157689D00031
其中：
R1是甲基，甲氧基，羟基，氨基，氯，氨基(C1-C2烷基)，二甲基氨基甲基，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，氨基羰基甲基，2-(N-甲基氨基)乙氧基，(2-羟基-2-甲基)-1-丙氧基，二氟甲基，2-(氨基)乙氧基，2-(羟基)乙氧基，4-(羟基)哌啶-1-基-甲基，[N-(2-羟基)乙基-N-甲基]-氨基甲基，2-(羟基)乙基磺酰基，1-(氨基)环丙基，四氢呋喃-2-基，或(吗啉-4-基)甲基；
R2是氢或氨基，前提条件是如果R2是氨基，R1和R2形成稠合到苯基上的吡咯环；或如果R1是氨基，R1和R2能够形成稠合到苯基上的吡咯或吡啶环；
R3是氢或卤素；和
R4是氢或卤素；或
它的药物学上可接受的盐。
在以上通式中使用的一般化学术语具有它们通常的意义。例如，术语“(C1-C4烷基)”指甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。术语“(C1-C3烷基)”包括在“(C1-C4烷基)”的意义之内并且指甲基，乙基，正丙基，和异丙基。术语“(C1-C2烷基)”包括在术语“(C1-C4烷基)”之内并且指甲基和乙基。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘。
当取代基通过在术语“氨基(C1-C4烷基)”或“二甲基氨基(C1-C2烷基)”或“(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)”中的烷基如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基来连接时，取代基的连接可以通过烷基的任何碳来实现。使用氨基乙基[氨基(C2烷基)]作为例子，下面连接方式是所预期的：
Figure G2008800157689D00041
本领域中的读者可以理解，本发明的绝大部分或全部的化合物能够形成盐。本发明的化合物是胺类，并且因此与许多无机和有机酸中的任何一种进行反应而形成药物学上可接受的酸加成盐。此类的药物学上可接受的酸加成盐以及制备它们的常用方法是现有技术中公知的。参见，例如，P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.MBerge等人，“Pharmaceutical Salts，”Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol 66，No.1，January 1977。
优选的是通式I的化合物，其中：
a)R1是氨基(C1-C4烷基)；
b)R1是1-(氨基)乙基；
c)R2是氢；
d)R3是氟；
e)R4是氟；
f)R5是氢或甲基；
g)R5是甲基；
h)R6是氢；
i)R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，氨基羰基(C1-C3烷基)，1-((1-氨基)乙基羰基氨基)乙基，2-氰基丙-2-基，(2-羟基)乙基氨基羰基甲基，(1-氟)-(2-氨基)乙基，(1-氟)-(1-甲基)-(2-氨基)乙基，二氟甲基，1-((2，2-二氟)乙基氨基)乙基，(1-氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-甲基氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-羟基)-(2，2，2-三氟)乙基，1-((N-(2-羟基)乙基)-(N-甲基)-氨基)(C1-C2烷基)，4-(羟基)哌啶-1-基-甲基，1-(哌嗪-1-基)乙基，或(吗啉-4-基)甲基；
j)R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，(2-羟基)乙基氨基羰基甲基，或(吗啉-4-基)甲基；和
R6是氢；
k)R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，或(吗啉-4-基)甲基；
R3是氟；
R4是氟；
R5是氢或甲基；和
R6是氢；
1)R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，或(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)；
R3是氟；
R4是氟；
R5是氢或甲基；和
R6是氢；
m)权利要求1的化合物，其中R1是1-(氨基)乙基，R3是氟，R4是氟，R5是氢，和R6是氢；和
n)权利要求1的化合物，其中R1是1-(氨基)乙基，R3是氟，R4是氟，R5是甲基，和R6是氢。
反应路线与制备例和实施例举例说明了本发明的化合物的合成。
反应路线I
在反应路线中的化合物5是通过在起始原料1与2，或起始原料3与4之间的钯(0)偶联反应来制备的。合适的钯催化剂，如四(三苯膦)-钯(O)或[1，1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的配合物(1∶1)[Pd(dppf)Cl2]。Pd(dppf)Cl2是在碱如碳酸钠或碳酸钾的存在下使用的。反应是在溶剂如四氢呋喃(THF)、二噁烷和水中进行，一般在约100℃到150℃的温度下使用油浴或微波反应器。
Figure G2008800157689D00061
化合物5使用在四氢呋喃(THF)和硼酸三异丙酯中的二异丙基胺化锂来锂化，就地形成苯并[b]噻吩硼酸酯(boronate)物质，随后与2，4-二氯嘧啶(化合物6)进行钯(O)偶联反应而得到化合物7。该硼酸酯一般是在低温如-78℃下形成的。紧接着采用以上对于制备化合物5所述的条件进行偶联反应。
本发明的化合物然后通过其中化合物7与化合物8反应的亲核取代反应来制备。此类反应是在溶剂如正丁醇，二噁烷，N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中进行的。该反应是通过使用油浴或微波反应器在约120℃到150℃的温度下进行。使用约2当量的2-(氨基-乙基)-1，2，3-三唑(化合物8)。胺碱，如三乙基胺和二异丙基乙基胺用作除酸剂。
反应路线II
或者，本发明的化合物能够通过起始原料2和9或4和10之间的Suzuki反应，采用如上所述的条件来制备。
Figure G2008800157689D00071
因为两种偶联反应用于本发明的化合物的合成中，所以与反应路线I相比，反应路线II的起始原料9和10代表了反向的偶联顺序。
本领域中技术人员将会认识到，不是所有的在本发明化合物中的取代基将能够容忍用于合成该化合物的反应条件。这些结构部分可以在合成中的合适时刻被引入，或根据需要或按照希望来保护和去保护。本领域中技术人员会认识到，可在本发明的化合物的合成中的任何方便的时间点上引入或除去保护基团。引入和除去氮和氧保护基团的方法是现有技术中公知的；参见，例如，Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons，New York，Chapter 7(1999)。例如手性合成，(R)-叔丁基亚磺酰胺能够同时1)用作手性助剂，与醛缩合形成亚磺酰亚胺，随后进一步进行立体有择反应，例如与(三氟甲基)三甲基硅烷反应而形成保护的非对映体的亚磺酰胺和2)一旦非对映体的亚磺酰胺已经分离时用作容易除去的氨基保护基团。本发明的实施例中的一些是从本发明的其它实施例制备的。此外，本领域中技术人员将会认识到，在许多情况下，结构部分引入的顺序不是关键的。为了生产本发明的化合物所需要的步骤的具体顺序可取决于所要合成的具体化合物，起始化合物，和取代的结构部分的相对不稳定性。
本发明的化合物中的一些含有不对称中心。在这种情况下，在本发明中考虑对映异构体以及外消旋物。
Figure G2008800157689D00072
version 10.0用于产生实施例名称。
制备例1
2-苯并[b]噻吩-7-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
将7-溴-苯并[b]噻吩(426mg，2mmol)，双(频哪醇基)二硼(756mg，3mmol)，Pd(dppf)Cl2(81mg，0.1mmol)，乙酸钾(294mg，3mmol)在烧瓶内的二甲亚砜(DMSO)(10mL)中掺混。将氮气鼓泡通入到混合物中达5分钟(min)。密封该烧瓶并放在油浴中在100℃下加热4小时(h)。用氯仿/异丙醇(IPA)(3/1)稀释该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩该溶液，得到深色残留物。由柱色谱法(从己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，获得无色固体形式的标题化合物(342mg，66％)。MS(ES)m/z 261[M+1]+。
制备例2
苯并[b]噻吩-7-硼酸(boronic acid)
在装有机械搅拌器的12L莫顿(Morton)烧瓶中将7-溴苯并[b]噻吩(300g，1.41mmol)和硼酸三异丙酯(403.6g，2.15mmol)在无水四氢呋喃(THF)(4L)中掺混，然后在干冰/丙酮浴中在氮气氛围中冷却至-70℃。将正丁基锂(在己烷中1.6M浓度，714g，1.68mmol)滴加进去，滴加速率要求保持内部温度低于-67.5℃。在添加结束之后，让反应混合物在这一温度下搅拌1小时。移走冷却浴，然后慢慢地添加4L的水，它引起温度升高至大约-5℃。接着，添加浓HCl(75mL)直到溶液的pH是大约pH＝2。让该淤浆搅拌1小时。添加足够的5N NaOH水溶液以便调节混合物的pH到大约pH＝12，然后转移至22-L底部滴液漏斗中。分离和保留下水层。用4L的甲基叔丁基醚稀释上有机层，然后用1L的5N NaOH水溶液萃取。分离该水层，与先前的水性萃取物掺混，然后放回在分液漏斗中。水层用附加的甲基叔丁基醚(4L)洗涤。再次分离该水层和转移到装有机械搅拌器的12L的3颈圆底烧瓶中。用冰-水浴将溶液冷却至+5℃。慢慢地添加浓HCl，直到溶液的pH是大约pH＝2。搅拌混合物30分钟，然后滤出所得固体。在漏斗上用2L的水漂洗固体物两次，然后空气干燥30分钟。将固体物放入到50℃的真空烘箱中，然后在真空下干燥一夜。干燥固体用2L的正庚烷经过30分钟制成淤浆，以除去黄色。再次过滤出固体物，空气干燥30分钟，然后在40℃下真空干燥一夜而得到白色固体形式的标题化合物(188.8g，75％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.30-7.39(m，2H)。
制备例3
1-(2-溴-苯基)-乙酮肟
将1-(2-溴-苯基)-乙酮(4.5g，22.6mmol)，50％羟胺水溶液(2.3g，69.6mmol)和1mL的乙酸在压力容器内的15mL的二噁烷中掺混。密封该容器和在油浴中在150℃下加热混合物3小时。冷却混合物到室温(RT)。用氯仿/IPA(3/1)稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离两层，在硫酸钠上干燥有机层。真空浓缩，得到粗产物。用柱色谱法(20％的在二氯甲烷(DCM)中的THF)提纯，得到标题化合物(4.0g，83％)。MS(ES)m/z 214/216[M+1]+。
用与以上所述的那些程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
  4   1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙酮肟   232/234
制备例5
1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙基胺
在氮气氛围中将由硼氢化钠(3.1g，86mmol)和四氯化钛(在甲苯中1M浓度，43mL，43mmol)在40mL的干燥1，2-二甲氧基乙烷中所形成的溶液冷却到0℃。将1-(2-溴-苯基)-乙酮肟(4.6g，21.5mmol)滴加到以上溶液中。在室温下搅拌混合物一夜。用200mL的水淬灭该反应。用氢氧化铵将该混合物调节成碱性。将粗产物萃取到甲苯和乙酸乙酯中。分离两层，在硫酸钠上干燥有机层。在真空中浓缩得到粗产物(4.0g，100％)。MS(ES)m/z 200/202[M+1]+。
用与以上所述的那些程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
  6   1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙基胺   218/220
  7   2-(2-溴-4-氟-苯基)-乙基胺   218/220
制备例8
2-(2-溴-4-氯苯基)-2-氟乙腈
将在DCM(6mL)中的2-溴-4-氯-苯甲醛(3.5g，16mmol)添加到含有碘化锌(8mg)的烧瓶中。在室温下搅拌混合物30分钟。用冰水浴冷却混合物到0℃。将三甲基甲硅烷基氰化物(2.14mL，15.99mmol)添加到剧烈搅拌的混合物中。移走冷却浴和在室温下搅拌18小时。添加DCM(20mL)和冷却混合物到0℃。将二乙基氨基硫三氟化物(2.32mL，18mmol)在DCM(8mL)中的溶液添加到先前的反应混合物中，然后搅拌混合物一夜。将反应混合物倾倒在冰水(50mL)中，然后分离出有机层。有机层用水，0.5N HCl，水，饱和NaHCO3和水洗涤。在硫酸镁上干燥。除去有机溶剂得到粗产物。由柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，10∶1)提纯，得到标题化合物(2.40g，74％)。MS(GC)249[M]+。
用与以上所述的程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(GS)[M]+ 注释
9 2-(2-溴-4-氟苯基)-2-氟丙腈 247   从1-(2-溴-4-氟苯基)乙酮
制备例10
2-(2-溴-4-氯苯基)-2-氟乙胺，盐酸盐
将2-(2-溴-4-氯苯基)-2-氟乙腈(2.45g，9.86mmol)溶解在THF(50mL)中。冷却混合物到0℃，然后添加BH3-THF配合物(1N，20mL，20mmol)，并且搅拌一夜。添加乙醇(5mL)，然后用乙醇HCl溶液调节到酸性。在除去溶剂后，添加DCM (20mL)到固体上。过滤和用DCM洗涤，然后干燥得到标题化合物，为HCl盐。MS(ES)m/z 254[M+1]+。
用与以上所述的程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
  11   2-(2-溴-4-氟苯基)-2-氟丙-1-胺，盐酸盐   250.0
制备例12
2-(2-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙腈
在0℃下将氢化钠(1g，42.1mmol)添加到(2-溴-4-氟-苯基)-乙腈(3g，14mmol)在10mL的二甲基甲酰胺(DMF)中的搅拌溶液中。在0℃至室温下搅拌混合物半小时。添加甲基碘(6g，42mmol)。搅拌另外30分钟。用水淬灭反应。将产物萃取到DCM中。在硫酸钠上干燥有机相，浓缩得到油性残留物。由快速柱色谱法(FCC)(从己烷到在己烷中20％乙酸乙酯，作为梯度洗脱)提纯残留物，得到标题化合物，为白色固体(2.2g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.47(m，2H)，7.03-7.08(m，1H)，1.88(s，6H)。
制备例13
2-(2-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙酸
将2-(2-溴-4-氟-苯基)-2-甲基-丙腈(1g，4.13mmol)和1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠(醚)-6)(100mg，1wt％)与氢氧化钠(10M，20mL，200mmol)在乙醇(5mL)中混合。加热混合物使之回流3小时。用1N HCl淬灭反应。产物用氯仿萃取。在硫酸钠上干燥有机相，浓缩得到油性残留物。由FCC(在DCM中10％甲醇作为洗脱剂)提纯残留物，得到标题化合物，为黄色固体(1g，93％)。MS(ES)m/z 260/262[M+1]+。
制备例14
2-(2-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙-1-胺
在0℃下将硼烷-THF配合物(在THF中2M，10mL，20mmol)添加到由2-(2-溴-4-氟-苯基)-2-甲基-丙腈(0.8g，3.30mmol)在10mL的THF中形成的搅拌溶液中。在0℃到室温下搅拌混合物一个周末。用稀氢氧化铵淬灭反应。产物用氯仿萃取。在硫酸钠上干燥有机相，浓缩得到标题化合物(0.8g，99％)。MS(ES)m/z 246/248[M+1]+。
制备例15
1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇
将已溶于THF(50mL)中的2-溴-4-氟-苯甲醛(6.1g，30.1mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(5.4g，36.1mmol)加入到100-mL圆底烧瓶中。在氮气氛围中冷却溶液到0℃。添加Bu4NF(0.3g，1.20mmol)。在0℃下搅拌混合物另一个小时。将氯化氢(40mL，1M，40mmol)添加到混合物。在室温下搅拌混合物一夜。反应混合物用氯仿稀释。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，和真空浓缩得到粗产物。由FCC(己烷/乙酸乙酯，4/1)提纯，得到标题化合物，为黄色油(7.40g，90％)。MS(ES)m/z 273/275[M+1]+。
制备例16
1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
将已溶于20mL DCM中的1-(2-溴-4-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(12g，43.9mmol)添加到由3，3，3-三乙酰氧基-3-碘苯酞(52g，122.6mmol)和18-冠(醚)-6(0.6g)在DCM(400mL)中所形成的搅拌悬浮液中。在室温下搅拌混合物4小时，然后倾倒在NaHCO3/NaS2O3溶液中。有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。所得粗产物由FCC(在己烷中20％乙酸乙酯，作为洗脱剂)提纯，得到标题化合物，为浅黄色油(9g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(m，1H)，7.51(m，1H)，7.20(m，1H)。
制备例17
1-(2-溴-4-氟苯基)丙-1-醇
在0℃和氮气氛围中将乙基溴化镁(在乙醚中1M，8.37mL，8.37mmol)添加到由2-溴-4-氟苯甲醛(1g，4.93mmol)在乙醚(15mL)中形成的溶液中。在室温下搅拌混合物1小时。慢慢地添加水，随后用2M HCl调节混合物至酸性条件。用氯仿/IPA(3/1)萃取产物。在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩溶液，得到黄色油。由柱色谱法(在己烷中30％乙酸乙酯)提纯，得到无色油形式的标题化合物(1.1g，96％)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75(m，2H)，4.99(m，1H)，7.03(m，1H)，7.25(m，1H)，7.53(m，1H)。
用与以上所述的那些程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+ 注释
18 2-(2-溴-4-氟-苯基)丙-2-醇 233/235   从1-(2-溴-4-氟苯基)乙酮和溴化甲基镁
19   1-(2-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇 247/249
制备例20
N-(2-(2-溴-4-氟苯基)丙-2-基)甲酰胺
在氮气氛围和在-20℃下将98％硫酸(3g，31mmol)滴加到在25-mL圆底烧瓶中的2-(2-溴-4-氟-苯基)-丙-2-醇(2.4g，10.30mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(2.04g，59mmol)的混合物中。将烧瓶从冷却浴中移动出来，在室温下搅拌混合物一夜。用冰-水稀释混合物，然后用氢氧化铵中和到pH＝8。用氯仿/IPA(3/1，100mL)萃取产物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，和真空浓缩得到粗产物。由FCC(在DCM中20％THF，作为洗脱剂)提纯，得到标题化合物，为白色固体(2g，75％)。MS(ES)m/z 260/262[M+1]+。
制备例21
1-(1-叠氮基-2，2，2-三氟乙基)-2-溴-4-氟代苯
分几份将4，5-二氯-3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1，2-二甲腈(5g，22mmol)添加到三苯膦(5.76g，22mmol)在50mL的DCM中的搅拌溶液中。在搅拌2分钟后，添加四-N-丁基叠氮化铵(6.25g，22mmol)。将由1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇(4g，14.7mmol)在10mL的DCM中形成的溶液添加到以上混合物中。在室温下搅拌混合物1小时，然后浓缩到约30mL。将混合物装入到硅胶柱上。用从己烷到在己烷中20％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到标题化合物，为棕色油(0.8g，18％)。MS(ES)m/z298/300[M+1]+。
用与以上所述的那些程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
  22   (R)-1-(1-叠氮基乙基)-2-溴苯   226/228
  23   1-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-2-溴-4-氟代苯   272/274
制备例24
1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙胺
将拉内镍(1.58g，26.8mmol)添加到由1-(1-叠氮基-2，2，2-三氟-乙基)-2-溴-4-氟-苯(0.8g，2.68mmol)，甲酸(1.24g，26.8mmol)，和肼(0.86g，26.8mmol)在10mL的乙醇中所形成的溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，过滤出过量的镍。母液用水稀释，然后用氯仿萃取。在硫酸钠上干燥有机层，然后浓缩得到标题化合物，为棕色油(0.73g，100％)。MS(ES)m/z 272/274[M+1]+。
用与以上所述的那些程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
  25   (R)-1-(2-溴-苯基)乙胺   200/202
制备例26
1-(2-溴-4-氟苯基)环丁烷羧酸
将氢氧化钾(8.39g，150mmol)和四丁基胺溴化物(0.3g，催化)添加到由2-(2-溴-4-氟苯基)乙腈(4g，18.69mmol)和1，3-二溴丙烷(4.15g，20.5mmol)在甲苯(20mL)中所形成的溶液中。在100℃温度下搅拌它2小时。混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用1N HCl和饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸镁上干燥。除去有机溶剂得到粗产物。蒸镏得到1-(2-溴-4-氟苯基)环丁烷甲腈(沸点110-120℃/0.3乇)(1.5g，31％)。MS(GC)m/z 253[M]+。
将6mL的HCl饱和甲醇添加到以上固体中，然后搅拌一夜。蒸发溶剂到干燥。添加NaHCO3(1M，30mL)和乙醚(20mL)。搅拌15分钟。分离有机层，水层用乙醚萃取。合并该醚溶液，然后除去溶剂。将残留物溶解在甲醇(10mL)和KOH(1.5g)中并搅拌一个周末。除去甲醇和添加水(30mL)。用乙酸乙酯萃取，然后用HCl将水层酸化。用乙酸乙酯萃取酸性溶液，在MgSO4上干燥，然后除去溶剂得到标题化合物(1.0g，24％)。MS(ES)m/z 271[M-1]-。
制备例27
1-(2-溴-4-氯苯基)乙胺
在氮气氛围中在环境温度下将1-(2-溴-4-氯苯基)乙醇(2.33g，10mmol)，钛异丙醇盐(6mL，20mmol)和氨乙醇溶液(25mL，50mmol)的混合物搅拌6小时。添加四氢硼酸钠(0.6g，15mmol)和搅拌混合物3小时。用氢氧化铵(2N，25mL)淬灭反应。过滤除去不溶性物质。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，然后用HCl溶液(1N，30mL)萃取。用乙酸乙酯洗涤水层，然后用NaOH (2N)溶液处理到pH10-12。水层用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸镁上干燥。除去有机溶剂得到标题化合物(1.5g，64％)。MS(ES)m/z236[M+1]+。
制备例28
2-(2-溴-4-氟苯基)环戊酮
在氮气氛围中将2-溴-4-氟-1-碘代苯(4.5g，15mmol)，环戊酮(2.65mL，29.9mmol)，碳酸铯(10.72g，32.9mmol)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.54g，0.9mmol)，和钯2(二亚苄基丙酮)3[Pd2(dba)3)](0.35g，0.37mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加热至80℃保持22小时。在冷却混合物到室温之后，用乙醚稀释，经由赛力特硅藻土垫片过滤，然后除去溶剂。由柱色谱法(己烷∶乙醚/20∶1)提纯残留物，得到标题化合物(0.55g，15％)。MS(GC)m/z 258[M]+。
制备例29
1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2-二氟乙酮
在氮气氛围中，在-100℃下经过15分钟将正丁基锂(8.86mL，14.18mmol)慢慢地添加到由2-溴-4-氟-1-碘代苯(4.27g，14.2mmol)在THF(50mL)中形成的溶液中。搅拌溶液30分钟。添加二氟乙酸乙酯(2.81mL，26.9mmol)，然后搅拌3小时。添加HCl(50mL，2N)溶液，将溶液升温至室温。分离有机层，在硫酸镁上干燥有机层，然后除去溶剂。由柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯/10∶1)提纯残留物，得到标题化合物(2.3g，64％)。MS(GC)m/z 252[M]+。
制备例30
5-(2-溴-4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯
在N2气氛中在-20℃下用二异丙基胺化锂(LDA)(13mL，31.45mmol)处理由1-乙烯基吡咯烷-2-酮(2g，8.58mmol)在干燥THF(30mL)中形成的溶液，然后在同一温度下搅拌30分钟。然后添加2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(2g，8.58mmol)和搅拌它一个周末。添加HCl(12N，9mL)溶液和水(12mL)。除去该THF和添加HCl(12N，12mL)和水(15mL)。加热它到100℃保持15小时。冷却混合物到室温，然后添加5％NaOH溶液。用乙醚萃取该溶液，在硫酸镁上干燥，然后除去溶剂。由柱色谱法(己烷到乙酸乙酯)提纯残留物，得到标题化合物(0.42g，27％)。MS(ES)m/z 244[M+1]+。
制备例31
2-(2-溴-4-氟苯基)吡咯烷
在-40℃下将四氢硼酸钠(146mg，3.7mmol)添加到由5-(2-溴-4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(420mg，1.73mmol)在甲醇-乙酸(饱和；10mL)混合物中所形成的溶液中。在升温到室温后，添加水(10mL)，然后用NaOH溶液(2N)调节溶液成碱性。溶液用DCM萃取，有机溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，在碳酸钾上干燥，和除去有机溶剂，得到标题化合物(300mg，71％)。MS(ES)m/z 236[M+1]+。
制备例32
1-(2-溴-4-氟苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
在室温下将三乙胺(0.52g，5.13mmol)和叠氮基二苯基膦(1.11g，4.03mmol)添加到由1-(2-溴-4-氟苯基)环丁烷羧酸(1.0g，3.65mmol)在叔丁醇(7.3mL)中形成的溶液中。在50℃下搅拌它30分钟，然后在90℃搅拌一夜。用乙醚稀释混合物，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。分离有机层，然后在硫酸镁上干燥。过滤和真空浓缩，得到残留物。由柱色谱法[己烷∶乙醚/20∶1]提纯残留物，得到标题化合物[1.26g，48％]。MS(ES)m/z 368[M+23]+。
制备例33
2-(2-溴-4-氟-苯基)-乙酰胺
将(2-溴-4-氟-苯基)-乙酰氯(3.5g，14mmol)，氢氧化铵(在水中8.8M，50mL，0.45mmol)和THF(10mL)在压力容器中掺混。密封该容器和在室温下搅拌混合物一夜。用氯仿-IPA(3∶1，100mL)稀释该混合物。有机相用饱和氯化钠水溶液和水洗涤。在硫酸钠上干燥混合物。在真空中浓缩该溶液，得到标题化合物，为白色固体(3.0g，93％)。MS(ES)m/z232/234[M+1]+。
制备例34
1-(2-溴-4-氟苯基)丙-1-胺
将三苯膦(2.48g，9.44mmol)和碘(2.40g，9.44mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟。添加1H-咪唑(0.97g，14.2mmol)和在室温下搅拌10分钟。添加1-(2-溴-4-氟苯基)丙-1-醇(11g，4.72mmol)和在室温下搅拌2小时。将叠氮化钠(0.62g，9.44mmol)在DMF(5mL)中形成的悬浮液添加进去，搅拌一夜。用DCM稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩溶液，得到黄色油。
将肼(0.57mL，17.4mmol)和甲酸(0.69mL，17.4mmol)的混合物添加到由以上黄色油(0.9g，3.49mmol)在乙醇(5mL)中形成的溶液中。在0℃下慢慢地添加拉内镍(1.02g，17.4mmol)。在室温下搅拌混合物5小时。过滤除去过量的镍。液体用水稀释，然后用氯仿萃取。在硫酸钠上干燥有机层。在真空中浓缩溶液，得到浅黄色油。由柱色谱法(从DCM到在DCM中10％甲醇)提纯，得到标题化合物，为无色油(0.7g，87％)。MS(ES)m/z 233[M+1]+。
制备例35
(2-溴-4-氟-苯基)-N-(2-羟乙基)-乙酰胺
将亚硫酰氯(1.5g，12.6mmol)添加到由(2-溴-4-氟-苯基)-乙酸(0.3g，1.26mmol)在DCM(3mL)中形成的溶液中。混合物回流2小时。在减压下除去溶剂和过量的亚硫酰氯，得到中间体(2-溴-4-氟苯基)-乙酰氯。将残留物溶解在DCM(3mL)中，然后在0℃下添加到由乙醇胺(0.15mL，2.52mmol)在DCM(3mL)中形成的搅拌溶液中。搅拌混合物一夜。用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3，水，和饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩该溶液，得到标题化合物，为白色固体(300mg，86％)。MS(ES)m/z 276[M+1]+。
制备例36
2-氨基-1-(2-溴-4-氟苯基)乙醇
将三甲基甲硅烷基氰化物(1.01mL，7.39mmol)和二碘化锌(0.11g，0.37mmol)添加到由2-溴-4-氟苯甲醛(1.5g，7.39mmol)在DCM(10mL)中形成的溶液中。在室温下搅拌混合物一夜。除去溶剂。将残留物溶解在THF (5mL)中，然后冷却在0℃。添加硼烷-THF配合物(11.1mL，11.1mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。缓慢地添加1M HCl，然后搅拌15分钟。用饱和碳酸钠调节该pH到碱性。用DCM萃取。在硫酸钠上干燥它，然后浓缩得到标题化合物，为无色油(1.5g，86％)。MS(ES)m/z235[M+1]+。
制备例37
1-(2-溴-4-氟苯基)环丙胺
在氮气氛围中在-70℃下将乙基溴化镁(3N，53.9mL，74.9mmol)添加到由2-溴-4-氟苄腈(15g，73.5mmol)和四异丙氧基钛(23mL，162mmol)在乙醚(25mL)中形成的溶液中。在该温度下搅拌10分钟后，让它升至室温，搅拌一个小时。慢慢地添加三氟化硼乙醚络合物(BF3OEt2)(16.8mL，147mmol)到溶液中，搅拌另外一个小时。在添加1N HCl(200mL)和乙醚(150mL)后，分离该醚层。添加10％NaOH(150mL)到该水溶液中，用乙醚萃取它。分离有机层，然后在硫酸镁上干燥。过滤和真空浓缩，得到残留物。由柱色谱法(乙醚)提纯残留物，得到标题化合物(7.5g，44％)。MS(ES)m/z 230[M+1]+。
制备例38
1-(2-溴-4-氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
将NaOH(0.78g，19.5mmol)和重碳酸二叔丁酯[(Boc)2O](4.2g，19.1mmol)添加到由1-(2-溴-4-氟苯基)环丙基胺(3.5g，15.2mmol)在叔丁醇(18mL)和水(26mL)中形成的溶液中。在室温下搅拌1小时之后，用乙醚萃取反应混合物。分离有机层，然后在硫酸镁上干燥它。过滤，真空浓缩。由柱色谱法(己烷/乙醚)提纯残留物，得到标题化合物(4.45g，89％)。1H NMR(400MHz-CDCl3)δ7.61(bs，1H)，7.25(dd，J＝7.6，4Hz，1H)，6.95(t d，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.547(s，1H)，1.372(s，9H)，1.1(m，2H)，0.881(m，2H)。
用与以上所述的那些程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
39   1-(2-溴-4-氯苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 346
  40   2-(2-溴-4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯   344
  41   2-(2-溴-4-氟苯基)-2-氟丙基氨基甲酸叔丁酯   351
制备例42
[1-(2-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将二异丙基乙胺(1.5g，12mmol)添加到由1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙基胺(4g，20mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.5g，30mmol)在20mL的DCM中形成的溶液中。在室温下搅拌混合物一夜。用氯仿/IPA(3/1)稀释混合物，用饱和氯化钠水溶液和水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。由柱色谱法(在DCM中10％甲醇)提纯粗产物，得到标题化合物(2.0g，33％)。MS(ES)m/z 244/246[M-叔丁基]+。
用与以上所述的那些程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M-叔丁基]+
43 [1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯   244/246
44 [2-(2-溴-4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯   262/264
45 [2-(2-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯   244/246
  46   碳酸2-(2-溴-4-氟苯基)丙-2-基·叔丁基酯   346/348
  47   (R)-1-(2-溴苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯   300/302
  48   1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基甲酸叔丁酯   372/374
49 2-(2-溴-4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯   357/359[M+Na]+
  50   1-(2-溴-4-氟苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯   332/334
制备例51
(R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯
通过手性色谱法(
Figure G2008800157689D00191
OD-H柱：40％甲醇，在CO2中0.2％异丙胺；流动速率，5ml/min；检测：225nm)分离(R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。MS(ES)m/z 478[M+1]+。通过震动圆形二色性(Vibration Circular Dichroic，即VCD)光谱法测定手征性。
制备例52
1-(2-溴-4-氟苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将氢化钠(0.89g，22.4mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到由1-(2-溴-4-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(4.75g，14.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟。添加甲基碘(1.86mL，29.9mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥，然后浓缩。由柱色谱法(从己烷到在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物，为无色油(4.9g，98％)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ1.32(s，9H)，1.45(t，J＝8.0Hz，3H)，2.58(s，3H)，5.39(br，1H)，7.00(m，1H)，7.28(m，2H)。
用与以上所述的程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M-叔丁基]+
53 1-(2-溴-4-氟苯基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯   288/290
制备例54
2-(2-溴-4-氟苯基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯
将氢氧化钾(1.15g，17.5mmol，新鲜的粉末)添加到由2-(2-溴-4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.19g，3.56mmol)和对甲苯磺酰氯(0.75g，3.88mmol)在干燥THF(50mL)中形成的溶液中。在室温下搅拌混合物一夜。用DCM稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥，然后浓缩。由柱色谱法(从己烷到在己烷中5％乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物，为无色油(0.46g，41％)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ1.47(s，9H)，2.08(d，J＝3.2Hz，1H)，2.67(d，J＝5.6Hz，1H)，3.59(dd，J＝3.6Hz，6.0Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.28(m，1H)，7.35(m，1H)。
制备例55
1-(2-溴-4-氟-苯基)-3-[1，3]二噁烷-2-基-丙-1-醇
在氮气氛围中在0℃下将(1，3-二噁烷-2-基乙基)溴化镁(在THF中0.5M，40mL，20mmol)添加到由2-溴-4-氟-苯甲醛(3g，15mmol)在THF(20mL)中形成的溶液中。在室温下继续搅拌混合物48小时。用1N HCl淬灭反应混合物，随后用稀的氢氧化铵碱化至～pH 9。用氯仿/IPA(3/1)萃取产物。在硫酸钠上干燥有机层。真空浓缩该溶液。由柱色谱法(在DCM中10％甲醇)提纯，得到黄色油形式的标题化合物(24.5g，95％)。MS(ES)m/z 319/321[M+1]+。
制备例56
1-(2-溴-4-氟-苯基)-丁-1，4-二醇
将1-(2-溴-4-氟-苯基)-3-[1，3]二噁烷-2-基-丙-1-醇(4.0g，12.5mmol)和乙酸(20mL，280mmol)的混合物在100℃下加热30分钟。用碳酸钠溶液(2N)稀释反应混合物。产物萃取到氯仿中。在硫酸钠上干燥有机相。在真空中浓缩溶液，得到中间体醛。向以上中间体在甲醇(50mL)中形成的溶液中添加硼氢化钠(1.42g，37.6mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。用稀HCl淬灭反应。产物萃取到氯仿中。在硫酸钠上干燥有机相。在真空中浓缩该溶液，得到标题化合物，为黄色油(2.5g，76％)。MS(ES)m/z 288[M+Na]+。
制备例57
2-(2-溴-4-氟-苯基)-四氢呋喃
将1-(2-溴-4-氟-苯基)-丁-1，4-二醇(1g，3.8mmol)，六氟锑酸银(I)(131mg，0.4mmol)，氯化铂(II)(40mg，0.2mmol)在压力管中的1，2-二氯乙烷(10mL)中掺混。密封该管和在110℃下加热混合物一夜。用氯仿-IPA(3∶1，100mL)稀释该混合物。有机相用饱和氯化钠水溶液和水洗涤。在硫酸钠上干燥混合物。真空浓缩该溶液。由柱色谱法(在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物，为浅黄色油(0.72g，77％)。
制备例58
2-[2-(2-溴-苯氧基)-乙氧基]-四氢吡喃
将2-溴-苯酚(10g，57.80mmol)添加到由氢化钠(在矿物油中60％分散体，2.77g，69.36mmol)在DMF(6mL)中形成的悬浮液中。搅拌混合物1小时。添加2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(13.54g，64.74mmol)。在室温下搅拌溶液一夜。用乙酸乙酯和水稀释混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液和水洗涤。在硫酸钠上干燥混合物。真空浓缩该溶液。由柱色谱法(在己烷中10％乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(13.9g，80％)，为浅黄色油。MS(ES)m/z 323[M+Na]+。
制备例59
[2-(2-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将重碳酸二叔丁酯(2.7g，12.4mmol)添加到由2-溴苯-乙基胺(1.65g，8.25mmol)、三乙胺(3.45mL，24.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(100mg)在DCM(16.5mL)中形成的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，随后用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，和通过硅石垫片过滤和用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱提纯，得到标题化合物。MS(ES)m/z 244[M-叔丁基]-。
制备例60
{2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将Pd(dppf)Cl2(71mg，84.9μmol)添加到由[2-(2-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，2.83mmol)，双(频哪醇)二硼(810mg，3.11mmol)，和乙酸钾(830mg，8.49mmol)在1，4-二噁烷(11.3mL)中形成的悬浮液中，然后在100℃下加热5小时。冷却到室温和进行浓缩。将残留物溶解在DCM中，然后经由硅石垫片(在30mL烧结玻璃漏斗中1cm垫片)过滤，用20mL的DCM洗涤。浓缩得到标题化合物。MS(ES)m/z 248[M-Boc]+。
制备例61
1-(2-溴-4-氟-苯氧基)丙-2-酮
将2-溴-4-氟-苯酚(1g，4.89mmol)和K2CO3(1.8g，13.2mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液在冰浴中在氮气氛围中冷却到0℃。在30分钟的时间中添加氯丙酮(678mg，7.33mmol)。在室温下搅拌混合物一夜。添加水和用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥。真空浓缩该溶液。用柱色谱法(从己烷到在己烷中10％乙酸乙酯)提纯，得到黄色油形式的标题化合物(0.75g，59％)。1H NMR(400MHz-CDCl3)δ2.35(s，3H)，4.51(s，2H)，6.73(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，6.97(m，1H)，7.32(m，1H)。
制备例62
1-(2-溴-4-氟-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇
将1-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丙-2-酮(520mg，2.10mmol)在THF(4mL)中的溶液在冰浴中在氮气氛围中冷却到0℃。滴加甲基氯化镁(在THF中3.0M，0.84mL，2.53mmol)。在0℃下搅拌混合物另外半小时。添加水和用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥。真空浓缩该溶液。用柱色谱法(从己烷到在己烷中30％乙酸乙酯)提纯，得到黄色油形式的标题化合物(230mg，42％)。MS(ES)m/z 285[M+Na]+。
制备例63
2-溴-1-溴甲基-4-氟-苯
将2-溴-4-氟-1-甲基-苯(15g，79.3mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(18.08g，101.6mmol)，和2，2-偶氮二异丁腈(3.9g，23.8mmol)在装有回流冷凝器的圆底烧瓶中的四氯化碳(150mL)中掺混。在回流状态下加热混合物21小时。冷却混合物和在减压下除去溶剂。将粗混合物悬浮在DCM中，然后用水洗涤。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤和在减压下除去溶剂，获得粗产物。由柱色谱法(在己烷中1％乙酸乙酯→在己烷中10％乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物，为油性白色固体(18.5g，87％)。GCMS m/z 268[M]+。
制备例64
4-(2-溴-4-氟-苄基)-吗啉
将2-溴-1-溴甲基-4-氟-苯(4g，14.9mmol)，吗啉(2.6mL，29.8mmol)，和二异丙基乙胺(5.2mL，29.8mmol)在乙腈(10.0mL)中掺混。将反应混合物在81℃下加热2小时，然后冷却到室温。在减压下除去溶剂。用DCM稀释和用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥有机相。过滤和在减压下除去溶剂，获得标题化合物(3.9g，95％)。LCMS(ES)m/z 274[M+1]+。
制备例65
(2-溴-4-氟苄基)-二甲基-胺
将2-溴-4-氟苯甲醛(5g，24.63mmol)，二甲胺(2M，49.26mL，98.52mmol)和乙酸(8.47mL，147.78mmol)在DCM(50mL)中掺混，然后搅拌30分钟。在该混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(49.26mmol，10.44g)和在室温下搅拌一夜。用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，用饱和氯化钠水溶液干燥，然后在硫酸钠上干燥。过滤该有机层和在减压下除去溶剂，得到棕色油形式的标题化合物(4.56g)。GCMS m/z 232[M]+。
用与以上所述的那些程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   LCMS(ES)m/z[M+1]+ 注释
66 2-[(2-溴-4-氟-苄基)-甲基-氨基]-乙醇   1H NMR(400MHz-CD3OD3)δ2.24(s，3H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.66(t，J＝6.0Hz，
  2H)，4.85(s，1H)，7.07(m，1H)，732(dd，J＝20，8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)。
  67   1-(2-溴-4-氟-苄基)-哌啶-4-醇   288
制备例68
N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙基)-2，2-二氟乙酰胺
在0℃下将二氟乙酸(777mg，8.1mmol)添加到由1-(2-溴-4-氟苯基)乙胺(1.18g，5.4mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.55g，8.1mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(1.24g，8.1mmol)，和三乙胺(2.26mL，16.2mmol)在DCM(20mL)中形成的混合物中。在室温下搅拌混合物一夜。混合物用DCM稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，然后在硫酸钠上干燥。过滤，真空浓缩。由柱色谱分离法(在己烷中5％-50％乙酸乙酯)提纯残留物，得到标题化合物(1.06g，44％)。MS(ES)m/z 296[M+1]+。
制备例69
N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙基)-2，2-二氟乙胺
将硼烷-THF配合物(10.69mL，10.7mmol)添加到由N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙基)-2，2-二氟乙酰胺(1.06g，3.56mmol)在THF(3mL)中形成的溶液中。混合物回流17小时。用盐酸(5N，8mL)淬灭反应。搅拌溶液1小时。添加饱和NaHCO3。混合物用DCM稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，然后在硫酸钠上干燥。过滤和真空浓缩，得到标题化合物(0.94g，93％)。MS(ES)m/z 282[M+1]+。
制备例70
2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苯酚
将7-溴-苯并[b]噻吩(6.53g，30.64mmol)，5-氟-2-羟基苯基硼酸(4.87g，31.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.25g，1.53mmol)，2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.28g，0.92mmol)，碳酸钠(2M，30.64mL，61.92mmol)在烧瓶内的二噁烷(60mL，备选THF)中掺混。在100℃下加热混合物2小时。用氯仿/IPA(3/1)稀释该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥。真空浓缩该溶液。由柱色谱法(从己烷到在己烷中10％乙酸乙酯)提纯残留物，得到标题化合物(6.0g，80％)，为黄色固体。MS(ES)m/z 243[M-1]+。
用与以上所述的那些程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+ 注释
  71   2-苯并[b]噻吩-7-基-苯酚   227
72 2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苯基)-四氢-呋喃 两种阻转异构体   1H NMR(CD2Cl2)δ7.82(1H)，7.67(1H)，7.74(3H)，7.19(2H)，7.07(1H)，4.79(0.5H)，4.55(0.5H)，4.05(1H)，3.71(1H)，1.95(1H)，1.66(1H)
73   [2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯   394 在[M+Na]+观察
74   [1-(2-苯并[b]噻吩-7-基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯   376 在[M+Na]+观察
75   4-(2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苄基)-吗啉   328
76 (2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苄基)-二甲基胺 286   2-(二-叔丁基膦基)联苯与Pd(dppf)Cl2一起使用
77   2-[2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-四氢吡喃 395 在[M+Na]+观察
78   2-[2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-苯氧基)-乙氧基]-四氢吡喃 377 在[M+Na]+观察
  79   7-(5-氟-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩   242   GCMS用于分析[M]+
  80   7-(2-氯-5-氟-苯基)-苯并[b]噻吩   262   GCMS用于分析[M]+
81   (R)-1-(2-(苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 372
制备例82
[2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将氢化钠(424mg，18mmol)添加到2-苯并[b]噻吩-7-基-苯酚(1g，4.4mmol)在10mL的DMF中的溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，然后添加(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2g，8.9mmol)。在室温下继续搅拌反应混合物另外4小时。用氯仿-IPA(3∶1，100mL)稀释该混合物。有机相用饱和氯化钠水溶液和水洗涤。在硫酸钠上干燥混合物。真空浓缩溶液。由柱色谱法(在己烷中20％乙酸乙酯)提纯残留物，得到浅黄色固体形式的标题化合物(1.4g，86％)。MS(ES)m/z 392[M+Na]+。
通过与以上所述的程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+Na]+
83   [2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯   410
制备例84
[2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将氢化钠(620mg，26mmol)添加到2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苯酚(1g，2.6mmol)在15mL的DMF中的溶液中。在室温下搅拌混合物1小时和添加甲基碘(3.7g，26mmol)。在室温下继续搅拌反应混合物另外4小时。用氯仿-IPA(3∶1，100mL)稀释该混合物。有机相用饱和氯化钠水溶液和水洗涤。在硫酸钠上干燥混合物。在真空中浓缩溶液，得到黄色油。由柱色谱法(在己烷中20％乙酸乙酯)提纯残留物，得到浅黄色固体形式的标题化合物(0.85g，82％)。MS(ES)m/z 424[M+Na]+。
通过与以上所述的程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+Na]+ 注释
85   [[2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯   408
86   [2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯   312   在[M-叔丁基]+观察
87   1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 386/388
88   1-(2-溴-4-氟苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 332/334
制备例89
2-氯-5-氟-4-(7-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶
在500mL圆底烧瓶中，在氮气氛围中将2-[2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-苯氧基)-乙氧基]-四氢吡喃(500mg，1.41mmol)和硼酸三异丙酯(530mg，2.82mmol)在THF(30mL)中的溶液冷却到-70℃。经过30分钟的时间向溶液中逐渐添加二异丙基胺化锂(在THF中2M，1.41mL，2.82mmol)。将混合物在冷却浴中连续搅拌另外1小时。经过30分钟的时间将混合物逐渐转移到2，4-二氯-5-氟嘧啶(353mg，2.12mmol)，Pd(dppf)Cl2(57.6g，0.07mmol)和碳酸钠(在水中2M，1.8mL，3.6mmol)在THF(20mL)中的回流溶液中。回流进行另外1小时。冷却混合物到室温和用氯仿/IPA(3/1)和水稀释。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。在硫酸钠上干燥。真空浓缩。由FCC(在己烷中20％乙酸乙酯)提纯残留物，得到标题化合物(550mg，80％)。MS(ES)m/z 507[M+Na]+。
通过使用合适的起始原料，基本上利用对于2-氯-5-氟-4-(7-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶所使用的那些程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+ 注释
90   2-氯-5-氟-4-(7-{5-氟-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶 525 在[M+Na]+观察
91   2-氯-4-[7-(5-氟-2-甲基苯基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶 355
92   2-氯-4-[7-(2-氯-5-氟苯基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶 375
93 4-{2-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-4-氟-苄基}-吗啉 458   2-(二-叔丁基膦基)-联苯与Pd(dppf)Cl2一起使用
94   {2-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-4-氟-苄基}-二甲基-胺 416   与制备例94相同
95   2-氯-5-氟-4-{7-[5-氟-2-(四氢-呋喃-2-基)-苯基]-苯并[b]噻吩-2-基}-嘧啶 429
96   ((2-{2-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 522 在[M+Na]+观察
97   (2-{2-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-4-氟-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 540 在[M+Na]+观察
98   (2-{2-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-4-氟-苯基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 538 在[M+Na]+观察
99   (2-{2-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-苯基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 520 在[M+Na]+观察
  100   4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-氟-嘧啶   476
  101   4-(7-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2，5-二氯嘧啶   359
102   4-(7-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-甲基嘧啶 339
  103   4-(7-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯嘧啶   325
104   (R)-1-(2-(2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 502
制备例105
2-(2-(5-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮
将2-(2-叠氮基乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(12g，55.5mmol)和2-丙炔-1-醇(3.88mL，66.6mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在密封反应器中于90℃加热3天。冷却到室温和收集固体。由柱色谱法(从DCM到在DCM中2％甲醇)提纯，得到标题化合物(第一级分)，为白色固体(4.7g，31％)。MS(ES)m/z 273[M+1]+。
由以上色谱法的第二级分分离下列区域异构体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
106   2-(2-(4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮 273
制备例107
2-(2-(4-(碘甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮
将三苯基膦(0.29g，1.10mmol)和碘(0.28g，1.10mmol)在DCM(4mL)中的混合物搅拌10分钟。添加1H-咪唑(0.12g，1.84mmol)和搅拌10分钟。添加2-(2-(4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.2g，0.73mmol)和在室温下搅拌一夜。用DCM稀释以及用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥。真空浓缩溶液。由柱色谱法(从DCM到在DCM中20％乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物，为黄色固体(0.22g，78％)。MS(ES)m/z 383[M+1]+。
用与以上所述的程序类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
108   2-(2-(5-(碘甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮 383
制备例109
2-(2-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮在氢气球的气氛下将2-(2-(4-(碘甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(1g，2.62mmol)和0.2g的10％钯/碳在乙醇(10mL)中的混合物搅拌一夜。过滤除去固体和进行浓缩。由柱色谱法(从DCM到在DCM中20％乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物，为黄色固体(0.5g，74％)。MS(ES)m/z 257[M+1]+。
使用与对于2-(2-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮描述的那些相类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
  110   2-(2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮   257
制备例111
2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
将1H-1，2，3-三唑(250g；3.51mol)，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(942g；3.52mol)和1500mL的DMF添加到装有机械搅拌器、氮气导入管和测温探头的5升圆底烧瓶中。冷却混合物到15℃。搅拌混合物直到全部固体几乎溶解为止，然后在冰-水浴中冷却。经过10分钟将碳酸铯(1145g；3.51mol)分几份添加进去。反应混合物放热升温到21℃。搅拌混合物，恢复到室温保持一夜。将反应混合物倾倒在含有8L冰水的12升烧瓶中。将悬浮液搅拌30分钟，然后过滤和用3升水漂洗固体。空气干燥2小时。从7L的绝对乙醇中重结晶区域异构体的混合物。过滤分离固体，空气干燥。再次从16L的绝对乙醇中重结晶。过滤分离出固体，用新鲜的乙醇(1000mL)漂洗。在40℃下真空干燥固体得到白色固体形式的标题化合物，292.7g(34％)。MS(EI)m/z 243[M+1]+。
制备例112
2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺
将2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(106g；437.59mmol)溶解在含2升绝对乙醇的5升圆底烧瓶内。在氮气氛围中将该搅拌混合物加热到70℃；在这一温度下经过10分钟滴加肼一水合物(23mL；463.76mmol；23.69g)。混合物变均匀且变成黄色。在这一温度下约30分钟之后，在反应中开始形成固体，随着时间的推移颜色逐渐变得不太黄。在7小时之后移走加热源，经过1小时冷却到室温。在硅藻土上过滤，然后用1000mL的乙醇漂洗。蒸发成半固体。溶于2升的CH2Cl2中，在硅藻土上过滤，和进行蒸发。用甲苯(1500mL)稀释残余物，在硅藻土上过滤而除去不溶性的褐色固体。蒸发和在真空下放置一夜。将油溶解在100mL的CH2Cl2中，然后经由硅藻土的垫片再次过滤。蒸发得到43.9g(90％)的标题化合物，为浑浊的油。MS(EI)m/z 112[M]+。
使用与对于2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺所用的那些程序相类似的程序制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
  113   (1-(2-氨基乙基)-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇   143
  114   (1-(2-氨基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇   143
  115   2-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙胺   127
  116   2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙胺   127
使用与对于后面2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)苯氧基)乙醇所述的那些程序相类似的程序来制备下列中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+ 注释
117   [4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺 419/421
118   N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-溴苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺 401，403
119   N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-溴苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-胺 435，437
120   N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-溴苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-胺 415，417
121   1-(4-氟-2-(2-(5-氟-2-(2-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 592
122   (R)-1-(4-氟-2-(2-(5-氟-2-(2-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 592 从手性中间体制备
123   1-(4-氟-2-(2-(5-氟-2-(2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 592
124   (R)-1-(4-氟-2-(2-(5-氟-2-(2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 592 从手性中间体制备
125   1-(4-氟-2-(2-(5-氟-2-(2-(4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 608
126   1-(4-氟-2-(2-(5-氟-2-(2-(5-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 608
使用与对于后面N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(5-氟-1H-吲哚-7-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺所述的那些程序相类似的程序来制备以下中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
127   [1-(4-氟-2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 578
128   1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 646
129   N-(2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)丙-2-基)甲酰胺 520
130   1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯 592
131   2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯   MS(ES)[M]+575
132   1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 588
133   1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 574
134   1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 574
135   1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯 602(M-1)-
136   2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 604
137   1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙酮 477
制备例138
[2-(2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将2M碳酸钠溶液(1.08mL，2.16mmol)添加到由{2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.08mmol)，[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺(450mg，1.08mmol)，和Pd(dppf)Cl2(45mg，53.99μmol)在1，4-二噁烷(4.32mL)中所形成的悬浮液中，然后在100℃下加热4小时。冷却到室温和进行浓缩。将残留物悬浮在DCM中，然后在60mL烧结玻璃漏斗中经由2cm硅石垫片过滤。用50mL DCM和50mL(1∶1乙酸乙酯/己烷)洗脱。然后用200mL的乙酸乙酯洗脱以收集产物。浓缩和在硅石上通过用在1∶1DCM/己烷中的10％乙醇洗脱进行提纯，得到标题化合物。MS(ES)m/z 560[M+1]+。
使用与对于[2-(2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯所述的那些程序相类似的程序来制备以下中间体：
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
139   2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯甲醛 445
制备例140
(R)-1-((R)-1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
将二异丙基乙胺(43mg，335μmol)添加到由(R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(1-氨基乙基)-5-氟苯基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺(80mg，167μmol)，(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酸-氯化物(83mg，251μmol)在1，4-二噁烷(5mL)中形成的溶液中。在室温下搅拌混合物3小时。用氯仿/IPA(3/1，100mL)稀释混合物，用水/饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在真空中浓缩。由FCC(在DCM中的10％甲醇作为洗脱剂)提纯粗产物，得到标题化合物，为黄色固体(129mg，100％)。MS(ES)m/z 770[M+1]+。
实施例1
2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)苯氧基)乙醇
在压力容器内将2-氯-5-氟-4-(7-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶(250mg，0.52mmol)和2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺(140mg，1.29mmol)在叔丁醇(2.6mL，备选二噁烷，正丁醇，二噁烷-NMP，NMP单独作为溶剂)和NMP(1.3mL)中掺混。将混合物在油浴中在120-150℃下加热一夜(或在微波反应器中加热一段时间)。用氯仿/IPA(3/1)稀释该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥。真空浓缩溶液。由柱色谱法(从DCM到在DCM中10％甲醇)提纯，得到标题化合物，为黄色固体(160mg，65％)。MS(ES)m/z 477[M+1]+。
使用与对于2-(2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯氧基)-乙醇所述的那些程序相类似的程序来制备以下实施例：
Figure G2008800157689D00352
实施例14
N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(5-氟-1H-吲哚-7-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺
Figure G2008800157689D00381
将N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺(0.12g，0.26mmol)，7-溴-5-氟-1H-吲哚(64mg，0.28mmol，基于参考文献来合成：ManfredS.；Assunta G.；Frédéric L.，Eur.J.Org.Chem.2006，2956-2969)，氢氧化钡八水合物(0.24g，0.77mmol，或者碳酸钠，碳酸钾，氟化铯)，Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)在DMF(或者二噁烷，DMSO)和水(4/1，v/v)的2mL混合溶剂中掺混。用N2吹扫混合物三次。将反应混合物加热到80℃保持4小时(HPLC监测器)(或微波反应器)。冷却至室温。用氯仿/IPA(3∶1，v/v)50mL稀释。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。除去有机溶剂得到粗产物。由柱色谱法(己烷到乙酸乙酯，和二氯甲烷和甲醇)提纯残留物，得到标题化合物(0.053g，43％)。MS(ES)m/z 474[M+1]+。
使用与对于N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(5-氟-1H-吲哚-7-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺所述的那些程序相类似的程序制备以下实施例：
Figure G2008800157689D00382
Figure G2008800157689D00391
Figure G2008800157689D00401
Figure G2008800157689D00411
Figure G2008800157689D00421
Figure G2008800157689D00431
使用与对于以上[2-(2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯所述的那些程序相类似的程序制备以下实施例：
Figure G2008800157689D00441
实施例49
N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(氨基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure G2008800157689D00442
将(2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)和干燥TFA酸(2.0mL)在干燥DCM(2.2mL)中掺混。在室温下搅拌溶液1小时。除去溶剂。添加DCM，用饱和碳酸氢钠溶液、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，然后在硫酸镁上干燥。过滤，真空浓缩。由柱色谱法[在甲醇/DCM中0.1％到2％2M氨溶液]提纯，得到标题化合物(78mg，96％)。MS(ES)m/z 446[M+1]+。
使用与对于N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(氨基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺所述的那些程序相类似的程序来制备以下实施例：
Figure G2008800157689D00471
实施例65
N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺
将2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯甲醛(800mg，1.8mmol)，氰基硼氢化物(硅石担载的，1mmol/g，2.7g，2.7mmol)，三甲基乙酸(0.55g，4.7mmol)，和单甲基胺(0.42g，5.4mmol)在12mL的二噁烷中掺混。将反应混合物在微波反应器中在100℃下加热20分钟。冷却至室温。用氯仿/IPA(3∶1，v/v)，50mL稀释。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。除去有机溶剂。由柱色谱法[氯仿/甲醇/氢氧化铵(在水中35％)，7/3/0.05]提纯残留物，得到标题化合物(425mg，38％)。MS(ES)m/z 460[M+1]+。
使用与对于N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺所述的那些程序相类似的程序，从相应的苯甲醛或酮制备以下实施例：
Figure G2008800157689D00482
Figure G2008800157689D00491
实施例72
2-((1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙基)(甲基)氨基)乙醇
Figure G2008800157689D00492
将1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙酮(0.1g，0.21mmol)，在二噁烷中10％三甲基乙酸(2mL)，2-(甲基氨基)乙醇(18.2mg，0.252mmol)和硅石担载的氰基硼氢化物(0.276g，0.262mmol)进行掺混。将反应混合物在微波反应器中在160℃下加热2小时。添加2-(甲基氨基)乙醇(0.157g，2.1mmol)和硅石担载的氰基硼氢化物(0.138g，0.131mmol)。将反应混合物在微波反应器中在160℃下加热4小时。将粗的反应混合物倾倒在强阳离子交换(SCX)(10g)柱上。用2N氨/甲醇溶液(40mL)洗脱，然后浓缩。由正相色谱法(在12g硅石柱上，0-100％B，在25mL/分钟下经过25分钟，溶剂A：DCM，溶剂B：在DCM中10％2N氨-甲醇溶液)提纯残留物，得到标题化合物(41mg，36％)。MS(ES)m/z 536[M+1]+。
实施例73
(R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(1-氨基乙基)-5-氟苯基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure G2008800157689D00501
由手性色谱法(OD-H柱：移动相，40％甲醇，在CO2中0.2％异丙胺；流动速率，5ml/min；检测，225nm)分离外消旋物(4-{7-[2-(1-氨基-乙基)-5-氟-苯基]-苯并[b]噻吩-2-基}-5-氟-嘧啶-2-基)-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺(180mg)得到标题化合物(61mg，33％)。MS(ES)m/z 478[M+1]+。或者使用手性HPLC
Figure G2008800157689D00503
AS-H柱(100％MeOH/0.02％二甲基乙基胺(DMEA)\CO2，5mL/min，225nm)。由震动圆形二色性(VCD)光谱法测定该手征性。
通过使用与以上所列的那些相类似的手性层析法从它们的外消旋物分离出下列实施例：
Figure G2008800157689D00511
Figure G2008800157689D00521
Figure G2008800157689D00531
Figure G2008800157689D00541
实施例93
N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(2-氨基丙-2-基)-5-氟苯基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure G2008800157689D00542
将N-(2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)丙-2-基)甲酰胺(120mg，231μmol)和氢氧化钠(5N，10mL，50mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在80℃下加热3小时。用冰水稀释混合物，然后用氯仿/IPA(3/1，100mL)萃取。用水/饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，和真空浓缩。由FCC (DCM到氯仿/甲醇/氢氧化铵7/3/0.05，作为梯度)提纯粗产物得到标题化合物，为灰色固体(82mg，75％)。MS(ES)m/z 492[M+1]+。
实施例94
2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure G2008800157689D00551
将过氧化氢滴加到2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)-2-甲基丙腈(140mg，279μmol)，1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(14mg，1wt％)，和碳酸钠(1M，5mL，5mmol)在10mL乙醇中的搅拌溶液中。在室温下搅拌混合物48小时。反应混合物用水稀释，然后用DCM萃取。在硫酸钠上干燥有机相，然后真空浓缩。由FCC (在DCM中的10％甲醇作为洗脱剂)提纯粗产物，得到标题化合物，为黄色固体(110mg，76％)。MS(ES)m/z 520[M+1]+。
实施例95
(R)-N-((R)-1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙基)-2-氨基丙酰胺
Figure G2008800157689D00552
将{1-[1-(4-氟-2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(129mg，167μmol)溶解在哌啶(5mL)中。在室温下搅拌混合物30分钟，然后用氯仿/IPA(3/1，100mL)稀释。用水/饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，和真空浓缩。由FCC(在DCM中10％甲醇到氯仿/甲醇/氢氧化铵(7/3/0.05)作为梯度)提纯粗产物，得到黄色固体形式的标题化合物(72mg，78％)。MS(ES)m/z 549[M+1]+。
实施例96
实施例88的手性合成
(R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(1-氨基-2，2，2-三氟乙基)-5-氟苄基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure G2008800157689D00561
A.(S，E)-N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙叉基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下将(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(15g，73.89mmol)添加到2-溴-4-氟苯甲醛(9.85g，81.28mmol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的搅拌混合物中。然后将Ti(OEt)4(25.28g，4.78mol)添加到混合物中，然后在室温下搅拌一夜。在冰/水浴中冷却反应混合物，然后用水稀释。反应混合物在1/2英寸赛力特硅藻土垫片上过滤，然后用二氯甲烷(4×150mL)洗涤过滤出的物质。分离有机层，用150mL DCM洗涤水层。合并有机层，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩。利用硅石色谱法，用己烷到8∶2己烷∶乙酸乙基酯洗脱，来提纯残留物。合并所需级分，浓缩得到产物，为非常浅黄色的油(21.5g，95％)。GCMS m/z 305[M]+。
B.(S)-N-((R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将三苯基二氟硅酸四丁铵盐(29.8g，55.19mmol)添加到(S，E)-N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙叉基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13g，42.46mmol)在THF中的搅拌混合物中。将混合物冷却到约-60℃，然后经过约10分钟添加(三氟甲基)三甲基硅烷。升温至-55℃和搅拌2小时。继续升温至0℃。再冷却混合物到-30℃，然后用饱和NH4Cl(150mL)淬灭反应。将产物萃取到乙酸乙酯(2×200mL)中。合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。在700g硅石上用8∶2到1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱来提纯该物质，得到粗物质。结晶该物质，得到长针状物(9.7g，91％)。MS(ES)m/z 377[M+1]+。
C.(S)-N-((R)-1-(2-((2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)甲基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
使用与对于N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(5-氟-1H-吲哚-7-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺所述的那些程序相类似的程序来制备标题化合物。
D.(R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(1-氨基-2，2，2-三氟乙基)-5-氟苄基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
将(S)-N-((R)-1-(2-((2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)甲基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.5g，16.52mmol)和HCl(16.52mL，66.07mmol，在二噁烷中)在甲醇(100mL)中的混合物搅拌2小时。浓缩该混合物，用NaOH(1N)稀释。产物用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有机层用1∶1水/饱和氯化钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤。用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将该物质在加热下溶解在DCM/己烷中，然后通过冷却让该物质在3小时中凝固。过滤出固体，得到标题化合物(8.1g褐色固体，92％)。MS(ES)m/z 546[M+1]+。
Plk1已经表明在许多人肿瘤中过分表达，如在非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，成胶质细胞瘤，乳头瘤，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症中。此外，Plk1表达在非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，黑素瘤，结肠直肠癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症中具有预后意义(Strebhardt，K.and A.Ullrich.Nature Reviews Cancer 6(4)：321-30(2006))。Plk1磷酸化的底物通过协调中心体熟化、进入有丝分裂、姐妹染色单体分离和胞质分裂来调控有丝分裂的进展[Eckerdt F.StrebhardtK.Cancer Research.66(14)：6895-8，2006；Strebhardt and Ullrich 2006；vande Weerdt，B.C.and R.H.Medema.Cell Cycle 5(8)：853-64(2006)]。通过使用抗体注射、显性阴性Plk1的表达和反义mRNA还原来抑制Plk1功能可以产生单极纺锤体(monopole spindles)和分裂后期阻滞，导致在肿瘤细胞系中有丝分裂性细胞死亡，但是在正常的非转变的原发细胞系中的可逆的G2阻滞。
另外，已经报道Plk可用于横纹肌样瘤(rhabdoid tumors)的治疗，(Morozov A.等人，Clinical Cancer Research.13(16)：4721-30，(Aug 15，2007)。
BI-2536在使用HCT116、A549和NCIH460鼠异种移植的临床使用前的模型中显示活性(Baum，A.，P.Garin-Chesa等人(2006).#C191 Invivo activity of BI 2536，a potent and selective inhibitor of the mitotickinase PLK 1，in a range of cancer xenografts.AACR-NCI-EORTCInternational Conference on″Molecular Targets and Cancer Therapeutics″，Philidelphia，PA)。
下列分析的结果表明了本发明的化合物可用作抗癌剂的证据。在这里描述的某些实施例化合物是外消旋混合物。这些化合物是作为外消旋混合物和/或作为单种对映异构体进行试验。至少一种对映异构体或外消旋物满足下面的分析标准。
Plk1的表达和提纯
人Plk1cDNA可以在它的一个末端上直接与表达His6标记(tag)如C-末端FLAG-His6标记物的多核苷酸序列相连，然后被插入到合适的表达载体如pFastBacTM载体(Invitrogen)并转染到合适的体系如杆状病毒中，后者类似于Yue-Wei Qian等人，Science，282，1701(1998)对于xPlkk1所报道的类型。如果使用病毒表达体系，则该病毒(例如，携带Plk1-Flag-His6标记多核苷酸构造段的杆状病毒)感染到合适的宿主细胞如Sf9细胞的培养物中。当足够量的Plk1-Flag-His6标记融合蛋白已经表达时，例如，在感染后的约46小时，该培养物应该用冈田酸(0.1μM)处理足够的时间(例如3小时)。该Plk1-Flag-His6标记融合蛋白通过使用现有技术中公知的方法，采用金属亲合性树脂如TALONTM从细胞碎片提纯得到。提纯的Plk1-Flag-His6标记融合蛋白以小的等分部分在-80℃下被贮存在合适介质中，如10mM HEPES，150mM NaCl，0.01％
Figure G2008800157689D00581
X-100，1mM二硫苏糖醇(DTT)，10％甘油，pH7.5，直到使用为止。提纯的Plk1-Flag-His6标记融合蛋白的身份由MALDI(基质辅助的激光解吸/电离(Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization))证实。
GST-Cdc25C(1-206)的表达和提纯。
人Cdc25C cDNA(可由合适的来源获得)可以在任何合适的表达体系中表达，在此之后由与Bin Ouyang等人，Oncogene，18，6029-6036(1999)描述的方法类似的众所周知的方法来进行提纯。一种合适的体系包括用pGEX-2T载体(Amersham)转变的大肠杆菌(E.coli BL21)在18℃下的一夜生长，在该载体中已经设计了人Cds25C的cDNA以便用于采用1mM异丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷的诱导表达。表达的GST-Cdc25C(1-206)-Plk1的底物-可以(例如由GLUTATHIONE
Figure G2008800157689D00591
4B)提纯，并以小的等分部分在-80℃下在合适的溶液中贮存，如在10mM HEPES，100mM NaCl，pH7.5中。
Plk1抑制分析
Plk1激酶反应物含有在缓冲液中的Plk1-Flag-His6标记融合酶(0.2ng/μL)，该缓冲液含有50mM HEPES，pH7.3，1.0mM二硫苏糖醇，5.0μm ATP，10mM MgCl2，0.01％
Figure G2008800157689D00592
X-100，0.4μCi 33P-ATP，和0.06μg/μL GST-Cdc25c(1-206)肽。化合物作为在DMSO中的10mM贮备液来提供。化合物在20％DMSO中按1∶3系列稀释而产生10点浓度响应曲线，随后在反应混合物中按1∶5稀释(20μM至0.001μM最终，在4％最终DMSO浓度中)，以测定化合物活性。反应在室温下进行60分钟，然后通过添加60μL的10.0％H3PO4来淬灭。反应混合物(85μL)被转移到已用30μL的10.0％H3PO4预润湿的96孔磷酸纤维素过滤板中，在室温下培养20-30分钟，然后用0.5％H3PO4洗涤三次。干燥这些孔，然后添加40μL的MicroScintTM20(Packard)，然后在WallacJet上计数。从10点浓度响应数据得到的百分抑制值随后进行分析，例如通过使用ACTIVITY BASETM软件(IDBS)，采用4-参数逻辑斯谛(logistic)方程。从所得的曲线拟合计算绝对IC50值。全部的举例化合物具有低于100nM的IC50，且有3.6的IC50的最低显著性比率(Minimum Significant Ratio，MSR)，预示着外消旋混合物和/或至少一种对映异构体具有低于100nM的IC50。例如，实施例57外消旋物具有11nM的IC50。这表明本发明的化合物是Plk1的有效抑制剂。
pHH 3 (S10)，有丝分裂细胞，和DNA含量分析
希拉细胞以200个细胞/孔被点在96孔Beckman DickinsonBIOCOATTM板中，并在37℃，5％CO2下在有10％FBS(胎牛血清)的MEM(极限必需培养基)中培养24小时。通过在跨越0.5μM-0.0098μM范围的10点上按剂量向培养基中添加化合物(在0.25％DMSO中)来处理细胞。在接触到化合物后的23小时，细胞例如用PREFERTM固定剂固定30分钟，然后用在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中的0.1％
Figure G2008800157689D00594
X100进行渗透15分钟。细胞用PBS洗涤3次，然后用50μg/mL RNAse消化。主要抗体，anti-phosphohistone H3Serine 10，在4℃下按照在有1％牛血清清蛋白(BSA)的PBS中的1∶500比率被添加到细胞中保持一夜。在3次PBS洗涤后，细胞在室温下用Alexa488标记的二级抗体培养1小时。再次它们用PBS洗涤3次，然后经过30分钟添加15μM碘化丙啶来染色核。荧光板用ACUMEN EXPLORERTM[激光扫描荧光微板血细胞计数器(包括488nm氩离子激光器激发和多重光电倍增管检测)，由TTPLABTECH LTD制造]扫描以测量phosphohistone H3、DNA含量和由DNA凝聚(condensation)测量的有丝分裂细胞。以细胞荧光信号为基础进行图像分析，以确定不同亚群的细胞。通过高于阈值的在500-530nm的平均强度确认pHH3(S10)阳性细胞。从碘化丙啶/DNA获得的在655-705nm处的总强度用于确定个体细胞(具有2N-4N的DNA含量的细胞)和在细胞周期中的亚群(2N细胞，4N细胞)。在575-640nm处的峰强度用于确定DNA凝聚(condensation)，后者用作标记物来确定在4N细胞当中的有丝分裂细胞。分析输出数据是各个确定的亚群的百分数，％pHH3，％2N，％4N，％有丝分裂和总细胞数。通过使用ACTIVITY BASETM，由曲线拟合到各输出数据的四参数逻辑斯谛(four parameter logistic)来测定EC50。所得到的PHH3(s10)、DNA含量和有丝分裂的EC50分别具有2.6、2.4和2.5的最低显著性比率(MSR)。例如，实施例57外消旋物具有pHH3(s10)EC50＝37nM，DNA含量EC50＝40nM和有丝分裂EC50＝36nM。
抗增殖分析
化合物对于细胞增殖的影响作用能够通过使用现有技术中公知的细胞和细胞增殖方法来测定(Robert C.Squatrito等人，GynecologicalOncology，58，101-105，(1995))。例如，HCT116细胞(可从美国模式培养物保藏所获得)可以以～2000个细胞/孔接种在96孔板中，然后在加湿的CO2培养器中在37℃下放置一夜。在20-24小时培养之后，添加半log系列稀释的化合物，将这些板送回到培养器中。在合适的暴露时间(例如，72小时)之后，使用众所周知的方法估算细胞增殖。在一种方法中，10μL的四唑盐如Alamar BlueTM被添加到细胞板中。在染料中的合适暴露之后，测定荧光(530nm激发，580nm发射)。所得IC50具有3.1的最低显著性比率(Minimum Significant Ratio，即MSR)。例如，实施例57外消旋物具有119nM(n＝2)的平均IC50。这表明本发明的化合物可用于治疗增殖病症，其中包括各种类型的癌症。
本发明的化合物优选被配制成通过各种途径给药的药物组合物。最优选，此类组合物用于口服或静脉内给药。此类药物组合物和制备它们的方法是本领域中公知的。参见，例如，REMINGTON：THE SCIENCEAND PRACTICE OF PHARMACY (A.Gennaro等人编著，19th ed.，MackPublishing Co.，1995)。
通式I的化合物一般在宽的剂量范围中是有效的。例如，每天的剂量通常是在约1-约10mg/kg的体重，更优选2-6.5mg/kg的体重的范围内。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是足够的，而在其它情况下可以使用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，因此以上剂量范围无论如何不希望限制本发明的范围。可以理解的是，实际上施用的化合物的量是由医生根据相关的情况决定的，这些情况包括所要治疗的病状，所选择的给药途径，施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和响应，以及患者症状的严重。

Claims (11)

1.以下通式的化合物或其药物学上可接受的盐：
Figure A2008800157680002C1
其中：
R1是甲基，甲氧基，羟基，氨基，氯，氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，氨基羰基(C1-C3烷基)，1-((1-氨基)乙基羰基氨基)乙基，2-(N-甲基氨基)乙氧基，2-氰基丙-2-基，(2-羟基-2-甲基)-1-丙氧基，(2-羟基)乙基氨基羰基甲基，(1-氟)-(2-氨基)乙基，(1-氟)-(1-甲基)-(2-氨基)乙基，二氟甲基，1-((2，2-二氟)乙基氨基)乙基，二氟甲基羰基，三氟甲基羰基，(1-氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-甲基氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-羟基)-(2，2，2-三氟)乙基，2-(氨基)乙氧基，2-(羟基)乙氧基，1-((N-(2-羟基)乙基)-(N-甲基)-氨基)(C1-C2烷基)，4-(羟基)哌啶-1-基-甲基，1-(哌嗪-1-基)乙基，2-(羟基)乙基磺酰基，1-(氨基)环丙基，1-(甲基氨基)环丙基，1-氨基(环丁基)，1-氨基环戊-2-基，环戊酮-2-基，四氢呋喃-2-基，吡咯烷-2-基，氮杂环丙烯-2-基，或(吗啉-4-基)甲基；
R2是氢或氨基，前提条件是如果R2是氨基，R1和R2形成稠合到苯基上的吡咯环；或如果R1是氨基，R1和R2能够形成稠合到苯基上的吡咯或吡啶环；
R3是氢，氯或氟；
R4是氢，甲基，氯，或氟；
R5是氢，羟甲基，或甲基；和
R6是氢，羟甲基，或甲基。
2.根据权利要求1的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中：
R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，氨基羰基(C1-C3烷基)，1-((1-氨基)乙基羰基氨基)乙基，2-氰基丙-2-基，(2-羟基)乙基氨基羰基甲基，(1-氟)-(2-氨基)乙基，(1-氟)-(1-甲基)-(2-氨基)乙基，二氟甲基，1-((2，2-二氟)乙基氨基)乙基，(1-氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-甲基氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-羟基)-(2，2，2-三氟)乙基，1-((N-(2-羟基)乙基)-(N-甲基)-氨基)(C1-C2烷基)，4-(羟基)哌啶-1-基-甲基，1-(哌嗪-1-基)乙基，或(吗啉-4-基)甲基。
3.根据权利要求1-2的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中：
R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，(2-羟基)乙基氨基羰基甲基，或(吗啉-4-基)甲基；和
R6是氢。
4.根据权利要求1-3的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中：
R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，或(吗啉-4-基)甲基；
R3是氟；
R4是氟；
R5是氢或甲基；和
R6是氢。
5.根据权利要求1-4的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中：
R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，或(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)；
R3是氟；
R4是氟；
R5是氢或甲基；和
R6是氢。
6.根据权利要求1-5的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中R1是1-(氨基)乙基，R2是氢，R3是氟，R4是氟，R5是氢，和R6是氢。
7.根据权利要求1-5的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中R1是1-(氨基)乙基，R2是氢，R3是氟，R4是氟，R5是甲基，和R6是氢。
8.药物组合物，它包括权利要求1-7的化合物或它的药物学上可接受的盐，和相结合使用的药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.在哺乳动物体内治疗选自于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症当中的癌症的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-7中任何一项的化合物或它的药物学上可接受的盐。
10.权利要求1-7中任何一项的化合物或它的药物学上可接受的盐作为药物的用途。
11.根据权利要求1-7中任何一项的化合物或它的药物学上可接受的盐用于治疗癌症。
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